EA010132B1 - Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина - Google Patents

Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина Download PDF

Info

Publication number
EA010132B1
EA010132B1 EA200600925A EA200600925A EA010132B1 EA 010132 B1 EA010132 B1 EA 010132B1 EA 200600925 A EA200600925 A EA 200600925A EA 200600925 A EA200600925 A EA 200600925A EA 010132 B1 EA010132 B1 EA 010132B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazol
mmol
compound
chlorophenyl
nmr
Prior art date
Application number
EA200600925A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600925A1 (ru
Inventor
Джастин Стивен Брайанс
Патрик Стивен Джонсон
Ли Ричард Робертс
Томас Рикманс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0329693A external-priority patent/GB0329693D0/en
Priority claimed from GB0408789A external-priority patent/GB0408789D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200600925A1 publication Critical patent/EA200600925A1/ru
Publication of EA010132B1 publication Critical patent/EA010132B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые производные, где V представляет собой прямую связь или -О-; кольцо А представляет собой возможно замещенное 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или фениленовую группу.

Description

Данное изобретение относится к производным триазола и к способам получения таких производных, к промежуточным соединениям, используемым в получении таких производных, к композициям, содержащим такие производные, и к применениям таких производных.
Производные триазола по настоящему изобретению являются антагонистами вазопрессина. В частности, они являются антагонистами рецептора У1а и имеют множество терапевтических применений, в частности в лечении дисменореи (первичной и вторичной).
В области менструальных нарушений имеется высокая неудовлетворенная потребность, и, по оценкам, таким нарушениям до некоторой степени подвержены вплоть до 90% всех менструирующих женщин. До 42% женщин пропускают работу или другие виды деятельности из-за менструальной боли, и в результате в США теряется, по оценкам, около 600 млн рабочих часов в год {Сосо, А.8. (1999). Рпшагу Пуктеиоггйоеа |Ρονίο\ν| [30 гсГ5|. Атепсаи РатПу Рйу51С1аи, 60, 489-96}.
Менструальная боль в нижней части живота вызывается гиперактивностью миометрия и пониженным кровотоком в матке. Эти патофизиологические изменения приводят к боли в животе, которая распространяется на спину и ноги. Это может приводить к тому, что женщины чувствуют тошноту, имеют головные боли и страдают бессонницей. Это состояние называется дисменореей и может быть классифицировано либо как первичная, либо как вторичная дисменорея.
Первичную дисменорею диагностируют, когда не выявляется отклонение от нормы, вызывающее это состояние. Это затрагивает до 50% женского населения {Сосо, А.8. (1999). РПтагу буктеиоггйоеа. |К.е\'1е\у| [30 геГД. Атепсаи РатПу Рйу51С1аи, 60, 489-96; 8сйгоеПег, В. & 8аиГШрро, 1.8. (1999). Эухтеиоггйоеа аиб реМс раш т аПо1е5сеи15. |К.су1с\у| [78 гей]. РеП1а(г1с Сйшск оГ №г111 Атенса, 46, 555-71}. При наличии основного гинекологического расстройства, такого как эндометриоз, воспалительное заболевание в области таза (РГО), фиброзные опухоли или раковые опухоли, диагностируют вторичную дисменорею. Вторичную дисменорею диагностируют только у приблизительно 25% женщин, страдающих дисменореей. Дисменорея может иметь место в сочетании с меноррагией, на которую приходится около 12% обращений в гинекологические амбулаторно-поликлинические учреждения.
В настоящее время женщин, страдающих первичной дисменореей, лечат нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (И8АГО) или пероральными контрацептивными пилюлями. В случаях вторичной дисменореи может быть предпринято хирургическое вмешательство с целью коррекции основного гинекологического расстройства.
Женщины, страдающие дисменореей, имеют уровни содержания вазопрессина в крови, которые выше, чем у здоровых женщин в одно и то же время менструального цикла. Ингибирование фармакологических действий вазопрессина на маточные рецепторы вазопрессина может предотвращать дисменорею.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению потенциально полезны в лечении широкого диапазона расстройств, в частности агрессии, болезни Альцгеймера, нервной анорексии, тревоги, тревожного расстройства, астмы, атеросклероза, аутизма, сердечно-сосудистого заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), катаракты, заболевания центральной нервной системы, цереброваскулярной ишемии, цирроза, когнитивного расстройства, болезни Кушинга, депрессии, сахарного диабета, дисменореи (первичной и вторичной), рвоты (включая морскую болезнь), эндометриоза, желудочно-кишечного заболевания, глаукомы, гинекологического заболевания, заболевания сердца, задержки внутриутробного развития плода, воспаления (включая ревматоидный артрит), ишемии, ишемической болезни сердца, опухоли легкого, расстройства мочеиспускания, боли в животе, возникающей во время овуляции, неоплазмы, нефротоксичности, инсулиннезависимого диабета, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, повышенного внутриглазного давления, преэклампсии, преждевременной эякуляции, преждевременных (досрочных) родов, легочного заболевания, болезни Рейно, почечного заболевания, почечной недостаточности, мужской или женской сексуальной дисфункции, септического шока, нарушения сна, повреждения спинного мозга, тромбоза, инфекции мочеполовых путей или мочекаменной болезни.
Особый интерес представляют следующие заболевания или расстройства: тревога, сердечнососудистые заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), дисменорея (первичная и вторичная), эндометриоз, рвота (включая морскую болезнь), задержка внутриутробного развития плода, воспаление (включая ревматоидный артрит), боль в животе, возникающая во время овуляции, преэклампсия, преждевременная эякуляция, преждевременные (досрочные) роды и болезнь Рейно.
Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты имеют преимущество в том, что они являются селективными ингибиторами рецептора У1а (и поэтому по всей вероятно сти оказывают сниженные побочные эффекты), они могут быстрее начинать свое действие, они могут действовать сильнее, они могут действовать дольше, они могут иметь лучшую биодоступность или они могут обладать другими свойствами, более желательными, чем у соединений предшествующего уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I)
- 1 010132
(I) или его фармацевтически приемлемое производное, где
X представляет собой -[СН2]а-К или -[СН2]а-О-[СН2]Ь-К;
а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
Ь представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
К представляет собой Н, СЕ3 или Не!;
Не! представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из V;
Υ представляет собой заместители в количестве один или более, независимо выбранные из -[О]с[СН2]й-К1, которые в каждом случае могут быть одинаковыми или разными;
с в каждом случае независимо представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
й в каждом случае независимо представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
К1 в каждом случае независимо представляет собой Н, галогено, СЕ3, СЫ или Не!1;
Не!1 в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота;
V представляет собой прямую связь или -О-;
кольцо А представляет собой 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, причем кольцо А возможно замещено одной или более группами, выбранными из С1-6алкила, фенила или гидрокси;
О представляет собой прямую связь или -Ы(К2)-;
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
Ζ представляет собой -[О]е-[СН2]£-К3, фенильное кольцо (возможно конденсированное с бензольным кольцом или Не!2, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более группами, независимо выбранными из V) или Не!3 (возможно конденсированный с бензольным кольцом или Не!4, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более группами, независимо выбранными из V);
К3 представляет собой С1-6алкил (возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из V), С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, фенил (возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из V), Не!5 или ЫК4К5;
е представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
£ представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
Не!2 и Не!5 независимо представляют собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
Не!3 представляет собой 4-6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
Не!4 представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С3-8циклоалкил (возможно конденсированный с С3-8циклоалкилом) или Не!6, причем К4 и К5 возможно независимо замещены одной из более группами, выбранными из С£-6алкила, С1-6алкилокси, С3-8циклоалкила (возможно конденсированного с С3-8циклоалкилом) или фенила;
Не!6 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
V независимо в каждом случае представляет собой галогено, [О]дК6, 8О2К6, 8К6, 8О2ЫК6К7,
- 2 010132 [О]1[СН2]1СЕ3. |О||СНЕ2. фенил (возможно замещенный галогено, С1-6алкилом или С1.балкилокси), ΟΝ, фенокси (возможно замещенный галогено). ОН. бензил. ΝΚ6Κ7. Ν^Κ6. бензилокси. оксо. №ΝΗΚ.6, Ν8Ο2Κ6Κ7. СОК6. С1-6алкилен-ЫСОК7. Не!7;
К6 представляет собой водород. С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил или С1-6алкилен-О-С1-6 алкил;
К7 представляет собой водород или С1-6алкил;
ί представляет собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
д представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
_) представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
Не!7 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное. частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо. содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота. либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы. либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота. возможно замещенное К6. и/или К7. и/или оксогруппой.
В альтернативном воплощении предложено соединение формулы (I')
(0 или его фармацевтически приемлемое производное. где
X представляет собой -[СН2]а-К или -[СН2]а-О-[СН2]Ь-К;
а представляет собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
Ь представляет собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
К представляет собой Н. СЕ3 или Не!;
Не! представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо. содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота. (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы. либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота;
Υ представляет собой -[О]с-[СН2]Й-К1;
Υ' представляет собой -[ОфДСНЩ-К1';
с и с' независимо представляют собой число. выбранное из 0 или 1;
ά и 6' независимо представляют собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
К1 и К1 независимо представляют собой Н. галогено. СЕ3 или Не!1;
Не!1 представляет собой 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо. содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота. (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы. либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атом азота;
кольцо А представляет собой 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо. содержащее по меньшей мере один атом азота;
Ζ представляет собой -[О]е-[СН2]£-К2. фенильное кольцо (возможно конденсированное с фенильным кольцом или 5-. или 6-членным насыщенным. частично ненасыщенным или ароматическим гетероциклическим кольцом и/или возможно замещенное одной или более группами. независимо выбранными из XV) или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо (возможно конденсированное с фенильным кольцом или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом и/или возможно замещенное одной или более группами. независимо выбранными из V);
К2 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил;
е представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
£ представляет собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
V представляет собой галогено. [О]дК3. §О2К3. 8К3. 8Ο2ΝΚ3Κ4. [О]Ь[СН2]1СЕ3. ОСНЕ2. фенил. ΟΝ. фенокси (возможно замещенный галогено). ОН. бензил. ΝΟΟΚ3. бензилокси. окси. СОЯНК3. Ν8Ο2Κ3Κ4. Сок3. С1-6алкилен-ЫСОК3. Не!2;
К3 представляет собой водород. С1-6алкил. С3-6циклоалкил или С1-6алкилен-О-С1-6алкил;
К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
ί представляет собой число. выбранное из чисел от 0 до 6;
представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
д представляет собой число. выбранное из 0 или 1;
Не!2 представляет собой 5- или 6-членную насыщенную. частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую группу. содержащую либо (а) от 1 до 4 атомов азота. (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы. либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота. причем эта гетероцикличе
- 3 010132 ская группа возможно замещена Я3, и/или Я4, и/или оксигруппой.
В вышеуказанных определениях галогено означает фторо, хлоро, бромо или йодо. Группы алкил, алкилен и алкилокси, содержащие указанное количество атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры алкилокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Примеры алкилена включают метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен и 2,2-пропилен. Не! представляет собой гетероциклическую группу, примеры которой включают тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 5,6-дигидро-2Н-пиранил, 2Нпиранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором X представляет собой СН2ОСН3. Более предпочтительным является соединение, в котором X представляет собой -[СН2]аЯ.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 5. Более предпочтительным является соединение, в котором а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 4. Еще более предпочтительным является соединение, в котором а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 3. Еще более предпочтительным является соединение, в котором а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 2. Наиболее предпочтительным является соединение, в котором а представляет собой число 1.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Я представляет собой Н. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Я представляет собой Не!. Еще более предпочтительным является соединение, в котором Я представляет собой триазолил.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Υ представляет собой один или два заместителя. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Υ представляет собой единственный заместитель.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Υ представляет собой галогено. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Υ представляет собой хлоро и/или фторо.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором V представляет собой прямую связь. Предпочтительным соединением является соединение, в котором представляет собой прямую связь. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором и V, и представляют собой прямую связь.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А содержит 2 атома азота. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А содержит 1 атом азота.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А представляет собой 5членное кольцо. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А представляет собой 6-членное кольцо. Еще более предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А представляет собой пиперидинилен.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А присоединено к V через атом азота. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А присоединено к через атом азота. Предпочтительным соединением является соединение, в котором кольцо А присоединено как к ^, так и к V через атом азота.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ представляет собой Не!3. Не!3 может представлять собой возможно замещенную группу, выбранную из индазолила, индолила, инденила, пиразолила, пиперидинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, тиазолила, бензотиенила, бензотиазолила, хинолинила, бензоксазинила, изоксазолила, имидазолила, фурила, бензофурила, циннолинила, морфолинила, хроменила или их производных. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ представляет собой фенил.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ является моно- или дизамещенным. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ является монозамещенным.
Предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ замещен трифторметилом. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ замещен галогено. Более предпочтительным соединением является соединение, в котором Ζ замещен хлоро и/или фторо.
Конкретными предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, перечисленные ниже в разделе “Примеры”, и их фармацевтически приемлемые соли, в частности (3-хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанон,
- 4 010132 (4-хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанон, (5-хлор-2-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1 -ил}метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3,5дифторфенил)метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторфенил)метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2,3дифторфенил)метанон, (3-хлор-2-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1 -ил}метанон, (3-хлор-4-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -ил]пиперидин-1-ил}метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметилфенил)метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3трифторметилфенил)метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2трифторметилфенил)метанон, (3-хлор-5-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1 -ил}метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4дифторметилфенил)метанон, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(1Ниндазол-3 -ил)метанон и их фармацевтически приемлемые производные.
Фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) по изобретению включают соли, сольваты, комплексы, полиморфы, пролекарства, стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомерные формы и изотопные варианты соединений формулы (I). Предпочтительно фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) включают соли, сольваты, эфиры и амиды соединений формулы (I). Более предпочтительными фармацевтически приемлемыми производными соединений формулы (I) являются соли и сольваты.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основания.
Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изотионат, Ό- и Ьлактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, сульфат, Ό- и Ь-тартрат, тозилат и трифторацетат. Особенно подходящей солью является безилатное производное соединений по настоящему изобретению.
Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Обзор по подходящим солям см. в 81а111 апб \Усггпи111. НапбЬоок οί Рйагтасеибса1 8а11§: Ргорегбек, 8е1ес1юп апб Ике, ^беу-УСН, ^ешйе1т, Оегтапу (2002).
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) легко может быть получена смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, где как подходит. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием, или она может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме. Термин сольват использован здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда вышеуказанным растворителем является вода.
В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем изобретения также входят комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полу
- 5 010132 ченные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов см. в 1 Рйатт 8οΐ, 64 (8), 1269-1288 Ьу На1еЬ11ап (Аидиз! 1975).
Далее все ссылки на соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые производные включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей.
Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), как они определены здесь выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), которые определены ниже, и меченные изотопами соединения формулы (I).
Как указано, данное изобретение охватывает все полиморфы соединений формулы (I), как определено выше.
Также в объем этого изобретения входят так называемые пролекарства соединений формулы (I). Так, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами могут иметь небольшую фармакологическую активность или могут не иметь фармакологической активности, при введении их в или на организм, могут превращаться, например в результате гидролитического расщепления, в соединения формулы (I), имеющие желаемую активность. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в Ртобтидз аз Ыоуе1 Эекуету Зуз1еш5. Уо1. 14, АСЗ Зутрозшт Зепез (Т. ШдисЫ апб ^. 81е11а) и в Вютеуетз1Ь1е Сагпегз ίη Эгид Эез1дп, Регдатоп Ргезз, 1987 (еб. Е.В. Восйе, Лтепсап Рйаттасеибса1 Лззоаабоп).
Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения соответствующей функциональной группы, присутствующей в соединениях формулы (I), определенными группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, как описано, например, в Эез1дп о! Ртобтидз Ьу Н Випбдаагб (Е1зеу1ет, 1985).
Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(1) если соединение формулы (I) содержит функциональную карбоновокислотную группу (-СООН), то его сложный эфир, например, замещение атома водорода С1-8алкилом;
(2) если соединение формулы (I) содержит функциональную спиртовую группу (-ОН), то его простой эфир, например, замещение атома водорода С1-8алканоилоксиметилом; и (3) если соединение формулы (I) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΒ, где К#Н), то его амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода С1-10алканоилом.
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с вышеуказанными примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
Наконец, некоторые соединения формулы (I) сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I).
В объем изобретения также входят метаболиты соединений формулы (I) при их образовании ш у1уо.
Соединения формулы (I), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы (I) содержит группу алкенил или алкенилен, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры, и если соединение содержит, например, кето или оксимную группу или ароматическую группировку, может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более чем один тип изомерии.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основания, где противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемические, например ЭЬ-тартрат или ЭЬ-аргинин.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены общепринятыми методами, хорошо известными специалистам, например фракционной кристаллизацией и хроматографией.
Общепринятые методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной ВЭЖХ.
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, когда соединение формулы (1) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такой(им) как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереомера могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способами, общеизвестными специалисту.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены общепринятыми методами, известными спе
- 6 010132 циалистам, см., например, 81егеосйешЫту οί Огдаше Сошроипбз Ьу Е.Ь. Ейе1 (Х-УПеу, Νονν Уогк, 1994).
Настоящее изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые изотопные варианты соединения формулы (I), где один или более атомов заменены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающуюся(ееся) от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемой(ого) в природе.
Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, азота, такие как 13Ν и |5Н кислорода, такие как 15О, 17О и 18О, фосфора, такие как 32Р, серы, такие как 358, фтора, такие как 18Е, йода, такие как 1231 и 1251, и хлора, такие как 36С1.
Некоторые меченные изотопом соединения формулы (I), например те, в которые введен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их введения и готовых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например увеличенного времени полужизни ίη у1уо, или сниженным требованиям к дозировке и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
18 15 13
Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как С, Е, О и Ν, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) для изучения заселенности субстрата рецепторами.
Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и подготовительных примерах с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо немеченых реагентов, использованных прежде.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например Б2О. б6-ацетон и б6-БМ8О.
Соединения по изобретению полезны в терапии. Поэтому следующим аспектом данного изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве лекарства.
Соединения по изобретению обладают активностью антагонистов У1а. В частности, они полезны в лечении целого ряда состояний, в том числе агрессии, болезни Альцгеймера, нервной анорексии, тревоги, тревожного расстройства, астмы, атеросклероза, аутизма, сердечно-сосудистого заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), катаракты, заболевания центральной нервной системы, цереброваскулярной ишемии, цирроза, когнитивного расстройства, болезни Кушинга, депрессии, сахарного диабета, дисменореи (первичной и вторичной), рвоты (включая морскую болезнь), эндометриоза, желудочно-кишечного заболевания, глаукомы, гинекологического заболевания, заболевания сердца, задержки внутриутробного развития плода, воспаления (включая ревматоидный артрит), ишемии, ишемической болезни сердца, опухоли легкого, расстройства мочеиспускания, боли в животе, возникающей во время овуляции, неоплазмы, нефротоксичности, инсулин-независимого диабета, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, повышенного внутриглазного давления, преэклампсии, преждевременной эякуляции, преждевременных (досрочных) родов, легочного заболевания, болезни Рейно, почечного заболевания, почечной недостаточности, мужской или женской сексуальной дисфункции, септического шока, нарушения сна, повреждения спинного мозга, тромбоза, инфекции мочеполовых путей или мочекаменной болезни. Особый интерес представляет дисменорея (первичная или вторичная), более конкретно первичная дисменорея.
Таким образом, следующим аспектом этого изобретения является способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения расстройства, при котором показан антагонист У1а, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата млекопитающему. В частности, соединения формулы (I) полезны в лечении тревоги, сердечно-сосудистого заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), дисменореи (первичной и вторичной), эндометриоза, рвоты (включая морскую болезнь), задержки внутриутробного развития плода, воспаления (включая ревматоидный артрит), боли в животе, возникающей во время овуляции, преэклампсии, преждевременной эякуляции, преждевременных (досрочных) родов или болезни Рейно. Еще более конкретно, они полезны в лечении дисменореи (первичной или вторичной).
Следующим аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарства для лечения расстройства, при котором показан антагонист рецептора У1а.
Все соединения формулы (I) могут быть получены по методикам, описанным в общих способах, представленных ниже, или конкретными способами, описанными в разделе “Примеры” и в разделе “Подготовительные примеры”, или их общепринятыми модификациями. Настоящее изобретение также охватывает любой или один или более из этих способов получения соединений формулы (I), в дополнение к
- 7 010132 любым новым промежуточным соединениям, использованным в них.
Если не указано иное, то в данном описании изобретения ^8СИ1 означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, ЭСС означает Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид, НО АТ означает 1-гидрокси-7-азабензотриазол, и НОВТ означает 1гидроксибензотриазола гидрат;
РуВОР® означает бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат, РуВгОР® означает бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат, и НВТИ означает О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат;
тСРВА означает метахлорпербензойную кислоту, АсОН означает уксусную кислоту, НС1 означает соляную кислоту, ТЕА означает трифторуксусную кислоту, и р-Т8А означает п-толуолсульфоновую кислоту;
Ε!3Ν означает триэтиламин, и ΝΜΜ означает Ν-метилморфолин;
К2СО3 означает карбонат калия, и КО-'Ви означает трет-бутоксид калия;
№1ОН. КОН и ЫОН означают гидроксид натрия, калия и лития соответственно;
Вос означает трет-бутоксикарбонил, и СВ/ означает бензилоксикарбонил;
РТЕЕ означает политетрафторэтилен, тефлон;
Ме1 означает метилйодид;
МеТо§у1а!е означает метил-п-толуолсульфонат;
МеОН означает метанол, Е!ОН означает этанол, и н-ВиОН означает н-бутиловый спирт;
Е!ОАс означает этилацетат, ΜеСN означает ацетонитрил, ТНЕ означает тетрагидрофуран, ЭМ8О означает диметилсульфоксид, ЭСМ означает дихлорметан, ΌΜΕ означает Ν,Ν-диметилформамид, ИМР означает №метил-2-пирролидинон, и ОМА означает диметилацетамид;
Ме означает метил, Е! означает этил, С1 означает хлоро, и ОН означает гидрокси;
са! означает катализатор или каталитический.
В приведенных ниже общих способах В, К1, В2, В3, кольцо А, V, X, О, Ζ, Υ, Υ', Не!, Не!1 и Не!2 такие, как определено выше для соединения формулы (I), если не оговорено иное. Если О представляет собой ΝΒ2 или О представляет собой прямую связь, присоединенную к атому азота в кольце А, то соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1.
Схема 1
РС представляет собой подходящую защитную группу для Ν, обычно бензил, ВОС или СВ/, и предпочтительно ВОС.
Соединения формулы (II) могут быть получены как описано в \УО 9703986 А1 19970206 или путем взаимодействия соответствующего сложного низшего алкилового эфира (например, метилового или этилового) с гидразином в стандартных условиях, как проиллюстрировано в подготовительных примерах ниже.
Стадия (а). Соединения формулы (III) могут быть получены путем взаимодействия гидразина (II) с подходящим ацеталем (например, Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталем) в подходящем растворителе, таком как ТНЕ или ОМЕ, при температуре от комнатной температуры до примерно 60°С, в течение времени вплоть до 18 ч. Полученное промежуточное соединение затем может быть обработано в условиях кислотного катализа (например, р-Т8А или ТЕА) в высококипящем растворителе (например, толуоле или ксилоле) в течение примерно 18 ч с получением соединения формулы (III). Предпочтительные условия: 1,5-2,0 экв. ацеталя (например, Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталя, триэтилортопропионата) в ТНЕ или ОМЕ при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение примерно 18 ч и далее р-Т8А или ТЕА (катализатор) в толуоле при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Стадия (б). Образование триазола (IV) может быть достигнуто в результате взаимодействия соединения (III) с подходящим анилином в присутствии подходящего кислотного катализатора, такого как ТЕА или р-Т8А, в подходящем высококипящем растворителе (например, толуоле или ксилоле) при по
- 8 010132 вышенной температуре. Предпочтительные условия: 0,5-1,0 экв. ТЕЛ, 1,0-2,0 экв. анилина в толуоле при примерно температуре дефлегмации в течение времени до 18 ч.
Стадия (в). Удаление защитной группы с соединения (IV) осуществляют с использованием стандартной методологии, как описано в Рго1ссйус Сгоирк ίη Огдашс ЗуиШекщ Ьу Т.^. Огееие аий Р. \¥и1х. Когда РС представляет собой ВОС, предпочтительными условиями являются: 4М НС1 в диоксане в МеОН, диоксане или Όί,'Μ при температуре от комнатной температуры до примерно 50°С в течение времени вплоть до 18 ч; или 2,2М НС1 в МеОН в течение времени вплоть до 18 ч при комнатной температуре; или ТЕА в Όί,'Μ при комнатной температуре в течение около 1 ч. Альтернативно, когда РС представляет собой ВОС, соединение (V) может быть получено прямо из соединения (III) путем обработки избытком ТЕА, обычно 1,1-1,5 экв., и соответствующим анилином в толуоле при температуре дефлегмации реакционной смеси в течение времени вплоть до 4 дней.
Стадия (г). Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия амина (V) с под
ходящей кислотой или хлорангидридом (ζ τ·, где Т представляет собой ОН или С1). Реакция сочетания может быть осуществлена с использованием любого из (1) ацилхлорид ζ С1 + амин (V) с избытком кислого основания в подходящем растворителе или (2) кислота 2СО2Н с традиционным агентом сочетания + амин (V), возможно, в присутствии катализатора с избытком основания в подходящем растворителе.
В типичных случаях условия являются следующими:
А.
(1) хлорангидрид 1 2 С|· амин (V) (возможно с избытком триамина, такого как Εΐ3Ν, основание Хю- нига или ΝΜΜ) в ΌΟΜ или ТНЕ, без нагревания, в течение времени от 1 до 24 ч; или (2) кислота 2СО2Н, ХУЗСОЮСС и НОВТ/НОАТ, амин, избыток ΝΜΜ, Εΐ3Ν или основание Хюнига, в ТНЕ, Όί'’Μ. ΌΜΑ или ЕЮАс, при комнатной температуре в течение времени от 4 до 48 ч; или кислота 2СО2Н, РУВОР®/РуВЮР®/О-бензотриазол-1-ил-Ц^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат, избыток амина, избыток ΝΜΜ, Εΐ3Ν или основания Хюнига, в ТНЕ, Όί^'Μ, ^ΜΑ или ЕЮАс, при комнатной температуре в течение времени от 4 до 24 ч.
Предпочтительными условиями являются экв. амина (V), 1,0-1,5 экв. 2 С1> 1,5-5 экв. ΝΜΜ, Εΐ3Ν или основания Хюнига в ΟΕ^Μ при комнатной температуре в течение времени вплоть до 18 ч;
или 1 экв. амина (V), 1,2 экв. 2СО2Н, 1,2-1,5 экв. НОВТ, 1,2-1,5 экв. ШСОЕ 2-4 экв. Εΐ3Ν, в 1)С\1 при комнатной температуре в течение 24 ч;
или 1 экв. амина (V), 1,2-1,5 экв. 2СО2Н, 1,2-2,0 экв. НВТИ, 5 экв. Εΐ3Ν или ΝΜΜ в ^ΜΑ или ΌΟΜ, при температуре между комнатной и 60°С в течение времени вплоть до 24 ч.
Соединения формулы (IV), где О представляет собой ΝΚ2 или О представляет собой прямую связь, присоединенную к атому азота в кольце А, которое в свою очередь присоединено к триазольному кольцу через атом азота, может быть альтернативно получено как описано на схеме 2 ниже, и они представлены как соединения ДУА).
Схема 2 (VI)
Р6
I
О.
РС
а.
Υ (ΥΝΙΑ) (>ΧΑ)Υ
Υ (1УА)
Стадия (д). Соединения формулы (АША) могут быть получены взаимодействием приблизительно эквимолярных количеств изотиоцианата (VI) и амина (VII) в подходящем растворителе (например ΕЮН или ΌΟΜ) при комнатной температуре в течение времени от 2 до 72 ч. Предпочтительные условия: 1-1,1 экв. (VI), 1 экв. (VII), в ΕЮН или ΌΟ^'Μ, при комнатной температуре в течение 0,5-2 ч.
Соединения формул (VI) и (VII) имеются в продаже или их можно получить из известных соедине
- 9 010132 ний с использованием стандартных химических превращений.
Стадия (е). Соединения формулы (ΙΧΑ) могут быть получены метилированием тиомочевины (УША) с использованием подходящего метилирующего агента (например, Ме1 или МеТоку1а1е) в присутствии подходящего основания (например, КО'-Ви) в подходящем растворителе (например, ТНР или простом эфире) при температуре между 0°С и температурой дефлегмации этой реакционной смеси в течение примерно 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (УША), 1-1,2 экв. КО'-Ви. 1-1,2 экв. Ме1 или МеТо§у1а1е, в ТНР, при температуре между 10°С и комнатной температурой в течение времени вплоть до 18 ч.
Стадия (ж). Соединения формулы (1УА) могут быть получены взаимодействием соединения (ΙΧΑ) с подходящим гидразидом (ХСОНННН2), возможно в условиях кислотного катализа (например, ТРА или р-Т8А) в подходящем растворителе (например, ТНР или н-ВиОН), при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительные условия: 0,5 экв. ТРА, избыток гидразида (ХСОНННН2), в ТНР при температуре дефлегмации в течение времени вплоть до 18 ч.
Соединения формулы (УША), где О представляет собой ΝΚ2 или О представляет собой прямую связь, присоединенную к атому азота в кольце А, которое в свою очередь присоединено к триазольному кольцу через атом азота, может быть альтернативно получено как показано на схеме 3.
Схема 3
(VI) (XI) Υ 0/1МА)Г
Соединения формулы (Χ) имеются в продаже, или они могут быть получены из известных соединений с использованием стандартных химических превращений.
Соединения формулы (XI) могут быть получены из изотиоцианата (VI) и амина (X) способами, аналогичными способам, описанным выше для стадии (д).
Стадия (з). Соединения формулы (УША) могут быть получены путем защиты реакционноспособного атома азота с использованием стандартной методологии, как описано в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе815 Ьу Т.^. Сгеепе апй Р. \Уи1х. Когда РС представляет собой ВОС, предпочтительными условиями являются 1 экв. амина (XI), 1 экв. ди-трет-бутилдикарбоната в ЭСМ и диоксане, при комнатной температуре, в течение примерно 3 ч.
Соединения формулы (VIII), где О представляет собой ΝΚ2 или О представляет собой прямую связь, присоединенную к атому азота в кольце А, которое в свою очередь присоединено к триазольному кольцу через атом углерода, могут быть получены как представлено на схеме 4, где они представлены как соединения (УШБ).
Схема 4 о
(XIII) (ХГ7) (УШБ)
Стадия (и). Соединения формулы (Х1У) могут быть получены сочетанием анилина (XIII) с кислотой (XII) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (г). Предпочтительные условия: 1 экв. кислоты (XII), 1,1 экв. амина (XIII), 1,2 экв. ΧΥδΟΌΓ 3 экв. Εΐ3Ν в МеСN при комнатной температуре в течение примерно 3 дней.
Стадия (к). Соединение формулы (УШБ) получают тионированием соединения (XIУ) обработкой подходящим тионирующим агентом, таким как реагент Лавессона, в высококипящем растворителе (например, толуоле) при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительные условия: 1 экв. (XIУ), 0,5 экв. реагента Лавессона в толуоле, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации, в течение времени до 18 ч.
Соединения формулы (III), где О представляет собой ΝΚ2 или О представляет собой прямую связь, которая присоединена к атому азота в кольце А, могут быть альтернативно получены как показано на схеме 5.
- 10 010132
Стадия (л). Диацилгидразиды (XV) могут быть получены сочетанием гидразидов (II) с кислотой или о
Лт хлорангидридом ! где Т представляет собой С1 или ОН) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (г). Предпочтительные условия: 1 экв. гидразида (II), 1,1 экв. ХСО2Н, 1,1 экв. \ν8ί.ΌΙ, 1,1 экв. НОВТ, 1,2 экв. Εΐ3Ν, в ΌΜΕ при комнатной температуре в течение 18 ч.
Стадия (м). Оксадиазол (III) может быть получен циклизацией соединения (XV), обычно в условиях кислотного катализа (например, полифосфорная кислота, РОС13, трифторметилсульфоновый ангидрид/пиридин или 1-метилимидазол), возможно в подходящем растворителе (например, ЭСМ). при температуре между 0°С и температурой дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительные условия: 1 экв. (XV), избыток пиридина или 1-метилимидазола, 1,5-2 экв. трифторметилсульфонового ангидрида, в ЭСМ, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение времени вплоть до 3 ч.
Соединения формулы (XV) могут быть альтернативно получены сочетанием кислоты (XII) с подходящим гидразидом (XСОNНNН2) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (г). Предпочтительные условия: 1 экв. кислоты (XII), 1 экв. гидразида, 1,02 экв. νδΌΟ, в Όί,'Μ при температуре между 0°С и комнатной температурой.
Соединения формулы (III), где X представляет собой С'НА-связанный-НеР может быть альтернативно получен как показано на схеме 6.
Схема 6
Стадия (н). Соединения формулы (XVI) могут быть получены взаимодействием гидразида (II) с хлорацетилхлоридом в присутствии подходящего 3° аминного основания (например, Εΐ3Ν или ΝΜΜ) в подходящем растворителе (например, ЕЮАс или Όί,'Μ) при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение примерно 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (II), 1 экв. ацетилхлорида, 1,1 экв. ΝΜΜ, в ЭСМ, при температуре от 10°С до комнатной температуры, в течение времени вплоть до 18 ч.
Соединения формулы (XVII) могут быть получены циклизацией соединения (XVI) способом, аналогичным способу, описанному в стадии (м) выше.
Стадия (о). Соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием соединения (XVII) с подходящим Не! (содержащим реакционноспособный атом Ν) в присутствии подходящего основания (например Ε!3Ν или К2СО3), в подходящем растворителе (например ΌΜΕ или ΜеСN), при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси, в течение примерно 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XVII), 1,4 экв. К2СО3, 2 экв. Не!, в ΌΜΕ при комнатной температуре в течение 18 ч.
Соединения формулы (I), где О представляет собой ΝΚ2, или О представляет собой прямую связь, которая присоединена к атому азота в кольце А, могут быть альтернативно получены как показано на схеме 7.
- 11 010132
Схема 7
На представляет собой С3-4алкил или бензил и предпочтительно представляет собой Ме или Е!.
Стадия (п). Соединение формулы (XIX) может быть получено взаимодействием амина (XVIII) с о
А подходящей кислотой или хлорангидридом 7 т· где Т представляет собой ОН или С1) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (г). Предпочтительные условия: 1 экв. (XVIII), 0,9 экв. 2С0С1, 1,1 экв. Εΐ3Ν, в ЭСМ. при температуре между 10°С и комнатной температурой в течение примерно 3 ч.
Стадия (р). Гидразид формулы (XX) может быть получен обработкой сложного эфира (XIX) избытком гидразина в подходящем растворителе (например, Е!ОН или МеОН) при температуре дефлегмации реакционной смеси в течение времени вплоть до 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XIX), 2-4 экв. гидразина, в МеОН при температуре дефлегмации, в течение времени между 10 и 48 ч.
о
X
Соединения формулы (XXI) могут быть получены взаимодействием гидразида (XX) с ζ т с использованием способов, описанных выше в стадии (л).
Соединения формулы (XXII) могут быть получены циклизацией соединения (XXI) с использованием способов, описанных выше в стадии (м).
Соединения формулы (I) могут быть получены из оксадиазола (XXII) с подходящим анилином, как описано выше в стадии (б).
Альтернативно, соединения формулы (XXII) могут быть получены прямо из соединения (XX) взаимодействием с соответствующим ацеталем (например, триэтилортопропионатом, Ν,Ν-диметилацетамиддиметилацеталем) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (а).
Соединения формулы (XXII), где X представляет собой СНз^-связанный-НеТ могут быть альтернативно получены как показано на схеме 8.
Схема 8
Соединения формулы (XXIII) могут быть получены взаимодействием гидразида (XX) с хлорацетилхлоридом способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (н).
Оксадиазол (XXIV) может быть получен циклизацией соединения (XXIII) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (м).
Соединение (XXII) может быть получено взаимодействием соединения (XXIV) с подходящим Не! (содержащим реакционноспособный атом Ν), как описано выше в стадии (о).
Соединения формулы (I), где кольцо А присоединено к триазольному кольцу через атом азота, могут быть альтернативно получены как показано на схеме 9.
- 12 010132
Схема 9 \ 2 /=О >=О
(VI) (XXVI) (ХХ'Д
Соединения формулы (XXV) либо имеются в продаже, либо могут быть получены из имеющихся в продаже соединений с использованием стандартных химических превращений.
Соединения формулы (XXVI) могут быть получены взаимодействием соединения (XXV) с соответствующим изотиоцианатом (VI) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (д).
Соединение формулы (XXVII) может быть получено алкилированием соединения (XXVI) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (е).
Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения (XXVII) с подходящим гидразидом, как описано выше в стадии (ж).
Соединения формулы (I), где О представляет собой прямую связь, которая присоединена к атому углерода в кольце А, которое в свою очередь присоединено к триазольному кольцу через атом азота в кольце А, и Ζ представляет собой ΝΚ4Κ5, могут быть получены как показано на схеме 10.
Схема 10
Ка представляет собой С1-4алкил или бензил и предпочтительно представляет собой Ме или ΕΙ.
Соединения формулы (XXVIII) либо имеются в продаже, либо могут быть получены из имеющихся в продаже соединений с использованием стандартных химических превращений.
Соединения формулы (XXIX) могут быть получены взаимодействием соединения (XXVIII) с соответствующим изотиоцианатом (VI) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (д).
Соединение формулы (XXX) может быть получено алкилированием соединения (XXIX) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (е).
Соединение формулы (XXXI) может быть получено взаимодействием соединения (XXX) с подходящим гидразидом, как описано выше в стадии (ж).
Стадия (с). Гидролиз сложного эфира (XXXI) с использованием подходящего кислотного или основного катализатора, предпочтительно основания щелочного металла (например, ΝαΟΗ, КОН или ЫОН) в подходящем водном растворителе (например диоксане или МеОН) при температуре между ком
- 13 010132 натной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси, в течение времени от 2 до 48 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XXXI), 5-10 экв. раствора ΝαΟΗ, в диоксане при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации, в течение времени от 2 до 16 ч.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием Ζ-Н (содержащим реакционноспособный атом Ν) с кислотой (XXXII) способом, аналогичным способу, описанному выше для стадии (г). Предпочтительные условия: 1 экв. кислоты (XXXII), 1,5 экв. амина (ΖΗ), 4 экв. Εΐ3Ν, 1,5 экв. АЗСОк 1,5 экв. ΗΟΒΤ, в ЭСМ при комнатной температуре, в течение 24 ч.
Соединения формулы (XXXII) могут быть альтернативно получены гидролизом соответствующего нитрильного соединения (XXXIII) в стандартных условиях (например, 5 экв. КОН, 1 экв. нитрила (XXXIII), в этаноле/диметиловом эфире этиленгликоля при температуре дефлегмации).
Соединения формулы (XXXIII) могут быть получены как показано на схеме 11.
Схема 11
(XXXIII)
Соединения формулы (XXXIII), где О представляет собой прямую связь, и кольцо А присоединено к триазольному кольцу через атом азота, могут быть получены из соответствующего изотиоцианата (VI)
N и нитрила, содержащего кольцо А, способами, аналогичными способам, описанным в схеме 9.
Соединения формулы (I), где V представляет собой атом кислорода, могут быть получены как показано на схеме 12.
Схема 12
X
Стадия (т). Соединение формулы (XXXV) может быть получено взаимодействием гидразида (XСΟNΗNΗ2) с изотиоцианатом (VI) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (д). Предпочтительные условия: 1 экв. изотиоцианата, 1 экв. гидразида, в ΕΐΟΗ при комнатной температуре в течение 72 ч.
Стадия (у). Соединения формулы (XXXVI) могут быть получены циклизацией соединения (XXXV) в кислотных или щелочных условиях, предпочтительно в условиях основного катализа (например, гидроксид щелочного металла) в водном растворителе (например, вода/ΕΐΟΗ) при повышенной температуре в течение примерно 24 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XXXV), 10 экв. Водный ΝαΟΗ^^) в ΕΐΟΗ при 80°С в течение 18 ч.
Стадия (ф). Алкилирование соединения (XXXVI) с получением соединения (XXXVII) может быть достигнуто обработкой подходящим алкилирующим агентом (например МеI или Мс-Тоху1а1с) способом, аналогичным способу, описанному выше в стадии (е). Предпочтительные условия: 1 экв. (XXXVI), 1 экв. ΚΟΐ-Βυ, 1 экв. Мс-То5у1а1с. в ΤΗΕ, при температуре между комнатной температурой и температуре дефлегмации, в течение 3 ч.
Стадия (х). Соединения формулы (XXXVIII) могут быть получены окислением соединения (XXXVII) обработкой подходящим окислителем (например, тСРВА или пероксид водорода) в подходящем растворителе (например, ЭСМ) при комнатной температуре в течение примерно 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XXXVII), 4 экв. тСРВА, в ЭСМ, при комнатной температуре, в течение 18 ч.
Стадия (ц). Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием сульфоксида
- 14 010132 (XXXVIII) с избытком спирта (XXXIX) в присутствии подходящего основания (например. NаΗ или КО!Ви). в подходящем растворителе (например. ТНЕ или эфир) при температуре между 0° и комнатной в течение времени вплоть до 18 ч. Предпочтительные условия: 1 экв. (XXXVIII). 2 экв. №1Н. 2 экв. спирта (XXXIX). в ТНЕ в течение 18 ч при комнатной температуре.
Соединения формулы (XXXIX) либо имеются в продаже. либо могут быть получены из имеющихся в продаже соединений с использованием стандартных химических превращений.
Некоторые соединения формул (I). (III). (IV). (V). (XXII) и (XXXI) могут быть подвергнуты взаимным превращениям функциональных групп (например. алкилирование или гидролиз) с получением альтернативных соединений формул (I). (III). (IV). (V). (XXII) или (XXXI) соответственно.
Соединения по изобретению. предназначенные для фармацевтического применения. можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены. например. в виде твердых масс. порошков или пленок такими способами. как осаждение. кристаллизация. сублимационная сушка. распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку.
Их можно вводить одни или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению или в комбинация с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Как правило. их будут вводить в виде композиции вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент использован здесь для описания любого ингредиента. иного чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента в большой степени зависит от таких факторов. как конкретный способ введения. влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция. содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом. разбавителем или носителем. В еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция для введения либо для профилактики. либо когда начинается боль.
Фармацевтические композиции. подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению. и способы их получения будут очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти. например. в КештдФи'к Рйаттасеи!1са1 8с1еисе5. 191й Εάί!ίοη (Маск РиЬШЫпд Сотрапу. 1995).
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание. так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт. или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение. при котором соединение поступает в кровоток прямо из ротовой полости.
Препараты. подходящие для перорального введения. включают твердые препараты. такие как таблетки. капсулы. которые содержат частицы. жидкости или порошки. лепешки (в том числе заполненные жидкостью). жевательные резинки. мульти- и наночастицы. гели. твердые растворы. липосомы. пленки. овули. спреи и жидкие препараты.
Жидкие препараты включают суспензии. растворы. сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах. и. как правило. они содержат носитель. например воду. этанол. полиэтиленгликоль. пропиленгликоль. метилцеллюлозу или подходящее масло. и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты могут быть также получены путем разведения твердого вещества. например из саше.
Соединения по изобретению можно также использовать в быстрорастворимых. быстрораспадающихся лекарственных формах. таких как описанные в Ехрег! Ορίηίοη ίη ТйегареиДс Ра!еп!§. 11 (6). 981986. Ьу Манд ηηά Сйен (2001).
Для таблеточных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% от массы лекарственной формы. в более типичных случаях от 5 до 60 мас.% от массы лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат рарыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмальный гликолят натрия. карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме. карбоксиметилцеллюлозу в кальциевой форме. натрий-кроскармеллозу. кросповидон. поливинилпирролидон. метилцеллюлозу. микрокристаллическую целлюлозу. замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу. крахмал. предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель составляет от 1 до 25 мас.%. предпочтительно от 5 до 20 мас.% от массы лекарственной формы.
Связывающие агенты обычно используют для придания когезивных свойств таблеточному препарату. Подходящие связывающие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу. желатин. сахара. полиэтиленгликоль. природные и синтетические камеди. поливинилпирролидон. предварительно желатинизированный крахмал. гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители. такие как лактоза (моногидрат. высушенный распылением моногидрат. безводная и тому подобное). маннит. ксилит. декстроза. сахароза. сорбит. микрокристаллическая целлюлоза. крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки возможно могут содержать также поверхностно-активные агенты. такие как лаурилсуль
- 15 010132 фат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если они присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, а глиданты могут составлять от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат до примерно 80% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связывающего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.
Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или с помощью катка до формования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей перед таблетированием альтернативно могут быть подвергнуты влажной, сухой грануляции или грануляции из расплава, расплавлению-застыванию или экструзии. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрыт оболочкой или может быть без оболочки и даже может быть инкапсулированным.
Изготовление таблеток рассмотрено в Рйагтасеибса1 Эокаде Рогтк: ТаЫеК ^1. 1, Ьу Н. ЫеЬегтаи апб Ь. ЬасЬтаи (Магсе1 Эеккег. Ыете ΥογΙζ. 1980).
Потребляемые пероральные пленки для использования в ветеринарии или для людей обычно представляют собой сгибаемые водорастворимыми или набухающими в воде тонкопленочными лекарственными формами, которые могут быть быстрорастворимыми или мукоадгезивными, и обычно содержат соединение формулы (I), пленкообразующий полимер, связывающее вещество, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, агент, модифицирующий вязкость, и растворитель. Некоторые компоненты этого препарата могут выполнять более чем одну функцию.
Соединение формулы (I) может быть растворимым или не растворимым в воде. Растворимое в воде соединение в типичных случаях составляет от 1 до 80 мас.%, в более типичных случаях от 20 до 50 мас.% от растворенных веществ. Менее растворимые соединения могут составлять большую часть композиции, в типичных случаях до 88 мас.% растворенных веществ. Альтернативно, соединение формулы (I) может быть в форме гранул, состоящих из множества частиц.
Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и в типичных случаях он присутствует в диапазоне от 0,01 до 99 мас.%, в более типичных случаях в диапазоне от 30 до 80 мас.%.
Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, вещества, улучшающие вкус и запах, консерванты, вещества, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие вещества, сорастворители (включая масла), смягчители, наполнители, пеногасители, поверхностно-активные вещества и вещества, маскирующие вкус.
Пленки в соответствии с изобретением обычно получают испарительной сушкой тонкой водной пленки, нанесенной на отделяемую подложку или бумагу. Это может быть сделано в сушильном шкафу или в туннельной печи, обычно в комбинированном аппарате для нанесения и сушки покрытия, или сублимационной сушкой, или вакуумированием.
Могут быть приготовлены твердые препараты для перорального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением.
Подходящие препараты с модифицированным высвобождением для целей данного изобретения раскрыты в патенте США № 6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, описаны в Рйагтасеи!1са1 ТесЬпо1оду Ои-11ие. 25(2), 1-14, Ьу Уегта е! а1 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в \УО 00/35298.
Соединения по изобретению можно также вводить прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретральный, внутригрудинный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионную технику.
Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более предпочтительно приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы для использования совместно с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
- 16 010132
Получение парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, лиофилизацией легко может быть осуществлено по стандартным фармацевтическим методикам, общеизвестным специалистам в данной области.
Растворимость соединений формулы (I), используемых в получении парентеральных растворов, можно увеличить с использованием соответствующих способов приготовления препаратов, таких как введение агентов, повышающих растворимость.
Могут быть приготовлены препараты для парентерального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из сополимера б1-молочной кислоты и гликолевой кислоты (РСЬЛ).
Соединения по изобретению можно также вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие средства, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, фибры, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно вводить усилители проницаемости, см., например, I Рйагт 8с1, 88 (10), 955-958, Ьу Ршпт апб Могдап (Ос!оЬег 1999).
Другие способы местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорез, фонофорез, сонофорез и микроигольную или безыгольную (например, Ро^бедес!™, В1о)ес1™ и т.д.) инъекцию.
Могут быть приготовлены препараты для местного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению можно также вводить интраназально или ингаляцией обычно в форме сухого порошка (либо одного в виде смеси, например в виде сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, пульверизатора, распылителя (предпочтительно распылителя с электродинамическим продуцированием тонкого тумана) или небулайзера с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащий, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного компонента, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможно поверхностно-активное вещество, такое как сорбитана триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед применением в приготовлении препарата в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт микронизируют до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 мкм). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как измельчение в вихревой мельнице, измельчение в псевдоожиженном слое, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Могут быть приготовлены капсулы (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе, которые содержат порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора рабочих характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последняя. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящий препарат-раствор для применения в распылителе с использованием электродинамики для продуцирования тонкого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на срабатывание, и объем срабатывания может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
К препаратам по изобретению, которые предназначены для ингаляционного/интраназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина.
Могут быть приготовлены препараты для ингаляционного/интраназального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, РСЬЛ. Препараты с мо
- 17 010132 дифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением.
В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единицу дозировки определяют с помощью клапана, который доставляет отмеренное количество. Суммарная суточная доза обычно должна быть в диапазоне от 0,01 мкг до 15 мг, которые можно вводить одной дозой или, как правило, разделенными дозами на протяжении суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Традиционной суппозиторной основой является масло какао, но могут быть использованы различные альтернативы, где как подходит.
Могут быть приготовлены препараты для ректального/вагинального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению можно также вводить прямо в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом с установленным рН стерильном физиологическом растворе. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силикон) имплантаты, пластинки, линзы и системы, состоящие из частиц или пузырьков, такие как ниосомы или липосомы. Полимеры, такие как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридные полимеры, например гелановая камедь, могут быть введены в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты могут также доставляться ионтофорезом.
Могут быть приготовлены препараты для глазного/ушного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, нацеленным и программированным высвобождением.
Соединения по изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биологической доступности и/или стабильности для введения любым вышеупомянутым способом.
Например, обнаружено, что комплексы лекарственного средства с циклодекстрином обычно полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках №№ АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, для лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит то, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение в соответствии с данным изобретением, могут быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций.
Таким образом, набор по изобретению содержит две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) в соответствии с данным изобретением, и средство для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является общеизвестная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор по изобретению особенно подходит для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозировки или для титрования отдельных композиций одна относительно другой. В помощь соблюдению режима лечения набор обычно содержит указания по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.
Для введения пациентам-людям суммарная суточная доза соединений по изобретению обычно находится в пределах от 0,01 до 15 мг, разумеется, в зависимости от способа введения. Суммарную суточную дозу можно вводить одной или разделенными дозами, и по усмотрению врача, она может выходить за пределы приведенного здесь типичного диапазона.
Эти дозировки рассчитаны на среднего субъекта-человека, имеющего массу от примерно 60 до примерно 70 кг. Врач без труда сможет определить дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы этого диапазона, например младенцев и стариков.
Во избежание сомнений, здесь лечение включает куративное, паллиативное и профилактическое лечение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть протестированы в скринингах, изложенных
- 18 010132 ниже.
1.0. Анализ связывания У1А на фильтре.
1.1. Получение мембран.
Анализы связывания рецепторов выполняли на клеточных мембранах, полученных из клеток СНО (яичников китайского хомячка), стабильно экспрессирующих человеческие рецепторы ν1Α (СНО-11У1А). Клеточная линия СНО-11У1А была любезно предоставлена по лицензионному соглашению Марком Тибонье (Магс ТНЬопЫег), Бер!. оГ Мебюше, Сазе \Уез1егп Везегуе ИЫуегзйу 8сйоо1 оГ Мебюше, С1еуе1апб, ОЫо. Как обычно, клетки СНО-11У1А содержали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2 в питательной смеси БМЕМ/Натз Б12 с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ Ьглутамина, 15 мМ НЕРЕ8 и 400 мкг/мл 0418. Для массовой продукции клеточного осадка приросшие клетки СНО-11У1А выращивали до 90-100%-ной конфлюэнтности в роллерных флаконах на 850 см2, содержащих среду, представляющую собой питательную смесь БМЕМ/Натз Б12 с добавлением 10%-ной фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ Ь-глутамина и 15 мм НЕРЕ8. Конфлюэнтные клетки СНО-11У1А промывали забуференным фосфатами физиологическим раствором (РВ8), собирали в охлажденный льдом РВ8 и центрифугировали при 1000 об./мин. Клеточный осадок хранили при -80°С до использования. Клеточный осадок оттаивали на льду и гомогенизировали в буфере для получения мембран, состоящем из 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 5 мМ МдС12 и обогащенном коктейлем ингибиторов протеаз (Росйе). Клеточный гомогенат центрифугировали при 1000 об./мин, 10 мин, 4°С, и супернатант удаляли и хранили на льду. Оставшийся осадок гомогенизировали и центрифугировали, как указано выше. Суперантанты объединяли в пул и центрифугировали при 25000 х д в течение 30 мин при 4°С. Осадок ресуспендировали в замораживающем буфере, состоящем из 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 5 мм МдС12 и 20% глицерина, и хранили небольшими аликвотами при -80°С до использования. Концентрацию белка определяли с использованием реагента Брэдфорда (ВгабГогб) и бычьего сывороточного альбумина (В8А) в качестве стандарта.
1.2. Связывание У1А на фильтре.
На каждой новой партии мембран выполняли исследования линейности белка с последующим связыванием насыщения. Концентрацию мембран выбирали так, чтобы получить специфическое связывание на линейной части кривой. Затем выполняли исследования связывания насыщения с использованием различных концентраций [3Н]-аргинин-вазопрессина, [3Н]-АУР, (0,05-100 нМ) и определяли Кб и Вмакс.
Соединения тестировали на их влияние на связывание [3Н]-АУР с мембранами СНО-11У1А (3Н-АУР; удельная активность 65,5 Ки/ммоль; ΝΉΝ ЫГе 8с1епсез). Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (БМ8О) и разводили до рабочей концентрации 10% БМ8О буфером для анализа, содержащим 50 мМ Трис-НС1 рН 7,4, 5 мМ МдС12 и 0,05% В8А. 25 мкл соединения и 25 мкл [3Н]-АУР (конечная концентрация при или ниже Кб, определенной для партии мембран, обычно 0,5-0,6 нМ) наносили на 96-луночный круглодонный полипропиленовый планшет. Реакцию связывания инициировали добавлением 200 мкл мембран и планшеты мягко встряхивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием с использованием устройства для сбора клеток Б11!ета!е Се11 Нагуез1ег (Раскагб !пз1гитеп1з) через 96-луночный планшет иЫД1!ег ОБ/В, который предварительно замачивали в 0,5%-ном полиэтиленимине для предотвращения слипания пептидов. Фильтры промывали три раза 1 мл ледяного промывочного буфера, содержащего 50 мМ Трис-НС1 рН 7,4 и 5 мМ МдС12. Планшеты сушили и в каждую лунку добавляли 50 мкл М1сгозсш!-0 (Раскагб !пз1гишеп1з). Планшеты герметизировали и считывали на сцинтилляционном счетчике ТорСоип! М1сгор1а!е 8сш!111а!юп Соип!ег (Раскагб ШзйитеШз). Неспецифическое связывание (ΝΈΕ) определяли с использованием 1 мкМ немеченого б(СН2)5Туг(Ме)АУР ([в-меркапто-в,в-циклопентаметиленпропионил,0-Ме-Туг2,Агд6]-вазопрессина) (вМСРУР) (81дта). Данные по связыванию радиолиганда анализировали с использованием четырехпараметрического логистического уравнения с минимумом, принятым за 0%. Наклон аппроксимировали свободно, и для валидных кривых он был между -0,75 и -1,25. Специфическое связывание рассчитывали вычитанием среднего срт (число импульсов в минуту) Ы8В из среднего суммарного срт. Для тестируемых соединений количество лиганда, связанного с рецептором, выражали как % связывания = (срт образца - среднее срт Ы8В)/срт специфического связывания х 100. % Связывания наносили на график против концентрации тестируемого соединения и строили сигмоидальную кривую. Ингибиторную константу диссоциации (К1) вычисляли, используя уравнение Ченга-Прусоффа (СНепд-РгизоГГ): К^СзУЦ+^/КД, где [Ь] означает концентрацию лиганда, присутствующего в лунке, и Кб означает константу диссоциации радиолиганда, полученную в результате анализа графика Скэтчарда (8са!сйагб).
2.0. Функциональный анализ У1А. Ингибирование опосредованной АУР/У1А-В мобилизации Са2+ с помощью БЫРВ (Б1иогезсеп! Бпадшд Р1а!е Веабег, планшет-ридер с флюорометрической визуализацией) (Мо1еси1аг Бегюез).
Высвобождение внутриклеточного кальция измеряли в клетках СНО-11У1А с использованием БЫРВ, который позволяет быстро детектировать кальций после активации рецепторов. Клеточная линия СНОЙУ1А была любезно предоставлена по лицензионному соглашению Марком Тибонье (Магс ТЫЬопшег), Бер!. оГ Мебюше, Сазе \Уез1егп Везегуе ИЫуегзйу 8с1юо1 оГ Мебюше, С1еуе1апб, ОЫо. Как обычно, клетки СНО-УА1 содержали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2 в питательной смеси БМЕМ/Натз
- 19 010132
Е12 с добавлением 10%-ной фетальный бычьей сыворотки, 2 мМ Ь-глутамина, 15 мМ НЕРЕ8 и 400 мкг/мл 0418. В полдень перед анализом клетки высевали при плотности 20000 клеток на лунку в черные стерильные 96-луночные планшеты с прозрачным дном, позволяющим проверять клетки и измерять флуоресценцию через дно каждой лунки. Промывочный буфер, содержащий забуференный фосфатами физиологический раствор Дульбекко (ΌΡΒ8) и 2,5 мМ пробенецида и нагрузочный краситель, состоящий из культуральной среды для клеток, содержащей 4 мкМ Е1ио-3-ЛМ (растворенного в ЭМ8О и плюроновой кислоте) (Мо1еси1аг РгоЬек) и 2,5 мМ пробенецида, готовили в день анализа. Соединения растворяли в ЭМ8О и разводили в буфере для анализа, состоящем из ΌΡΒ8, содержащего 1% ЭМ8О. 0,1% Β8Α и 2,5 мМ пробенецида. Клетки инкубировали с 100 мкл нагрузочного красителя на лунку в течение 1 ч при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. После нагрузки красителем клетки промывали три раза в 100 мкл промывочного буфера, используя промыватель планшетов Денли (Пеи1еу). По 100 мкл промывочного буфера оставляли в каждой лунке. Внутриклеточную флуоресценцию измеряли с использованием ЕЫРК. Считывание данных по флуоресценции производили через интервалы в 2 с с 50 мкл тестируемого соединения, добавляемых через 30 с. Затем производили 155 дополнительных измерений через интервалы в 2 с для детектирования любой агонистической активности соединения. Затем добавляли 50 мкл аргинин-вазопрессина (ΑνΡ) так, чтобы конечный объем анализируемого образца был 200 мкл. Дополнительные считывания флуоресценции производили через интервалы в 1 с в течение 120 с. Ответы измеряли как пиковую интенсивность флуоресценции (ΕΙ). Для фармакологической характеризации базальную ΕΙ вычитали из каждого флуоресцентного ответа. Для кривых зависимости доза ΑνΡ-ответ каждый ответ выражали как % от ответа на наивысшую концентрацию ΑνΡ в этом ряду. Для определения 1С50 каждый ответ выражали как % от ответа на ΑνΡ. Значения 1С50 преобразовывали в модифицированные значения КЬ, используя уравнение Ченга-Прусоффа, которое учитывает концентрацию агониста, [А], ЕС50 агониста и наклон (кривой): КЬ=1С50/(2+[А]/А50]п)1/п-1, где [А] означает концентрацию ΑνΡ, А50 означает ЕС50 ΑνΡ из кривой зависимости доза-ответ, и п означает наклон кривой зависимости доза ΑνΡ-ответ.
Соединения по изобретению можно вводить одни или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с пероральным контрацептивом. Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий антагонист ν1α и пероральный контрацептив, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении дисменореи.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ5). Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий антагонист ν1α и ингибитор ΡΌΕν, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении дисменореи.
Ингибиторы ΡΌΕν, полезные для комбинирования с антагонистами ν1α, включают, но без ограничения ими:
(1) ингибиторы ΡΌΕ5, упомянутые в публикациях международных патентных заявок VО 03/000691, VО 02/64590, VО 02/28865, VО 02/28859, VО 02/38563, VО 02/36593, VО 02/28858, VО 02/00657, VО 02/00656, VО 02/10166, VО 02/00658, VО 01/94347, VО 01/94345, VО 00/15639 и VО 00/15228;
(2) ингибиторы ΡΌΕ5, упомянутые в патентах США 6143746, 6143747 и 6043252;
(3) пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0463756; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7оны, раскрытые в ЕР-А-0526004; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 93/06104; изомерные пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 93/07149; хиназолин-4-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 93/12095; пиридо[3,2-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 94/05661; пурин-6-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 94/00453; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 98/49166; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 99/54333; пиразоло[4,3-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А0995751; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в публикации международной патентной заявки VО 00/24745; пиразоло[4,3-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995750; гексагидропиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дионы, раскрытые в публикации международной заявки VО 95/19978; пиразоло[4,3-й]пиримидин-4-оны, раскрытые в VО 00/27848; имидазо[5,1-£][1,2,4]триазиноны, раскрытые в ЕР-А-1092719 и в публикации международной заявки VО 99/24433, и бициклические соединения, раскрытые в публикации международной заявки VО 93/07124; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7оны, раскрытые в публикации международной заявки VО 01/27112; пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-оны, раскрытые в публикации международной заявки VО 01/27113; соединения, раскрытые в ЕР-А-1092718, и соединения, раскрытые в ЕР-А-1092719; трициклические соединения, раскрытые в ЕР-А-1241170; алкилсульфоновые соединения, раскрытые в публикации международной заявки VО 02/074774; соединения, раскрытые в публикации международной заявки VО 02/072586; соединения, раскрытые в публика
- 20 010132 ции международной заявки АО 02/079203, и соединения, раскрытые в АО 02/074312;
(4) предпочтительно 5 - [2-этокси-5 -(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-
1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (силденафил, например, продаваемый как У1адга®), также известный как 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-5-ил)-4этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (см. ЕР-А-0463756); 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. ЕР-А-0526004); 3-этил-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 98/49166); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 99/54333); (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1 (К)-метилэтокси)пиридин-3ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он, также известный как 3-этил-5-{5-[4этилпиперазин-1-илсульфонил]-2-([(1К)-2-метокси-1 -метилэтил]окси)пиридин-3 -ил}-2-метил-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 99/54333); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-он, также известный как 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,36]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин (см. АО 01/27113, пример 8); 5-[2изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 01/27113, пример 15); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-он (см. АО 01/27113, пример 66); 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 01/27112, пример 124); 5-(5ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он (см. АО 01/27112, пример 132); (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион (тадалафил, ГС-351, Είαΐίδ®). то есть соединение примеров 78 и 95 из публикации международной заявки АО 95/19978, а также соединение примеров 1, 3, 7 и 8; 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил3Н-имидазо[5,1-Е][1,2,4]триазин-4-он (варденафил, ^ΕVIΤКΑ®). также известный как 1-[[3-(3,4-дигидро5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-Е]-аз-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этилпиперазин, то есть соединение примеров 20,19, 337 и 336 из публикации международной заявки АО 99/24433; соединение примера 11 из публикации международной заявки АО 93/07124 (ЕЕЗАЦ; соединения 3 и 14 из Ко1е11а Ό Р, 1. Ме6. Сйет., 2000, 43, 1257; 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин; Ν-[[3-(4,7дигидро-1 -метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло [4,3-6] -пиримидин-5-ил)-4-пропоксифенил]сульфонил]-1метил-2-пирролидинпропанамид [ΌΑ-8159 (пример 68 из АО 00/27848)] и 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-д]хиназолин и 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Нимидазо[4,5-д]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид;
(5) 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3 -(4-хлорфенил)пропокси]-3 (2Н)пиридазинон; 1 - [4 - [(1,3 бенздиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозолинил]-4-пиперидин-карбоновой кислоты мононатриевая соль; (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо [2,1-Ь]пурин-4(3Н)он; фуразлоциллин; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент [4,5]имидазо [2,1 -Ь]пурин-4-он; 3 -ацетил-1 -(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 3 -ацетил-1 -(2хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3 -(2Н)пиридазинон; 1 -метил-5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-6)пиримидин-7-он; 1-[4-[(1,3-бенздиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил]4-пиперидинкарбоновой кислоты мононатриевая соль; Рйагтарго)ес15 № 4516 (С1ахо Ае11соте); Рйагтарго)ес15 № 5051 (Вауег); Рйагтарго)ес15 № 5064 (Куо^а Накко; см. АО 96/26940); Рйагтарго)ес15 № 5069 (Зсйепид Р1ои§Ь); СЕ-196960 (С1ахо Ае11соте); Е-8010 и Е-4010 (Е18а1); Вау-38-3045 и 38-9456 (Вауег); ЕК229934 и ЕК226807 (Еирзата) и ЗСН-51866.
Содержание публикаций патентных заявок и журнальных статей и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений из формул изобретения и приведенные там примеры соединений включены в данное описание во всей их полноте ссылкой на них.
Предпочтительно ингибитор ΡΌΕΈ выбран из силденафила, тадалафила, варденафила, ΌΑ-8159 и 5[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-6] пиримидин-7-она.
Наиболее предпочтительно ингибитор ΡΌΕ5 представляет собой силденафил и его фармацевтически приемлемые соли. Цитрат силденафила является предпочтительной солью.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с донорами NΟ. Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий антагонист У1а и донор NΟ, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении дисменореи.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с Ь-аргинином или как соль аргинат. Таким образом, в следующем аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, со
- 21 010132 держащий антагонист У1а и Ь-аргинин, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении дисменореи.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором циклооксигеназы (СОХ). Таким образом, в следующем аспекте изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий У1а-антагонист и ингибитор СОХ, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении дисменореи.
Ингибиторы СОХ, полезные для комбинирования с соединениями по настоящему изобретению, включают, но без ограничения ими:
(1) ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флюрбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенак, аклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, пироксикам, теноксикам, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлузинал, производные подофилотоксина, ацеметацин, дроксикам, флоктафенин, оксифенбутазон, фенилбутазон, проглуметацин, ацеметацин, фентиазас, диданак, оксипинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлуминовую кислоту, флуфенизал, судоксикам, этодолак, пипрофен, салициловую кислоту, холина и магния трисалицилат, салицилат, бенорилат, фентиазак, клопинак, фепразон, изоксикам и 2фтор-а-метил[1,1'-бифенил]-4-уксусной кислоты 4-(нитроокси)бутиловый эфир (см. \Успк. с1 а1., Еигор. 1. Рйаттаео1. 453:319-324 (2002));
(2) мелоксикам (регистрационный номер СА8 71125-38-7; описан в патенте США № 4233299), или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
(3) замещенные производные бензпирана, которые раскрыты в патенте США № 6271253, а также производные бензпирана, описанные в патентах США №№ 6034256 и 6077850 и в международных публикациях νθ 98/47890 и νθ 00/23433;
(4) хроменовые селективные ингибиторы СОХ-2, описанные в патенте США № 6077850 и патенте США № 6034256;
(5) соединения, описанные в публикациях международных патентных заявок VО 95/30656, VО 95/30652, VО 96/38418 и VО 96/38442, и соединения, описанные в публикации заявки на европейский патент № 799823, вместе с их фармацевтически приемлемыми производными;
(6) целекоксиб (патент США № 5466823), валдекоксиб (патент США № 5633272), деракоксиб (патент США № 5521207), рофекоксиб (патент США № 5474995), эторикоксиб (публикация международной патентной заявки VО 98/03484), ТТЕ-522 (публикация заявки на японский патент № 9052882), или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
(7) парекоксиб (описан в патенте США № 5932598), который представляет собой терапевтически эффективное пролекарство трициклического селективного ингибитора СОХ-2 валдекоксиба (описан в патенте США № 5633272), в частности натриевая соль парекоксиба;
(8) АВТ-963 (описан в публикации международной патентной заявки VО 00/24719);
(9) нимесулид (описан в патенте США № 3840597), флосулид (рассмотрен в 1. Сайет. Ехр. Орш. Тйет. Ра1епй. 8(1), 21-29 (1997)), N8-398 (раскрыт в патенте США № 4885367), 8Ό 8381 (описан в патенте США № 6034256), ВМ8-347070 (описан в патенте США № 6180651), 8-2474 (описан в публикации европейского патента № 595546) и МК-966 (описан в патенте США № 5968974);
(10) соединения и фармацевтически приемлемые производные, описанные в патенте США № 6395724, патенте США № 6077868, патенте США № 5994381, патенте США № 6362209, патенте США № 6080876, патенте США № 6133292, патенте США № 6369275, патенте США № 6127545, патенте США № 6130334, патенте США № 6204387, патенте США № 6071936, патенте США № 6001843, патенте США № 6040450, публикации международной патентной заявки VО 96/03392, публикации международной патентной заявки VО 96/24585, патенте США № 6340694, патенте США № 6376519, патенте США № 6153787, патенте США № 6046217, патенте США № 6329421, патенте США № 6239137, патенте США № 6136831, патенте США № 6297282, патенте США № 6239173, патенте США № 6303628, патенте США № 6310079, патенте США № 6300363, патенте США № 6077869, патенте США № 6140515, патенте США № 5994379, патенте США № 6028202, патенте США № 6040320, патенте США № 6083969, патенте США № 6306890, патенте США № 6307047, патенте США № 6004948, патенте США № 6169188, патенте США № 6020343, патенте США № 5981576, патенте США № 6222048, патенте США № 6057319, патенте США № 6046236, патенте США № 6002014, патенте США № 5945539, патенте США № 6359182, публикации международной патентной заявки VО 97/13755, публикации международной патентной заявки VО 96/25928, публикации международной патентной заявки VО 96/374679, публикации международной патентной заявки VО 95/15316, публикации международной патентной заявки VО 95/15315, публикации международной патентной заявки VО 96/03385, публикации международной патентной заявки VО 95/00501, публикации международной патентной заявки VО 94/15932, публикации международной патентной заявки VО 95/00501, публикации международной патентной заявки VО 94/27980, публикации международной патентной заявки VО 96/25405, публикации международной патентной заявки VО
- 22 010132
96/03388, публикации международной патентной заявки \УО 96/03387, патенте США № 5344991, публикации международной патентной заявки XVО 95/00501, публикации международной патентной заявки ХУО 96/16934, публикации международной патентной заявки VО 96/03392, публикации международной патентной заявки VО 96/09304, публикации международной патентной заявки VО 98/47890 и публикации международной патентной заявки VО 00/24719.
Содержание любой из патентных заявок и, в частности, общие формулы терапевтически активных соединений из формул изобретения и приведенные там примеры соединений включены в данное описание во всей их полноте ссылкой на них.
Приведенные ниже подготовительные примеры и примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).
Спектры 1 Н-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствуют предложенным структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях по нисходящей от тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращений для обозначения главных пиков: например, 8, синглет; б, дублет; !, триплет; ц, квартет; т, мультиплет; Ьг, широкий. Масс-спектры (т/ζ) были записаны с использованием либо электрораспылительной ионизации (ЭРИ), либо химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). Использованы следующие сокращения для общеизвестных растворителей: СИС13, дейтерированный хлороформ; И6-ИМ8О, дейтериродиметилсульфоксид; СИ3ОИ, дейтерирометанол; ТНЕ, тетрагидрофуран. Аммиак относится к концентрированному раствору аммиака в воде, имеющему удельный вес 0,88. Если была использована тонкослойная хроматография (ТСХ), то это относится к ТСХ на силикагеле с использованием пластин из силикагеля 60 Е254, Вг означает расстояние, пройденное соединением, деленное на расстояние, пройденное фронтом растворителя на пластине ТСХ. Когда используется микроволновое излучение, двумя использованными микроволновыми приборами являются Етгу8 Сгеа!ог и Етгу8 Ь1Ьега!ог, оба поставляются фирмой Рег8опа1 Сйет18!гу Ь!б. Диапазон мощности 15-300 Вт при 2,45 ГГц. Эффективная мощность питания варьируется в ходе взаимодействия для поддержания постоянной температуры.
Подготовительный пример 1. 4-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору 9,0 г трет-бутилового эфира 4-гидразинокарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (см. VО 9703986 А1 19970206) (37 ммоль, 1 экв.) в 40 мл ТНЕ добавляли 8,1 мл диметилформамида диметилацеталя (55,4 ммоль, 1,5 экв.). Эту реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 4 ч под азотом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 40 мл толуола и добавляли 400 мг паратолуолсульфоновой кислоты. Эту смесь затем нагревали при 100°С под азотом в течение 18 ч, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между метиленхлоридом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента (от 98:2 об./об. до 95:5 об./об.) с получением 8,07 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 1.42 (8, 9Н), 1.70 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 3.00 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 4.05 (т, 2Н); ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): т/ζ ХИАД3, 268 [МН]+; найдено: С 58,26%; Н 7,96%; Ν 15,78%; С13Н21№,О3 требует: С 58,41%, Н 7,92%, Ν 15,72%.
Подготовительный пример 2а. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин.
С1
4,0 г соединения подготовительного примера 1 (15 ммоль, 1 экв.) растворяли в 100 мл толуола, добавляли 2,1 г парахлоранилина (16,5 ммоль, 1,1 экв.) и затем 2 мл ТЕА. Раствор нагревали при 110°С в течение 16 ч, добавляли 2 мл ТЕА и нагревали раствор при 110°С дополнительно 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли водный раствор бикарбоната натрия и декантировали органическую фазу. Водную фазу подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали четыре раза метиленхлоридом (50 мл). Метиленхлоридный раствор сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме с
- 23 010132 получением 2,90 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества. ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.60-2.00 (т), 2.20 (5, 3Н), 2.40-2.80 (т, 5Н), 3.10 (т, 2Н), 7.10 (б, 2Н), 7.55 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД'. 277 [МН]+.
Подготовительный пример 2б. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидина гид рохлорид.
Соляную кислоту в диоксане (4М, 10 мл) добавляли к охлажденному (5°С) раствору соединения подготовительного примера 1 (1,32 г, 4,76 ммоль) в метаноле (30 мл) и раствору давали нагреться до комнатной температуры с перемешиванием в течение следующих 90 мин. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество соляной кислоты в диоксане (4М, 10 мл) и перемешивали эту реакционную смесь еще 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3х) с получением соединения, указанного в заголовке, 1,4 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 1.86 (т, 4Н), 2.25 (т, 3Н), 2.80-2.97 (т, 3Н), 3.22 (т, 2Н), 7.64 (т, 2Н), 7.77 (б, 2Н).
Подготовительный пример 3. 1-(3-Хлорбензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Раствор этилизонипекотата (27,6 г, 175 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору 3-хлорбензоилхлорида (20 мл, 160 ммоль) и триэтиламина (28 мл, 200 ммоль) в дихлорметане (500 мл), охлаждали до температуры от 10 до 15°С. Эту реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли эфиром, раствор промывали 1н. соляной кислотой, раствором карбоната натрия (х3) и рассолом. Затем его сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 44,4 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.24 (ΐ, 3Н), 1.62-2.10 (т, 4Н), 2.58 (т, 1Н), 2.98-3.16 (т, 2Н), 3.70 (т, 1Н), 4.15 (ф 2Н), 4.49 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.31-7.40 (т, 3Н). МСНР (ЬКМ8, масс-спектрометрия низкого разрешения): т/ζ (ХИАД') 296 [МН]+.
Подготовительный пример 4. 1-(3-Хлорбензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты гидразид.
Смесь эфира подготовительного примера 3 (44,4 г, 0,15 моль) и гидразингидрата (30 мл, 0,58 моль) в метаноле (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт подвергали кристаллизации из смеси этилацетат/эфир с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 32,5 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.62-1.98 (т, 4Н), 2.36 (т, 1Н), 2.78-3.09 (т, 2Н), 3.64-4.00 (т, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.36 (т, 3Н). МСНР: т/ζ (ХИАД') 282 [МН]+.
1-(3-Хлорбензоил)пиперидин-4-карбоновой кислоты Ы'-(2-хлорПодготовительный пример 5. ацетил)гидразид.
- 24 010132
Ацетилхлорид (4,3 мл, 53 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин к охлажденному льдом раствору гидразида подготовительного примера 4 (10 г, 35,5 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,4 г, 53 ммоль) в дихлорметане (200 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°С. Затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение следующих 18 ч. Эту реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом. Раствор сушили над Мд§04, концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 10,2 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 1.66-1.84 (т, 3Н), 1.98 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 2.99 (т, 1Н), 3.19 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 4.14 (8, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.46 (т, 3Н). МСНР: т/ζ (ЭРИ+) 358 [МН]+.
Подготовительный пример 6. [4-(5-Хлорметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-(3хлорфенил)метанон.
О
Трифторуксусный ангидрид (9,45 мл, 57 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин к охлажденному раствору (0-5°С) соединения подготовительного примера 5 (10,2 г, 28,5 ммоль) и пиридина (11,5 мл, 142,5 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Сразу после окончания добавления полученную розовую суспензию перемешивали в течение следующих 90 мин при 10°С. Эту реакционную смесь осторожно вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (600 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали дополнительно насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2), сушили над Мд§О4 и обрабатывали обесцвечивающим углем. Затем смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 13 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.80-1.97 (т, 2Н), 2.08 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 3.15-3.40 (т, 3Н), 3.76 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 4.84 (8, 2Н), 7.37 (т, 1Н), 7.48 (т, 3Н). МСНР: т/ζ (ХИЛД') 340 [МН]+.
Подготовительный пример 7. 4-[Ы'-(2-Хлорацетил)гидразинокарбонил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
4-Гидразинокарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (см. АО 2000039125, получение 27) (25 г, 103 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл) и затем добавляли 4метилморфолин (12,5 мл, 113 ммоль). Смесь охлаждали с использованием ледяной бани и добавляли по каплям хлорацетилхлорид (8,2 мл, 103 ммоль). Затем давали этой реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли с водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (29,6 г). МСНР т/ζ ХИЛД' 318 [М-Н]-.
Подготовительный пример 8. 4-(5-Хлорметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Гидразид подготовительного примера 7 (5,0 г, 15,6 ммоль) суспендировали в дихлорметане (200 мл) и затем добавляли пиридин (6,4 мл, 78 ммоль) и охлаждали смесь до 10°С. Добавляли по каплям в течение 15 мин трифторуксусный ангидрид (6,6 мл, 39 ммоль) и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем эту реакционную смесь распределяли с водой (50 мл), органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием метанола в дихлорметане в качестве элюента (2:98) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,95 г).
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.45 (8, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 2.19 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 3.24 (т, 1Н), 4.09 (т, 2Н), 4.85 (8, 2Н).
Подготовительный пример 9а. 4-(5-[1,2,3]Триазол-2-илметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и 4-(5-[1,2,3]триазол-1-илметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пипе- 25 010132 ридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь соединения подготовительного примера 8 (8 г, 26,5 ммоль), триазола (3,7 г, 53 ммоль) и карбоната калия (5,2 г, 38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, слои разделяли и органический раствор сушили над Мд§04 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединений в виде смеси изомеров.
Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 1.43 (к, 9Н), 1.62-1.78 (т, 2Н), 2.02 (т, 2Н), 3.00 (т, 2Н), 3.19 (т, 1Н), 4.03 (т, 2Н), 5.95, 5.99 (2x8, 2Н), [7.77 (к), 7.80 (б), 8.18 (к) суммарный 2Н].
Подготовительный пример 9б. 4-(5-[1,2,3]Триазол-2-илметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Дихлорметан (500 мл) добавляли к суспензии гидразида подготовительного примера 170 (132,3 г, 375 ммоль) в 1-метилимидазоле (120 мл) и полученный раствор охлаждали на ледяной/ацетоновой бане. Добавляли по каплям в течение 2,5 ч трифторметилсульфоновый ангидрид (92 мл, 561 ммоль) так, чтобы поддерживать температуру этой реакционной смеси ниже 0°С. По окончании добавления эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 20 мин. Затем ее гасили добавлением 2М соляной кислоты (350 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.
Подготовительный пример 10. (3-Хлорфенил)-[4-(5-[1,2,3]триазол-2-илметил-[1,3,4]оксадиазол-2ил)пиперидин-1 -ил] метанон.
Ν-Ν
Смесь соединения подготовительного примера 6 (2 г, 5,9 ммоль), триазола (810 мг, 11,75 ммоль) и карбоната калия (1,2 г, 8,85 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем еще 1 ч при 50°С. Эту реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло распределяли между этилацетатом и водой, слои разделяли и органическую фазу промывали дополнительным количеством воды, затем рассолом. Раствор сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (202 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1.76-1.90 (т, 2Н), 2.02 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 3.12-3.38 (т, 3Н), 3.72 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 5.97 (к, 2Н), 7.37 (бб, 1Н), 7.41-7.51 (т, 3Н), 7.78 (к, 2Н). МСНР: т/ζ (ЭРИ*) 373, 375 [МН]+.
Подготовительный пример 11а. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,2 ммоль) добавляли к раствору соединений подготовительного примера 9а (8,8 г, 26,5 ммоль) и 4-хлоранилина (5 г, 39,75 ммоль) в толуоле (200 мл) и эту реакционная смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли дихлорметаном, затем промывали 1н. раствором гидроксида натрия и рассолом и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле с гра
- 26 010132 диентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) и затем повторной колоночной хроматографией с градиентным элюированием этилацетатом: метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 1.42 (к, 9Н), 1.68-1.82 (т, 4Н), 2.62-2.78 (т, 3Н), 4.08 (т, 2Н), 5.70 (к, 2Н), 7.24 (й, 2Н), 7.56 (й, 2Н), 7.59 (к, 2Н). МСНР: т/ζ (ХИАД+) 444 [МН]+.
Подготовительный пример 11б. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Ν-Метилимидазол (4,66 г, 56,75 ммоль) и дихлорметан (20 мл) добавляли к бис-ацилгидразиду подготовительного примера 170 (5,00 г, 14,19 ммоль) и полученный раствор охлаждали до -20°С. Добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (6,00 г, 21,28 ммоль), поддерживая температуру ниже 0°С. После окончания добавления реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл), фазы разделяли и водный слой реэкстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и дихлорметан отгоняли и заменяли толуолом под вакуумом с получением толуольного раствора промежуточного оксадиазола (объем примерно 20 мл). К этому толуольному раствору добавляли 4-хлоранилин (1,90 г, 14,90 ммоль), затем трифторуксусную кислоту (0,81 г, 7,09 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при 85°С в течение 5,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали с 1,8н. водным аммиаком (14 мл) в течение 5 мин. Фазы разделяли, органическую фазу разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (20 мл) и затем перемешивали в течение 15 ч. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием, промывая трет-бутилметиловым эфиром (2x5 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,72 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.43 (к, 9Н), 1.72 (й, 2Н), 1.85 (Ьт, 2Н), 2.56 (т, 1Н), 2.66 (Ьй, 2Н), 4.09 (Ьй, 2Н), 5.64 (к, 2Н), 7.01 (й, 2Н), 7.43 (й, 2Н), 7.50 (к, 2Н).
Подготовительный пример 12а. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил] пиперидин.
4М соляную кислоту в диоксане (10 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 11а (2,3 г, 5,2 ммоль) в метаноле (30 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли дихлорметаном и подщелачивали 1н. раствором гидроксида натрия до рН 10, и слои разделяли. Водную фазу реэкстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пены (1,65 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 1.79 (т, 4Н), 2.48 (т, 2Н), 2.65 (т, 1Н), 3.02 (т, 2Н), 5.70 (к, 2Н), 7.22 (й, 2Н), 7.55 (й, 2Н), 7.59 (к, 2Н). МСНР: т/ζ (ХИЛД') 344 [МН]+.
Подготовительный пример 12б. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол3-ил] пиперидина бис-п-толуолсульфонатная соль.
Этилацетат (30 мл) добавляли к смеси соединения подготовительного примера 11б (6,5 г, 14,6ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (8,4 г, 44,2 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Твердый осадок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,32 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6): δ 1.85 (т, 4Н), 2.26 (к, 6Н), 2.83 (т, 3Н), 3.24 (т, 2Н), 5.68 (к, 2Н), 7.10 (й, 4Н), 7.32 (й, 2Н), 7.47 (й, 4Н), 7.54 (й, 2Н), 7.65 (к, 2Н), 8.29 (т, 1Н), 8.49 (т, 1Н). МСНР: т/ζ (ХИЛД') 344 [МН]+.
- 27 010132
Подготовительный пример 13. Метил-Ш-тетразол-1-илацетат.
О N^4 н3с..0ДДд.м^м
Смесь тетразол-1-илуксусной кислоты (5 г, 39 ммоль) и 4М соляной кислоты в диоксане (100 мкл) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.74 (δ, 3Η), 5.58 (δ, 2Н), 9.39 (8, 1Η); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+143[МН]+.
Подготовительный пример 14. (3-Метилизоксазол-5-ил)ацетоилхлорид.
О Ο-Ν С]ЖААк'СНз
Ν,Ν-Диметилформамид (несколько капель), затем оксалилхлорид (9,5 мл, 106 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (10°С) раствору (3-метилизоксазол-5-ил)уксусной кислоты (5 г, 35,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2.30 (δ, 3Η), 4.32 (δ, 2Н), 6.18 (δ, 1Η).
Подготовительный пример 15. Этил-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)ацетат.
Карбонат калия (8,42 г, 61 ммоль) добавляли к раствору 2-метилимидазола (5 г, 61 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и эту суспензию перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилбромацетат (6,75 мл, 61 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Смесь фильтровали, промывали смесью дихлорметан:метанол (90:10). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (93:7:0,5) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 5,28 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.26 (ΐ, 3Η), 2.35 (δ, 3Η), 4.22 (φ 2Η), 4.58 (δ, 2Н), 6.81 (δ, 1Н), 6.94 (δ, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД/169 [МН]+.
Подготовительный пример 16. 2-(1Н-Тетразол-1-ил)ацетогидразид.
О Ν=Ν Η2^νΑ/Ν'^'ν Η
Гидразингидрат (3,2 г, 63 ммоль) добавляли к раствору эфира подготовительного примера 13 (3 г, 21,1 ммоль) в метаноле (18 мл) и эту смесь нагревали при дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 5.18 (δ, 2Η), 9.38 (δ, 1Η). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 143 [МН]+.
Подготовительный пример 17. [1,2,3]Триазол-1-ил-уксусной кислоты этиловый эфир и [1,2,3]триазол-2-ил-уксусной кислоты этиловый эфир.
1,2,3-Триазол (19,00 кг, 275 моль) загружали в течение 30 мин в суспензию карбоната калия (42,15 кг, 305 моль) в этаноле (80 л) и промывали этанолом (2 л). Медленно добавляли раствор этилбромацетата (45,8 кг, 274 моль) в этаноле (30 л) и промывали этанолом (2 л). В течение этого времени температуру реакции поддерживали ниже 20°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывая остаток этанолом (25 л и 17 л) и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате (120 л) и этот раствор промывали 1н. соляной кислотой (1x40 л, 7x20 л, 4x15 л). Водные промывные жидкости объединяли и экстрагировали этилацетатом (3x21 л). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением смеси указанных в заголовке соединений (25 кг). Спектроскопический 1Н-ЯМР-анализ показал, что это была смесь изомеров Ν-2/Ν-1 в соотношении 6:5.
- 28 010132
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.25 (т, 3Н), 4.13 (ц, 2Н, Ν-1 изомер), 4.25 (ц, 2Н, Ν-2 изомер), 5.20 (з, 2Н, Ν-1 изомер), 5.22 (з, 2Н, Ν-2 изомер), 7.70 (з, 2Н, Ν-2 изомер), 7.77 (з, 2Н, Ν-1 изомер).
Подготовительный пример 18. [1,2,3]Триазол-2-ил-уксусной кислоты гидразид.
Гидразингидрат (8,65 кг, 270 моль) добавляли к охлажденному (ниже 10°С) раствору смеси эфиров подготовительного примера 17 (19 кг) в этаноле (69 л), поддерживая температуру ниже 20°С во время добавления. Эту реакционную смесь перемешивали при температуре между 14 и 19°С в течение 3 ч, затем к ней добавляли еще этанол (25 л) и продукт собирали фильтрованием и промывали этанолом (10 л). Неочищенное твердое вещество очищали перекристаллизацией из этанола (120 л), затем троекратной перекристаллизацией из метанола (105 л, 120 л и 90 л) с получением после сушки в вакууме указанного в заголовке соединения (4,53 кг).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 4.33 (з, 2Н), 5.02 (з, 2Н), 7.77 (з, 2Н), 9.40 (з, 1Н).
Подготовительный пример 19. 2-(2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)ацетогидразид.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого твердого вещества из соединения подготовительного примера 15 и гидразина, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 16, за исключением того, что использовали 5 экв. гидразина и использовали изопропанол в качестве реакционного растворителя.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОЦ): δ 2.35 (з, 3Н), 4.60 (з, 2Н), 6.81 (з, 1Н), 6.99 (з, 1Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 155 [МН]+.
Подготовительный пример 20. 2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетогидразид.
Соединение, указанное в заголовке, получили из метилового эфира 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илуксусной кислоты (ИЬ 7807076) и гидразина, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 16, за исключением того, что использовали 8 экв. гидразина и использовали изопропанол в качестве реакционного растворителя.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.42 (з, 3Н), 3.86 (з, 2Н), 6.89 (Ьг з, 1Н), 8.18 (Ьгз, 1Н).
Подготовительный пример 21. 2-(Пиримидин-2-илокси)ацетогидразид.
Смесь этил-2-пиримидинилоксиацетата (СВ 2373186, стадия 1, пример 368) (4,4 г, 24,15 ммоль) и гидразингидрата (5 мл, 160 ммоль) в изопропаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем эту смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 100:0:0 до 100:10:1) с получением указанного в заголовке соединения, 600 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 4.98 (з, 3Н), 7.04 (т, 1Н), 8.58 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 169 [МН]+. Подготовительный пример 22. трет-Бутил-2-[(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил]гидразинкарбоксилат.
К охлажденному (10°С) раствору хлорангидрида подготовительного примера 14 (5,64 г, 35,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) медленно добавляли триэтиламин (24 мл, 17 ммоль) и затем трет-бутилкарбазат (5,6 г, 42,5 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием этилацетатом:пентаном (от 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заго
- 29 010132 ловке.
Ή-ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 1.47 (8. 9Н). 2.30 (8. 3Н). 3.77 (8. 2Н). 6.15 (8. 1Н). 6.45 (Ьг8. 1Н). 7.59 (Ьг8. 1Н).
Подготовительный пример 23. трет-Бутил-2-[3-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)пропаноил]гидразинкарбоксилат.
Оксалилхлорид (5.16 мл. 59.2 ммоль) добавляли к раствору в-(3.5-диметил-4-изоксазолил)пропионовой кислоты (1. Огд. С1ет. 59(10); 1994; 2882) (2.5 г. 14.8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и Ν.Νдиметилформамиде (1 капля) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (5х) с получением коричневой жидкости. Ее растворяли в дихлорметане (25 мл) и порциями добавляли трет-бутилкарбазат (2.93 г. 22.2 ммоль). Смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана (23 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. остаток суспендировали в дихлорметане. полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0.88 (от 95:5:0.5 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. 3.08 г.
!Н-ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 1.45 (8. 9Н). 2.21 (8. 3Н). 2.36 (т. 4Н). 2.45 (т. 1Н). 2.60-2.73 (т. 2Н). 6.48 (Ьг 8. 1Н). 7.42 (Ьг 8. 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 306 [М№]+.
Подготовительный пример 24. 2-(3-Метилизоксазол-5-ил)ацетогидразида гидрохлорид.
Смесь соединения подготовительного примера 22 (1.6 г. 6.3 ммоль) в 4М соляной кислоте в диоксане (20 мл) и метаноле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении до небольшого объема. полученный осадок отфильтровывали. промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения. 810 мг.
!Н-ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.20 (8. 3Н). 3.86 (8. 2Н). 6.24 (8. 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 156 [МН]+.
Подготовительный пример 25. 3-(3.5-Диметилизоксазол-4-ил)пропаногидразида гидрохлорид.
Раствор соединения подготовительного примера 23 (3.08 г. 10.87 ммоль) в 2.2М метанольной соляной кислоте (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт растирали со смесью пентан/эфир и затем с эфиром и полученное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1.39 г.
Ή-ЯМР (400 МГц. ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.22 (8. 3Н). 2.27 (!. 2Н). 3.35 (8. 3Н). 2.66 (!. 2Н). 6.75 (Ьг8. 1Н). ЖХМС: т/ζ ХИЛД' 184 [МН]+.
Подготовительный пример 26. трет-Бутил-2-(гидразинокарбонил)морфолин-4-карбоксилат.
Смесь 4-(трет-бутил)-2-метил 2.4-морфолинкарбоксилата (νΟ 03/018576. пример 1. часть ί) (2.03 г. 8.3 ммоль). гидразингидрата (1.2 мл. 24 ммоль) и метанола (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Охлажденную смесь упаривали при пониженном давлении. остаток распределяли между водой и этилацетатом и слои разделяли. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при по
- 30 010132 ниженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 1,92 г. ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 268 [ΜΝα]+.
Подготовительный пример 27. трет-Бутил-3-(гидразинокарбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
Гидразингидрат (75 мл, 1,5 моль) добавляли к раствору 1-этилового, 3-трет-бутилового эфира пиперидин-1-3-дикарбоновой кислоты (И8 20020099035, пример 12) (72 г, 280 ммоль) в этаноле (250 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном и водой и слои затем разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы сушили над Μд8О4 и упаривали при пониженном давлении. Продукт подвергали азеотропной перегонке с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы, 59,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.40-1.50 (т, 11Н), 1.63 (т, 1Н), 1.83 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 3.78-3.98 (т, 3Н), 7.40-7.60 (Ьг к, 1Н).
Подготовительный пример 28. Этил-1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла из этилизонипекотата и 4хлорбензоилхлорида, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 3.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1.24 (ΐ, 3Н), 1.62-2.06 (т, 4Н), 2.59 (т, 1Н), 3.03 (т, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 4.17 (ц, 2Н), 4.54 (т, 1Н), 7.36 (й, 2Н), 7.39 (й, 2Н). ЖХ-Μϋ: т/ζ ХИАД 296рЧН]+.
Подготовительный пример 29. 1-(4-Хлорбензоил)пиперидин-4-карбогидразид.
Раствор соединения подготовительного примера 28 (148 г, 0,5 моль) в метаноле (400 мл) нагревали при 70°С в течение 30 мин. Затем добавляли гидразингидрат (50 г, 1,0 моль) и перемешивали эту реакционную смесь при 60°С еще 3 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество гидразингидрата (50 мл, 1,0 моль) и перемешивали эту реакционную смесь еще 48 ч при 75°С. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в дихлорметане (1 л) и промывали водой (2х). Органический раствор сушили над Μд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 119 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.65-1.94 (т, 4Н), 2.35 (т, 1Н), 2.80-3.06 (т, 2Н), 3.79 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 7.10 (к, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 282 [МН]+.
Подготовительный пример 30. 1-(4-Хлорбензоил)-И'-(трифторацетил)пиперидин-4-карбогидразид.
Трифторуксусный ангидрид (1,56 мл, 11,18 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному льдом раствору соединения подготовительного примера 29 (3,0 г, 10,65 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,29 мл, 11,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали дихлорметаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения, 1,78 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-й.): δ 1.56 (т, 2Н), 1.64-1.84 (т, 2Н), 2.56 (т, 1Н), 2.85 (т, 1Н), 3.08 (т,
- 31 010132
1Н), 3.58 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 10.20 (8, 1Н), 11.15 (Ьг8, 1Н). Подготовительный пример 31. 1-(4-Хлорбензоил)-И'-(этоксиацетил)пиперидин-4-карбогидразид.
Ν-Метилморфолин (2,60 г, 26,6 ммоль) и затем этоксиацетилхлорид (АО 01/46150, пример 33А) (1,09 г, 8,87 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 29 (2,5 г, 8,87 ммоль) в дихлорметане (70 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали водой, затем раствором хлорида аммония и, в конце, раствором карбоната натрия. Смесь сушили над Μд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.22 (!, 3Н), 1.72-1.99 (т, 4Н), 2.56 (т, 1Н), 2.86-3.06 (т, 2Н), 3.60 (ф 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.04 (8, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 8.90 (б, 1Н), 8.99 (б, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ' 368, 370 [МН]+.
Подготовительный пример 32. 1-(3-Хлорбензоил)-И'-(этоксиацетил)пиперидин-4-карбогидразид.
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 91% из соединения подготовительного примера 4 и этоксиацетилхлорида (АО 01/46150, пример 33А), следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 31.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.22 (!, 3Н), 1.72-2.00 (т, 4Н), 2.56 (т, 1Н), 2.84-3.10 (т, 2Н), 3.60 (ф 2Н), 3.79 (т, 1Н), 4.04 (8, 2Н), 4.62 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.38 (т, 3Н), 8.61 (б, 1Н), 8.75 (б, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 368, 370 [МН]+.
Подготовительный пример 33. трет-Бутил-4-{[(4-хлорфенил)амино]карбонил}пиперидин-1карбоксилат.
1-ВОС-пиперидин-4-карбоновую кислоту (100 г, 437 ммоль), 4-хлоранилин (61,2 г, 480 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (100 г, 524 ммоль) и триэтиламин (182,6 мл, 1,31 моль) растворяли в холодном (10°С) ацетонитриле (1,75 л). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 54 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и затем распределяли с 2н. соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали, растворяли в дихлорметане, раствор сушили над Μд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества.
Фильтрат отделяли и органический слой промывали 2н. соляной кислотой (2х), сушили над Μ^^ζΐ и упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество растирали с эфиром с получением дополнительного количества соединения в виде белого твердого вещества, общий выход 99,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.46 (8, 9Н), 1.68-1.80 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.39 (т, 1Н), 2.79 (т, 2Н), 4.19 (т, 2Н), 7.10 (8, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.46 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 339[МН]+.
Подготовительный пример 34. трет-Бутил-4-{[(4-хлорфенил)амино]карбонил}пиперидин-1карбоксилат.
Раствор соединения подготовительного примера 33 (99,4 г, 294 ммоль) и реагента Лавессона (30 г, 74,3 ммоль) в толуоле (1 л) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 18 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество реагента Лавессона (11,1 ммоль) и нагревали эту реакционную смесь с обратным холодильником в течение еще одного часа. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с этилацетатом. Неочищенный продукт растирали с горячим этилацетатом, полученное твердое вещество отфильтровывали
- 32 010132 и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 53 г. ЖХМС: т/ζ ХИАД* 353 [М-Н]-.
Подготовительный пример 35. Этил-1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}пиперидин-4карбоксилат.
Смесь 4-хлорфенилизотиоцианата (3,5 г, 20,7 ммоль) и этилизонипекотата (3,19 мл, 20,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали с эфиром и получение твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 6,27 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.24 (ΐ, 3Н), 1.82 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н), 2.60 (т, 1Н), 3.34 (т, 2Н), 4.19 (Я, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 7.09 (б, 2Н), 7.17 (Ьг к, 1Н), 7.30 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 327 [МН]+.
Подготовительный пример 36. №(4-Хлорфенил)-3-метилпиперазин-1-карботиоамид.
Раствор 4-хлорфенилизотиоцианата (8,0 г, 47,17 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к охлажденному льдом раствору 2-метилпиперазина (9,45 г, 94,33 ммоль) в дихлорметане (250 мл). По окончании добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем эту реакционную смесь промывали водой (3х), сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 11,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.08 (б, 3Н), 2.70 (т, 1Н), 2.88 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 4.43 (т, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.29 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 270,1 [МН]+.
Подготовительный пример 37. №(4-Хлорфенил)-4-(2,2-диметилпропаноил)-3-метилпиперазин-1карботиоамид.
Ди-трет-бутилдикарбонат (9,30 г, 42,6 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 36 (11,5 г, 42,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и диоксане (100 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт перекристаллизовывали из метанола. Полученное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток снова перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения, 9,64 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.05 (б, 3Н), 1.39 (к, 9Н), 3.17-3.36 (т, 2Н), 3.58 (т, 1Н), 3.77 (т, 1Н), 4.14 (т, 1Н), 4.40 (т. 2Н), 7.32 (т, 4Н), 9.36 (к, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 370 [МН]+.
Подготовительный пример 38. №(4-Хлорфенил)-4-(2,2-диметилпропаноил)-2-метилпиперазин-1карботиоамид.
Раствор 4-хлорфенилизотиоцианата (5,1 г, 30 ммоль) и 4-№ВОС-2-метилпиперазина (6,0 г, 30 ммоль) в дихлорметане (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 370 [МН]+.
Подготовительный пример 39. Этил-1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}-4-метилпиперидин-4карбоксилат.
- 33 010132
Смесь 4-хлорфенилизотиоцианата (2,36 г, 13,98 ммоль) и этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (И8 2002/0086887, пример 532С) (2,17 г, 12,71 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь распределяли между дихлорметаном и рассолом и слои разделяли. Органическую фазу сушили над МдЗО4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана: этилацетата (от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,46 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,22 (т, 6Н), 1,58 (т, 2Н), 2,18 (т, 4Н), 3,30 (т, 2Н), 4,19 (ц, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 7,09 (б, 2Н), 7,28 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 341 [МН]+.
Подготовительный пример 40. И-(4-Хлорфенил)-4-циано-4-фенилпиперидин-1-карботиоамид.
Триэтиламин (1,4 мл, 10 ммоль) добавляли к суспензии 4-хлорфенилизотиоцианата (1,69 г, 10 ммоль) и 4-циано-4-фенилпиперидина гидрохлорида (2,22 г, 10 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь промывали 2н. соляной кислотой, затем рассолом, сушили над МдЗО4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,62 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.18 (т, 4Н), 3.50 (т, 2Н), 4.78 (т, 2Н), 7.08 (б, 2Н), 7.27-7.48 (т, 7Н). Подготовительные примеры 41-44.
Смесь 4-хлорфенилизотиоцианата (1 экв.) и соответствующего амина (1 экв.) в этаноле (0,8-1,28 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений в виде белого твердого вещества.
Подготовит. пример № Данные
41 СН3 н3с%-°х /—\ НзС Ν- О λ' Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.45 (з, ЭН), 3.50 (т, 4Н), 3.80 (т, 4Н), 7.10 (б, 2Н), 7.25 (б, 2Н), 7.80 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 356 [МН]*
42 Н3С /—у О 4---7 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.10 (з, ЗН), 3.60 (т, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 4 02 (т, 2Н), 7.14(6, 2Н), 7.30 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 298 [МН]+
43 НДХ> НзС I СНз Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 2.04-2.24 (т, 4Н), 2.85 (т, 1Н), 2.94 (з, ЗН), 3.62 (т. 2Н), 3.95 (т, 2Н), 5.25 (т, 1Н), 6.60 (з, 1Н), 7.30 (з, 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 312 {МН]*
44 о >----χ НзС —N—( Ν-* н3сД— О Н ‘—/ Н3с Ή-ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ 1.29-1.54 (т, 11Н), 2.01 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.74 (Ьг з, 1Н), 4.35-4.55 (т, ЗН), 7.09 (ά, 2Н), 7.17 (Ьг з, 1Н), 7.32(6, 2Н).
Подготовительный пример 45. трет-Бутил-4-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}-1,4-диазепам-1карбоксилат.
- 34 010132
Смесь 4-хлорфенилизотиоцианата (5,0 г, 29,95 ммоль) и ВОС-гомопиперазина (6,0 г, 29,95 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом и водой и слои разделяли. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 1.45 (8, 9Н), 1.98 (т, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 3.94-4.10 (т, 4Н), 7.28 (8. 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 370 [МН]+.
Подготовительный пример 46. трет-Бутил-4-^)-[(4-хлорфенил)имино(метилтио)метил]пиперидин1-карбоксилат.
трет-Бутоксид калия (20,1 г, 0,18 моль) добавляли порциями к охлажденному (10°С) раствору соединения подготовительного примера 34 (53 г, 0,15 моль) в тетрагидрофуране (1 л) так, чтобы поддерживать температуру 10°С. Метилйодид (11,2 мл, 0,18 моль) добавляли по каплям так, чтобы поддерживать температуру 10°С, и затем давали реакционной смеси медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали следующие 90 мин, затем гасили добавлением воды. Эту реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата и объединенные органические растворы сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло адсорбировали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием пентана: этилацетата (75:25) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.43 (8, 9Н), 1.57-1.82 (т, 5Н), 2.35 (8, 3Н), 2.42-2.62 (т, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 4.16 (т, 2Н), 6.65 (б, 2Н), 7.26 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 391 [МЫа]4.
Подготовительный пример 47. Этил-1-[(7)-[(4-хлорфенил)имино](метилтио)метил]пиперидин-4карбоксилат.
трет-Бутоксид калия (2,58 г, 23,1 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения подготовительного примера 35 (6,27 г, 19,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли метилйодид (1,44 мл, 23,1 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли эфиром и промывали рассолом. Органический раствор выпаривали при пониженном давлении и полученное оранжевое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 3,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.25 (!, 3Н), 1.78 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.04 (8, 3Н), 2.56 (т, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 4.12-4.23 (т, 4Н), 6.80 (б, 2Н), 7.20 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 341 [МН]4.
Подготовительный пример 48. Этил-1-[(2)-[(4-хлорфенил)имино](метилтио)метил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде масла с выходом 75% из соединения подготовительного примера 39 и метилйодида, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 47, за исключением того, что продукт не очищали колоночной хроматографией на силикагеле.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.25 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 2.04 (8, 3Н), 2.18 (т, 2Н), 3.19 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 4.19 (ф 2Н), 6.80 (т, 2Н), 7.20 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 355 [МН]4.
Подготовительные примеры 49-55.
- 35 010132 трет-Бутоксид калия (1,1 экв.) и затем метил-п-толуолсульфонат (1,1 экв.) добавляли к раствору соединения, выбранного из соединений предварительных примеров 37, 38, 40-42 и 45, (1 экв.), в тетрагидрофуране, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой, слои разделяли и органический раствор промывали водой (3х), сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.
Подготовит.
49 СНз Н3С-^—О / у НЭС У-Ν Ν-. о у—1 н3с 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): 6 1.20 (й, ЗН), 1.44 (з, 9Н), 2.00 (з, ЗН), 2.99 (гл, 1Н), 3.19 (т, 2Н), 3.88 (т, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 4.20-4.36 (т, 2Н), 6.83 (т, 2Н), 7.21 (гп, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 384 [МН]*
50 СН3 н,с4-о ,--χ Н3С Ν Ν-» о М СНз 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС<3): δ 1.21 (ά, ЗН), 1.42 (δ, 9Н), 2.00 (з, ЗН), 2.80-3.30 (т, ЗН), 3.80-4.18 (т, ЗН), 4.54 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 7.20 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 384 [МН]*
51 Хг СН3 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 5 2.06 (8, ЗН), 2.17 (т, 2Н), 3.38-3.52 (т, 4Н), 4.50 (т, 2Н), 6.83 (ά, 2Н), 7.22 (Й, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.52 (й,2Н).
52 СН3 НзС——О / у Н3С Ν Ν-» О 4 ( СНз 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.46 (з, 9Н), 2.02 (5, ЗН), 3.48 (т, 4Н), 3.58 (т, 4Н), 6.80 (ό, 2Н), 7.20 (й, 2Н).
53 СН3 /--\ )“Ν ЬН 0 м СН3 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 5 2.01 (5, ЗН), 2.10 (5, ЗН), 3.48-3.76 (т, 8Н), 6.80 (й, 2Н), 7.19 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 312 [МН]*
54 Н3С НэС?Г> 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.98 (δ, ЗН), 2.09 (8, ЗН), 2.84 (т, 1Н), 2.90 (5, ЗН), 3.38 (т, 1 Н>, 3.46 (т, 1Н), 3.77 (т, 2Н), 5.22 (т, 1Н), 6.82 (6, 2Н), 7.19 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 326 [МН]*
55А ΑνΟ7 НзС £ ’Н-ЯМР (400 МГц, С0300): 5 1.45 (2x5, 9Н), 1.90 (т, 5Н), 3.44 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 3.80 (т, 2Н), 6.85 (6, 2Н), 7.20 (й, 2Н).
А = реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана: метанола в качестве элюента.
Подготовительный пример 56. Метил-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-Ы-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбимидотиоат.
- 36 010132
СНз О
трет-Бутоксид калия (12,8 г, 114 ммоль) добавляли к суспензии соединения подготовительного примера 44 (42,3 г, 114 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) и суспензию перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли метил-п-толуолсульфонат (21,29 г, 114 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляли дополнительное количество трет-бутоксида калия (641 мг, 5,7 ммоль) и метил-п-толуолсульфоната (1,08 г, 5,7 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь еще 10 мин. Смесь разбавляли эфиром, промывали водой (200 мл) и рассолом, затем сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.34-1.52 (т, 11Н), 2.00 (т, 2Н), 2.05 (8, 3Н), 3.04 (т, 2Н), 3.68 (Ьг 8, 1Н), 4.19 (т, 2Н), 4.50 (Ьг 8, 1Н), 6.80 (б, 2Н), 7.20 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ3 384 [МН]+.
Подготовительный пример 57. трет-Бутил-4-[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат.
трет-Бутоксид калия (3,40 г, 30,3 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 8 (7,62 г, 25,25 ммоль) в метаноле (120 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество трет-бутоксида калия (1 г, 8,9 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и раствором хлорида аммония. Слои разделяли, органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 7,30 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.45 (8, 9Н), 1.82 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 2.96 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.44 (8, 3Н), 4.10 (т, 2Н), 4.61 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 298 [МН]+.
Подготовительный пример 58. трет-Бутил-4-{5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутоксид калия (1,8 г, 41,8 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифторэтанола (4,64 г, 46,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли соединение подготовительного примера 8 (7,0 г, 23,2 ммоль) и затем нагревали смесь при 50°С в течение 2 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением раствора хлорида аммония, затем органический слой декантировали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и затем упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 8,15 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.43 (8, 9Н), 1.80 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 2.97 (т, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.96 (Я, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 4.82 (8, 2.Н).
Подготовительный пример 59. трет-Бутил-4-[5-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин1-карбоксилат.
Ацетат калия (5,2 г, 53,0 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 8 (8 г, 26,5 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой и этилацетатом и слои разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Растворяли оставшееся масло в метаноле (120 мл) и добавляли карбонат натрия (5,6 г, 53,0 ммоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, 7,16 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.45 (8, 9Н), 1.81 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.17 (т. 1Н), 2.97 (т, 2Н), 3.08
- 37 010132 (т, 1Н), 4.11 (т, 2Н), 4.82 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 306 [М№]+.
Подготовительный пример 60. трет-Бутил-4-[5-(морфолин-4-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]пиперидин-1 -карбоксилат.
Смесь соединения подготовительного примера 8 (10 г, 33,1 ммоль), морфолина (4,3 мл, 49,7 ммоль) и карбоната калия (9,2 г, 66,2 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, 12,06 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.45 (8, 9Н), 1.65-1.78 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.58 (т, 4Н), 3.00 (т, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.68 (ΐ, 2Н), 3.81 (8, 2Н), 4.06 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 353 [МН]+.
Подготовительный пример 61. трет-Бутил-4-{[2-(этоксиацетил)гидразино]карбонил}пиперидин-1карбоксилат.
Смесь трет-бутилового эфира 4-гидразинокарбонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (АО 2000039125, получение 27) (3 г, 12,33 ммоль), этоксиуксусной кислоты (1,28 мл, 13,56 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (2,6 г, 13,56 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (1,83 г, 13,56 ммоль) и триэтиламина (2,1 мл, 14,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия. Слои разделяли, органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.24 (ΐ, 3Н), 1.45 (8, 9Н), 1.58-1.78 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.74-2.82 (т, 2Н), 3.60 (ф 2Н), 4.04-4.21 (т, 2Н), 8.26 (Ьг 8, 1Н), 8.82 (Ьг 8, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 330 [МН]+.
Подготовительный пример 62. трет-Бутил-4-{[2-(3,3,3-трифторпропаноил)гидразино]карбонил}пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили из трет-бутилового эфира 4-гидразинокарбонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (АО 2000039125, получение 27) и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 61.
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.44 (8, 9Н), 1.60 (т, 2Н), 1.80 (т, 2Н), 2.43 (т, 1Н), 2.81 (т, 2Н), 3.22 (Я, 2Н), 4.10 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 352 [М-Н]-.
Подготовительный пример 63. трет-Бутил-4-[5-(этоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилат.
О
Пиридин (4 мл, 49,3 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному льдом раствору соединения подготовительного примера 61 (4,06 г, 12,33 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Затем в течение 20 мин по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,2 мл, 24,6 ммоль) и перемешивали раствор в течение часа при 0°С. Раствор затем перемешивали в течение еще одного часа при комнатной температуре. Смесь подщелачивали до рН 4 с использованием водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (97:3:0,3) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 1,25 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.23 (ΐ, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 1.81 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.96 (т, 2Н), 3.10 (т, 1Н), 3.60 (д, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 4.66 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД' 312 [МН]+.
- 38 010132
Подготовительный пример 64. трет-Бутил-4-[5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бледно-желтого твердого вещества из соединения подготовительного примера 62, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 63.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (к, 9Н), 1.81 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.76 (ц, 2Н), 4.10 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 358 |М\а|'.
Подготовительный пример 65. 1-(4-Хлорбензоил)-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин.
Ν,Ν-Диметилформамида диметилацеталь (5,71 г, 47,9 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 29 (9,0 г, 31,94 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в толуоле (150 мл). Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1 г, 5,26 ммоль) и нагревали эту реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали рассолом, водой и затем снова рассолом. Этот раствор сушили над Мд§О4 и затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и дихлорметана:метанола (от 100:0 до 90:10) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 4,25 г.
ЖХ-МС: т/ζ, ХИАД+ 292 [МН]+.
Подготовительный пример 66. 1-(3-Хлорбензоил)-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин.
Ν,Ν-Диметилформамид-диметилацеталь (5,71 г, 47,9 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 4 (9,0 г, 31,94 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество Ν,Ν-диметилформамида-диметилацеталя (15 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в толуоле (32 мл). Добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1 г, 5,26 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х) и рассолом, затем сушили над №ь8О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.95 (т, 2Н), 2.04-2.28 (т, 2Н), 3.12-3.30 (т, 3Н), 3.80 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 8.40 (к, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД' 292 [МН]+.
Подготовительный пример 67. 1-(4-Хлорбензоил)-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин.
Ν,Ν-Диметилформамид-диметилацеталь (6,38 г, 47,9 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 29 (9,0 г, 31,94 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее перемешивали еще 2 ч при 40°С. Смесь разбавляли толуолом (150 мл), нагревали до 110°С и затем к ней добавляли птолуолсульфоновую кислоту (400 мг, 2,22 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилаце
- 39 010132 тате, промывали раствором хлорида аммония и рассолом, затем сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 9,75 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.81-1.97 (т, 2Н), 2.00-2.22 (т, 2Н), 2.56 (δ, 3Н), 3.18 (т, 3Н), 3.90 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 306 [МН]+.
Подготовительный пример 68. 1-(4-Хлорбензоил)-4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин.
О
С1 Н3с
Триэтилортопропионат (1,63 г, 9,23 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 29 (2,0 г, 7,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество триэтилортопропионата (0,5 г, 2,83 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при 60°С еще 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в толуоле (15 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5 капель). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и дихлорметана:метанола (100:0 к 95:5) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 1,6 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.38 (ί, 3Н), 1.90 (т, 2Н), 2.00-2.21 (т, 2Н), 2.85 (ф 2Н), 3.19 (т, 3Н), 3.80 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 320, 322 [МН]+.
Подготовительный пример 69. 1-(3-Хлорбензоил)-4-[5-(этоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин.
Пиридин (1,8 г, 22,84 ммоль) и затем трифторметансульфоновый ангидрид (3,22 г, 11,42 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору соединения подготовительного примера 32 (2,80 г, 7,61 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали раствором хлорида аммония (3х), затем насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили над Мд8О4 и обрабатывали активированным углем. Эту смесь затем фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и градиентного элюирования дихлорметаном:метанолом (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 566 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.23 (ί, 3Н), 1.83-2.24 (т, 3Н), 3.14-3.26 (т, 4Н), 3.62 (ф 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.67 (δ, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.40 (т, 3Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 350 [МН]+.
Подготовительный пример 70. 1-(4-Хлорбензоил)-4-[5-(этоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] пиперидин.
О
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде кристаллического твердого вещества из соединения подготовительного примера 31, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 69.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.23 (ί, 3Н), 1.83-1.99 (т, 2Н), 2.04-2.22 (т, 2Н), 3.14-3.26 (т, 3Н), 3.62 (Я, 2Н), 3.79-3.90 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.67 (δ, 2Н), 7.40 (т, 4Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 350 [МН]+.
Подготовительный пример 71. 1-(4-Хлорбензоил)-4-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]пиперидин.
- 40 010132
Трифторметансульфоновый ангидрид (1,98 мл, 11,7 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору соединения подготовительного примера 30 (1,77 г, 4,69 ммоль) и пиридину (1,53 мл, 18,74 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Затем этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 2н. соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над Μ§8Ο4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом (99:1 к 96:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, 620 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСИ): δ 1.60 (т, 1Η), 1.97 (т, 3Η), 2.20 (т, 2Η), 3.20 (т, 2Η), 3.34 (т, 1Η), 7.39 (т, 4Η). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 360 [МН]+.
Подготовительные примеры 72-74.
Соединения общей структуры
были получены из Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталя и соответствующего гидразида, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 67.
Подготовит, пример № / νζ ( А 1 Л·—/ Данные
72 XX Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.46 (з, 9Н), 2.58 (з, ЗН), 3.15 (т, 1Н), 3.37 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 4.70 (т, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 270 [МН]*
73 А Ή-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-ФД δ 1.38 (т, 11Н), 1.73 (т, 2Н), 2.06 (6,1Н), 2.46 (з, ЗН), 3.04 (т, 2Н), 3.63 (з, 1Н), 3.95 (з, 1Н).
74я Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.44 (з, 9Н), 2.19-2.38 (т, 2Н), 2.54 (з, ЗН), 3.44 (т, 1Н), 3.60 (ГЦ, ЗН), 3.80 (т, 1Н).
А = использовали трет-бутиловыи эфир 3-гидразинокарбонилпирролидин-1-карбоновой кислоты (полученный от СВ К^еагсй апб Эсус1ортсп1 Шс.).
Подготовительный пример 75. 1-(3-Хлорбензоил)-4-[5-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] пиперидин.
О
Смесь соединения подготовительного примера 6 (1 г, 2,94 ммоль), пиразола (400 мг, 5,9 ммоль) и карбоната калия (610 мг, 4,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х) и рассолом. Затем его сушили над Μ§8Ο4. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 100:0:0 до 95:5:0,5) с получением указанного в заго
- 41 010132 ловке соединения. 550 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОзОО): δ 1.76-1.92 (т. 3Н). 1.99-2.22 (т. 3Н). 3.18 (т. 1Н). 3.70 (т. 1Н). 4.50 (т. 1Н). 5.63 (8. 2Н). 6.35 (ά. 1Н). 6.38 (ά. 1Н). 7.37 (ά. 1Н). 7.44 (т. 2Н). 7.52 (8. 1Н). 7.80 (8. 1Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 372 [МН]4.
Подготовительный пример 76. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(2-морфолин-4-илэтил)-4Н-1.2.4триазол-3 -ил] пиперидин-1-карбоксилат.
Трифторуксусную кислоту (0.35 мл. 4.3 ммоль) добавляли к гидразиду 4-морфолинпропановой кислоты (Сотр!е8 КеЫи8 άе8 8еаисе8 άе П^Фапие άе8 8с^еηсе8. 8епе С. 8с1еисе8 С1итк|ие8 1976; 282 (17); 857-60) (1.5 г. 8.7 ммоль) и соединению подготовительного примера 46 (2.7 г. 7.25 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную смесь разбавляли дихлорметаном. промывали 1н. раствором гидроксида натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0.88 (от 100:0:0 до 10:10:1) с получением указанного в заголовке соединения. 2.2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 1.45 (8. 9Н). 1.59-1.95 (т. 4Н). 2.40 (т. 4Н). 2.58 (т. 1Н). 2.61-2.80 (т. 6Н). 3.64 (т. 4Н). 4.10 (т. 2Н). 7.19 (ά. 2Н). 7.57 (ά. 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 476. 478 [МН]4.
Подготовительные примеры 77-87.
были получены из соединения подготовительного примера 46 и соответствующего гидразида. следуя процедуре. описанной в подготовительном примере 76.
Подготовит, пример № Данные
77 X = 2-оксо-1-пирролидинилметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1Э): δ 1.42 (δ, 9Н), 1.71 (т, 2Н), 1.77-2.00 (т, 4Н), 2.20 (ί, 2Н), 2.56-2.74 (т, ЗН), 3.45 (ί, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 4.42 (5, 2Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.54 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 460 [МН]+
уд* X = имидазол-1-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.41 (в, 9Н), 1.70 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н) 2.55 (т, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 5.17 (з, 2Н), 6.78 (з, 1Н),
- 42 010132
6.90 (б, 2Н), 7.01 (5, 1Н). 7.19 (з, 1Н), 7.52 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/г ХИАД* 443 [МН]*
79ь X = 2-метил-'Н-имидазол-1-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.43 (з, 9Н), 1.70 (т, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 2.01 (з, ЗН), 2.52 (т, 1Н), 2.66 (т. 2Н), 4.10 (т, 2Н), 5.02 (з, 2Н). 6.55 (з, 1Н), 6.85 (т, ЗН), 7.53 (ΰ, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 457 [МН]*
80 X = 1,2,4-триазол-1-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ 1.42 (з, 9Н), 1.76 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.55-2.75 (т, ЗН), 4.12 (т, 2Н), 5.39 (з, 2Н), 7.12 (б, 2Η), 7.57 (б, 2Н), 7.82 (з, 1Н).8.05(3,1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 444 [МН]*
81 X = тетразол-1 -илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.43 (з, 9Н), 1.63-1.95 (т, 4Н), 2.582.75 (т, ЗН), 4.11 (т, 2Н), 5.60 (3, 2Н), 7.15 (б. 2Н), 7.59 (б, 2Н), 8.81 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 445 [МН]*
82“ X = З-метилизоксазол-5-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.37 (з. 9Н), 1.60-1.82 (т, 4Н), 2.14 (э, ЗН), 2.45-2.65 (т, ЗН), 3.96-4.05 (т, 4Н), 5.82 (5, 1Н), 7 06 (б, 2Н), 7.44 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 458 [МН]*
83 X я 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.44 (з, 9Н), 1.62-1.95 (т, 4Н), 2.32 (з, ЗН), 2.70 (т, ЗН), 4.10 (т, 2Н), 4.24 (з, 2Н), 7.18 (б, 2Н), 7.54 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 459 [МН]*
84 X = лиримидин-2-илоксиметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.41 (8, 9Н), 1.59-76 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.58-2.76 (т, ЗН), 4.10 (т, 2Н), 5.39 (8, 2Н), 6.95 (т, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.43 (б, 2Н), 8.42 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 471,473 [МН]*
85 X = 2-пиперидин-1-илэтил
- 43 010132 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.39-1.78 (т, 19Н), 1.78-1,86 (т, 2Н), 2.28-3.04 (т, ЗН), 2.56-2.82 (т, 6Н), 4.08 (т, 2Н), 7.19 (Й. 2Н), 7.58 (й. 2Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 474[МН]*
86в X = 2-пиридин-2-илэтил Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.42 (5, 9Н), 1.66 (т, 2Н), 1.78-1.90 (т, 2Н), 2.56 (т, 1Н), 2.60-2.74 (т, 2Н), 2.98 (1, 2Н), 3.26 (1, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 7.03 (й, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.18 (й, 1Н), 7.50 (й, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 8.42 (й, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 468 [МН]*
87 X = 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил 1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.42 (8, 9Н), 1.70 (т, 2Н), 1.79-1.93 (т, 5Н), 2.04 (8, ЗН), 2.54 (т. 1Н), 2.60-2.80 (т, 4Н), 4.10 (т, 2Н), 5.32 (в, 2Н), 6.90 (й, 2Н), 7.56 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 486 [МН]*
А = использовали гидразид 1-имидазол-1-ил-уксусной кислоты, полученный как описано в Во11. СЫт. Еагт. 114(2); 70-72; 1975.
Б = реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч с обратным холодильником.
В = использовали 1 экв. гидразида.
Подготовительный пример 88. трет-Бутил-{1-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиперидин-4-ил}карбамат.
Уксусный гидразид (16,9 г, 228 ммоль) и затем трифторуксусную кислоту (4,4 мл, 57,1 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 58 (43,6 г, 114 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Охлажденную смесь затем промывали разбавленным раствором аммиака, слои разделяли и водную фазу затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворы сушили над Μд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром (100 мл) и полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, 32,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.32 (т, 2Н), 1.40 (к, 9Н), 1.85 (т, 2Н), 2.22 (к, 3Н), 2.84 (т, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 3.52 (т, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 7.24 (й, 2Н), 7.51 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 392 [МН]+.
Подготовительный пример 89. трет-Бутил-4-{4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-1,4диазепан-1 -карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено с выходом 75% из соединения подготовительного примера 55 и уксусного гидразида, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 88, за исключением того, что использовали 2 экв. уксусного гидразида.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.41 (к, 9Н), 1.58 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 3.20 (т, 1Н), 3.243.44 (т, 5Н), 3.52 (т, 2Н), 4.24 (к, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.50 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 422 [МН]+.
Подготовительный пример 90. Этил-1-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин4-карбоксилат.
- 44 010132
Трифторуксусную кислоту (0,84 мл, 10,85 ммоль) и затем уксусный гидразид (2,41 г, 32,6 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 47 (7,38 г, 21,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водным аммиаком и слои разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 5,04 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.22 (!, 3Н), 1.60 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н), 2.22 (8, 3Н), 2.38 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 4.14 (ф 2Н), 7.25 (й, 2Н), 7.55 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 349 [МН]+.
Подготовительный пример 91. Этил-1-[4-(4-хлорфенил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил] пиперидин-4-карбоксилат.
С1
Трифторуксусную кислоту (0,41 мл, 5,3 ммоль) добавляли к раствору гидразида подготовительного примера 18 (3,6 г, 10,6 ммоль) и соединения подготовительного примера 47 (2,24 г, 15,9 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом и слои разделяли. Органическую фазу фильтровали, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.21 (!, 3Н), 1.58 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 2.38 (т, 1Н), 2.86 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 4.12 (ф 2Н), 5.59 (8, 2Н), 7.15 (й, 2Н), 7.40 (й, 2Н), 7.50 (8, 2Н).
Подготовительный пример 92. Этил-1-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде прозрачного масла с выходом 86% из соединения подготовительного примера 48 и уксусного гидразида, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 91.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,18 (8, 3Н), 1,23 (!, 3Н), 1,40 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,23 (8, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 4,14 (φ 2Н), 7,26 (й, 2Н), 7,57 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 363 [МН]+.
Подготовительный пример 93. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]-2-метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Гидразид метоксиуксусной кислоты (1,95 г, 18,75 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 48 (4,80 г, 12,50 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор перемешивали в течение 10 мин. Добавляли трифторуксусную кислоту (710 мг, 6,25 ммоль) и перемешивали эту реакци
- 45 010132 онную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и дихлорметана:метанола (от 100:0 до 90:10) в качестве элюента и повторяли с использованием этилацетата в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, 1,84 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 0.98 (б, 3Н), 1.42 (к, 9Н), 2.82-3.05 (т, 4Н), 3.24 (т, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.80 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 4.34 (к, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.64 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 363 [МН]*.
Подготовительный пример 94. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]-3 -метилпиперазин-1 -карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, было получено с выходом 67% из соединения подготовительного примера 50, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 93, за исключением того, что реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 363 [МН]*.
Подготовительный пример 95. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиперазин-1 -карбоксилат.
Гидразид уксусной кислоты (6,51 г, 88 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 52 (32,46 г, 88 ммоль) в н-бутаноле (250 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь нагревали еще в течение 5 дней с обратным холодильником с периодическим добавлением дополнительного гидразида уксусной кислоты (36,5 г в сумме). Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (95:5:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.42 (к, 9Н), 2.24 (к, 3Н), 3.01 (т, 4Н), 3.38 (т, 4Н), 7.25 (б, 2Н), 7.54 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 378 [МН]*.
Подготовительный пример 96. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-4фенилпиперидин-4-карбонитрил.
Уксусный гидразид (1,65 г, 22,3 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 51 (3,3 г, 8,93 ммоль) в н-бутаноле (5 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток предварительно адсорбировали на силикагель. Затем его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (95:5:0,5) и продукт растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.97-2.16 (т, 4Н), 2.24 (к, 3Н), 3.35 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 7.22-7.45 (т, 7Н), 7.56 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 400 [М№]*.
Подготовительный пример 97. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиперидин-1-карбоксилат.
- 46 010132
Трифторуксусную кислоту (2,14 г, 18,83 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 57 (7,0 г, 23,54 ммоль) и 4-хлоранилина (3,60 г, 28,24 ммоль) в толуоле (50 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и градиентного элюирования дихлорметаном:метанолом (от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 4,25 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБзОБ): δ 1.45 (з, 9Н), 1.67-1.83 (т, 4Н), 2.68-2.83 (т, 3Н), 3.32 (з, 3Н), 4.08 (т, 2Н), 4.39 (з, 2Н), 7.46 (б, 2Н), 7.63 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 407 [МН]+.
Подготовительный пример 98. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(гидроксиметил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил] пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь соединения подготовительного примера 59 (6,8 г, 24 ммоль), 4-хлоранилина (4,3 г, 33,7 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,9 мл, 12 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане и промывали 2М раствором гидроксида натрия. Органический раствор сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:метанола:аммиака 0,88 (от 95:5:0,5 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, 7,1 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 1.42 (з, 9Н), 1.75 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 2.59-2.76 (т, 3Н), 3.00 (Ьг з, 1Н), 4.10 (т, 2Н), 4.58 (з, 2Н), 7.30 (б, 2Н), 7.58 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД 393 [МН]+.
Подготовительные примеры 99-101.
Соединения общей формулы
были получены из соответствующего соединения, выбранного из соединений подготовительных примеров 60, 63 и 64 и 4-хлоранилина, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 98.
- 47 010132
Подготовит. пример № Данные
99* X = этоксиметил 1Н-ЯМР <400 МГц, С0С1з): δ 1.09 (1, ЗН), 1.43 (8, 9Н), 1.68 (т, 2Н), 2.59-2.78 (т, ЗН), 3.42 (η, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 4.42 (э, 2Н), 7.24 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 421 [МН]*
Ϊ00* X = 2,2,2-трифторэтил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (з, 9Н), 1.72 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.58 (т, 1Н), 2.66 (т, 2Н), 3.45 (ц, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 445 [МН]*
101ь X = морфолин-4-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.41 (в, 9Н), 1.65-1.96 (т. 4Н), 2.38 (т, 4Н), 2.58-2.77 (т, ЗН), 3.57 (гл, 4Н), 4.08 (т, 2Н), 7.23 (6, 2Н), 7.56 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 462 [МН]*
А = использовали 0,8 экв. трифторуксусной кислоты.
Б = использовали 1 экв. трифторуксусной кислоты.
Подготовительный пример 102. трет-Бутил 2-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил]морфолин-4-карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде масла с выходом 75% из соединения подготовительного примера 72 и 4-хлоранилина, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 98, за исключением того, что использовали 1 экв. трифторуксусной кислоты и 2 экв. 4-хлоранилина. ЖХМС: т/ζ ХИАД4 393 [МН]4.
Подготовительный пример 103. трет-Бутил-3-[4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол3-ил] пиперидин-1-карбоксилат.
4-Хлор-2-метиланилин (3,78 г, 26,3 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (50 мг) добавляли к раствору оксадиазола подготовительного примера 73 (2,33 г, 8,9 ммоль) в ксилоле (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь очищали прямо колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:метанола:дихлорметана (от 100:0:0 до 0:5:95). Продукт подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде пурпурного кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.39 (т, 10Н), 1.69 (т, 1Н), 1.80-1.97 (т, 2Н), 1.98, 2.01 (8, 2x8, 3Н), 2.17 (8, 3Н), 2.32 (т, 1Н), 2.59-3.17 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 7.05, 7.12 (т, 1Н), 7.38 (!, 1Н), 7.44 (б, 1Н); ЖХМС: т/ζ ХИАД4 391 [МН]4
Подготовительный пример 104. трет-Бутил-3-[4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол3-ил] пирролидин-1-карбоксилат.
- 48 010132
Смесь соединения подготовительного примера 74 (1,50 г, 5,92 ммоль), трифторуксусной кислоты (528 мкл, 7,1 ммоль) и 4-хлоранилина (1,68 г, 11,8 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном: метанолом:триэтиламином (от 98:1,5:0,5 до 90:10:1 до 80:20:1) с получением указанного в заголовке соединения, 810 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.44 (8, 9Н), 2.01 (8, 3Н), 2.22 (т, 5Н), 2.94-3.70 (т, 5Н), 7.08 (т, 1Н), 7.37-7.46 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 377 [МН]+.
Подготовительный пример 105. трет-Бутил-4-[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил] пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь соединения подготовительного примера 1 (2 г, 7,5 ммоль), 4-хлор-2-метоксианилина (Вюогдашс апб Меб1ста1 Сйет18!гу Ье!!ег8, 1999; 9(19); 2805-2810) (1,77 г, 11,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,29 мл, 3,7 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2М раствором гидроксида натрия. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические растворы сушили над №28О4 и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси дихлорметан:метанол:аммиак 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения 2 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ 1.46 (8, 9Н), 1.63-1.84 (т, 4Н), 2.18 (8, 3Н), 2.59-2.81 (т, 3Н), 3.86 (8, 3Н), 4.05 (т, 2Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.39 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД3 407 [МН]+.
Подготовительный пример 106. трет-Бутил-4-[4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили из оксадиазола подготовительного примера 1 и 2,4дихлоранилина, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 105, за исключением того, что использовали 2 экв. анилина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1.42 (8, 9Н), 1.65-1.94 (т, 4Н), 2.20 (8, 3Н), 2.42 (т, 1Н), 2.61-2.78 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 7.22 (б, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 7.66 (8, 1Н).
Подготовительные примеры 107-116.
Соответствующий анилин ^Т-РЬЯН^ (1-1,1 экв.) и затем трифторуксусную кислоту (0,5 экв.) до
- 49 010132 бавляли к раствору соединения подготовительного примера 9 (1 экв.) в толуоле (1,6 мл-ммоль-1) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Реакцию контролировали ТСХ и по окончании реакции (от 45 мин до 9 ч) смеси давали остыть. Эту реакционную смесь промывали разбавленным раствором аммиака и рассолом, затем сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола (95:5) в качестве элюента с получением указанных соединений.
Подготовит, пример № Данные
107 Υ = Η; Υ' = Н; Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з): 5 1.42 (з, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.51-2.73 (т, ЗН), 4.08, (т, 2Н), 5.63 (з, 2Н), 7.05 (Й, 2Н), 7.40-7.55 (5Н, т). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 432 [МЫа]*
108 Υ = 4-ОСНз; Υ'= Н; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (з, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.53-2.71 (т, ЗН), 3.84 (з, ЗН), 4.08 (т, 2Н), 5.61 (з, 2Н), 6.91 (Й, 2Н), 6.96 (й, 2Н), 7.50 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 462 [М№]*
109 γ * 4-Е; γ· = Н; Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): 3 1.42 (з, 9Н), 1.72 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н). 2.56 (т, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 4.09 (гл, 2Н), 5.62 (з, 2Н), 7.06 (Й, 1Н), 7.13 (т,2Н), 7.48 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 428 [М№]*
Но* Υ = 4-Вг; Υ'= Н; Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з): 3 1.46 (з, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.59 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 5.66 (з, 2Н), 6.98 (Й, 2Н), 7.52 (з, 2Н), 7.61 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 510 [М№]’
111 Υ = 4-СРз; γ - Н; Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.42 (з, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н). 2.54 (т, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 7.21 (й, 2Н),
- 50 010132
7.47 (δ, 2Н), 7.73 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/г ЭРИ* 500 [ΜΝβ]+
112 Υ = 4-СНз; Υ' = Н; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (з, 9Н), 1.74 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н). 2.41 (з, ЗН), 2.54-2.73 (т, ЗН), 4.07 (т. 2Н), 6.94 (ά, 2Н), 7.26 (6, 2Н), 7.52 (δ, 2Н). ЖХ-МС: т/г ЭРИ* 446 [М№]*
113 Υ = 4-ΟΝ; Υ' = Н; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (δ, 9Н), 1.72 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.66 (т, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 5.68 (з, 2Н), 7.28 (ά, 2Н), 7.52 (δ, 2Н), 7.79 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 435 [МН]*
ΪΪ4* Υ = 4-С1; Υ1 = 2-СН3; 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 1.45 (β, 9Н), 1.62-1.78 (т, ЗН), 1.86 (з, ЗН), 2.00 (т, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.67 (т, 2Н), 4.01-4.18 (т, 2Н), 5.52 (6, 1Н), 5.67 (6, 1Н), 6.87 (6, 1Н), 7.25 (6, 1Н), 7.34 (δ, 1Н), 7.48 (в, 2Н). ЖХ-МС: т/г ЭРИ* 458 [МН]*
115 Υ = 4-С1; Υ* = 3-Р; 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.44 (з, 9Н), 1.73 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 2.57 (т, 1Н), 2.68 (т. 2Н), 4.11 (гп, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 6.84-6.92 (пл. 2Н), 7.46-7.54 (т, ЗН). ЖХ-МС: т/г ЭРИ* 462 [МН]*
116 Υ = 4-С1; Υ'= 3-С1; 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.42 (δ, 9Н), 1.73 (т, 2Н), 1.88 (т, 2Н), 2.55 (т, 1Н), 2.70 (т, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 5.67 (з, 2Н), 6.97 (6, 1Н), 7.07 (6, 1Н), 7.52 (з, 2Н), 7.55 (ά, 1Н). ЖХ-МС: т/г ЭРИ* 478 [МН]*·
А = в реакции использовали 1,5 экв. анилина.
Подготовительный пример 117. трет-Бутил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-({[(метилтио)карбонотиоил]окси} метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 112 мг, 2,8 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору соединения подготовительного примера 98 (1 г, 2,55 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Добавляли дисульфид углерода (230 мкл, 3,83 ммоль) и затем метилйодид (238 мкл, 3,83 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляли воду (1 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (97:3:0,3 к 95:5:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, 460 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 1.42 (8, 9Н), 1.77 (т, 2Н), 1.90 (т, 2Н), 2.54 (8, 3Н), 2.58-2.77 (т, 3Н), 4.13 (т, 2Н), 5.56 (8, 2Н), 7.20 (6, 2Н), 7.57 (6, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД 483[МН]+.
Подготовительные примеры 118-137.
- 51 010132
4М соляную кислоту в диоксане (от 8 до 30 экв.) добавляли к раствору соответствующего защищенного пиперидина, выбранного из соединений подготовительных примеров 76, 77, 80-85 и 105-116 (1 экв.), в метаноле (от 9 до 22,5 мл-ммоль-1), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5-3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между дихлорметаном и 1М раствором гидроксида натрия и слои разделяли. Органический раствор сушили над МдЗО4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.
Подготовит.
Данные
- 52 010132
ЗН), 3.16 (6, 2Н), 5.62 (з, 2Н), 7.02 (ό, 2Н), 7.12 (ί, 2Н), 7.49 (з. 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 328 [МН]+
124 Υ = 4-Вг; Υ' = Η; X = 1,2,3-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.79 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.54-2.65 (т, ЗН), 5.64 (в, 2Н), 6.93 (б, 2Н), 7.52 (в, 2Н), 7.59 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 388 [МН]+
125 Υ = 4-С1; Υ’ = 3-Р; X = 1,2,3-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.80 (т, 2Н), 1.93 (т, 2Н), 2.54-2.66 (т, ЗН), 3.22 (б, 2Н), 5.66 (з, 2Н), 6.80-6.88 (т, 2Н), 7.47-7.53 (т, ЗН). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 362 [МН]+
126 Υ = 4-С1; Υ' = 3-С1; X = 1,2,3-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.80 (т, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 2.52-2.66 (т, ЗН), 3.20 (б, 2Н), 5.66 (з, 2Н), 6.94 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.52 (з, 2Н), 7.54(6, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 378 [МН]+
127 Υ = Υ’ = ы· х = ΐ,2,3-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.76 (т, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.56 (т, ЗН), 3.14 (6, 2Н), 5.66 (з, 2Н), 7.20 (б, 2Н), 7.46 (3, 2Н), 7.64 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 378 [МН]+
128 Υ = 4-С1; Υ' = 2-СН3; X = 1,2,3-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.68-1.87 (т, 5Н), 1.91-2.15 (т, 2Н), 2.45 (т, 1Н), 1.55-1.72 (т, 2Н), 3.17 (ά, 1Н), 3.28 (6, 1Н), 5.47 (6, 1Н), 5.64 (6, 1Н), 6.84 (6, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.31 (6. 1Н), 7.46 (з, 2Н). . ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 358 (МН]+
129 Υ = 4-СН3; Υ' = Η; X = 1,2,3-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.74-1.98 (т, 4Н), 2.43 (з, ЗН), 2.552.68 (т, ЗН), 3.20 (6, 2Н), 5.60 (з, 2Н), 6.92 (6, 2Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.51 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 324 [МН]’
130 Υ = 4-ОСН3; Υ' = Η; X = 1,2,3-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, С03СЮ): δ 1.72-1.79 (т, 4Н), 2.45 (т, 2Н), 2.65
- 53 010132
(т, 1Н), 3.00 (б, 2Н), 3.82 (8, ЗН), 5.62 (в, 2Н>, 7.00 (ά, 2Н), 7.11 (б, 2Н), 7.57 (δ, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 340 [МН]*
131 Υ = 4-СЫ; Υ’ = Η; X = 1,2,3-триазол-2-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, сосу: δ 1.61-1.95 (т, 4Н), 2.44-2.60 (т, ЗН), 3.16 (т, 2Н), 5.66 (8, 2Н), 7.21 (б, 2Н), 7.48 (8, 2Н), 7.76 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 335 [МН]*
132А Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = тетразол-1 -илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, 0Μ5Θ-ά6): δ 1.80-1.98 (гл, 4Н), 2.80 (т, ЗН), 3.20 (т, 2Н), 3.56 (з, 4Н), 5.77 (δ, 2Н), 7.43 (б, 2Н), 7.60 (б, 2Н), 8.75 (Ьг 8, 1Н), 8.94 (Ьг 8. 1Н), 9.18 (в, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 345, 347 [МН]*
~ 133А Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = З-метилизоксазол-5-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,54 (з, ЗН), 4,25 (8, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,58 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 358 [МН]*
134а Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 2.12 (т, 4Н), 2.34 (8, ЗН), 3.02 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 3.43 (т, 2Н), 3.64 (з, 2Н), 7.57 (т, 2Н), 7.68 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 359 [МН]*
135 Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = пиримидин-2-илоксиметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.05 (т, 4Н), 2.80-2.95 (т, ЗН), 3.46 (т, 2Н), 5.40 (т, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.20-7.34 (т, 1Н), 7.41-7.58 (т, ЗН), 8.44 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 371 [МН]*
136 Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = 2-пиперидин-1-илэтил Ή-ЯМР (400 МГц, СОСУ: δ 1.41 (т, 2Н), 1.56 (т, 4Н), 1.78-1.97 (т, 4Н), 2.20-2.40 (т, 6Н), 2.60-2.78 (т, 5Н), 3.22 (т, 2Н), 7.18 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 374 [МН]*
137 Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = 2-морфолин-4-илэтил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.70-1.90 (т, 4Н), 2.38 (т, 4Н), 2.58 (т, ЗН), 2.70 (з, 4Н), 3.14 (т, 2Н), 3.61 (т, 4Н), 7.18 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/г ХИАД* 376 [МН]*
А = Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, после чего обрабатывали с выделением гидрохлоридной соли указанного соединения.
Раствор соответствующего защищенного пиперидина, выбранного из соединений подготовитель- 54 010132 ных примеров 78-79 и 86-87 (1 экв.), в 2,2М метанольной соляной кислоте (13 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт распределяли между дихлорметаном и 1М раствором гидроксида натрия и слои разделяли. Органический раствор сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.
Подготовит, пример № X Данные
138 ИД \=Ν 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.78 (т, 2Н), 1.80- 1.98 (т, 2Н), 2.56 (гл, ЗН), 3.16 (т, 2Н), 5.12 (з, 2Н), 6.75 (з, 1Н), 6.84 (ά, 2Н), 7.00 (ά, 2Н), 7.50 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 343 [МН]*
139 )=Ν Н3С 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.74-1.97 (т, 4Н), 2.04 (т, ЗН), 2.48-2.64 (т, ЗН), 3.19 (гл. 2Н), 5.00 (3, 2Н), 6.46 (з, 1Н), 6.82 (8, 2Н), 6.85 (б 2Н), 7.48 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 357 [МНр
Ϊ40* ПЭ 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.06-2.19 (т, 4Н), 3.03 (т, 2Н), 3.18-3.22 (т, 1Н), 3.30 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 7.77 (з, 4Н), 7.98 (т, 1Н), 8.05(6, 1Н), 8.58 (т, 1Н), 8.78(6, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 368 [МН]*
14Ϊ* СН3 да. СнЛо 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 1.99 (з, ЗН), 2.12 (т, 7Н), 2.78 (1, 2Н), 2.97 (1, 2Н), 3.00-3.18 (т, ЗН), 3.43 (т, 2Н), 7.54 (6, 2Н), 7.78 (6, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 386 [МН]+
А = Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Продукт растирали с этилацетатом, фильтровали и сушили с получением гидрохлоридной соли указанного соединения.
Подготовительный пример 142. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил] пиперидин.
4М соляную кислоту в диоксане (60 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 97 (3,75 г, 9,22 ммоль) в диоксане (50 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным аммиаком, затем рассолом. Органический раствор сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (90:10:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения 1,99 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 1.80-1.98 (т, 4Н), 2.57-2.70 (т, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.25 (з, 3Н), 4.38 (з, 2Н), 7.22 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 307 [МН]+.
Подготовительный пример 143. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-(этоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]пиперидина гидрохлорид.
- 55 010132
4М соляную кислоту в диоксане (20 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 99 (990 мг, 2,35 ммоль) в диоксане (20 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения, 910 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.02 (!, 3Н), 1.80 (т, 4Н), 2.55 (т, 2Н), 2.76 (т, 1Н), 3.05 (т, 2Н), 3.38 (ц, 2Н), 4.42 (з, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 7.63 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 321 [МН]+.
Подготовительный пример 144. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперазина дигидрохлорид.
4М соляную кислоту в диоксане (13,75 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 95 (4,12 г, 110 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,8 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.23 (з, 3Н), 2.80 (т, 4Н), 3.05 (т, 4Н), 7.25 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н).
Подготовительный пример 145. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин-4амина дигидрохлорид.
Суспензию соединения подготовительного примера 88 (32,3 г, 82,5 ммоль) в метаноле (250 мл) и 4н. соляную кислоту в диоксане (40 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.65 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 2.36 (з, 3Н), 3.07 (т, 2Н), 3.36 (т, 1Н), 3.47 (т, 2Н), 7.66 (б, 2Н), 7.75 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 292 [МН]+.
Подготовительный пример 146. 3-[4-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил] пиперидин.
4М соляную кислоту (5 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 103 (846 мг, 2,16 ммоль) в диоксане (10 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество 4М соляной кислоты в диоксане (5 мл) и перемешивали эту реакционную смесь в течение еще одного часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (90:10:1). Продукт подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном и эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.49 (т, 1Н), 1.68-1.93 (т, 3Н), 1.97 (з, 3Н), 2.16 (з, 3Н), 2.59 (т, 1Н),
- 56 010132
2.80 (т, 1Н), 3.03 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 7.06 (2x6, 1Н), 7.35 (2хт, 1Н), 7.42 (2x6, 1Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 291 [МН]*.
Подготовительный пример 147. 4-(4-Хлор-2-метилфенил)-3-метил-5-пирролидин-3-ил-4Н-1,2,4триазол.
Раствор соединения подготовительного примера 104 в 4М соляной кислоте в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 2н. раствором гидроксида натрия и слои разделяли. Органический раствор сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.00 (т, 5Н), 2.20 (т, 5Н), 2.80-3.02 (т, 2Н), 3.10-3.27 (т, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.41 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 277 [МН]*.
Подготовительный пример 148. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-1,4диазепан.
4М соляную кислоту в диоксане (25 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 89 (5,45 г, 12,93 ммоль) в диоксане (30 мл) и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и эфиром. Затем слои разделяли, водную фазу подщелачивали гидроксидом натрия и раствор экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4 с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, 3,84 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.78 (т, 2Н), 2.84 (т, 4Н), 3.21 (к, 3Н), 3.30 (т, 4Н), 4.24 (к, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.60 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 322 [МН]*.
Подготовительный пример 149. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2метилпиперазин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с выходом 95% из соединения подготовительного примера 94, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 148.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.14 (б, 3Н), 2.10 (Ьг к, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 2.97 (т, 1Н), 3.07 (т, 2Н), 3.35 (к, 3Н), 4.28 (б, 1Н), 4.40 (б, 1Н), 7.38 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 322 [МН]*.
Подготовительный пример 150. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-3метилпиперазин.
Трифторуксусную кислоту (25 мл) добавляли к охлажденному льдом раствору соединения подгото- 57 010132 вительного примера 93 (2,80 г, 6,63 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, затем промывали 1н. раствором гидроксида натрия. Органический раствор сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и градиентного элюирования дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 780 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.19 (й, 3Н), 2.98 (т, 2Н), 3.02-3.23 (т, 5Н), 3.36 (8, 3Н), 4.34 (8, 2Н), 7.40 (й, 2Н), 7.52 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 322 [МН]+.
Подготовительный пример 151. 4-[4-(4-Хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин.
Смесь соединения подготовительного примера 1 (3 г, 11,2 ммоль), 4-хлор-2-метиланилина (2,4 г, 16,8 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,8 мл, 11,2 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре до 110°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 2М раствор гидроксида натрия (10 мл) и подвергали смесь азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 95:5:0,5 до 80:20:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены, 1,45 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.81 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.00 (8, 3Н), 2.19 (8. 3Н), 2.60-2.78 (т, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 7.38 (й, 1Н), 7.46 (й, 1Н), 7.59 (8, 1Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 291 [МН]+.
Подготовительный пример 152. 4-[4-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидина дитрифторацетат.
Смесь соединения подготовительного примера 1 (900 мг, 3,4 ммоль), 4-хлор-2-фторанилина (109,1 мг, 0,75 ммоль) и трифторуксусной кислоты (288 мкл, 3,74 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 110°С в течение 72 ч. Концентрировали охлажденную смесь при пониженном давлении, добавляли аммиак 0,88 и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (90:10:1 к 80:20:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены, 985 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.02-2.30 (т, 7Н), 2.80 (т, 1Н), 3.10 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 3.86 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 9.34 (Ьг8, 1Н), 10.10 (Ьг8, 1Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 295 [МН]+.
Подготовительный пример 153. 4-{4-(4-Хлорфенил)-5-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-4Н-1,2,4триазол-3 -ил}пиперидин.
Трифторуксусную кислоту (2,49 г, 21,8 ммоль) добавляли к раствору 4-хлоранилина (3,63 г, 28,4 ммоль) и соединения подготовительного примера 58 (8,0 г, 21,9 ммоль) в толуоле (50 мл), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (8 мл) и нагревали эту реакционную смесь в течение еще 4 ч с обратным холодильником. Охлажденную смесь
- 58 010132 экстрагировали водой. водный раствор подщелачивали гидроксидом калия и затем экстрагировали ди хлорметаном (4х100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием силикагелевого картриджа и градиентного элюирования дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0.88 (от 100:0:0 до 85:15:1.5) с получением указанного в заголовке соединения. 4.34 г.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 1.86-2.04 (т. 4Н). 2.78 (т. 3Н). 3.37 (т. 2Н). 3.82 (ф 2Н). 4.22-4.41 (Ьг 8. 1Н). 4.58 (8. 2Н). 7.22 (ά. 2Н). 7.58 (ά. 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 375.1 [МН]4.
Подготовительный пример 154. 4-{4-(4-Хлорфенил)-5-[(трифторметокси)метил]-4Н-1.2.4-триазол3-ил}пиперидин.
Пиридина гидрофторид (0.35 мл. 13.2 ммоль) и затем раствор соединения подготовительного примера 117 (160 мг. 0.33 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли к раствору 1.3-дибром-2.4диметилгидантоина (283 мг. 1.0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С. Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. затем перемешивали ее дополнительно в течение часа. Смесь промывали 1н. раствором гидроксида натрия. сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана: метанола: аммиака 0.88 (90:10:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 45 мг. ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 361 [МН]4.
Подготовительный пример 155. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-3-ил]бензонитрил.
Трифторуксусную кислоту (600 мкл. 8.1 ммоль) добавляли к суспензии 4-хлоранилина (2.1 г. 16.2 ммоль) и 4-(5-метил-1.3.4-оксадиазол-2-ил)бензонитрила (1оита1 £иг РгакФсНе Скет1е. 1994; 336(8); 67885) (3.0 г. 16.2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и 20% водным аммиаком 0.88 (120 мл) и затем слои разделяли. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром и минимальным объемом этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. 2.82 г.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 2.38 (8. 3Н). 7.19 (ά. 2Н). 7.55 (т. 4Н). 7.60 (ά. 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 295 [МН]4.
Подготовительный пример 156. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-3-ил]бензойная кислота.
Раствор гидроксида калия (2.6 г. 46.0 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 155 (2.7 г. 9.2 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (40 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли этанол (50 мл) и нагревали эту реакционную смесь с обратным холодильником в течение еще 72 ч. Охлажденную смесь подкисляли до рН 6 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0.88 (84:14:2). суспензию затем фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукт растирали с эфиром. отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц. СО3ОП): δ 2.38 (8. 3Н). 7.19 (т. 4Н). 7.58 (ά. 2Н). 7.90 (ά. 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ-
- 59 010132
312 [М-Н]-.
Подготовительный пример 157. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]бензоилхлорид.
Оксалилхлорид (3 мл, 32 ммоль) и затем Ν,Ν-диметилформамид (5 капель) добавляли к раствору кислоты подготовительного примера 156 (2 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (3х200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, 2,01 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 2.78 (8, 3Н), 7.58 (б, 2Н), 7.63 (б, 2Н), 7.74 (т, 2Н), 8.06 (б, 2Н).
Подготовительный пример 158. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин-4карбоновая кислота.
Раствор эфира подготовительного примера 90 (4 г, 10,4 ммоль) и 4н. гидроксида натрия (13 мл, 52 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и фазы разделяли. Водный слой подкисляли до рН 4 2н. соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 1.52-1.61 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.21 (8, 3Н), 2.40 (т, 1Н), 2.81 (т, 2Н), 3.21-3.36 (т, 2Н), 7.47 (б, 2Н), 7.62 (б, 2Н).
Подготовительный пример 159. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил] пиперидин-4-карбоновая кислота.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого твердого вещества из эфира подготовительного примера 91, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 158, за исключением того, что в реакции использовали 10 экв. гидроксида натрия.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 1.48-1.60 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.40 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 5.64 (8, 2Н), 7.30 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.58 (8, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИЛД' 388 [МН]+.
Подготовительный пример 160. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Смесь эфира подготовительного примера 92 (1,45 г, 4,0 ммоль) и 4н. раствора гидроксида натрия (5 мл, 20 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч. ТСХ-анализ показал, что исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (4н., 5 мл, 20 ммоль) и нагревали эту реакционную смесь с обратным холодильником в течение
- 60 010132 еще 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водой и слои разделяли. Водную фа зу подкисляли до рН 3,5 2н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты сушили над МдЗО4 и упаривали при пониженном давлении. Продукт растирали с этилацетатом. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 800 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.18 (з, 3Н), 1.38 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н), 2.21 (з, 3Н), 2.92 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 7.49 (б, 2Н), 7.63 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД' 335 [МН]+.
Подготовительный пример 161. И-(4-Хлорфенил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-илацетил)гидразинкарботиоамид.
4-Хлорфенилизотиоцианат (8,58 г, 50,6 ммоль) добавляли порциями к суспензии гидразида подготовительного примера 18 (7,0 г, 50,6 ммоль) в этаноле (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 14,5 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 5.30 (з, 2Н), 7.36 (б. 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.78 (з, 2Н).
Подготовительный пример 162. 4-(4-Хлорфенил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)-2,4-дигидро-3Н1,2,4-триазол-3-тион.
Раствор соединения подготовительного примера 161 (14,5 г, 465 ммоль) и 2М раствор гидроксида натрия (232 мл, 465 ммоль) в этаноле (36 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Эту охлажденную смесь подкисляли до рН 9 с использованием концентрированной соляной кислоты, затем экстрагировали дихлорметаном (6х250 мл). Объединенные органические растворы упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 7,5 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5.54 (з, 2Н), 7.05 (б, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.58 (з, 2Н).
Подготовительный пример 163. 2-{[4-(4-Хлорфенил)-5-(метилтио)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}2Н-1,2,3-триазол.
трет-Бутоксид калия (2,9 г, 25,6 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 162 (7,5 г, 25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метил-п-толуолсульфонат (4,8 г, 25,7 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 45 мин, затем при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (1000 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (300 мл) и рассолом (300 мл), затем ее сушили над МдЗО4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола (85:15) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения 4,9 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.70 (з. 3Н), 5.64 (з, 2Н), 7.02 (б, 2Н), 7.41 (б, 2Н), 7.54 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 329 [МИа]+.
Подготовительный пример 164. 2-{[4-(4-Хлорфенил)-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}-2Н-1,2,3-триазол.
- 61 010132
Метахлорпербензойную кислоту (3,4 г, 19,56 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 163 (1,5 г, 4,90 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и рассолом (200 мл). Органический раствор сушили над Να28Ο.4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество промывали этанолом, затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1,40 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 3.46 (δ, 3Η), 5.69 (δ, 2Н), 7.18 (б, 2Η), 7.41 (б, 2Н), 7.57 (δ, 2Η); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 361 |М№1|'.
Подготовительный пример 165. 4-Хлор-2-этоксинитробензол.
Этоксид натрия (21% в этаноле, 8,6 мл, 26 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-хлор-2фторнитробензола (3 г, 17,1 ммоль) в этаноле (20 мл) и после окончания добавления эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и этот раствор промывали водой (х2), затем рассолом. Раствор сушили над Μд8Ο.·ι и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 3,45 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.49 (ΐ, 3Η), 4.19 (φ 2Η), 7.00 (б, 1Η), 7.05 (δ, 1Н), 7.81 (б, 1Η). Подготовительный пример 166. 4-Хлор-2-этоксианилин.
Смесь нитросоединения подготовительного примера 165 (3,30 г, 16,4 ммоль), порошка железа (2,7 г, 49 ммоль) и хлорида кальция (810 мг, 7,4 ммоль) в воде (5 мл) и этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь фильтровали через Се1Пе® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом, слои разделяли и органическую фазу дополнительно промывали рассолом. Этот раствор сушили над Μд8Ο4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием пентаном:этилацетатом (от 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 2,4 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 1.42 (ΐ, 3Η), 402 (φ 2Η), 6.61 (б, 1Η), 6.76 (т, 2Н).
Подготовительный пример 167. 1-(5-Хлор-2-нитробензил)пирролидин.
Пирролидин (4 мл, 48,5 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-нитробензальдегида (6 г, 32,2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем охлаждали этот раствор льдом и добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (10,3 г, 48,5 ммоль). По окончании добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали раствором карбоната натрия, сушили над Μд8Ο4 и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата: пентана (86:14) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества, 6,3 г.
- 62 010132
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.82 (т, 4Н), 2.58 (т, 2Н), 3.98 (к, 2Н), 7.37 (б, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.87 (б, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 241 [МН]*.
Подготовительный пример 168. 4-Хлор-2-(пирролидин-1-илметил)анилин.
Смесь соединения подготовительного примера 167 (6,2 г, 25,8 ммоль) и никеля Капеу® (400 мг) в этаноле (200 мл) гидрировали при давлении 40 фунт/кв. дюйм (276 кПа) и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 95:5:0,5 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 3,95 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.78 (т, 4Н), 2.48 (т, 2Н), 3.59 (к, 2Н), 4.65-4.90 (Ьг к, 2Н), 6.56 (б, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 7.00 (б, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 211 [МН]*.
Подготовительный пример 169. 4-{[4-(4-Хлорфенил)-5-пиперидин-4-ил-4Н-1,2,4-триазол-3ил]метил}морфолин.
Раствор соединения подготовительного примера 101 (8,6 г, 18,6 ммоль) в диоксане (50 мл) и 4М соляной кислоте в диоксане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между 2н. раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1,2 г. Фильтрат отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении с получением дополнительного количества продукта, 1,11 г.
ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 362 [МН]*.
Подготовительный пример 170. трет-Бутил-4-{[2-(2Н-1,2,3-триазол-2-илацетил)гидразино]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию Ν-Вос-изонипекотовой кислоты (30,0 г, 130,8 ммоль) и гидразида подготовительного примера 18 (18,5 г, 130,8 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждали в ледяной бане под Ν2. Через воронку добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (25,6 г, 133,5 ммоль) и промывали эту воронку дополнительным количеством дихлорметана (10 мл). Полученный раствор нагревали до температуры окружающей среды. После окончания реакции добавляли изопропанол (150 мл) и концентрировали гомогенный раствор в вакууме до приблизительно 165 мл, нагревали до приблизительно 70°С и давали ему охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании. Полученную густую белую суспензию фильтровали в вакууме, промывали изопропанолом (15 мл и 30 мл) и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 25,3 г (55%). Фильтраты от фильтрования концентрировали при пониженном давлении до малого объема, полученный сироп обрабатывали водой (50 мл) и интенсивно перемешивали с получением густой суспензии в пределах 2 мин. После гранулирования в течение ночи эту суспензию фильтровали (быстрая фильтрация), остатки промывали водой (2x10 мл) и сушили в вакууме при 50°С с получением дополнительного количества продукта, 8,5 г (18%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1.42 (к, 9Н), 1.50-1.85 (т, 4Н), 2.41 (т, 1Н), 2.73 (ΐ, 2Н), 4.12 (б, 2Н), 5.21 (к, 2Н), 7.70 (к, 2Н), 9.15 (б, 1Н), 9.75 (б, 1Н).
Примеры 1-162.
- 63 010132
Соединения примеров 1-162, проиллюстрированные ниже, были синтезированы как библиотека. Были использованы следующие растворы:
карбоновую кислоту, 2СО2Н, растворяли в диметилацетамиде (^ΜΑ) (безводном) плюс 3,75% триэтиламина в 0,2М концентрации;
амин подготовительного примера 2 растворяли в ^ΜΑ (безводном) плюс 3,75% триэтиламина в 0,2М концентрации;
НВТИ растворяли в ^ΜΑ (безводном) в 0,2М концентрации.
(Ν.Ε. При необходимости, для растворения мономеров использовали мягкую обработку ультразвуком в теплой водяной бане (температура ниже 40°С).)
Методика экспериментов.
Масштаб реакции был от 20 до 30 мкмоль на лунку (подробности экспериментов показаны для 20мкмольной реакции, масштаб можно устанавливать соответственно в пределах этого диапазона). Реакции проводили в полипропиленовом 96-луночном планшете.
а) В лунки добавляли растворы аминов (0,1 мл, 20 мкмоль, 1 экв.).
б) В лунки добавляли растворы карбоновой кислоты (0,15 мл, 30 мкмоль, 1,5 экв.).
в) В каждую лунку добавляли раствор НВТИ (0,15 мл, 30 мкмоль, 1,5 экв.).
г) Полипропиленовый 96-луночный планшет герметизировали прокладкой из РТТЬ (политетрафорэтилен, тефлон) и резины и зажимали между парой металлических пластин.
д) Планшет нагревали в термостате в течение 6 ч при 60°С и затем оставляли остывать в термостате в течение ночи.
е) Остывший планшет отсоединяли от пластины и помещали его в Сеиеуас для удаления растворителя.
ж) Образцы растворяли в ^Μ§О/воде (9:1) (500 мкл), и все твердые частицы удаляли фильтрованием.
з) Очистку осуществляли ВЭЖХ с обращенной фазой.
Условия ВЭЖХ-очистки.
Колонка: Рйеиотеиех Ьииа С18, 10 мкм, 150х 10 мм в.д. (внутренний диаметр).
Температура: температура окружающей среды.
Элюент А: 0,05% диэтиламин в воде.
Элюент Б: ацетонитрил.
Образцы растворяли в 90% диметилсульфоксиде в воде.
Образцы вносили с использованием автоматической пипетки Сйкои в объеме ввода 550 мкл.
Начальные условия для ЖХ насоса Сйкои:
Растворители
А % 80,0
Б % 20,0
Поток (мл/мин) 8,000
Временной график градиента для ЖХ насоса Сйкои
Время А% Б% Поток (мл/мин)
0,00 80,0 20,0 8,000
0,20 80,0 20,0 8,000
7,00 5,0 95,0 8,000
9,00 5,0 95,0 8,000
9,10 80,0 20,0 8,000
10.50 80,0 20,0 8,000
Мониторинг УФ-детектором Сйкои 119 при 254 нм: Коллектор установлен на 225 нм.
Двойная чувствительность 200.
Пиковая чувствительность 80.
Ширина пика 0,3 мин.
Условия ВЭЖХ-анализа и подробности о масс-спектрометре:
- 64 010132
Колонка: РИелот-юлех Била С18.5 мкм. 30х4.6 мм в.д.
Элюент А: 0.05% диэтиламин в воде.
Элюент Б: Ацетонитрил.
Пробы. растворенные в: 90% диметилсульфоксид в воде.
Ввод пробы с использованием 6ί18οη Οιιηά Ζ с объемом ввода 5 мкл. Начальные условия для бинарного ЖХ насоса \ν;·ιΕΓ8 1525:
Растворители:
А % 95,0
Б % 5,0
Поток (мл/мин)
Температура (°С)
2,5 (на канал) температура окружающей среды
Временной график градиента для ЖХ насоса
Время
0,00
3,00
3,50
А%
Б%
95,0
5,0
95,0
Поток (мл/мин)
2,500
2,500
2,500
Общее время выполнения: 4,50 мин
Детектирование:
Двухволновой детектор \ν;·ιΕΓ8 2488.
УФ1 (нм) 225.
УФ2 (нм) 225. и
ЕЬЖ (еуарота!1уе 11дЬ!-8са!1егтд άе!ес!^οη. детектирование светорассеяния при испарении): Ро1утетЬаЬ8; температура: 75°С; ток газа: 1.2 бар (120 кПа)
Масс-спектрометр:
Vа!е^8 ΖΟ 2000 4 \тау ΜυX.
ЭРИ4 Напряжение на конусе: 26 В. Капилляр: 3.85 кВ.
ЭРИ- Напряжение на конусе: 30 В. Капилляр: -3.00 кВ.
Газ десольватации: 800 л/мин.
Температура источника: 300°С.
Диапазон сканирования: 160-1000 Да.
- 65 010132
Пример № Ζ Масса иона продукта, обнаруженная ВЭЖХ время удерживания (минуты)
1 2-метокси-пиридин-З-ил 412,15 1,55
2 3-трифторметилфенил 449,13 2
3 2-метокси-фенил 411,15 1,35
4 2-метансульфонил-фенил 459,12 1,6
5 3-метансульфонил-фенил 459,12 1,55
6 фенил 381,14 1,72
7 3-метокси-фенил 411,15 1,67
8 4-фтор-фенил 399,13 1.74
9 2-хлор-фенил 415,1 1,8
10 4-хлор-фенил 415,1 1,92
11 4-метансульфонил-фенил 459,12 1,49
12 2,4-дихлор-фенил 449,06 1,99
13 3,4-дихлор-фенил 449,06 2,04
14 2,5-дихлор-фенил 449,06 1,99
15 4-этокси-фен ил 425,17 1,77
16 4-метилсульфанил-фенил 427,13 1,85
17 4-хлор-2-метокси-фенил 445,11 1,89
18 2-это кси-фен ил 425,17 1,84
19 изохинолин-1-ил 432,15 1,6
20 2,6-диметил-фенил 409,17 1,82
21 хинолин-2-ил 432,15 1,74
22 ХИНОЛИН-4-ИЛ 432,15 1,6
23 ХИНОЛИН-З-ИЛ 432,15 1,57
24 2-хлор-6-фтор-фен ил 433,09 1,54
25 2,3-дихлор-фенил 449,06 . 1,95
26 2,5-дифтор-фенил 417,12 1,82
27 2,5-ди метокси-фенил 441,16 1,55
28 2,3-дифтор-фенил 417,12 1,8
29 2,4-дифтор-фенил 417,12 1,8
30 3,4-дифтор-фенил 417,12 1,85
31 4-изопропил-фенил 423,19 2
32 6-метил-пиридин-З-ил 396,15 1,45
- 66 010132
33 4-фтор-нафталин-1 -ил 449,15 2
34 3,5-дифтор-фенил 417,12 1,87
35 З-аминосульфонил-4-хлор-фенил 494,07 1.5
36 1 Н-бензимидазол-5-ил 421,15 1,37
37 2-хлор-4-фтор-фенил 433,09 1,85
36 4-трифторметокси-фенил 465,12 2,07
39 1 Я-бензотриазол-5-ил 422,14 1,34
40 4-метокси-хинолин-2-ил 462,16 1,82
41 2-фтор-4-трифторметил-фенил 467,12 2,04
42 2,3,6-трифтор-фенил 435,11 1,87
43 2-метил-пиридин-З-ил 396,15 1,32
44 2,4,5-трифтор-фенил 435,11 1,85
45 4-пропил-фенил 423,19 2,15
46 2-фтор-З-трифторметил-фенил 467,12 1,92
47 З-фтор-2-метил -фенил 413,15 1,82
48 2,4-дихлор-5-фтор-фенил 467,05 2,05
49 З-фтор-4-метокси-фенил 429,14 1,8
50 4-изопропокси-фенил 439,18 1,89
51 4-пропокси-фенил 439,18 2,02
52 З-хлор-4 -фтор-фенил 433,09 1,95
53 2,6-диметокси-пиридин-З-ил 442,16 1,7
54 2-фтор-5-метил-фенил 413,15 1,85
55 З-фтор-5-три фторметил-фе н и л 467,12 2,09
56 4-дифторметокси-фенил 447,13 1,79
57 бифенил-2-ил 457,17 2,02
58 4-аминосульфонил-фенил 460,11 1,45
59 3-хлор-фенил 415,1 1,9
60 4-циано-фенил 406,14 1,6
61 2,3-ди метокси-фенил 441,16 1,68
62 2,6-диметокси-фенил 441,16 1,68
63 3,5-диметокси-фенил 441,16 1,82
64 З-фтор-4-метил-фенил 413,15 1,8
- 67 010132
65 3-фтор-фенил 399,13 1,75
66 З-метокси-4-метил-фенил 425,17 1,9
67 Нафталин-1-ил 431,16 1,95
68 пиридин-3-ил 382,14 1,3
69 пиридин-2-ил 382,14 1,42
70 6-метил-пиридин-2-ил 396,15 1,52
71 М’ТОЛИЛ 395,16 1,85
72 /7-тол ил 395,16 1,74
73 4-фтор-З-метокси-фенил 429,14 1,79
74 З-хлор-4-метил-фенил 429,12 2
75 5-хлор-2-метил-фенил 429,12 1,97
76 3-хлор-2,6-диметокси-фенил 475,12 1,82
77 З-Хлор-2-фтор-фенил 433,09 1,89
78 2-фенокси-пиридин-З-ил 474,16 1,82
79 2-трифторметокси -фенил 465,12 1,99
80 3-этокси-фенил 425,17 1,79
81 З-хлор-4-метокси-фенил 445,11 1,85
82 3,5-диметокси-4-метил-фенил 455,18 1,99
83 4-хлор-З-метил-фенил 429,12 2,05
84 2-хлор-3,4-диметокси-фенил 475,12 1,72
85 З-циклопентилокси-4-метокси-фенил 495,21 2
86 4-метокси-З-пропокси-фенил 469,19 1,89
87 З-изопропокси-4-метокси-фенил 469,19 1,85
88 З-бутокси-4-метокси-фенил 483,21 1,95
89 4-трифторметил-пиридин-З-ил 450,12 . 1,65
90 6-(2,2,2-трифторэтокси)-пиридин-3-ил 480,13 1,95
91 2-(4-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил 492,15 1,9
92 2-хлор-З-трифторметил-фенил 483,09 1,97
93 2-дифторметокси-фенил 447,13 1,82
94 3-дифторметокси-фенил 447,13 1,89
95 6-трифторметил-пиридин-З-ил 450,12 1,84
96 2-метил-[1,8]нафтиридин-3-ил 447,16 1,32
- 68 010132
97 2-метил-[1,6]нафтиридин-3-ил 447,16 1,42
98 2,3-дигидро-бензофуран-7-ип 423,15 1,57
99 2-хлор-З-метил-фенил 429,12 1,92
100 4-метокси-З-метил-фенил 425,17 1,92
101 2-этокси-пиридин-З-ил 426,16 1,6
102 2-этокси-нафталин-1-ил 475,18 2,02
103 3-(диметиламино)сульфонил-фенил 488,14 1,72
104 2-пропокси-пиридин-З-ил 440,18 1,84
105 2-(4-хлорфенокси)-пиридин-3-ил 508,12 1,93
106 2-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил 435,16 1,4
107 6-гидрокси-пиридин-2-ил 398,13 1,32
108 2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)- пиридин-4-ил 464,15 1,45
109 4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил 463,16 1,67
110 4-(5-этил-[1,2,4)оксадиазол-3-ил)- Членил 477,17 1,92
111 3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)- фенил 463,16 1,68
112 3-(5-этил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил 477,17 1,9
113 2-гидрокси-лиридин-4-ил 398,13 1,25
114 2-бензил-фенил 471,19 2,17
115 3,5-дихлор-фени л 449,06 2
116 З-хлор-2-метил-фенил 429,12 1,93
117 2,3-дигидро-бензофуран-5-ил 423,15 1,74
118 2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)- пиридин-4-ил 464,15 1,49
119 З-гидрокси-2-метил-фенил 411,15 1,54
120 2-фтор-5-трифторметил-фенил 467,12 2,02
121 4-метокси-2-метил-фенил 425,17 1,82
122 З-метокси-2-метил-фенил 425,17 1,82
123 2-гидрокси-5-метил-фенил 411,15 1,68
- 69 010132
124 3,5-дихлор-4-гидрокси-фенил 465,06 1.57
125 2-гидрокси-З-изопропил-фенил 439,18 2,93
126 1 Н-индол-6-ил 420,15 1,75
127 3-гидрокси-фенил 397,14 1,6
128 3-метокси-нафталин-2~ил 461,17 1,9
129 З-гидрокси-4-метокси-фенил 427,15 1,54
130 4-хлор-2-гидрокси-фенил 431,1 1,77
131 3,4-диметокси-2-метил-фенил 455,18 1,79
132 6-(ацетиламино)-пиридин-3-ил 439,16 1,35
133 2,6-диметокси-4-метил-фенил 455,18 1,8
134 2-бензилокси-фенил 487,18 2,07
135 6-метокси-хинолин-2-ил 462,16 1,82
136 хиноксалин-6-ил 433,15 1,42
137 1,2-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил 449,18 1,49
138 1 Н-индол-5-ил 420,15 1,7
139 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5- метокси-фенил 505,2 1,6
140 8-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6- ил 462,16 1,45
141 З-аминосульфонил-фенил 460,11 1,5
142 4-(3-метил-6-оксо-3-липеридинил)фенил 492,21 1,54
143 2-(2-метокси-этокси)фенил 455,18 1,62
144 2-гидрокси-4-метил-фенил 411,15 1,68
145 З-хлор-4-гидрокси-фенил 431,1 1,64
146 З-гидрокси-4-метил-фенил 411,15 1,75
147 3-метокси-5-(метилсульфонил)аминофенил 504,14 1,57
148 2-{[(2,2- диметилпропил)амино]карбонил}фенил 494,22 1,85
149 5-ацетил-2-этоксипиридин-3-ил 468,17 1,7
150 2-(2-метокси-этокси)-пиридин-3-ил 456,17 1,62
151 Изохинолин-4-ил 432,15 1,52
152 2-этокси-З-метокси-фенил 455,18 1,8
153 4-[(1 Я)-1 -(ацетиламино)этил]-фенил 466,19 1,47
154 4-пиримидин-4-ил-фенил 459,16 1,6
155 З-метил-2-пропокси-фенил 453,2 2
156 4-этокси-пиридин-З-ил 426,16 1,5
157 2-хлор-4-метилсульфонил аминофенил 508,09 1,64
158 2-этокси-5-метансульфонил-фенил 503,14 1,68
159 4-гидрокси-2-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил 495,13 1,65
160 4-гидрокси-2-метокси-фенил 427,15 1,52
161 4-циано-пиридин-2-ил 407,13 1,55
162 2-пиридин-4-ил-ЗН-бензимидазол-5-ил 498,17 1,5
- 70 010132
Пример 163. (3-Хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]пиперидин-1 -ил}метанон.
Смесь соединения подготовительного примера 10 (202 мг, 0,54 ммоль), 4-хлоранилина (140 мг, 1,1 ммоль) и трифторуксусной кислоты (42 мкл, 0,54 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 170°С в течение 20 мин под воздействием микроволнового излучения. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1н. раствором гидроксида натрия и рассолом, затем сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (234 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 1.80-1.97 (т. 4Н), 2.86 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.72 (8, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 7.41-7.54 (т, 5Н), 7.59 (8, 2Н).
МСНР: т/ζ (ХИАД4) 482 [МН]+.
Пример 164. (4-Хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]пиперидин-1-ил}метанон.
4-Хлорбензоилхлорид (49 мкл, 0,38 ммоль) добавляли к смеси соединения подготовительного примера 12а (120 мг, 0,35 ммоль) и Ν-метилморфолина (77 мкл, 0,70 ммоль) в дихлорметане (2 мл), затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1н. раствором гидроксида натрия и водную промывную жидкость реэкстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические растворы упаривали при пониженном давлении с получением масла. Его очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (160 мг).
Ή-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 1.60-1.82 (т, 4Н), 2.70-3.04 (т, 3Н), 3.54 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 5.66 (8, 2Н), 7.34 (б, 2Н), 7.39 (б, 2Н), 7.48 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н), 7.64 (8, 2Н).
МСНР: т/ζ (ХИАД4) 482 [МН]4.
Пример 165а. {4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-
Соединение, указанное в заголовке, получили с выходом 92% из соединения подготовительного примера 12а и 2,4-дифторбензоилхлорида, следуя процедуре, описанной в примере 164.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,80-1,98 (т, 4Н), 2,84 (т, 2Н), 3,09 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 5,72 (8, 2Н), 7,05 (т, 3Н), 7,24 (т, 2Н), 7,57 (б, 2Н), 7,59 (8, 2Н).
МСНР: т/ζ (ХИАД4) 484 [МН]4.
Пример 165б. {4-[4-(4-Хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1ил }-(3,5 -дифторфенил)метанон.
Триэтиламин (3,2 мл, 23,0 ммоль) добавляли к суспензии бис-соли подготовительного примера 12б (4,89 г, 7,12 ммоль) в дихлорметане (25 мл) с получением бледно-желтого раствора. Этот раствор охлаждали на ледяной бане и затем добавляли 3,5-дифторбензоилхлорид (0,95 мл, 8,09 ммоль). Перемешивали эту реакционную смесь в течение 30 мин и затем добавляли воду (20 мл). После перемешивания еще в
- 71 010132 течение 20 мин разделяли фазы и промывали органическую фазу последовательно водной лимонной кислотой, водой, водным бикарбонатом натрия и полунасыщенным рассолом. Прозрачный дихлорметановый раствор затем сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением белой пены. Перекристаллизация из этилацетата дала соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (2,69 г), идентичного веществу, полученному как описано в примере 165а.
Примеры 166-167.
Соответствующий хлорангидрид (1,2 экв.) добавляли к раствору амина подготовительного примера 2 (1 экв.) и Ν-метилморфолина (1,5 экв.) в дихлорметане (5,5 мл-ммоль-1) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли трис-(2-аминоэтил)аминполистирол (3,85 ммоль/г) и перемешивали эту реакционную смесь дополнительно в течение часа. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем перемешивали смесь в течение 20 мин и разделяли слои с использованием гидрофобной мембраны. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, слои разделяли и органический раствор упаривали при пониженном давлении с получением указанных соединений.
Пример № Ζ Выход (%) Данные
166 Неопентил 39 Ή-ЯМР (400 МГц, СйС1з): δ 1.00 (5, 9Н), 1.71 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н). 2.20 (5, 2Н), 2.24 (5, ЗН), 2.57 (т, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 3.00 (т, 1Н), 3.98 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 7.20 (й, 2Н), 7.57 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 375 [МН]+.
167 Киклопропил 39 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): б 0.73 (т, 2Н), 0.94 (т, 2Н), 1.70 (т, ЗН), 1.88 (т, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 2.22 ($, ЗН), 2.58-2.75 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 4.23 (т, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 7.20 (6, 2Н), 7.58 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 347 [МН]*
Примеры 168-173.
Смесь соответствующего амина или соли амина, выбранного(ой) из соединений подготовительных примеров 12а, 100, 118, 119, 143 и 152 (1 экв.), соответствующего хлорангидрида (^-РйСОС1) (от 1,2 до 1,4 экв.) и Ν-этилдиизопропиламина (4 экв.) в дихлорметане (16 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли трис-(2-аминоэтил)аминполистирол и перемешивали смесь в течение еще одного часа. Затем смесь промывали 1н. раствором гидроксида натрия, водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении. Неочищенные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:метанола:аммиака 0,88 (90:10:1) в качестве элюента с получением указанных соединений.
- 72 010132
Пример № Данные
168 νν = 3-Е, 4-СНз; Υ = 4-С1; Υ’ = 2-С1; X = СН, Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.77-1.99 (т, 4Н), 2.19 (е, ЗН), 2.26 (з, ЗН), 2.59 (т, 1Н), 2.84-3.02 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 7.18-7.28 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.66 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД*447 [М№]*
169* νν = 3-Р, 4-СН3; Υ = 4-С1; Υ* = 2-Е; X = СН3 Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.75-2.00 (т, 4Н), 2.24 (т, 6Н), 2.63 (т, 1Н), 2.92 (т, 2Н), 3.81 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.40 (т, ЗН). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 431 [МН]*
170 νν = 3,5-ди-С1; Υ = 4-С1; Υ' = 2-ОСН3; X = СН3 Ή-ЯМР (400 МГц, СО3СЮ): δ 1.70-2.00 (т, 4Н), 2.17 (з, ЗН), 2.72-2.92 (т, 2Н), 3.1 (т. 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.84 (т, ЗН). 4.56 (т, 1Н), 7.20 (т,| 1Н), 7.39 (т,4Н), 7.58 (э, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 480 [МН]*
171А νν = 2-Е, 3-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СН2ОСН2СН3 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.08 (ί, ЗН), 1.64-1.81 (т, 2Н), 1.84-2.01 (т, 2Н), 2.79 (т, 1Н), 2.85-3.17 (т, 2Н), 3.41 (ς, 2Н), 3.62 (т, 1Н), 4.41 (3, 2Н), 4.62 (т. 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.23 (т. ЗН), 7.43 (т, 1Н), 7.58 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 477 [М]*
17? νν = 4-С|; Υ = 4-С1; Υ’= Η; X = СНгСЕ3 Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н). 2.70 (т, 1Н). 2.80-3.02 (т, 2Н), 3.44 (η, 2Н), 3.81 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.38 (т, 4Н), 7.60 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 483 [М]*
173е νν = 2-ОСЕ3; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.76 (т, 1Н), 1.79-2.02 (т, ЗН), 2.68 (т, 1Н), 2.82-3.02 (т, 2Н), 3.58 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 5.62 (з, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 7.22-7.42 (т, 6Н), 7.50 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 532 [МН]*
А = использовали 4 экв. триэтиламина и неочищенный продукт не обрабатывали нанесенным на полимер амином.
Б = вместо Ν-этилдиизопропиламина использовали 10 экв. Ν-этилдиизопропиламина, нанесенного на полимер.
Примеры 174-187.
Соответствующий хлорангидрид (\У-Р11СОС1) (1,0-1,5 экв.) добавляли к раствору соответствующего гидрохлорида амина или амина, выбранного из соединений подготовительных примеров 120-121, 132, 134-135, 137, 139-142, 151, 153-154 и 169 (1 экв.) и триэтиламина (1,2 до 5 экв.) в дихлорметане (от 10 до 25 мл-ммоль-1). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем
- 73 010132 смесь разбавляли дихлорметаном. промывали насыщенным раствором карбоната натрия и затем раствором хлорида аммония и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола (от 100:0 до 90:10) в качестве элюента с получением указанных соединений.
Пример № Данные
174А И/ = 3-С1; Υ = 4-С1; V = 2-СН3; X = СН3 Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1.65-2.02 (т, 7Н), 2.18 (5, ЗН), 2.55 (т, 1Н), 2.78-3.01 (т, 2Н), 3.79 (т. 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.207.39 (т, 5Н), 7.41 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 451 [МИа]*
175е νν = 3,5-ди-С1; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = СН2ОСН3 Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1.81-1.98 (т, 4Н), 2.86 (т, 2Н), 3.12 (т, 1Н), 3.20 (з, ЗН), 3.64 (т, 1Н), 4.38 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 7.40 (з, 2Н), 7.46 (8, 2Н), 7.58 (з, 1Н), 7.62 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 479,481 [МН]*
1763 νν = 4-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СН2ОСР3 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.78 (т, 1Н), 2.96 (т, 2Н), 3.75-3.90 (т, 1Н), 4.40-4.60 (т, 1Н), 4.97 (з, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 7.37 (т, 4Н), 7.59 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 499 [М]*
177б........ νν = 3,5-ди-Р; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СН2ОСН2СР3 Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.80-2.02 (т, 4Н), 2.79 (т, 1Н), 2.83-3.05 (т, 2Н), 3.80 (т, ЗН), 4.58 (т, ЗН), 6.85 (т, ЗН), 7.22 (8, 2Н), 7.57 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 515 [МН]*
178 νν = 3-С1; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = (2-оксопирролидин-1-ил)метил Ή-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.78-2.00 (т, 6Н), 2.22 (ί, 2Н), 2.75 (т, 1Н), 2.97 (т, 2Н), 3.48 (ί, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.42 ($, 2Н), 4.58 (т. 1Н),
- 74 010132
7.00 (ά, 2Н), 7.23 (ά, 1Н), 7.38 (т, ЗН), 7.58 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 499, 501 [МН]*
179й УУ = 3,5-ди-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = морфолин-4-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.78-2.02 (т, 4Н), 2.40 (т, 4Н), 2.78 (гп, 1Н), 2.78-3.04 (т, 2Н), 3.41 (з, 2Н), 3.58 (т, 4Н), 3.78 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.23 (т, 5Н), 7.56 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 534 [М]*
180 УУ = 3-Е; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = ’Н-тетразолД-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.60-1.83 (т, 4Н), 2.60-2.78 (т, 2Н), 3.00 (т, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 5.58 (з, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 7.60 (ά, 2Н), 8.79 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 481,483 [МН]*
181 УУ = 3-С1; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = 2-метилимидазо-З-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з). δ 1.77-1.83 (т, 2Н), 1.89-2.00 (т, 2Н), 2.14 (з, ЗН), 2.64 (т, 2Н), 2.94 (т, 1Н), 3.82 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.08 (з, 2Н), 6.60 (в, 1Н), 6.96 (т, ЗН), 7.24 (т, 1Н), 7.32-7.40 (т, ЗН), 7.58 (6, от Ь.4 1/. ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 495, 497 [МН]*
182 УУ = 3-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.80 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.30 (з, ЗН), 2.76 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.22 (з, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.24 (б, 1Н), 7.37 (т, ЗН), 7.52 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 497, 499 [МН]*
183 УУ = 3,5-ди-Е; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = [1,2,4]-триазол-1-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.82 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 2.75 (т, 1Н), 2.80-3.08 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.40 (з, 2Н), 6.89 (т, ЗН), 7.15 (т, 2Н), 7.58 (б, 2Н), 7.82 (з, 1Н), 8.04 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 484, 486 [МН]*
184е УУ = 2-Е, 3-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = пиримидин-2-илоксиметил 1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.75 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 2.81 (т, 1Н), 2.88-3.15 (т, 2Н), 3.62 (т, 1Н), 4.62 (т, 1Н). 5.43 (з, 2Н), 6.98 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.25 (пп, 1Н), 7.36 (б, 2Н), 7.44 (т, ЗН), 8.44 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 527 [М]*
- 75 010132
185 « = 2-Е, 3-С1; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = 2-пиридин-2-илэтил 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.58-1.98 (т, 4Η), 2.75 (т, 1Н), 2.90-3.00 (т, 2Н), 3.04-3.18 (т, 2Н), 3.42 (гл, 2Н), 3.61 (т, 1Н), 4.60 (т, 1 К), 7.10-7.27 (т, 6Н), 7.42 (т, 1Н), 7.56 (6, 2Н), 7.82 (т, 1Н), 8.48 (в, 1Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 524 [МН]*
Ϊ86 V/ = 3-С1Л=”4-С1; Υ’ = Η; X = 2-морфолин-4-илэтил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС!3): 3 1.80 (т, 2Н), 1.97 (т, 2Н), 2 40 (т, 4Н),
187
2.64-3.02 (т, 7Н), 3.59-3.90 (т, 5Н), 4.58 (т, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.24 (т. 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.58 (6, 2Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 514 [М]*
VI = 5-С1, 2-Е; Υ = 4-С1; Υ’ = Η; X = 2-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)этил 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.75-1.98 (пл, 7Н), 2.04 (з, ЗН), 2.63-2.80 (т, 5Н), 2.86-3.08 (т, 2Н), 3.62 (гл, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.57 (ΰ, 2Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИ АД’ 542, 544 [МН]*
А = в качестве колоночного элюента использовали этилацетат: метанол: аммиак 0,88.
Б = вместо триэтиламина использовали 2 экв. Ν-метилморфолина.
В = вместо триэтиламина использовали 3 экв. Ν-метилморфолина.
Пример 188. 4-[4-(4-Хлорфенил)-5-(1Н-имидазол-1-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-1-(3,3диметилбутаноил)пиперидин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого твердого вещества из соединения подготовительного примера 138 и изовалерилхлорида, следуя процедуре, описанной в примерах 174-187.
1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 1.01 (з, 9Н), 1.70-1.85 (т, 2Н), 1.98 (т, 3Н), 2.22 (т, 2Н), 2.55-2.66 (т, 2Н), 3.00 (т, 1Н), 4.00 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 5,18 (з, 2Н), 6.60 (з, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 7.00 (з, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7,52 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 441 [МН]+.
Примеры 189-198.
Υ
Соответствующий хлорангидрид, 2СОС1, (1,0 экв.) добавляли к раствору соответствующего амина, выбранного из аминов подготовительных примеров 122-131 (1 экв.) и триэтиламина (1,1 экв.) в дихлорметане (4 мл-ммоль-1). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее разбавляли водой, перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали через картридж для разделения фаз. Органический раствор концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:дихлорметана:метанола (от 100:0:0 до 0:95:5) в качестве элюента. Продукты подвергали азеотропной перегонке с эфиром с получением указанных соединений в виде белой пены.
- 76 010132
Пример № Данные
189 Ζ = З-Хлор-2-фторфенил; Υ = Η; Υ* = Н; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.68-2.07 (т, 4Н), 2.75 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 3.01 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н). 5.64 (8, 2Н), 7.06 (6, 2Н), 7.13 (1, 1Н), 7.38-7.57 (т, 7Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 488 [МИа]*
190 Ζ = 3-Хлорфенип; Υ = 4-ОСН3; Υ' = Н; ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.75-2.20 (т, 4Н), 2.79 (т, 1Н}, 2.93 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 3.84 (з, ЗН), 4.56 (т, 1Н), 5.66 (з, 2Н), 6.94 (т, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 7.26 (т, 1Н), 7.28-7.40 (т, ЗН), 7.51 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 500 [М№]*
191 Ζ = З-Хлор-2-фторфенил; Υ = 4-Р; Υ- Н; 1Н-ЯМР (400 МГц, сэси): δ 1.72-2.07 (т, 4Н), 2.77 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 3.02 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н). 4.61 (т, 1Н), 5.64 (β, 2Н), 7.05-7.19 (т, 6Н), 7.41 (1, 1Н), 7.49(3, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 503 [МЫа]*
192 Ζ = З-Хлор-2-фторфенил; Υ = 4-Вг; Υ'= Н; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.71-2.06 (т, 4Н), 2.72 (т, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 4.62 (т. 1Н), 5.65 (з, 2Н), 6.95 (6, 2Н), 7.14 (1, 1 Н>, 7.27 (т, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.49 (з, 2Н), 7.60 (6, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 546 [МН]*
193 Ζ = З-Хлор-2-фтор-фенил; Υ = 4-СР3; Υ'= Н; 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 6 1.75-2.15 (т, 4Н), 2.76-2.94 (т, 2Н), 3.05 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 5.76 (з, 2Н), 7.14 (66, 1Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 7.36-7.50 (т, 4Н), 7.75 (6, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 556 [М№]*
194 7 - ^.УнлпгЬйиин- V = V’ = Н« — — аг·* * а — —»_жа а^| а — а, ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.88 (т, 2Н), 2.06 (т, 2Н), 2.42 (з, ЗН), 2.79-3.00 (т, ЗН), 3.80 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 5.70 (з, 2Н), 7.07 (6, 2Н), 7.23-7.40 (т, 6Н), 7.53 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 484 ]М№)*
195 Ζ = З-Хлор-2-фтор-фенил; Υ = 4-СР1; Υ* = Н; ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1.67-2.00 (т, 4Н), 2.67 (т, 1Н), 2.80-3.08 (т, 2Н), 3.60 (т, 1 Н>, 4.58 (т, 1Н), 5.64 (з, 2Н), 7.11 (ί, 1Н), 7.16-7.25 (т, ЗН), 7.41 (ί, 1Н), 7.46 (з, 2Н), 7.75 (6, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 513 [МИа]*
196 Ζ = З-Хлор-2-фторфенил; Υ = 4-С1; Υ’ = 2-СН3; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): 6 1,68-1,98 (т, 6Н), 2,07 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 1,80-3,13 (т, 2Н), 3,60 (6, 1Н), 4,60 (6, 1Н), 5,55 (6, 1Н), 5,67 (6, 1Н), 6,86-7,50 (т, 8Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 536 [МЫа]*
197 Ζ = 3-хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = 3-Р; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ 1.84 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 2 72 (т, 1Н), 2.94 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 4.55 (т, 1Н). 5.67 (з, 2Н), 6.90 (6, 2Н), 7.26- 7.41 (т, 4Н), 7.50-7.56 (т, ЗН). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 500 [МН]*
198 Ζ = З-Хлор-2-фтор-фенил; Υ = 4-С1; Υ' = 3-С1; ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.80 (т, 1Н), 1.86-2.05 (т, ЗН), 2.74 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 5.70 (з, 2Н), 7.05-7.16 (т, ЗН), 7.27 (Ьг з, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 7.50 (з, 2Н), 7.55 (6,1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 534 [М№]*
- 77 010132
Примеры 199-201.
Смесь соответствующей кислоты, 2СО2Н, (1,2 экв.), гидрата 1-гидроксибензотриазола (1,2 экв.), триэтиламина (от 2 до 4 экв.), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,2 экв.) и соответствующего амина или гидрохлорида амина, выбранного из соединений подготовительных примеров 2 и 143 (1 экв.), в дихлорметане (26 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем эту реакционную смесь промывали 2н. раствором гидроксида натрия и органический раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием этилацетатом:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 95:5:0,5) с получением указанных соединений.
Пример № Данные
199 Ζ =Циклопропилметил; X = СН2ОСНгСН3 ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ 0.18 (т, 2Н), 0.58 (т, 2Н), 1.06 (1, ЗН), 1.70-1.90 (т, ЗН), 2.00 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 2.59-2.77 (т, 2Н), 3.02 (т, 1Н), 3.40 (Я, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 4.40 (а, 2Н), 4.55 (т, 1Н), 7.22 (й, 2Н), 7.54 (й, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 403 [МН]*
200* Ζ = 5-Трифторметилпиридин-2-ил; X = СН2ОСН2СН3 ’Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.08 (ί, ЗН), 1.79-2.04 (т, 4Н), 2.60 (т, 1Н), 2.95-3.17 (т, 2Н), 3.20 (я, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 4.41 (з, 2Н), 4.59 (т, 1Н), 7.22 (Й, 2Н), 7.57 (й. 2Н), 7.77 (й, 1Н), 7.95 (й, 1Н), 8.55 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 494 [МН]*
201ь Ζ = Ή-Индазол-З-ил; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СНз ’Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.65-1.88 (т, 4Н), 2.15 (δ, ЗН), 2.80-2.97 (т, 2Н), 3.08 (т, 1Н), 4.42-4.62 (т, 2Н), 7.20 (йй, 1Н), 7.40 (йй, 1Н), 7.57 (т, ЗН), 7.65 (й, 2Н), 7.90 (й. 1Н), 13.42 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 421 [МН]*
А = 5-(трифторметил)-2-пиридинкарбоновая кислота была использована и может быть получена как описано в 1. Огд. Сйет. ^шпреаи) 2003; (8); 1559-1568.
Б = реакцию проводили в отсутствие гидрата 1-гидроксибензотриазола и триэтиламина.
Примеры 202-204.
Раствор соответствующей кислоты, 2СО2Н, (1,5 экв.), О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№тетраметилурония гексафторфосфата (2 экв.), Ν-метилморфолина (5 экв.) и соответствующего гидрохлорида амина, выбранного из соединений предварительных примеров 2 и 133 (1 экв.), в дихлорметане (8 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем эту реакционную смесь промывали раствором гидроксида натрия, и органический раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанных соединений.
- 78 010132
Пример № Данные
202 Ζ = 4-Хпор-З-фторфенил; X = СНз; ’Н-ЯМР (400 МГц, 0ϋ300): δ 1.79-1.99 (гл, 4Н), 2.23 (а, ЗН), 2.85 (т, 2Н), 3.11 (Ш, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.64 (8, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 433 [М]+
203 Ζ = 2,3,4-Трифторфенил; X - СН3; 1Н-ЯМР (400 МГц, 0ϋ300): δ 1.82 (т, ЗН), 1.98 (т, 1Н), 2.22 (а, ЗН), 2.89 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 7.44 (т, 2Н), 7.66 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 435 [М]*
204 Ζ = 1Н-Индазол-3-ил; X = З-метил-изоксазол-5-илметил; 1Н-ЯМР (400 МГц, СС)С1з): δ 1.80-2.15 (т, 5Н), 2.18 (з, ЗН), 2.75 (т, 1Н), 2.80-2.92 (т, 2Н), 3.17 (т, 1Н), 4.04 (а, 2Н), 4.62-4.81 (т, 2Н), 4.86 (з, 1Н), 7.15 (т, ЗН), 7.30 (88, 1Н), 7.50 (т, ЗН), 8.00 (8, 1Н), 11.90 (Ьгз, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 500, 502 [Мр
Примеры 205-207.
Раствор соответствующей кислоты, Ζ№2Π (1,2 экв.), О-бензотриазол-1-ил-ГСГСГС,ГСтетраметилурония гексафторфосфата (1,2 экв.), Ν-метилморфолина (1,4 экв.) и соответствующего амина, выбранного из соединений предварительных примеров 12 и 136 (1 экв.), в дихлорметане (7-10 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем эту реакционную смесь распределяли между раствором гидроксида натрия и дихлорметаном и слои разделяли. Органический раствор промывали раствором хлорида аммония, сушили над Мд§О4 и затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанных соединений.
Пример № Данные
205* Ζ = 3-дифторметилфенил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.78-2.02 (гл, 4Н), 2.70 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 6.50-6.80 (1, 1Н), 7.01 (8, 2Н), 7.42-7.58 (т, ЗН). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 498, 500 [МН]*
206б’“ Ζ = 4-дифторметил-фенил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.78 (т, 2Н), 1.97 (гп, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 2.90 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.61 (з, 2Н), 6.46-6.78 (1, 1Н), 6.98 (8, 2Н), 7.22 (а, 2Н), 7.39-7.57 (т, 8Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 498, 500 [МН]*
207 Ζ = Ή-Индазол-З-ил; X = 2-пиперидин-1-илэтил; ’Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.38 (т, 2Н), 1.50 (т. 4Н), 1.74-2.18 (т, 4Н), 2.30 (т, 4Н), 2.72 (т, 6Н), 2.88 (т, 1Н), 3.19 (т, 1Н), 4.61-4.88 (т, 2Н), 7.18 (т, ЗН), 7.30 (т, 1Н), 7.54 (т, ЗН), 8.02 (8, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 518 [М]*
- 79 010132
А = ипользовали 3-дифторметилбензойную кислоту, которая может быть получена в соответствии с Те!гайебгоп 31; 1977; 391-401.
Б = использовали 4-дифторметилбензойнуюя кислоту, которая может быть получена в соответствии с ТеДайебгои 31; 1977; 391-401.
В = продукт дополнительно перекристаллизовывали из изопропилового спирта и использовали 2,8 экв. Ν-метилморфолина.
Примеры 208-210.
Смесь соответствующего оксадиазола, выбранного из соединений предварительных примеров 66 и 67 (1 экв.), соответствующего анилина из предварительных примеров 166 и 168 или коммерчески доступного 4-хлор-2-(трифторметокси)фениламина (1,5-2,0 экв.) и трифторуксусной кислоты (0,5-1,0 экв.) в толуоле (от 2,5 до 9,5 мл-ммоль-1) нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между дихлорметаном и раствором карбоната натрия и слои затем разделяли. Органическую фазу сушили над Μд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) в качестве элюента с получением указанных соединений.
Пример № Данные
208 Ζ = З-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = 2-ОСНгСН3; X = Н 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 1.23 (ί, ЗН), 1.78-1.98 (ηη, 4Н), 2.92 (т 2Н), 3.16 (т, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 4.14 (η, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 7.18 (б, 1Н) 7.34 (т, 2Н), 7.42 (т, ЗН), 8.43 (®, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 445 [М]*
209 Ζ = З-Хлорфенил; Υ = 4-С!; Υ’ = 2-ОСР3; X = Н . 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3СЮ): δ 1.80-1.98 (т, 4Н), 2.84-2.99 (т, 2Н), 3.103.20 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 7.37 (б, 1Н), 7.44 (т, ЗН), 7.70 (т, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 8.62 (5, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 485 [М]*
210 Ζ = 4-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = 2-пирролидин-1-илметил; X = СН3 ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС|3): δ 1.64-1.84 (т, 7Н), 2.18 (з, ЗН), 2.37 (т, 4Н), 2.58 (т, 1Н), 2.78-2.99 (т, 2Н), 3.16-3.20 (т, 2Н), 3.64-3.95 (т, 1Н), 4.45-4.70 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.30-7.44 (т, 5Н), 7.62 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 498 [М]*
Примеры 211-216.
Смесь соответствующего оксадиазола, выбранного из соединений предварительных примеров 6669, 71 и 75 (1 экв.), анилина (1,5-2,0 экв.) и трифторуксусной кислоты (от 0,5 до 1,0 экв.) в толуоле (1,0-
2,5 мл-ммоль-1) нагревали при температуре от 170 до 185°С в течение 20 мин под воздействием микроволнового излучения. Неочищенный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагелевом картридже с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) в качестве элюента с получением указанных соединений.
- 80 010132
Пример № Данные
211 Ζ = З-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ’ = 2-ОСН2СР3; X = Н 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.78-2.02 (т, 4Н), 2.80 (т, 1Н), 2.95-3.06 (т, 2Н), 3.81 (т, 1Н), 4.40 (ς, 2Н), 4.58 (т, 1Н), 7.17 (з. 1Н), 7.25 (т, ЗН), 7.38 (гл, ЗН), 8.18 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 499 [М]+
212* Ζ = 4-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СР3; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.82 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 2.76 (т, 1Н), 2.83-3.02 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 7.22 (ά, 2Н) 7.37 (6, 2Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 469 [М]*
213 Ζ = З-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = СН2ОСН2СН3 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.08 (1, ЗН), 1.78-1.90 (т, 2Н), 1.92-2.02 (т, 2Н), 2.78 (т, 1Н), 2.80-3.02 (т, 2Н), 3.41 (η, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.41 (з, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 7.36 (т, 2Н), 7.57 (ά, 2Н).
ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 459 [М]*
214 Ζ = 4-Хлорфенил; Υ = 4-СН3; Υ’ = 2-СН3; X = СН3 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.68-2.00 (т, 7Н), 2.14 (δ, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.78-2.98 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.20 (з. 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.36 (ά, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 409 [МН]*
215 Ζ = 4-Хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = 2-СН3; X = СН2СН3 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.20 (ΐ, ЗН), 1.68-2.02 (т, 6Н), 2.14 (т, 1Н), 2.38-2.58 (т, ЗН), 2.79-2.98 (т, 2Н), 3.80 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 7.26-7.39 (т, 5Н), 7.41 (з, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 443,446 [МН]*
216 Ζ = 3-хлорфенил; Υ = 4-С1; Υ' = Η; X = пиразол-1-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 1.80-1.97 (т, 4Н), 2.82 (т, 2Н), 3.06 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5,41 (з, 2Н), 6,18 (з, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.30 (т. 2Н). 7.38-7.57 (т, 5Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 481 [М]*
А = Неочищенную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 2н. соляной кислотой, затем органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и упаривали при пониженном давлении.
Примеры 217-222.
Раствор соответствующей кислоты, выбранной из предварительных примеров 158 и 159 (1 экв.), 1гидроксибензотриазола гидрата (1,5 экв.), триэтиламина (4 экв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорида (1,5 экв.) в дихлорметане (3,5 мл-ммоль-1) добавляли к раствору соответствующего амина (4ΝΚ4Κ5) (1,5 экв.) в дихлорметане (2,5 мл-ммоль-1), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь промывали раствором хлорида аммония, и органический раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном: метанолом: аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 95:5:0,5) с получением указанных соединений.
- 81 010132
Пример № Данные
217а К4 = Н; Я* = бицикло[1.1.1]пент-1-ил; X = СНз 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСУ: δ 1.58-1.78 (т, 4Н), 1.86 (т, ЗН), 2.02 (т, 5Н), 2.22 (5, ЗН), 2.79 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 5.90 (з, 1Н), 7 24 (ά, 2Н), 7.54 (б, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 386 [МН]*
218 И* = Н; Кь = трет-бутил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, сосу: δ 1.29 (з, 9Н), 1.55-1.74 (т, 4Н), 1.99-2.09 (т, 1Н), 2.80 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н>, 5.23 (т, 1Н), 5.59 (з, 2Н), 7.10 (ά, 2Н), 7.40 (8, 2Н), 7.52 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 443 [МН]*
219 ΝΡΉ” = азетидин-1 -ил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, сосу: 6 1.56-1.68 (гл, 4Н), 2.18-2.30 (т, ЗН), 2.80 (т. 2Н), 3.37 (т, 2Н), 3.98 (ί, 2Н), 4.16 ((, 2Н), 5.59 (з, 2Н), 7.10 (ά, 2Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.55 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 427 [МН]*
220 ΝΚ4Ρ5 = пирролидин-1-ил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСУ: δ 1.59-1.76 (т, 4Н), 1.82 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 2.41 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 3.36-3.46 (т, 6Н), 5.59 (в, 2Н), 7.15 (6, 2Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.55 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 441 [МН]+
221 = морфолин-4-ил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, сосу: δ 1.58-1.78 (гп, 4Н), 2.56 (т, 1Н), 2.82 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 3.62 (т, 4Н), 5.60 (з, 2Н), 7.12 (6, 2Н), 7.40 (6, 2Н), 7.52 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 457 [МН]*
222 Р4 = Η; Е5 = 2-фенилэтил; X = [1,2,3]-триазол-2-илметил ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСУ: 3 1.52-1.68 (т, 4Н), 2.04 (т, 1Н), 2.79 (т, 4Н), 3.36 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 5.40 (пл, 1Н), 5.59 (з, 2Н), 7.10 (ό, 2Н). 7. 17 (ό, 2Н), 7.20-7.36 (т, ЗН), 7.40 (0, 2Н), 7.54 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 491 [МН]*
А = 1-бицикло [1,1,1] пентиламина гидрохлорид (см. 1.О.С. 2001; 66(19); 6282-6285).
Пример 223. 1 -[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил]-№изопропил-4-метилпиперидин4-карбоксамид.
Оксалилхлорид (0,04 мл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору кислоты подготовительного примера 160 (50 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (0,02 мл, 0,27 ммоль) и раствор перемешивали в течение еще 10 мин. Затем раствор упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (3х). Маслянистый остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли к раствору изопропиламин (0,19 мл, 2,25 ммоль) и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем эту реакционную смесь промывали раствором хлорида аммония, сушили над Мд8О4 и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (95:5:1) в качестве элюента. Продукт растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 30 мг.
- 82 010132
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.15 (т, 9Н), 1.42 (т, 2Н), 1.95 (т. 2Н), 2.22 (8, 3Н), 3.02 (т, 2Н), 3.18 (т, 2Н), 4.03 (т, 1Н), 5.38 (т, 1Н), 7.26 (б, 2Н), 7.57 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 376 [МН]4.
Пример 224. Ы-{1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин-4-ил}бензамид.
Триэтиламин (105 мкл, 0,75 ммоль) и затем бензоилхлорид (79,6 мкл, 0,69 ммоль) добавляли к раствору амина подготовительного примера 145 (200 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли воду (5 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Затем фильтровали смесь с использованием картриджа для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем подвергали азеотропной перегонке с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, 278 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.55 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.22 (8. 3Н), 2.93 (т, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.97 (т, 1Н), 7.42 (!, 2Н), 7.45-7.53 (т, 3Н), 7.63 (б, 2Н), 7.75 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 418 [МЫа]4.
Пример 225. 1-Бензоил-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперазин.
Гидрат 1-гидроксибензотриазола (150 мг, 1,1 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (225 мг, 1,17 ммоль), триэтиламин (0,4 мл, 2,7 ммоль) и амин подготовительного примера 144 (250 мг, 0,9 ммоль) последовательно добавляли к раствору бензойной кислоты (110 мг, 0,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь распределяли между 2М раствором гидроксида натрия и дихлорметаном, затем фазы разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 95:5:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 182 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.22 (8, 3Н), 3.08 (т, 4Н), 3.38-3.78 (т, 4Н), 7.25 (б, 2Н), 7.39 (т, 4Н), 7.54 (б, 3Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 382 [МН]4; Микроанализом найдено: С 61,66; Н 5,32; N 17,42; С20Н20С1М5О-0,14 СН2С12 требует: С 61,43; Н 5,19; Ν, 17,79%.
Пример 226. 4-Бензил-[4-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метилпиперазин.
Триэтиламин (100 мкл, 0,71 ммоль) и затем бензоилхлорид (82 мкл, 0,71 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 149 (150 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали раствором бикарбоната натрия, слои разделяли и органический раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:метанола:аммиака 0,88 (95:5:0,5) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 120 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.01-1.16 (т, 3Н), 3.18-3.23 (т, 3Н), 3.30 (8, 3Н), 3.39- 3.48 (т. 3Н), 3.83 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 4.28 (б. 1Н), 4.38 (б, 1Н), 7.39 (т, 7Н), 7.52 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД4 426 [МН]4.
- 83 010132
Пример 227. 1-(4-Хлорбензоил)-4-[4-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2метилпиперазин.
Соединение, указанное в заголовке, получили из соединения подготовительного примера 150 и 4хлорбензоилхлорида с выходом 37%, следуя процедуре, описанной в примере 226.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.08 (й, 3Н), 2.94-3.39 (т, 8Н), 4.34 (к, 2Н), 7.25 (й, 2Н), 7.39 (т, 4Н), 7.54 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 460 [М]+.
Пример 228. 1 -[4-(4-Хлорфенил)-5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил]-4-(3-фторбензоил)-1,4диазепан.
Соединение, указанное в заголовке, получили из соединения подготовительного примера 148 и 3фторбензоилхлорида с выходом 84%, следуя процедуре, описанной в примере 224.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.68-1.80 (т, 2Н) 3.17 (т, 1Н), 3.25 (к, 3Н), 3.39 (т, 4Н), 3.58 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 4.22 (й, 2Н), 7.02 (й, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.22-7.42 (т, 3Н), 7.49 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 444 [М]+.
Пример 229. 4-(2-Хлорбензоил)-2-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]морфолин.
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к охлажденному (5°С) раствору соединения подготовительного примера 102 (1,3 г, 3,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали смесь при пониженном давлении и затем добавляли триэтиламин (450 мг, 4,47 ммоль) и дихлорметан (30 мл). Порцию этого раствора (10 мл) обрабатывали 2-бензоилхлоридом (1,26 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли трис-(2-аминоэтил)аминполистирол (500 мг) и смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Затем смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, слои разделяли с использованием гидрофобной мембраны и органический раствор очищали прямо с использованием силикагелевого картриджа и дихлорметана: метанола (от 100:0 до 95:5) в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) (ротамеры): δ 2.23.2.34 (2x8, 3Н), 3.00-3.62 (т, 3Н), 3.64-4.00 (т, 2Н), 4.11-4.40 (т, 1Н), 4.58, 4.90 (2хт, 1Н), 7.17-7.40 (т, 6Н), 7.56 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ* 439 [М№]+.
Пример 230. 1-(2-Хлорбензоил)-3-[4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиперидин.
Триэтиламин (79 мкл, 0,57 ммоль) и затем 2-бензоилхлорид (66 мкл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 146 (150 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Затем перемешивали эту смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого срока эту реакционную
- 84 010132 смесь разбавляли водой (5 мл) и смесь быстро перемешивали в течение 30 мин. Затем разделяли слои, упаривали органический раствор при пониженном давлении и подвергали продукт азеотропной перегонке с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 193 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.38-1.82 (т, 3Н), 1.82-2.22 (т, 8Н), 2.54-2.87 (т, 1Н), 3.03-3.50 (т, 2Н), 4.80 (т, 1Н), 6.94-7.50 (т, 7Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 451 [МЫа]+.
Пример 231. 3-[1-(2-Хлорбензоил)пирролидин-3-ил]-4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-4Н-1,2,4триазол.
Смесь соединения подготовительного примера 147 (97 мг, 0,35 ммоль), 2-хлорбензоилхлорида (40,4 мкл, 0,32 ммоль) и Ν-метилморфолина (58 мкл, 0,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали 2н. соляной кислотой (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический раствор затем сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся масло растирали с эфиром, полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения 55 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, (ротамеры): δ 1.84-2.62 (т, 8Н), 3.00-3.20 (т, 1Н), 3.22-3.42 (т, 1Н), 3.443.79 (т, 2Н), 3.81-3.98 (т, 1Н), 7.20-7.50 (т, 7Н); ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 415[МН]+.
Пример 232. Ν-{ 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]пирролидин-3-ил}-Ы-метилацетамид.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде твердого вещества с выходом 50% из соединений подготовительных примеров 54 и 18, следуя процедуре, описанной в подготовительном примере 93.
Ή-ЯМР (400 МГц, (ротамеры): δ 1.78-1.90 (т, 2Н), 2.04 (8, 3Н), 2.74 (8, 1Н), 2.80 (8, 3Н), 2.98 (т, 1Н), 3.04-3.18 (т, 2Н), 3.22-3.38 (т, 2Н), 4.40, 5.21 (2хт, 1Н), 5.55 (т, 2Н), 7.03 (й, 2Н), 7.38 (й, 2Н), 7.52 (8, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 423 [МЫа]+.
Пример 233. 1-[4-(4-Хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-4-фенилпиперидин-4-карбоксамид.
Серную кислоту (930 мг, 95%, 9,5 ммоль) добавляли к раствору соединения подготовительного примера 96 (700 мг, 1,9 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) и затем эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Охлажденную смесь осторожно гасили добавлением аммиака 0,88 и затем экстрагировали дихлорметаном (4х). Объединенные органические слои промывали рассолом, затем сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Продукт подвергали кристаллизации из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения, 282 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2.06 (т, 2Н), 2.20 (8, 3Н), 2.32 (т, 2Н), 3.05-3.20 (т, 4Н), 5.20 (т, 2Н), 7.24 (т, 3Н), 7.38 (т, 4Н), 7.52 (й, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ+ 396 [МН]+.
Пример 234. трет-Бутил-4-{[4-(4-хлорфенил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-илметил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
- 85 010132
Тетрагидрофуран (2 мл) добавляли к гидриду натрия (24 мг, 60% в минеральном масле), который был предварительно промыт пентаном (2 мл) и эту суспензию перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (119 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Добавляли соединение подготовительного примера 164 (100 мг, 0,3 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 18 ч. Затем эту реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (20 мл) и рассолом (20 мл), слои разделяли и органическую фазу упаривали при пониженном давлении. Растворяли остаток в дихлорметане (6 мл), добавляли Ρ8-ΌΙΕΑ (полистирол-связанный диизопропилэтиламин) (Агдопаи! Тсе11по1од1сз) (638 мг) и триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоль). Затем перемешивали смесь в течение 18 ч. Смесь фильтровали, фильтрат промывали насыщенным водным раствором карбоната калия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлормэтана:метанола (99:1) в качестве элюента. Продукт дополнительно очищали ВЭЖХ с использованием колонки Рйепотепех Ьипа С18 и 0,1% водной муравьиной кислоты :ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты (от 80:20 до 5:95) с получением указанного в заголовке соединения, 34 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1.40 (т, 9Н), 1.62 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 3.30-3.59 (т, 4Н), 4.90-5.02 (т, 1Н), 5.61 (з, 2Н), 7.18 (б, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.50 (т, 2Н).
Пример 235. И-(трет-Бутил)-4-[4-(4-хлорфенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]бензамид.
Гидрохлорид трет-бутиламина (223 мг, 2,0 ммоль) и затем раствор хлорангидрида подготовительного примера 157 (150 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли к раствору триэтиламина (300 мкл, 2,0 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем смесь распределяли между дихлорметаном и водным раствором лимонной кислоты и фазы разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2х25 мл) и объединенные органические растворы сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана:метанола:аммиака 0,88 (93:7:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения 122 мг.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.42 (з, 9Н), 2.40 (з, 3Н), 5.98 (Ьг з, 1Н), 7.19 (б, 2Н), 7.41 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.61 (б, 2Н); ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ4 391 [МИа]4.
Примеры 236-395.
Соотвествующую кислоту, 2СО2Н, (0,25 мл, 0,2М раствор в Ν,Ν-диметилформамиде, 50 мкмоль) при необходимости нейтрализовали триэтиламином (7 мкл, 50 мкмоль на эквивалент соли) и затем обрабатывали раствором О-(7-азабензотриазолил)-И,И,И',И'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,1 мл, 0,525М, 52,5 мкмоль). Затем раствор обрабатывали триэтиламином (28 мкл, 0,20 ммоль) и амином подготовительного примера 12 (0,25 мл, 0,2М раствор в Ν,Ν-диметилформамиде, 50 мкмоль) в полипропиленовом микротитровальном планшете с 96 глубокими лунками. Планшет герметизировали и встряхивали в течение 16 ч при 40°С. Затем реакционные смеси упаривали при пониженном давлении и остатки очи- 86 010132 щали ВЭЖХ с использованием колонки Vа!е^8 X!е^^а М§ С18 и ацетонитрила:10 мМ бикарбоната аммония (доведенного до рН 10 гидроксидом аммония) (от 5:95 до 98:2) с получением целевых соединений.
Время %А %Б %Г
0 мин 94 5 1
3,5 мин 4,5 95 0,5
4,0 мин 4,5 95 0,4
Пример № Ζ МС (МНР Время удерживания (мин)
236 5-мети л-фен ил-1 Н-пи разол-4-и л 529 2,26
237 5-метил-1Н-индол-2-ил 502 2,56
238 3-( 1 Н-индо л-3-и л)пропил 530 2,17
239 1 -бензил-1 Н-пиразол-4-ил 529 2
240 3-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил 533 2,08
241 3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил 529 2,17
242 2-(фенилметил)тиазол-4-ил 546 2,26
243 5-метил-1 /-/-индазол-3-ил 503 2,04
244 (2,5,7-тр и метил-1 /-/-и ндол-3-ил )метил 544 2,3
245 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-2Н-и ндазол-3-и л 507 1,95
246 1 Н-индазол-1 -илметил 503 1,95
247 3-(2,5-диметилфенил)пропил 519 2,47
248 (13)-1 -(диметиламино)-2-фенилэтил 520 2,04
249 (2,5-диметип-1,3-тиазол-4-ил)метил 498 1,87
250 (4-метоксифенил)-5-метил-Ш-пиразол-4-ил] 559 2,04
251 1 -(1-циклопентен-1-ил)бутил 495 2,47
252 ци клогекс-3-е н-1-ил 453 2,04
253 (1,3-диметил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-ил) 523 1,91
254 (23)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-ил 556 2,3
255 бенз[Ь]тиен-3-ил 505 2,21
256 4-(5-оксазолил)фенил 516 1,87
257 3-(2-метил-4-ти азоли л)фен ил 546 2,13
258 2-феноксипиридин-5-ил 542 2,21
259 2-метил-4-фенилпиримидин-5-ил 541 1,95
260 5-метокси-индол-2-ил 518 2,13
261 4-хпорбензил 497 2,43
262 1 -фенилциклопентил 517 2,69
263 3-(4-фторфен ил)-3-оксопропил 523 2,03
264 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил 503 2,23
265 циклопентил(фенил)метил 531 2,52
266 бифенил-4-илметил 539 2,37
267 1 -(4-хлорфенокси)-1 -метилэтил 541 2,5
268 1 -(З-хлорфенокси)этил 527 2,23
269 2-метил-1 -фенилбутил 519 2,49
270 (1 -нафтилокси)метил 529 2,13
271 (2,3-диметилфенокси)метил 507 2,2
272 3-(4-метилфенил)пропил 505 2,18
- 87 010132
273 1 Н-индол-1 -и лэтил 516 2,12
274 (фенилтио)метил 495 2,08
275 1 -(4-хлорфенил)этил 511 2,27
276 2,3-дигидро-1/-/-инден-2-илметил 503 2,23
277 2-[(4-хлорфенил)тио]пропил 558 2,47
278 2-хлор-4-фторбензил 515 2,13
279 (1 Я)-1 -фенилпропил 491 2,22
280 3-метоксициклогексил 485 1,81
281 1 -бензип-2,2-диметилпропил 533 2,52
282 1 -метил-2-фенилэтил 491 2,15
283 (бензилокси)метил 493 1,96
284 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропил 539 2,17
285 [(4-хлорфенил)тио]метил 529 2,27
286 (бензилтио)метил 509 2,12
287 3-хлорбензил 497 2,1
288 1,1-дифенил этил 553 2,5
289 2,2-дифенилэтил 553 2,39
290 (2,3-дихлорфенокси)метил
291 4-фторбензил 548 2,29
292 2-метоксибензил 481 1,98
293 2-(2-метоксифенил)этил 493 1,91
294 2,8-диметилхинолин-4-ил 507 2,16
295 (2-нафтилокси)метил 528 2,21
296 2-нафтилметил 529 2,29
297 2-феноксиэтил 513 2,26
298 1 -(2-фторфенил)циклопентил 493 2,11
299 5-метокси-1 -оксоиндан-2-илметил 535 2,36
300 (З-метилбензоил)аминометил 520 1,89
301 анти-4-метил циклогексил 469 2,26
302 З-фенил-З-оксо-1 -метилпропил 519 2,09
303 2-(2-метилфен ил)эти л 491 2,21
304 1-метил-индол-З-илметил 516 2,14
- 88 010132
305 дифенилметил 539 2,38
306 1 -(4-хлорфенил)-1 -метилэтил 525 2,41
307 1 -метил-1 -фенилэтил 491 2,26
308 1 -ацетилокси-1 -фенилметил 521 2,01
309 циклогекс-1 -ен-1 -илметил 467 2,12
310 (2/?)-2-фенилпропил 491 2,19
311 [(4-фторфенил)тио]метил 513 2,14
312 (2Р)-1-(трет-бутоксикарбонил)липеридин-2-ил 556 2,26
313 3-(2,3-ди гидро-1,4-бенздиоксин-6-ил)пропил 549 2,14
314 6-хлор-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин- 4-ил 568 2,11
315 2-(4-фторфенокси)этил 511 2,16
316 2-гидроксихиноксалин-З-ил 517 1,57
317 5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил 530 2,07
318 изохинолин-1-ил 500 1,87
319 2-феноксифенил 541 2,29
320 хинолин-2-ил 500 1,97
321 ХИНОЛИН-4-ИЛ 500 1,8
322 хинолин-З-ил 500 1,87
323 2-нафтил 499 2,21
324 5-бутилпиридин-2-ил 506 2,22
325 3-бензоилфенил 553 2,21
326 1 Н-бензимидазол-6-ил 489 1,55
327 9-оксо-9Н-флуорен-1 -ил 551 2,16
328 4-метоксихинолин-2-ил 530 2,07
329 1-бензофуран-2-ил 489 2,16
330 2-(4-метилбензои л)фе ни л 567 2,31 ,
331 7-метокси-1-бензофуран-2-ил 519 2,17
332 2,6-диметоксипиридин-З-ил 510 2,3
333 2,5-диметил-З-фурил 467 2,26
334 бифенил-2-ил 525 2,52
335 5-метил-2-тиенил 469 2,3
336 2-феноксипиридин-З-ил 542 2,17
- 89 010132
337 1,3-бензотиазол-6-ил 506 2,08
338 З-фенилцинолин-4-ил 577 1,76
339 З-трет-бутил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил 509 2,26
340 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил 491 2,26
341 5-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил 570 2,43
342 1-(4-хлорфенил)циклопропил 523 2,27
343 5-изобутилизоксазол-З-ил 496 2,23
344 3-(1 Н-пиразол-1 -ил)фенил 515 1,91
345 3,5-диметилиндол-2-ил 516 2,32
346 4-(трет-бутоксикарбснил)морфолин-3-илметил 572 1,98
347 3-изобутил-1Н-пиразол-5-ил 495 1,96
348 5-пропилизоксазол-З-ил 482 2,1
349 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил 498 1,61
350 2-метилхинолин-4-ил 514 1,81
351 6-хлор-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил 523 1,71
352 З-фенил-1 Н-пиразол-5-ил 515 1,96
353 З-изопропил-1 Н-пиразол-5-ил 481 1,66
354 4,5,6,7-тетрагидро-2-индазол-3-ил 493 1,81
355 2,3-диметил-1 Н-индол-5-ил 516 2,05
356 3,5-диметил-1 Н-пиррол-2-ил 466 1,96
357 3-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил 543 2
358 3-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил 557 1,98
359 3'-фторбифенил-4-ил 543 2,37
360 4-фенил-1,3-тиазол-2-ип 546 2,17
361 4-(1 Н-пиразол-1-ил)фенил 515 1,9
362 5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил 518 1,76
363 З-фенилизоксазол-5-ил 516 2,2
364 2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил 491 2
365 1Н-бензимидазол-1-илметил 503 1,73
366 5-(4-метоксифенил)-2-фурил 545 2,25
367 1,3-бензотиазол-2-илэтил 534 2,03
368 2-метил-5-пропилпиразол-3-ил 495 1,96
- 90 010132
369 1 -бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил 556 1,85
370 1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил 556 1,75
371 2-фенил-1,3-тиазол-4-ил 532 2,22
372 4-метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил 546 2,18
373 8-метокси-2Н-хромен-3-ил 533 2,02
374 2/7-хромен-З-ил 503 2,12
375 6-метокси-2Н-хромен-3-ил 533 2,1
376 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-ил 558 1,95
377 4-метокси-З-тиенил 485 1,85
378 4-( 1 Н-имидазол-1 -ил)фенил 515 1,68
379 2-метил-1 Н-бензимидазол-5-ил 503 1,51
380 2,3-ди гидрой Н-инден-2-ил 489 2,15
381 транс-2-фенилциклопропанй-ил 489 2,15
382 1 -метил-1 Н-индол-2-ил 502 2,18
383 1-метил-1 Н-индол-З-ил 502 2,02
384 5-фторй /7-ИНДОЛ-2-ИЛ 506 2,13
385 6-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-ил 531 2,02
386А 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил 495 1,95
387ь 5-бром-2-метоксипиридин-3-ил 559 2,03
388“ 5-метил-2-фенил-1/7-имидазол-4-ил 529 1,95
389' 3-(1-оксой,3-дигидро-2Н-изоиндол-2 -ил [пропил 532 1,82
390» 1 -этилпиперидин-2-ил 484 1,91
391е 3-[(пиримидин~2-илтио)метил]фенил 573 2,08
392ж 4-[(пиридин-2-илтио)метил]фенил 572 2,17
3933 6-циклогексил-2-оксо-1,2,3,6- тетрагидропиримидин-4-ил 551 2,04
394й 5-оксой-пропилпйрролидин-З-ил 498 1,74
395 5-пропилизоксазол-4-ил 482 2
А = использовали 3-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту, см. ΌΕ 3029281.
Б = использовали 5-бром-2-метоксиникотиновую кислоту, см. ЕР 306251, получение I.
В = использовали 5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту, см. 1. Сйет 8ос. 1948; 1969.
Г = использовали 3-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропановую кислоту, см. 1. Μей. Сйет. 83; 26(2); 243.
Д = использовали 1-этилпиперидин-2-карбоновую кислоту, см. 1оигиа1 о£ Шогдашс аий №1с1еаг УеШсте; 1978; 40(6); 1103-6.
Ε = использовали 3-[(пиримидин-2-илтио)метил]бензойную кислоту, см. 1. ШШаи Сйет. 8ос. (97); 74(7); 575.
Ж = использовали 4-[(пиридин-2-илтио)метил]бензойную кислоту, см. И8 4325959, пример 2.
З = использовали 6-циклогексил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновую кислоту, см. ЕО.С. 2000; 65(20); 6777.
И = использовали 5-оксо-1-пропилпирролидин-3-карбоновую кислоту, см. \УО 200202614.
К = использовали 5-пропилизоксазол-4-карбоновую кислоту, см. 1. Не! Сйет. 1991; 28(2) 453.
Примеры 396-403.
Смесь соответствующего амина подготовительного примера 12а (1 экв.), соответствующего хлорангидрида (от 1,2 до 1,4 экв.) и Ν-этилдиизопропиламина на полимерной подложке (10 экв.) в дихлорметане (16 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли трис-(2аминоэтил)аминполистирол и перемешивали смесь в течение часа. Затем промывали ее 1н. раствором
- 91 010132 гидроксида натрия. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении. Неочищенные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата:метанола:аммиака 0,88 (90:10:1) в качестве элюента с получением указанных соединений.
Пример № Данные
396 νν = 2-ср3; Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.61-1.76 (т, 1Н), 1.79-1.98 (т, ЗН), 2.622.80 (т, 1Н). 2.84-2.97 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 4.60 (т. 1Н), 5.62 (б, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 7.20-7.55 (т, 6Н), 7.59 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 516 [МН]*
397 νν = 3-СЕ3; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.80 (т, 2Н), 1.98 (т. 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.88-3.02 (т, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 5.62 (3, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 7.22 (б, 2Н), 7.25-7.59 (т, 4Н), 7.65 (т, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 516 [МН]*
398 νν = 4-СЕ3; Ή-ЯМР (400 МГц, СОзСЮ): δ 1.78-1.96 (т, 4Н), 2.82 (т, 2Н), 3.00-3.14 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.67 (з, 2Н), 7.22 (т, 2Н), 7.50 (б, ои\ 7 со лих ? 77 /а ои\ ι/, » .νν \| 11, ΤΙ 1), 1 ,1 Г (М, у. ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 516 [МН]*
399* νν = 2-Е, 5-С1; Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 1.78-2.00 (т, 4Н), 2.70 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н>, 3.01 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 7.01 (т, ЗН), 7.30 (т, 2Н), 7.42 (б, 2Н), 7.50 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 500 [МН]* [
4005 νν = 3-Е . Ή-ЯМР (400 МГц, СОС!з): δ 1.66-1.81 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.66 (т, 1Н), 2.80-2.96 (т, 2Н), 3.74-3.82 (т, 1Н), 4.45-4.60 (т, 1Н), 5.62 (з, 2Н), 6.99-7.12 (т, 4Н), 7.15 (з, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.42 (б, 2Н), 7.49 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 466 [МН]*
νν = 2,3-ди-Е Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.74-2.00 (т, 4Н). 2.72 (т, 1Н), 2.79 (т, 1Н), 3.01 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 5.62 (з, 2Н), 7.01 (т, 2Н>, 7.07-7.21 (т, ЗН), 7.42 (б, 2Н), 7.52 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 484 [МН]*
4025 νν = 2-Е, 3-С1 Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ 1.62-2.00 (т, 4Н), 2.70 (т, 1Н), 2.82-3.06 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 5.62 (з, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.24 (т. 1Н), 7.41 (т, ЗН), 7.45 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 500 [МН]*
403е νν = 4-Ε, 3-С1; 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з): б 1.74-1.85 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.82-2.98 (т, 2Н), 3.70-3.88 (т, 1Н), 4.40-4.58 (т, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.42 (т, ЗН), 7.49 (з, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД* 500 [МН]*
А = использовали 2,0 экв. триэтиламина вместо нанесенного на полимер Ν-этилдиизопропиламина.
- 92 010132
В = использовали 2 экв. Ν-метилморфолина вместо нанесенного на полимер Ν-этилдиизопропиламина.
Примеры 404-405.
Раствор соответствующей кислоты, 2СО2Н (1,2 экв.), гексафторфосфата О-бензотриазол-ил-1Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (1,2 экв.), Ν-метилморфолина (1,4 экв.) и амина подготовительного примера 12а (1 экв.) в дихлорметане (7-10 мл-ммоль-1) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Эту реакционную смесь распределяли между раствором гидроксида натрия и дихлорметаном и слои затем разделяли. Органический раствор промывали раствором хлорида аммония, сушили над Мд§О4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием дихлорметаном:метанолом:аммиаком 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1) с получением указанных соединений.
Пример № Данные
404 Ζ = З-фтор-5-хлорфенил 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1.80 (т, 2Н), 1.98 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 2.95 (т, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 5.63 (5, 2Н), 6 99 (т, ЗН), 7.15 (т, 2Н), 7.42 (6, 2Н), 7.50 (δ, 2Н). ЖХ-МС: т/ζ ХИАД+ 500 [М]+
405 Ζ = индазол-3-ил Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ30-άβ): δ 1.63-1.82 (т, 4Н), 2.78-2.90 (т, 2Н), 3.18 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.62 (т, 1Н), 5.77 (з, 2Н), 7 18 (т, 1Н), 7.32-7.40 (т, ЗН), 7.58 (т, ЗН), 7.63 (з, 2Н), 7.90 (6, 1Н). ЖХ-МС: т/ζ ЭРИ’ 486[М-Н]’
Все соединения, примеры которых приведены выше, показали значение К1 менее 500 нМ при тестировании в скрининге 1.0 (анализ связывания ν1Α на фильтре), как описано выше.

Claims (23)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, где X представляет собой -[СН2]а-К или -[СН2]а-О-[СН2]Ь-К; а представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6; Ь представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
- 93 010132
К представляет собой Н, СЕ3 или Не!;
Не! представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из V;
Υ представляет собой заместители в количестве один или более, независимо выбранные из -[О]с[СН2]б-К1, которые в каждом случае могут быть одинаковыми или разными;
с, в каждом случае независимо, представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
б, в каждом случае независимо, представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
К1, в каждом случае независимо, представляет собой Н, галогено, СЕ3, СN или Не!1;
Не!1, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота;
V представляет собой прямую связь или -О-;
кольцо А представляет собой 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, причем кольцо А возможно замещено одной или более группами, выбранными из С1-6алкила, фенила или гидрокси;
0 представляет собой прямую связь или -Ν(Κ2)-;
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкил;
Ζ представляет собой -[О]е-[СН2]£-К3, фенильное кольцо (возможно конденсированное с бензольным кольцом или Не!2, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более группами, независимо выбранными из V) или Не!3 (возможно конденсированный с бензольным кольцом или Не!4, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более группами, независимо выбранными из V);
К3 представляет собой С1-6алкил (возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из V), С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, фенил (возможно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из V), Не!5 или ΝΚ4Κ5;
е представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
ί представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
Не!2 и Не!5 независимо представляют собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
Не!3 представляет собой 4-6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
Не!4 представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
К4 и К5 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкил, С1-6алкилокси, С3-8циклоалкил (возможно конденсированный с С3-8циклоалкилом) или Не!6, причем К4 и К5 возможно независимо замещены одной или более группами, выбранными из С1-6алкила, С1-6алкилокси, С3-8циклоалкила (возможно конденсированного с С3-8циклоалкилом) или фенила;
Не!6 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное одной или более группами, выбранными из V;
V, независимо в каждом случае, представляет собой галогено, [О]дК6, 8О2К6, 8К6, 8О2ХК.6К7, [О]Ь[СН2]1СР3, |О||СНЕ\ фенил (возможно замещенный галогено, С1-6алкилом или С1-6алкилокси), ΟΝ, фенокси (возможно замещенный галогено), ОН, бензил, ХК6К7, NСОК6, бензилокси, оксо, СОХНК6, \8О;КК , СОК6, С1-6алкилен-ЫСОК7, Не!7;
К6 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил или С|-6алкилен-О-С| 6алкил;
К7 представляет собой водород или С1-6алкил;
ί представляет собой число, выбранное из чисел от 0 до 6;
11 представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
д представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
_) представляет собой число, выбранное из 0 или 1;
Не!7 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее либо (а) от 1 до 4 атомов азота, либо (б) 1 атом кислорода или 1 атом серы, либо (в) 1 атом кислорода или 1 атом серы и 1 или 2 атома азота, возможно замещенное К6,
- 94 010132 и/или К7, и/или оксогруппой.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой -[СН2]а-К.
3. Соединение по п.2, где К представляет собой Не1.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой галогено.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где V представляет собой прямую связь.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где О представляет собой прямую связь.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где кольцо А представляет собой шестичленное кольцо.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой фенил.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ζ замещен галогено.
10. Соединение по п.1, выбранное из (3-хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-
1-ил}метанона, (4-хлорфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин1-ил}метанона, (5-хлор-2-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1 -ил}метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3,5дифторфенил)метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторфенил)метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2,3дифторфенил)метанона, (3-хлор-2-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона, (3-хлор-4-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-пиперидин-1-ил}-(4трифторметилфенил)метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(3трифторметилфенил)метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(2трифторметилфенил)метанона, (3-хлор-5-фторфенил)-{4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1 -ил}метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(4дифторметилфенил)метанона, {4-[4-(4-хлорфенил)-5-[1,2,3]триазол-2-илметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]пиперидин-1-ил}-(1Ниндазол-3 -ил)метанона и их фармацевтически приемлемых производных.
11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарства.
12. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения расстройства, при котором показан антагонист V1а, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
13. Способ лечения млекопитающего, включая человека, для лечения тревоги, сердечнососудистого заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), дисменореи (первичной и вторичной), эндометриоза, рвоты (включая морскую болезнь), задержки внутриутробного развития плода, воспаления (включая ревматоидный артрит), боли в животе, возникающей во время овуляции, преэклампсии, преждевременной эякуляции, преждевременных (досрочных) родов или болезни Рейно, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, страдающему таким расстройством.
14. Способ лечения по п.12 или 13, где расстройство представляет собой дисменорею (первичную или вторичную).
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, при котором показан антагонист рецептора V1а.
16. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения тревоги, сердечно-сосудистого заболевания (включая стенокардию, атеросклероз, гипертензию, сердечную недостаточность, отек, гипернатриемию), дисменореи (первичной и вторичной), эндометриоза, рвоты (включая морскую болезнь), задержки внутриутробного развития плода, воспаления (включая ревматоидный артрит), боли в животе, возникающей во время овуляции, преэклампсии, преждевременной эякуляции, преждевременных (досрочных) родов или болезни Рейно.
17. Применение по п.15 или 16, где расстройство представляет собой дисменорею (первичную или вторичную).
- 95 010132
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.
19. Комбинация (А) соединения по любому из пп.1-10 и (Б) другого фармакологически активного ингредиента.
20. Комбинация по п.19, где (Б) является пероральным контрацептивом, ингибитором ΡΌΕν (фосфодиэстераза ν), ингибитором СОХ (циклооксигеназа), ЫО-донором или Ь-аргинином.
21. Применение комбинации по п.19 или 20 для изготовления лекарства для комбинированной терапии одновременным, последовательным или раздельным введением для лечения дисменореи.
22. Способ лечения дисменореи, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации количеств (А) и (Б) по п.19 или 20, которые вместе являются эффективными.
23. Фармацевтический продукт, содержащий комбинацию (А) и (Б) по п.19 или 20, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении дисменореи (первичной или вторичной).
EA200600925A 2003-12-22 2004-12-09 Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина EA010132B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0329693A GB0329693D0 (en) 2003-12-22 2003-12-22 Compounds useful in therapy
GB0408789A GB0408789D0 (en) 2004-04-20 2004-04-20 Triazole derivatives
PCT/IB2004/004059 WO2005063754A1 (en) 2003-12-22 2004-12-09 Triazole derivatives as vasopressin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600925A1 EA200600925A1 (ru) 2006-12-29
EA010132B1 true EA010132B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34740750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600925A EA010132B1 (ru) 2003-12-22 2004-12-09 Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1701959A1 (ru)
JP (1) JP4698604B2 (ru)
KR (1) KR100854872B1 (ru)
AP (1) AP2331A (ru)
AR (1) AR047340A1 (ru)
AU (1) AU2004309164B2 (ru)
BR (1) BRPI0417267A (ru)
CA (1) CA2551038C (ru)
CR (1) CR8481A (ru)
DO (1) DOP2004001062A (ru)
EA (1) EA010132B1 (ru)
EC (1) ECSP066647A (ru)
GE (1) GEP20084571B (ru)
HK (1) HK1095822A1 (ru)
IL (1) IL176349A (ru)
IS (1) IS8472A (ru)
MA (1) MA28393B1 (ru)
NL (1) NL1027833C2 (ru)
NO (1) NO20063380L (ru)
OA (1) OA13347A (ru)
PA (1) PA8620501A1 (ru)
PE (1) PE20051051A1 (ru)
TW (1) TWI287541B (ru)
UY (1) UY28693A1 (ru)
WO (1) WO2005063754A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2637101C2 (ru) * 2016-01-11 2017-11-29 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр вирусологии и микробиологии" (ФГБНУ ФИЦВиМ) Устройство для определения аспирированной дозы аэрозолей

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1757591A4 (en) 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JP4958786B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
JPWO2006046575A1 (ja) 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP2392571A3 (en) * 2005-07-29 2012-03-14 F. Hoffmann-La Roche AG Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
TWI378091B (en) 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
SA07280403B1 (ar) 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
CN101541797A (zh) * 2006-12-07 2009-09-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
ATE469900T1 (de) 2006-12-07 2010-06-15 Hoffmann La Roche Spiropiperidinderivate als antagonisten des via- rezeptors
EP2125726B1 (en) * 2006-12-22 2011-07-27 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro-piperidine derivatives
PL2125827T3 (pl) * 2006-12-29 2011-04-29 Hoffmann La Roche Pochodne azaspiro
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
AU2008292390B2 (en) 2007-08-31 2013-04-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US8470819B2 (en) 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
DK2623499T3 (da) * 2010-10-01 2015-06-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazolonderivat
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
CN108947867A (zh) 2013-12-12 2018-12-07 卡利拉制药公司 双环烷基化合物及合成
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
EP3193855B1 (en) * 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
UY36383A (es) * 2014-11-03 2016-06-01 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos
US20190308956A1 (en) * 2016-02-23 2019-10-10 Servicio Andaluz De Salud Piperazine derivatives as antiviral agents with increased therapeutic activity
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
AR108265A1 (es) 2016-05-03 2018-08-01 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituidos con amida y usos de estos
EP3452469A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
JP6710273B2 (ja) * 2016-05-09 2020-06-17 日本曹達株式会社 環状アミン化合物および有害生物防除剤
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
AU2018269755B2 (en) 2017-05-15 2022-06-16 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
US11173151B2 (en) 2017-10-24 2021-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3079771A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
MX2020004191A (es) 2017-10-24 2020-08-03 Bayer Ag Profarmacos de derivados de triazol sustituido y sus usos.
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481360A (en) * 1983-08-26 1984-11-06 The Upjohn Company 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds
WO2001058880A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole
EP1293503A1 (en) * 2000-05-19 2003-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481360A (en) * 1983-08-26 1984-11-06 The Upjohn Company 4H-1,2,4-Triazol-3-yl compounds
WO2001058880A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole
EP1293503A1 (en) * 2000-05-19 2003-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Triazole derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLEMENCE F. ET AL.: "SYNTHESE ET ACTIVITE ANALGESIQUE DANS LA SERIE DES TRIAZOLES-1,2,4", EUROPEAN JOURNAL OF MEDIClNAL CHEMISTRY, EDITIONS SClENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 20, no. 3, 1985, pages 257-266, XP002927694, ISSN: 0223-5234, compound no. 42 *
KAKEFUDA A. ET AL.: "Synthesis and pharmacological evaluation of 5-(4-biphenyl)-3-methyl-4 phenyl-1,2,4-triazole derivatives as a novel class of selective antagonists for the human vasopressinV1A receptor" JOURNAL OF MEDIClNAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOClETY. EASTON, US, vol. 45, no. 12, 2002, pages 2589-2598, XP002237488, cited in the application, table 1 *
KAKEFUDA, AKIO ET AL.: "Discovery of 4,5-Diphenyl-l,2,4- triazole Derivatives as a Novel Class of Selective Antagonists for the Human V1A Receptor", BIOORGANIC & MEDIClNAL CHEMISTRY, 10(6), 1905-1912 CODEN: BMECEP; ISSN: 0968-0896, 2002, XP002281248, cited 1n the application, table 1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2637101C2 (ru) * 2016-01-11 2017-11-29 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр вирусологии и микробиологии" (ФГБНУ ФИЦВиМ) Устройство для определения аспирированной дозы аэрозолей

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004309164A1 (en) 2005-07-14
TWI287541B (en) 2007-10-01
MA28393B1 (fr) 2007-01-02
CA2551038C (en) 2010-04-27
JP2007515468A (ja) 2007-06-14
CA2551038A1 (en) 2005-07-14
GEP20084571B (en) 2008-12-25
OA13347A (en) 2007-04-13
PA8620501A1 (es) 2005-08-04
JP4698604B2 (ja) 2011-06-08
KR20060101546A (ko) 2006-09-25
UY28693A1 (es) 2005-07-29
AR047340A1 (es) 2006-01-18
WO2005063754A1 (en) 2005-07-14
IL176349A0 (en) 2006-10-05
HK1095822A1 (en) 2007-07-06
NL1027833C2 (nl) 2006-03-06
IS8472A (is) 2006-05-18
AP2006003631A0 (en) 2006-06-30
NO20063380L (no) 2006-09-22
ECSP066647A (es) 2006-10-25
NL1027833A1 (nl) 2005-06-23
EP1701959A1 (en) 2006-09-20
DOP2004001062A (es) 2005-06-30
CR8481A (es) 2007-12-04
AP2331A (en) 2011-12-05
PE20051051A1 (es) 2005-12-17
KR100854872B1 (ko) 2008-08-28
BRPI0417267A (pt) 2007-04-17
AU2004309164B2 (en) 2007-11-15
IL176349A (en) 2011-11-30
EA200600925A1 (ru) 2006-12-29
TW200528099A (en) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010132B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина
US8093400B2 (en) Compounds useful in therapy
EP3022202B1 (en) Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
JP2007534740A (ja) バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
JP2008540633A (ja) バソプレッシン拮抗薬としての１，２，４−トリアゾール誘導体
JP2007517857A (ja) 治療に有用な化合物
JP6527520B2 (ja) ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害剤としてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキソ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
EP3383865B1 (en) Furane derivatives as inhibitors of atad2
JP2007518788A (ja) バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
US10881649B2 (en) Therapeutic agent or preventive agent for alopecia areata
ZA200604096B (en) Triazole derivatives as vasopressin antagonists
RU2772507C2 (ru) Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции
MXPA06006155A (es) Derivados de triazol como antagonistas de vasopresina
MXPA06008355A (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
MXPA06007563A (en) Compounds useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU