KR20060101546A - 바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 유도체:
<화학식 I>
Figure 112006043701713-PCT00335
상기 식에서, V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고;
고리 A는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 페닐렌 기를 나타낸다.
바소프레신, 길항제, 트리아졸 유도체

Description

바소프레신 길항제로서의 트리아졸 유도체 {TRIAZOLE DERIVATIVES AS VASOPRESSIN ANTAGONISTS}
본 발명은 트리아졸 유도체, 및 상기 유도체의 제조 방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 트리아졸 유도체는 바소프레신 길항제이다. 특히 이는 V1a 수용체의 길항제이며, 특히 월경곤란증 (원발성 및 속발성)의 치료에 수많은 치료학적 적용범위를 갖는다.
월경 장애의 분야에서 요구사항은 매우 충족되지 못하고 있으며, 월경 중인 모든 여성의 최대 90％가 어느 정도는 이에 영향을 받는 것으로 추정된다. 여성의 최대 42％가 생리통 때문에 일 또는 다른 활동을 하지 못하며, 그 결과 미국에서 일년 중 약 60억 시간의 노동 시간이 손실되는 것으로 평가되었다 {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96}.
하복부의 생리통은 자궁근 과다활성 및 자궁 혈류 감소에 의해 야기된다. 이러한 병태생리학적 변화는 등 및 다리로 퍼지는 복부 통증을 유발시킨다. 이는 여성들이 구토증을 느끼게 하고, 두통을 발생시키며 불면증을 앓게 할 수 있다. 이러한 증상을 월경곤란증이라 하며 원발성 또는 속발성 월경곤란증으로 분류할 수 있다.
상기 증상을 일으키는 이상(abnormality)이 규명되지 않는 경우에 원발성 월경곤란증으로 진단된다. 이는 여성 집단의 최대 50％까지 영향을 미친다 {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Review] [30 refs]. American Family Physician, 60, 489-96.; Schroeder, B. & Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Review] [78 refs]. Pediatric Clinics of North America, 46, 555-71}. 잠재적인 부인과 장애가 존재하는 경우 (예컨대, 자궁내막증, 골반 염증성 질환(PID), 유섬유종 또는 암), 속발성 월경곤란증으로 진단될 것이다. 월경곤란증을 앓고 있는 여성의 약 25％만이 속발성 월경곤란증으로 진단된다. 월경곤란증은 월경과다와 함께 발생될 수 있으며, 이는 부인과 외래환자부의 환자 중 약 12％를 차지한다.
현재, 원발성 월경곤란증을 앓고 있는 여성은 비-스테로이드계 소염성 약물 (NSALD) 또는 경구 피임용 환제로 치료하고 있다. 속발성 월경곤란증의 경우, 잠재적인 부인과 장애를 고치기 위해 수술을 할 수 있다.
월경곤란증을 앓고 있는 여성은 생리 주기 중 동일 시기의 건강한 여성에게서 관찰되는 것보다 순환중인 바소프레신의 양이 더 많다. 자궁 바소프레신 수용체에서 바소프레신의 약리적 작용을 억제함으로써 월경곤란증을 예방할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 넓은 범위의 장애, 특히 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안증, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증 을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환(Cushing's disease), 우울증, 진성 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란중 통증(mittlesmerchz), 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 고안압증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만, 폐질환, 레이노병(Raynaud's disease), 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증의 치료에 잠재적으로 유용하다.
하기 질환 또는 장애가 특히 흥미롭다.
불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 및 레이노병.
본 발명의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 V1a 수용체의 선택적 억제제이거나 (그리하여 부작용이 감소되는 경향이 있음), 작용 개시가 더욱 빠를 수 있거나, 더욱 효능이 있을 수 있거나, 작용이 더욱 오래 지속될 수 있거나, 생체이용률이 더욱 높을 수 있거나, 종래의 화합물보다 더욱 바람직한 다른 성질을 가질 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다:
Figure 112006043701713-PCT00001
상기 식에서,
X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고;
a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고;
Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
Y는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 -[O]c-[CH2]d-R1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
c는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
d는 각 경우에 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
R1은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, CF3, CN 또는 Het1을 나타내고;
Het1은 각 경우에 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고;
고리 A는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 페닐렌기를 나타내며; 고리 A는 C1-6알킬, 페닐 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는 직접 결합 또는 -N(R2)-를 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
Z는 -[O]e-[CH2]f-R3, 페닐 고리 (임의로 벤젠 고리 또는 Het2에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 Het3 (임의로 벤젠 고리 또는 Het4에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
R3은 C1-6알킬 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 페닐 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), Het5 또는 NR4R5를 나타내고;
e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
Het2 및 Het5는 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
Het3은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
Het4는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨) 또는 Het6을 나타내고;
R4 및 R5는 임의로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨), 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
Het6은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
W는 각 경우에서 독립적으로 할로, [O]gR6, SO2R6, SR6, SO2NR6R7, [O]h[CH2]iCF3, [O]jCHF2, 페닐 (할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환됨), CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NR6R7, NCOR6, 벤질옥시, 옥소, CONHR6, NSO2R6R7, COR6, C1-6알킬렌-NCOR7, Het7을 나타내고;
R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6 알킬을 나타내고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
j는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
Het7은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이는 R6 및(또는) R7 및(또는) 옥소기로 임의로 치환된다.
한 별법의 실시양태에서, 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다:
Figure 112006043701713-PCT00002
X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고;
a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고;
Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
Y는 -[O]c-[CH2]d-R1을 나타내고;
Y'는 -[O]c'-[CH2]d'-R1'을 나타내고;
c 및 c'는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
d 및 d'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
R1 및 R1'는 독립적으로 H, 할로, CF3 또는 Het1을 나타내고;
Het1은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
고리 A는 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
Z는 -[O]e-[CH2]f-R2, 페닐 고리 (페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 (페닐 고리 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고(되거나) W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R2는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고;
e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
W는 할로, [O]gR3, SO2R3, SR3, SO2NR3R4, [O]h[CH2]iCF3, OCHF2, 페닐, CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NCOR3, 벤질옥시, 옥시, CONHR3, NSO2R3R4, COR3, C1-6알킬렌-NCOR3, Het2를 나타내고;
R3은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
Het2는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 R3 및(또는) R4 및(또는) 옥시기로 임의로 치환된다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 필요수의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알킬렌 및 알킬옥시기는 비분지 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i- 프로폭시, n-부톡시,I-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 있다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 및 2,2-프로필렌이 있다. Het는 헤테로시클릭기를 나타내며, 이의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸 릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.
바람직한 화합물은 X가 CH2OCH3을 나타내는 것이다. X가 -[CH2]aR을 나타내는 화합물이 더욱 바람직하다.
바람직한 화합물은 a가 0 내지 5로부터 선택된 수를 나타내는 것이다. a가 0 내지 4로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하다. a가 0 내지 3으로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다. a가 0 내지 2로부터 선택된 수를 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다. a가 숫자 1을 나타내는 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 화합물은 R이 H를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 R이 Het를 나타내는 것이다. R이 트리아졸릴을 나타내는 화합물이 훨씬 더욱 바람직하다.
바람직한 화합물은 Y가 1 또는 2개의 치환기를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Y가 단일 치환기를 나타내는 것이다.
바람직한 화합물은 Y가 할로를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Y가 클로로 및(또는) 플루오로를 나타내는 것이다.
바람직한 화합물은 V가 직접 결합을 나타내는 것이다. 바람직한 화합물은 Q가 직접 결합을 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 V 및 Q가 모두 직접 결합을 나타내는 것이다.
바람직한 화합물은 고리 A가 2개의 질소 원자를 함유하는 것이다. 더욱 바 람직한 화합물은 고리 A가 1개의 질소 원자를 함유하는 것이다.
바람직한 화합물은 고리 A가 5-원 고리를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 6-원 고리를 나타내는 것이다. 훨씬 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 피페리디닐렌을 나타내는 것이다.
바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 V에 부착된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 Q에 부착된 것이다. 바람직한 화합물은 고리 A가 질소 원자를 통해 Q 및 V 모두에 부착된 것이다.
바람직한 화합물은 Z가 Het3을 나타내는 것이다. Het3은 인다졸릴, 인돌릴, 인데닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤족사지닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 신놀리닐, 모르폴리닐, 크로메닐 또는 그의 유도체로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타낼 수 있다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 페닐을 나타내는 것이다.
바람직한 화합물은 Z가 일- 또는 이치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 일치환된 것이다.
바람직한 화합물은 Z가 트리-플루오로메틸로 치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 할로로 치환된 것이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 클로로 및(또는) 플루오로로 치환된 것이다.
본 발명에 따른 구체적인 바람직한 화합물은 하기 실시예 단락에서 나열한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 특히,
(3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
(4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
(5-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논;
[4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2,3-디플루오로-페닐)-메타논;
(3-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
(3-클로로-5-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-디플루오로메틸-페닐)-메타논;
{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(1H-인다졸-3-일)-메타논;
및 그의 제약상 허용되는 유도체이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체로는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 복합체, 다형체, 전구약물, 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 형태 및 동위원소 변이체가 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 유도체는 염 및 용매화물이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 그의 산 부가 염 또는 염기 염이 있다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이 트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, D- 및 L-타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다. 특히 적합한 염은 본 발명의 화합물의 베실레이트 유도체이다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메트아민 및 아연 염이 있다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (20O2)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과하여 수집되거나 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화까지 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 복합체로는, 예컨대 포접 화합물(clatherate), 약물-숙주 함유 복합체 (여기서, 상기 언급된 용매화물과는 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 또는 비화학양론적 양으로 존재함)가 있다. 또한, 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있는 두개 이상의 유기 및(또는) 무기 화합물을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 상기 복합체에 대한 고찰을 위해 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
이하, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 이후에 정의되는 그의 다형체, 전구약물, 및 이성질체 (광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체를 포함함) 및 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 소위 "전구약물"이 존재 한다. 이와 같이, 그 자체로는 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내에 또는 신체 상에 투여하는 경우, 목적하는 활성 (예를 들어, 가수분해성 절단)을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 언급한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 ["Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 적합한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예로는 하기 경우가 있다.
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH), 그의 에스테르, 예를 들어 수소의 (C1-C8) 알킬로의 치환을 함유하는 경우;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH), 그의 에테르, 예를 들어 수소의 (C1-C6) 알카노일옥시메틸로의 치환을 함유하는 경우; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는-NHR (여기서 R은 H가 아님)), 그의 아미드, 예를 들어 하나 또는 둘다의 수소의 (C1-C10) 알카노일로의 치환을 함유하는 경우.
하기 예 및 다른 전구약물 형태의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급된 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
최종적으로, 화학식 I의 특정 화합물은 자체적으로 다른 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
또한, 생체내에서 형성되는 화학식 I의 화합물의 대사물도 본 발명의 범위 내에 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하이성질체인 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하며, 이 화합물이 예를 들어 케토기 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질화 현상 ("호변이성")이 발생될 수 있다. 이로 인해 단일 화합물이 하나 이상의 이성질체 형태로 나타날 수 있다.
하나 이상의 이성질체 형태 및 그의 하나 이상의 혼합물을 나타내는 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염 (예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신), 또는 라세미체 (예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌)도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 익히 공지된 통상의 기술 (예를 들어, 분별 결정화 및 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술로는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 HPLC를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 있다.
별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유한 경우, 산 또는 염기 (예컨대, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민)과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 하나 또는 둘다의 부분입체이성질체가 당업자에게 익히 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50％ (전형적으로, 2 내지 20％)의 이소프로판올, 및 0 내지 5％의 알킬아민 (전형적으로, 0.1％ 디에틸아민)을 함유하는 탄화수소 (전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지 상에서의 크로마토그래피 (전형적으로, HPLC)를 이용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용출액을 농축시키면 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성질체성 응집체(conglomerate)는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조).
또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일 원자 번호를 가지나 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원 자에 의해 치환된 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 동위원소 변이체를 포함한다.
본 발명의 화합물에 함유시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 질소 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인 동위원소, 예컨대 32P, 황 동위원소, 예컨대 35S, 불소 동위원소, 예컨대 18F, 요오드 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 및 염소 동위원소, 예컨대 36Cl이 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사선 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소인 3중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)가 그들의 도입의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 관점에서 특히 상기 목적에 유용하다.
보다 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 잇점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 얻을 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유 특성을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그라피(Positron Emission Topography; PET)에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술, 또는 기존에 사용되던 비-표지 시약 대신 적합한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 실시예 및 제조예에 기재되는 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO)이 있다.
본 발명의 화합물은 치료법에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 추가 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 염 또는 용매화물의 의약으로서의 용도이다.
본 발명의 화합물은 V1a 길항제로서의 활성을 나타낸다. 특히, 이들은 공격성, 알츠하이머병, 신경성 식욕부진, 불안증, 불안 장애, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자폐증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 백내장, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 허혈, 경화증, 인지 장애, 쿠싱 질환, 우울증, 당뇨병, 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내막증, 위장관 질환, 녹내장, 부인과 질환, 심장 질환, 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 허혈, 허혈성 심장 질환, 폐 종양, 배뇨 장애, 배란중 통증, 신생물, 신장 독성, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만증, 강박 장애, 고안압증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만, 폐 질환, 레이노병, 신장 질환, 신부전, 남성 또는 여성 성기능 장애, 패혈성 쇼크, 수면 장애, 척수 손상, 혈전증, 비뇨생식관 감염 또는 요로결석증, 수면 장애, 척수 손상, 혈 전증, 비뇨생식관 감염, 요로결석증을 비롯한 다수의 증상의 치료에 유용하다. 특히, 월경곤란증 (원발성 또는 속발성), 더욱 특히, 원발성 월경곤란증이 흥미롭다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, V1a 길항제가 관련되는 장애를 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 또는 레이노병을 치료하는 데에 유용하다. 훨씬 더 특히, 이는 월경곤란증 (원발성 또는 속발성)을 치료하는 데에 유용하다.
본 발명의 추가의 측면은 V1a 길항제가 관련되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도이다.
화학식 I의 화합물 모두는 하기 제시하는 일반적인 절차로 또는 실시예 단락 및 제조예 단락에 기재된 구체적인 방법에 의해, 또는 그의 일상적인 변형법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 이러한 제조 방법 중의 임의의 하나 이상 뿐 아니라 거기에 사용되는 임의의 신규 중간체를 포함한다.
달리 지시되지 않는다면 본원에서는,
WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 를 의미하고;
DCC는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 의미하고;
HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸을 의미하고;
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물을 의미하고;
PyBOP (등록상표)는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사 플루오로 포스페이트를 의미하고;
PyBrOP (등록상표)는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로 포스페이트를 의미하고;
HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트를 의미하고;
mCPBA는 메타-클로로퍼벤조산을 의미하고,
AcOH는 아세트산을 의미하고,
HCl은 염화수소산을 의미하고,
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고,
p-TSA는 p-톨루엔술폰산을 의미하고,
Et3N은 트리에틸아민을 의미하고,
NMM은 N-메틸모르폴린을 의미하고,
K2CO3은 탄산칼륨을 의미하고,
KO-tBu는 칼륨 tert-부톡시드를 의미하고,
NaOH, KOH 및 LiOH는 각각 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 의미하고,
Boc는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고,
CBz는 벤질옥시카르보닐을 의미하고,
PTFE는 폴리테트라플루오로에탄을 의미하고,
MeI은 메틸 요오다이드를 의미하고,
Me토실레이트는 메틸 p-톨루엔술포네이트를 의미하고,
MeOH는 메탄올을 의미하고,
EtOH는 에탄올을 의미하고,
n-BuOH는 n-부틸 알콜을 의미하고,
EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하고,
MeCN은 아세토니트릴을 의미하고,
THF는 테트라히드로푸란을 의미하고,
DMSO는 디메틸술폭시드를 의미하고,
DCM은 디클로로메탄을 의미하고,
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고,
NMP는 N-메틸-2-피롤리디논을 의미하고,
DMA는 디메틸아세트아미드를 의미하고,
Me는 메틸을 의미하고,
Et는 에틸을 의미하고,
Cl은 클로로를 의미하고,
OH는 히드록시를 의미하고,
cat는 촉매 또는 촉매작용을 의미한다.
하기 일반적 방법에서, R, R1, R2, R3, 고리 A, V, X, Q, Z, Y, Y', Het, Het1, 및 Het2는 달리 지시되지 않는다면 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다. Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00003
(식 중, PG는 적합한 N 보호기, 전형적으로는 벤질, BOC 또는 CBz 기, 바람직하게는 BOC를 나타냄)
화학식 II의 화합물은 WO 9703986 A1 19970206에 기재된 바와 같이, 또는 하기 제조예에 예시한 바와 같이 표준 조건하에서 상응하는 저급 알킬 에스테르 (예컨대 메틸 또는 에틸)와 히드라진의 반응에 의해 수득할 수 있다.
단계 (a): 화학식 III의 화합물은 실온 내지 약 60℃에서 18시간 이하 동안 THF, 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 히드라진 (II)을 적합한 아세탈 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈)과 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 중간체를 고비점 용매 (예컨대 톨루엔, 또는 크실렌) 중에서 약 18시간 동안 산 촉매 (예컨대 p-TSA, 또는 TFA)하에서 처리하여 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 바람직한 조건: 아세탈 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈, 트리에틸 오르토프로피오네이트) 1.5-2.0 당량, THF 또는 DMF 중에서 실온 내지 60℃에서 약 18시간 동안, 그 후 p-TSA, 또는 TFA (cat), 톨루엔 중에서 환류에서 18시간 동안.
단계 (b): 트리아졸 (IV)의 형성은 승온에서 적합한 고비점 용매 (예컨대 톨루엔 또는 크실렌) 중에서 TFA 또는 p-TSA와 같은 적합한 산 촉매의 존재하에, 화합물 (III)을 적합한 아닐린과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 바람직한 조건: TFA 0.5-1.0 당량, 아닐린 1.0-2.0 당량, 톨루엔 중에서 약 환류 온도에서 18시간 이하 동안.
단계 (c): 화합물 (IV)의 탈보호는 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용하여 수행한다. PG가 BOC를 나타내는 경우, 바람직한 조건은 실온 내지 약 50℃에서 18시간 이하 동안 MeOH 중의 디옥산, 디옥산 또는 DCM 중의 4M HCl; 또는 실온에서 18시간 이하 동안 MeOH 중의 2.2M HCl; 또는 실온에서 약 1시간 동안 DCM중의 TFA이다. 별법으로, PG가 BOC를 나타내는 경우, 화합물 (V)는 반응물의 환류 온도에서 4일 이하 동안 톨루엔 중 TFA 과량 (전형적으로는 1.1-1.5 당량) 및 적절한 아닐린으로 처리함으로써 화합물 (III)으로부터 직접 제조할 수 있다.
단계 (d): 화학식 I의 화합물은 아민 (V)를 적합한 산 또는 산 클로라이드 (
Figure 112006043701713-PCT00004
, 여기서 T는 OH 또는 Cl을 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다. 커플링은 하기 중 하나를 이용하여 수행할 수 있다:
(i) 적합한 용매 중에서 과량의 산 염기와 함께 아실 클로라이드,
Figure 112006043701713-PCT00005
+ 아민 (V); 또는
(ii) 적합한 용매 중 과량의 염기와 함께, 임의로 촉매의 존재하에 통상적인 커플링제 + 아민 (V)과 함께 산 ZCO2H.
전형적으로 조건은 하기와 같다:
(i) 산 클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00006
, 아민 (V) (임의로 과량의 3급 아민, 예를 들어 Et3N, 휘니그 염기 또는 NMM과 함께), 가열 없이 1 내지 24시간 동안 DCM 또는 THF 중에서; 또는
(ii) 산 ZCO2H, WSCDI/DCC 및 HOBT/HOAT, 아민, 과량의 NMM, Et3N, 또는 휘니그 염기, THF, DCM, DMA 또는 EtOAc 중에서, 실온에서 4 내지 48시간 동안; 또는
산 ZCO2H, PYBOP (등록상표)/PyBrOP (등록상표)/O-벤조트리아졸-1-일-N,N, N',N'-테트라 메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트, 과량의 아민, 과량의 NMM, Et3N, 또는 휘니그 염기, THF, DCM, DMA 또는 EtOAc 중에서, 실온에서 4 내지 24시 간 동안.
바람직한 조건은 하기와 같다:
DCM 중에서 아민 (V) 1 당량,
Figure 112006043701713-PCT00007
1.0-1.5 당량, NMM, Et3N 또는 휘니그 염기 1.5-5 당량, 실온에서 18시간 이하 동안; 또는
DCM 중에서 아민 (V) 1 당량, ZCO2H 1.2 당량, HOBT 1.2-1.5 당량, WSCDI 1.2-1.5 당량, Et3N 2-4 당량, 실온에서 24시간 동안; 또는
DMA 또는 DCM 중에서 아민 (V) 1 당량, ZCO2H 1.2-1.5 당량, HBTU 1.2-2.0 당량, Et3N 또는 NMM 5 당량, 실온 내지 60℃에서 24시간 이하 동안.
별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조할 수 있고, 이를 (IVA)로 나타낸다.
Figure 112006043701713-PCT00008
단계 (e): 화학식 VIIIA의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 EtOH, 또는 DCM) 중에서 실온에서 2 내지 72시간 동안 대략 동일 몰량의 이소티오시아네이트 (VI) 및 아민 (VIl)을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1-1.1 당량 (VI), 1 당량 (VII), EtOH 또는 DCM 중에서, 실온에서 0.5-2시간 동안.
화학식 VI 및 VIl의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 (f): 화학식 IXA의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 에테르) 중에서 0℃ 내지 반응물의 환류 온도에서 약 18시간 동안 적합한 염기 (예컨대 KOt-Bu)의 존재하에 적합한 메틸화제 (예컨대 Mel, 또는 Me토실레이트)를 이용하여 티오우레아 (VIIIA)의 메틸화로 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (VIIIA), 1-1.2 당량 KOt-Bu, 1-1.2 당량 Mel 또는 Me토실레이트, THF 중에서, 10℃ 내지 실온에서 18시간 이하 동안.
단계 (g): 화학식 IVA의 화합물은 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 n-BuOH) 중에서 임의로는 산 촉매 (예컨대 TFA, 또는 p-TSA)하에서 화합물 (IXA)를 적합한 히드라지드 (XCONHNH2)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 0.5 당량 TFA, 과량의 히드라지드 (XCONHNH2), THF 중에서 환류에서 18시간 이하 동안.
별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 VIIIA의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00009
화학식 X의 화합물은 시판되거나 표준 화학적 변형법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 상기 단계 (e)에 대해 이전에 기재한 방법과 유사하게 이소티오시아네이트 (VI) 및 아민 (X)으로부터 제조할 수 있다.
단계 (h): 화학식 VIIIA의 화합물은 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용 하여 반응성 질소 원자의 보호로 수득할 수 있다. PG가 BOC인 경우, 바람직한 조건은 DCM 및 디옥산 중에서 실온에서 약 3시간 동안 1 당량 아민 (XI), 1 당량 디-t-부틸 디카르보네이트이다.
별법으로, Q가 NR2를 나타내거나 Q가 탄소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있고, 이를 VIIIB로 나타낸다.
Figure 112006043701713-PCT00010
단계 (i): 화학식 XIV의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재된 방법과 유사하게 아닐린 (XIII)과 산 (XII)의 커플링으로 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XII), 1.1 당량 아민 (XIII), 1.2 당량 WSCDI, 3 당량 Et3N, MeCN 중에서 실온에서, 약 3일 동안.
단계 (j): 화학식 VIIIB의 화합물은 고비점 용매 (예컨대 톨루엔) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 로손 시약과 같은 적합한 티온화제로 처리함으로써 화합물 (XIV)의 티온화에 의해 제조한다. 바람직한 조건: 1 당량 (XIV), 0.5 당량 로손 시약, 톨루엔 중에서 실온 내지 환류에서, 18시간 이하 동안.
별법으로, Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00011
단계 (k): 디-아실히드라지드 (XV)는 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하에 히드라지드 (II)를 산 또는 산 클로라이드 (
Figure 112006043701713-PCT00012
, 여기서 T는 Cl 또는 OH를 나타냄)와 커플링함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 히드라지드 (II), 1.1 당량 XCO2H, 1.1 당량 WSCDI, 1.1 당량 HOBT, 1.2 당량 Et3N, DMF 중에서 실온에서 18시간 동안.
단계 (l): 옥사디아졸 (III)은 전형적으로 산 촉매 (예컨대 폴리인산, POCl3, 트리플산 무수물/피리딘, 또는 1-메틸이미다졸)하에서, 임의로 적합한 용매 (예컨대 DCM) 중에서 0℃ 내지 반응물의 환류 온도에서 화합물 (XV)를 고리화하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XV), 과량의 피리딘 또는 1-메틸이미다졸, 1.5-2 당량 트리플산 무수물, DCM 중에서, 0℃ 내지 실온에서 3시간 이하 동안.
별법으로, 화학식 XV의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하게 산 (XII)을 적합한 히드라지드 (XCONHNH2)와 커플링하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XII), 1 당량 히드라지드, 1.02 당량 WSDCI, DCM 중에서 0℃ 및 실온에서.
별법으로 X가 CH2N-결합된-Het를 나타내는 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00013
단계 (m): 화학식 XVI의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 EtOAc, 또는 DCM) 중에서 적합한 3급 아민 염기 (예컨대 Et3N, 또는 NMM)의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 약 18시간 동안 히드라지드 (II)를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (II), 1 당량 아세틸 클로라이드, 1.1 당량 NMM, DCM 중에서, 10℃ 내지 실온에서, 18시간 이하 동안.
화학식 XVII의 화합물은 이전에 상기 단계 (l)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XVI)을 고리화하여 제조할 수 있다.
단계 (n): 화학식 III의 화합물은 적합한 염기 (예컨대 Et3N, 또는 K2CO3)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대 DMF, 또는 MeCN) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서 약 18시간 동안 화합물 (XVII)을 적합한 Het (반응성 N 원자를 함유함)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XVII), 1.4 당량 K2CO3, 2 당량 Het, DMF 중에서 실온에서 18시간 동안.
별법으로, Q가 NR2를 나타내거나, Q가 고리 A 내의 질소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00014
(식 중, Ra는 C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고, 바람직하게는 Me 또는 Et임)
단계 (o): 화학식 XIX의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재된 방법과 유사하게, 아민 (XVIII)을 적합한 산 또는 산 클로라이드 (
Figure 112006043701713-PCT00015
, 여기서 T는 OH 또는 Cl을 나타냄)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XVIII), 0.9 당량 ZCOCl, 1.1 당량 Et3N, DCM 중에서, 10℃ 내지 실온에서, 약 3시간 동안.
단계 (p): 화학식 XX의 히드라지드는 적합한 용매 (예컨대 EtOH, 또는 MeOH) 중에서 반응물의 환류 온도에서 18시간 이하 동안 에스테르 (XIX)를 과량의 히드라진으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XIX), 2-4 당량 히드라진, MeOH 중에서 환류에서 10 내지 48시간 동안.
화학식 XXI의 화합물은 상기 단계 (k)에 기재한 방법을 이용하여 히드라지드 (XX)를
Figure 112006043701713-PCT00016
과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 상기 단계 (l)에 기재한 방법을 이용하여 화합물 (XXI)을 고리화하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기 단계 (b)에 기재한 바와 같이 옥사디아졸 (XXII)과 적합한 아닐린으로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 XXII의 화합물은 상기 단계 (a)에 기재한 방법과 유사하게, 화합물 (XX)로부터 적절한 아세탈 (예컨대 트리에틸오르토프로피오네이트, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈)과의 반응으로 직접 제조할 수 있다.
별법으로, X가 CH2-N-결합된-Het를 나타내는 화학식 XXII의 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00017
화학식 XXIII의 화합물은 상기 단계 (m)에 기재한 방법과 유사하게 히드라지드 (XX)를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
옥사디아졸 (XXIV)은 상기 단계 (l)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIII)을 고리화하여 제조할 수 있다.
화합물 (XXII)은 상기 단계 (n)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIV)를 적합한 Het (반응성 N 원자를 함유함)와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 고리 A가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 부착된 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00018
화학식 XXV의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXV)을 적절한 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXVII의 화합물은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXVI)의 알킬화로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기 단계 (g)에 기재한 바와 같이 화합물 (XXVII)을 적합한 히드라지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, Q가 고리 A 내의 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 차례로 부착된 고리 A 내의 탄소 원자에 부착된 직접 결합을 나타내고, Z가 NR4R5를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00019
(식 중, Ra는 C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고, 바람직하게는 Me 또는 Et임)
화학식 XXVIII의 화합물은 시판되거나, 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXVIII)을 적절한 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XXX의 화합물은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 화합물 (XXIX)의 알킬화로 제조할 수 있다.
화학식 XXXI의 화합물은 상기 단계 (g)에 기재한 방법과 같이 화합물 (XXX)을 적합한 히드라지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
단계 (q): 적합한 수성 용매 (예컨대 디옥산, 또는 MeOH) 중에서 실온 내지 반응물의 환류 온도에서, 2 및 48시간 동안 적합한 산 또는 염기 촉매, 바람직하게는 알칼리 금속 염기 (예컨대 NaOH, KOH, 또는 LiOH)를 이용하는 에스테르 (XXXI)의 가수분해. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXI), 5-10 당량 NaOH 용액, 디옥산 중에서 실온 내지 환류에서 2 내지 16시간 동안.
화학식 I의 화합물은 상기 단계 (d)에 기재한 방법과 유사하게 Z-H (반응성 N 원자를 함유함)를 산 (XXXII)과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 산 (XXXII), 1.5 당량 아민 (ZH), 4 당량 Et3N, 1.5 당량 WSCDI, 1.5 당량 HOBT, DCM 중에서 실온에서 24시간 동안.
별법으로, 화학식 XXXII의 화합물은 표준 조건하에서 (예컨대 5 당량 KOH, 1 당량 니트릴 (XXXIII), 에탄올/에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에서 환류에서) 상응하는 니트릴 화합물 (XXXIII)의 가수분해로 제조할 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00020
Q가 직접 결합이고 고리 A가 질소 원자를 통해 트리아졸 고리에 부착된 화학식 XXXIII의 화합물은 상기 반응식 9에 기재한 방법과 유사하게 적절한 이소티오네이트 (VI) 및 니트릴을 함유하는 A 고리,
Figure 112006043701713-PCT00021
로부터 제조할 수 있다.
V가 산소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006043701713-PCT00022
단계 (r): 화학식 XXXV의 화합물은 상기 단계 (e)에 기재한 방법과 유사하게 히드라지드 (XCONHNH2)를 이소티오시아네이트 (VI)와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 이소티오시아네이트, 1 당량 히드라지드, EtOH 중에서 실온에서 72시간 동안.
단계 (s): 화학식 XXXVI의 화합물은 산 또는 염기 조건하에서, 바람직하게는 염기 촉매 (예컨대 알칼리 금속 수산화물)하에서 수성 용매 (예컨대 물/EtOH) 중에서 승온에서 약 24시간 동안 화합물 (XXXV)을 고리화하여 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXV), 10 당량 NaOH (수성), EtOH 중에서 80℃에서 18시간 동안.
단계 (t): 화합물 (XXXVI)을 알킬화하여 화합물 (XXXVII)을 수득하는 것은 상기 단계 (f)에 기재한 방법과 유사하게 적합한 알킬화제 (예컨대 Mel, 또는 Me-토실레이트)로 처리하여 달성할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXVI), 1 당량 KOt-Bu, 1 당량 Me-토실레이트, THF 중에서 실온 내지 환류에서 3시간 동안.
단계 (u): 화학식 XXXVIII의 화합물은 실온에서 약 18시간 동안 적합한 용매 (예컨대 DCM) 중에서 적합한 산화제 (예컨대 mCPBA, 또는 과산화수소)로 처리하여 화합물 (XXXVII)을 산화시켜 수득할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량(XXXVII), 4 당량 mCPBA, DCM 중에서 실온에서 18시간 동안.
단계 (v): 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (예컨대 NaH, 또는 KOt-Bu)의 존재하에, 적합한 용매 (예컨대 THF, 또는 에테르) 중에서 0 내지 실온에서 18시간 이하 동안 술폭시드 (XXXVIII)를 과량의 알콜 (XXXIX)로 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조건: 1 당량 (XXXVIII), 2 당량 NaH, 2 당량 알콜 (XXXIX), THF 중에서 18시간 동안 실온에서.
화학식 XXXIX의 화합물은 시판되거나 표준 화학적 변형법을 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I, III, IV, V, XXII, 및 XXXI의 특정 화합물은 관능기 상호전환 (예컨대 알킬화, 또는 가수분해)을 경험하여 각각 화학식 I, III, IV, V, XXII, 및 XXXI의 다른 화합물을 제공할 수 있다.
제약적 용도로 의도되는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무결정질 생성물로 투여할 수 있다. 침전법, 결정화 방법, 동결 건조법, 스프레이 건조법 또는 증발 건조법과 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로 이들을 수득할 수 있다. 상기 목적을 위해 극초단파 또는 방사선 주기 건조법을 사용할 수 있다.
이들을 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 함께 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제로서 투여할 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 다른 활성 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용한다. 부형제의 선택은 투여하는 특정 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여량 형태의 특성과 같은 요인에 크게 의존할 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제이다. 추가의 실시양태에서, 예방적으로 또는 통증이 시작될 때 투여하기 위한 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 전달하기에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반함으로 화합물은 위장관으로 들어가거나, 또는 협측 또는 설하 투여를 사용하여 화합물은 직접적으로 구강으로부터 혈류로 들어간다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 제제 (예컨대, 정제), 과립제, 액제 또는 산제를 포함하는 캡슐제, 로젠지 (액체-충전을 포함함), 츄잉제, 다중- 및 나노-과립제, 겔제, 고형 액제, 리포좀, 필름제 (점막 흡입제를 포함함), 소란(ovule), 스프레이 및 액상 제제가 있다.
액상 제제로는 현탁액제, 액제, 스프레이 및 엘릭시르가 있다. 상기 제제는 연질 또는 경질 캡슐제에서 충전제로서 사용할 수 있으며, 전형적으로 담체 (예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일), 및 하나 이상의 유화제 및(또는) 현탁제를 포함한다. 액상 제제는 또한 예를 들어 향낭(sachet)으로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해, 급속 붕해 투여량 형태 (예컨대, 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and CheN (2001)]에 기재된 것)로 사용할 수 있다.
정제 투여량 형태의 경우, 투여량에 따라 약물을 투여량 형태 중 1 중량％ 내지 80 중량％, 보다 전형적으로 투여량 형태 중 5 중량％ 내지 60 중량％로 제조할 수 있다. 약물 이외에, 일반적으로 정제는 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 붕해제는 투여량 형태 중 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 포함할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집성을 부여하기 위해 사용한다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합 성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 있다. 정제는 또한 희석제 (예컨대, 락토스 (일수화물, 스프레이-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물)를 포함한다.
정제는 또한 임의로 계면활성제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 유동화제 (예컨대, 실리콘 디옥시드 및 활석))를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제 중 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 차지할 수 있고, 유동화제 정제 중 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼륨, 스테아르산아연, 스테아릴푸마레산나트륨, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물)를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제 중 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 정제 중 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 포함할 수 있다.
기타 가능한 성분으로는 항-산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각 차폐제가 있다.
대표적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％ 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％ 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％ 윤활제를 포함한다.
정제 블렌드를 직접적으로 또는 롤러로 압착하여 정제를 형성시킨다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 별도로 습윤-, 건조- 또는 용융-과립, 용융 경직 또는 사출 성형한 다음 정제화시킬 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함하고, 코팅되거나 비코팅될 수 있다. 심지어 캡슐화시킬 수도 있다.
정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 사용을 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 빠르게 용해되거나 점액부착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽창성 박막 투여량 형태이고, 전형적으로는 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-조정제 및 용매를 포함한다. 제제의 몇몇 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 용질 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 전형적으로는 20 중량％ 내지 50 중량％를 포함한다. 덜 수용성인 화합물은 용질을 조성물 중 보다 많은 비율로, 전형적으로는 88 중량％ 이하로 포함할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 다중미립자 비드 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량％ 범위, 더욱 전형적으로는 30 내지 80 중량％ 범위로 존재한다.
기타 가능한 성분으로는 항-산화제, 착색제, 향미제, 풍미 향상제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공용매 (오일 포함), 연화제, 증량제(bulking agent), 발포 방지제, 계면활성제 및 미각 차폐제가 있다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배킹 지지물 또는 종이에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조로 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 합동 코터 건조기에서 또는 동결건조 또는 진공처리에 의해 수행할 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 목적에 적합한 변형방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 기타 적합한 방출 기술, 예컨대 고 에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅 입자의 상술은 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)]에서 알 수 있다. 제어방출을 달성하기 위한 츄잉 고무의 사용이 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류 또는 근육 또는 내장에 바로 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방법으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 전립선관내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여가 있다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기기가 있다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 카르보히드레이트 및 완충액제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 포함할 수 있는 수성 액제이나, 특정 적용을 위해서, 보다 바람직하게는 이들을 멸균 비-수성 액제 또는 건조된 형태로 제형화시 켜 적합한 비히클, 예컨대 발열물질 비함유 멸균수와 함께 사용할 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구용 액제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적합한 제제 기술의 사용, 예컨대 용해도 향상제의 포함으로 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형방출을 제공하는 삽입 용기로 투여하기 위해 고체, 반고체 또는 요변성(thixotropic) 액체로 제형화할 수 있다. 상기 제제의 예로는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락틱-코글리콜)산 (PGLA) 미세구가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부 또는 경피 투여할 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제제로는 겔제, 히드로겔제, 로션, 액제, 크림, 연고, 산포제, 드레싱제, 발포제, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유제가 있다. 리포좀을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체로는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 있다. 침투 촉진제가 포함될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
국소 투여의 기타 방법으로는 이온영동, 전기천공, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무침 (예를 들어, 파워젝™(Powderject™), 바이오젝™(Bioject™) 등)주사가 있다.
국소 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 산제 흡입기로부터의 건조 산제 (혼합물로 단독으로, 예를 들어 건조 산제와 락토스로, 또는 혼합된 성분 입자 (예를 들어, 인지질 (예컨대, 포스파티딜콜린)과 혼합됨) 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser) (바람직하게는, 미세 미스트를 생성시키는 전기유체역학을 이용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로, 적합한 추진제 (예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판)를 사용하거나 사용하지 않고 비강내 또는 흡입하여 투여할 수 있다. 비강용 산제는 생접착제 (예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린)을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 용해 또는 방출 연장에 적합한 별도 제제, 용매로서의 활성 추진제(들) 및 임의의 계면활성제 (예컨대, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고아세트산)를 포함하는 본 발명의 화합물의 액제 또는 현탁액제를 함유한다.
현탁액 제제의 건조 산제로 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의해 전달 하기에 적합한 크기 (전형적으로, 5 마이크론 미만)로 미분화한다. 이는 나노입자를 형성하기 위한 임의의 적합한 분쇄법 (예컨대, 나선형 제트 미분쇄(spiral jet milling), 유체 베드 제트 미분쇄(fluid bed jet milling), 초임계 유체 공정), 고압 균질화 또는 스프레이 건조에 의해 달성할 수 있다.
흡입 또는 취입에 사용하기 위한 캡슐제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨), 수포제 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 염기 (예컨대, 락토스 또는 전분) 및 성능 조절제 (예컨대, l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘)의 분말 믹스를 함유하도록 제형화할 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물, 바람직하게는 일수화물의 형태일 수 있다. 기타 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 있다.
미세 미스트를 생성시키며 전기유체역학을 이용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 액상 제제는 발동 당 본 발명의 화합물 1 pg 내지 20 mg을 함유할 수 있으며 발동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 가변할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 또다른 용매로는 글리세롤 및 폴레에틸렌 글리콜이 있다.
적합한 향미제 (예컨대, 멘솔 및 레보멘솔) 또는 감미제 (예컨대, 사카린 또는 사카린 나트륨)를 흡입/비강내 투여용으로 의도되는 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제제는, 예를 들어 PGLA을 사용하여 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
건조 산제 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 총 1일 투여량은 전형적으로 0.01 ㎍ 내지 15 mg 범위일 것이며, 이는 단일 투여량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 예를 들어 좌제, 질좌제 또는 관장제 형태로 직장내 또는 질내 투여할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기재이지만 다양한 대안물이 경우에 따라 사용될 수 있다.
직장내/질내 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물을 또한 전형적으로 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중 미분 현탁액 또는 용액의 점액제 형태로 직접 눈 또는 귀에 투여할 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제로는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 과립 또는 소포 시스템 (예컨대, 노이좀(noisome) 또는 리포좀)이 있다. 중합체 (예컨대, 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스) 또는 헤테 로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 겔란 고무))를 보존제 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드)와 함께 포함시킬 수 있다. 상기 제제는 또한 이온영동에 의해 전달할 수 있다.
안구/귀 투여용 제제는 속방출 및(또는) 변형방출되도록 제형화할 수 있다. 변형방출 제제로는 지연형-, 지속형-, 주기형-, 제어형-, 타켓형- 및 프로그램형 방출이 있다.
본 발명의 화합물을 가용성 거대분자물 (예컨대, 시클로덱스트린 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체)과 합하여 임의의 상기 방식의 투여에 사용하는데 있어 그들의 용해도, 분해율, 미각 차폐능, 생체이용률 및(또는) 안정성을 개선시킬 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 투여량 형태 및 투여 경로에 있어 가장 유용한 것으로 밝혀져 있다. 포접 및 비-포접 복합체 둘다를 사용할 수 있다. 약물과의 직접 복합을 위한 별법으로서, 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 상기 목적에 가장 통상적으로 사용되며, 이들의 예는 국제 특허 출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/O2518호 및 제WO 98/55148호에서 알 수 있다.
예를 들어, 특정 질환 또는 증상을 치료하는 목적을 위해 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 만큼만, 둘 이상의 제약 조성물 (이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화합물을 함유함)은 편리하게는 조성물의 동시투여에 적합한 키트 형태로 조합할 수 있음이 본 발명의 범위 내에 존재한다.
이와 같이, 본 발명의 키트는 이들 중 적어도 하나는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 둘 이상의 별개의 제약 조성물을 포함하며, 이는 상기 조성물을 분리하여 보유하기 위한 예컨대, 용기, 분할된 병 또는 분할 포일 포켓을 의미한다. 상기 키트의 예로는 정제, 캡슐제 등의 패키징에 사용되는 잘 알려진 수포 팩이다.
본 발명의 키트는 예를 들어 경구 및 비경구의 경우 상이한 투여량 형태로 투여하거나, 상이한 투여량 간격에서 분리된 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 분리된 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 적용을 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며 소위 메모리 보조물을 제공할 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 전체 1일 투여량은 전형적으로 투여 방식에 따라 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 15 mg의 범위로 존재할 것이다. 전체 1일 투여량은 하루 종일의 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있고, 의사의 판단에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수 있다.
이들 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상체 (예컨대, 유아 및 노인)의 경우에 용이하게 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 "치료"의 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함하는 것이 당연하다.
본 발명의 화합물을 하기 나타낸 스크린으로 시험할 수 있다.
1.0 V 1A 필터 결합 분석
1.1 막 제조
인간 V1A 수용체 (CHO-hV1A)를 안정하게 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 세포막 상에서 수용체 결합 분석을 수행하였다. CHO-hV1A 세포주는 미국 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신(Case Western Reserve University School of Medicine)의 의학부의 마크 티보니어(Marc Thibonnier)가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 유지하였다. 세포 펠렛의 대량 생산을 위해, 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민 및 15 mM HEPES를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 배지를 함유한 850 cm2 롤러 병에서 흡착 CHO-hV1A 세포를 포화도(confluency)가 9O 내지 100％가 되도록 성장시켰다. 포화된 CHO-hV1A 세포를 인산염-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 빙냉 PBS로 수확하고, 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 세포 펠렛을 사용할 때까지 -80℃에 보관하였다. 세포 펠렛을 얼음 상에서 융해시키고, 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 보충한 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2로 이루어진 막 제조 완충액에서 균질화하였다. 세포 균질액을 1000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하 고, 상등액을 제거하고 얼음 상에서 보관하였다. 잔류 펠렛을 균질화시키고, 사용 직전에 원심분리하였다. 상등액을 풀링하고, 25,000 x g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 20％ 글리세롤로 이루어진 동결 완충액에 재현탁시키고, 사용할 때까지 소량의 분취액으로 -80℃에 보관하였다. 브래드포드 시약 및 표준으로서의 BSA를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
1.2 V 1A 필터 결합
단백질 선형에 이어 포화 결합 연구를 각각의 새 배치 막 사에서 수행하였다. 곡석의 선형 부분에서 특정 결합을 제시하는 막 농도를 선택하였다. 이어서, 다양한 농도의 [3H]-아르기닌 바소프레신, [3H]-AVP (0.05 nM 내지 100 nM)를 사용하여 포화 결합 연구를 수행하고, Kd 및 Bmax를 결정하였다.
CHO-hV1A 막 (3H-AVP; 특이적 활성 65.5 Ci/mmol; 넨 라이프 사이언스(NEN Life Sciences))에 결합하는 [3H]-AVP에 대한 효과에 대해 화합물을 시험하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해시키고, 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 0.05％ BSA를 함유한 분석 완충액으로 10％ DMSO의 작용 농도로 희석하였다. 화합물 25 ㎕ 및 [3H]-AVP 25 ㎕ (막 배치(batch)를 위해 결정된 Kd 이하의 최종 농도, 전형적으로 0.5 nM 내지 0.6 nM)를 96-웰 둥근바닥 폴리프로필렌 플레 이트에 첨가하였다. 막 200 ㎕를 첨가함으로써 결합 반응을 개시하고, 상기 플레이트를 실온에서 60분 동안 부드럽게 진탕하였다. 펩티드가 들러붙는 것을 방지하기 위해 0.5％ 폴리에틸렌이민 중에 미리 함침시킨 96-웰 GF/B 유니필터(UniFilter) 플레이트를 통해 필터메이트 셀 하비스터(Filtermate Cell Harvester: 패커드 인스트루먼트(Packard Instruments))를 이용하여 급속 여과하여 반응을 종결시켰다. 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 및 5 mM MgCl2를 함유한 빙냉 세척 완충액 1 ml로 필터를 3회 세척하였다. 상기 플레이트를 건조시키고, 마이크로신트(Microscint)-0 (패커드 인스트루먼트) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉하고, 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter) (패커드 인스트루먼트) 상에서 계수하였다. 1 μM 비표지된 d(CH2)5Tyr(Me)AVP ([β-메르캅토-β,β-시클로펜타메틸렌프로피오닐,O-Me-Tyr2,Arg8]-바소프레신) (βMCPVP) (시그마(Sigma))를 사용하여 비-특이적 결합 (NSB)을 측정하였다. 최저값이 0％가 되도록 하는 4가지 파라미터 로그 방정식을 이용하여 방사성리간드 결합 데이타를 분석하였다. 기울기를 고정시키지 않고 유효 곡선 -0.75 내지 -1.25 사이에 두었다. 평균 전체 cpm으로부터 평균 NSB cpm을 공제함으로써 특정 결합값을 계산하였다. 시험 화합물에 대해 수용체에 결합된 리간드의 양은 ％ 결합 = (샘플 cpm - 평균 NSB cpm)/특정 결합 cpm x 100으로 나타내었다. ％ 결합을 시험 화합물의 농도에 대해 플랏팅하고, S자형 곡선을 조정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식: Ki = IC50/(1+[L]/Kd) (여기서, [L]은 웰 중에 존재하는 리간드의 농도이고, Kd는 스캣차드(Scatchard) 플랏 분석으로부터 수득된 방사성리간드의 결합 상수임)을 이용하여 억제 해리 상수 (Ki)를 계산하였다.
2.0 V 1A 작용 분석; FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기; Fluorescent Imaging Plate Reader) (몰레큘라 디바이시즈)에 의한 AVP/V 1A -R 매개된 Ca 2+ 이동의 억제
수용체 활성에 따라 칼슘의 급속 검출이 가능한 FLIPR을 이용하여 세포내 칼슘 방출을 CHO-hV1A 세포에서 측정하였다. CHO-hV1A 세포주는 오하이오주 클리브랜드 소재의 케이스 웨스턴 리저브 유니버서티 스쿨 오브 메디신, 의학부의 마크 티보니어가 라이센스 계약하에서 쾌히 제공해 주었다. 통상적으로 CHO-hV1A 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 15 mM HEPES 및 G418 400 ㎍/ml를 보충한 DMEM/Hams F12 영양 혼합물 중에서 5％ CO2를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 유지하였다. 분석 전 오후에 세포를 웰 당 20,000개의 세포 밀도로 투명 바닥을 가진 블랙 멸균된 96-웰 플레이트로 플레이팅하였으며, 투명 바닥의 플레이트는 각 웰의 바닥으로부터 세포를 조사하고 형광 측정을 가능하게 하였다. 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수 (DPBS) 및 2.5 mM 프로베네시드(probenecid)를 함유한 세척 완충액, 및 4 μM Fluo-3-AM (DMSO 및 플루론산 중에 용해됨) (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)) 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 세포 배양 배지로 이루어진 로딩 염료를 분석일에 신선하게 제조하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 1％ DMSO, 0.1％ BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 DPBS로 이루어진 분석 완충액으로 희석하였다. 상기 세포를 웰 당 100 ㎕ 로딩 염료와 함께 5％ CO를 함유한 습윤 대기하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후에, 덴레이(Denley) 플레이트 세척기를 이용하여 세포를 세척 완충액 100 ㎕로 3회 세척하였다. 세척 완충액 100 ㎕를 각 웰에 남겨 두었다. FLIPR를 이용하여 세포내 형광을 측정하였다. 30초 후에 첨가된 시험 화합물 50 ㎕와 함께 2초 간격으로 형광 판독값을 수득하였다. 이어서, 임의의 화합물 아고니스트 활성을 검출하기 위해 2초 간격으로 추가 155 측정값을 얻었다. 이어서, 아르기닌 바소프레신 (AVP) 50 ㎕를 첨가하여 최종 분석 부피가 200 ㎕로 되게 하였다. 추가의 형광 판독값을 1초 간격으로 120초 동안 수집하였다. 반응을 피크 형광 세기 (FI)로 측정하였다. 약리적 특성을 위해 기저 FI를 각 형광 반응으로부터 공제하였다. AVP 투여량 반응 곡선에 대해, 각 반응을 그 열 중 가장 고농도의 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. IC50 측정의 경우, 각 반응을 AVP에 대한 반응 ％로서 나타냈다. 아고니스트 농도인 [A], 아고니스트 EC50 및 기울기를 설명하는 쳉-프루소르프 식: Kb = IC50/(2+[A]/A50]n)1/n-1 (여기서, [A]는 AVP의 농도이고, A50은 투여량 반응 곡선으로부터의 AVP의 EC50이고, n은 AVP 투여량 반응 곡선의 기울기임)을 이용하여 IC50값을 보정된 Kb값으로 전환시켰다.
본 발명의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 약물 (또는 그의 임의의 조합물)과 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 피임약과 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 경구 피임약을 함유하는 제약 제품을 제공한다.
본 발명의 화합물을 PDE5 억제제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 PDEV 억제제를 함유하는 제약 제품을 제공한다.
V1a 길항제와 조합하기에 유용한 PDEV 억제제로는
(i) 국제 특허 출원 공보 WO 03/000691; WO 02/64590; WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO 02/28858; WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347; WO 01/94345; WO 00/15639 및 WO 00/15228에서 언급된 PDE5 억제제;
(ii) 미국 특허 제6,143,746호; 제6,143,747호 및 제6,043,252호에서 언급된 PDE5 억제제;
(iii) EP-A-0463756에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 93/06104호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허 출원 WO 93/07149에 개시된 이성질체 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 국제 특허 출원 WO 93/12095에 개시된 퀴나졸린-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/05661에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4- 온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/00453에 개시된 퓨린-6-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 98/49166에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 99/54333에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 00/24745에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 출원 WO 95/19978에 개시된 헥사히드로피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; WO 00/27848에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; EP-A-1092719 및 공개된 국제 출원 WO 99/24433에 개시된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-온 및 공개된 국제 출원 WO 93/07124에 개시된 비시클릭 화합물; 공개된 국제 출원 WO 01/27112에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 출원 WO 01/27113에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719에 개시된 화합물; EP-A-1241170에 개시된 트리시클릭 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/074774에 개시된 알킬술폰 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/072586에 개시된 화합물; 공개된 국제 출원 WO 02/079203에 개시된 화합물 및 WO 02/074312에 개시된 화합물.
(iv) 바람직하게는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필, 예컨대 비아그라(Viagra) (등록상표)로 시판됨) (EP-A-0463756 참조); 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3- n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (EP-A-0526004 참조); 3- 에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 98/49166 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 99/54333 참조); 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 99/54333 참조); 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 8 참조); 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27112, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리 미딘-7-온 (WO 01/27112, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스(Cialis) (등록상표)), 즉 공개된 국제 출원 WO 95/19978의 실시예 78 및 95의 화합물 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필, 레비트라(LEVITRA) (등록상표)), 즉 공개된 국제 출원 WO 99/24433의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; 공개된 국제 출원 WO 93/07124 (에자이(EISAI))의 실시예 11의 화합물; 문헌 [Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]에서의 화합물 3 및 14; 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린; N-[[3-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]술포닐]-1-메틸2-피롤리딘프로판아미드 ["DA-8159" (WO 00/27848의 실시예 68)]; 및 7,8-디히드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린 및 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-디히드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5- g]퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐]카르복사미드.
(v) 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미오노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 일나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3- 피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; l-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 일나트륨 염; 파마프로젝트 제4516호 (글락소 웰컴(Glaxo Welcome)); 파마프로젝트 제5051호 (바이엘(Bayer)); 파마프로젝트 제5064호 (교와 하꼬(Kyowa Hakko); WO 96/26940 참조); 파마프로젝트 제5069호 (쉐링 프라우(Schering Plough)); GF-196960 (글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010 (에자이); Bay-38-3045 & 38-9456 (바이엘); FR229934 및 FR226807 (후지사와); 및 Sch-51866이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
공개된 특허 출원 및 잡지 기사의 내용 및 특히 청구항의 치료적으로 활성인 화합물 및 거기에서 예시된 화합물의 화학식은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
바람직하게는 PDEV 억제제는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, DA-8159 및 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는 PDE5 억제제는 실데나필 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 실데나필 시트레이트가 바람직한 염이다.
본 발명의 화합물을 NO 공여체와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 NO 공여체를 함유하는 제약 제품을 제공한다.
본 발명의 화합물을 L-아르기닌과 함께 또는 아르기네이트 염으로서 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 L-아르기닌을 함유하는 제약 제품을 제공한다.
본 발명의 화합물을 COX 억제제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에서는 월경곤란증의 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, V1a 길항제 및 COX 억제제를 함유하는 제약 제품을 제공한다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 유용한 COX 억제제로는
(i) 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프포렌, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메싸신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 피록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 케토롤락, 아자프로파존, 메페남산, 톨페남산, 디플루니살, 포도필로톡신 유도체, 아세메타신, 드록시캄, 플록타페 닌, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 프로글루메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥시피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 플루페니살, 수독시캄, 에토돌락, 피프로펜, 살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살리실레이트, 베노릴레이트, 펜티아작, 클로피낙, 페프라존, 이속시캄 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-비페닐]-4-아세트산, 4-(니트로옥시)부틸 에스테르 (문헌 [Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453: 319-324 (2002)] 참조);
(ii) 멜록시캄 (CAS 등록 번호 71125-38-7; 미국 특허 제4,233,299호에 기재됨), 또는 그의 허용되는 염 또는 전구약물;
(iii) 미국 특허 제6,271,253호에 기재된 치환된 벤조피란 유도체. 또한 미국 특허 제6,034,256호 및 제6,077,850호 및 국제 공보 제WO 98/47890호 및 제WO 00/23433호에 기재된 벤조피란 유도체;
(iv) 미국 특허 제6,077,850호 및 미국 특허 제6,034,256호에 기재된 크로멘 COX2 선택적 억제제;
(v) 국제 특허 출원 공보 WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 및 WO 96/38442에 기재된 화합물 및 유럽 특허 출원 공보 제799823호에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체;
(vi) 셀레콕시브 (미국 특허 제5,466,823호), 발데콕시브 (미국 특허 제5,633,272호), 데라콕시브 (미국 특허 제5,521,207호), 로페콕시브 (미국 특허 제5,474,995호), 에토리콕시브 (국제 특허 출원 공보 WO 98/03484), JTE-522 (일본 특허 출원 공보 제9052882호), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물;
(vii) 트리시클릭 Cox-2 선택적 억제제 발데콕시브 (미국 특허 제5,633,272호에 기재됨)의 유효한 전구약물인 파레콕시브 (미국 특허 제5,932,598호에 기재됨), 특히 나트륨 파레콕시브;
(viii) ABT-963 (국제 특허 출원 공보 WO 00/24719에 기재됨)
(ix) 니메술리드 (미국 특허 제3,840,597호에 기재됨), 플로술리드 (문헌 [J. Carter, Exp. Ther. Patents. 8 21-29 (1997)]에서 논의됨), NS-398 (미국 특허 제4,885,367호에 기재됨), SD 8381 (미국 특허 제6,034,256호에 기재됨), BMS-347070 (미국 특허 제6,180,651호에 기재됨), S-2474 (유럽 특허 공보 제595546호에 기재됨) 및 MK-966 (미국 특허 제5,968,974호에 기재됨);
(x) 미국 특허 제6,395,724호, 미국 특허 제6,077,868호, 미국 특허 제5,994,381호, 미국 특허 제6,362,209호, 미국 특허 제6,080,876호, 미국 특허 제6,133,292호, 미국 특허 제6,369,275호, 미국 특허 제6,127,545호, 미국 특허 제6,130,334호, 미국 특허 제6,204,387호, 미국 특허 제6,071,936호, 미국 특허 제6,001,843호, 미국 특허 제6,040,450호, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03392, 국제 특허 출원 공보 WO 96/24585, 미국 특허 제6,340,694, 미국 특허 제6,376,519호, 미국 특허 제6,153,787호, 미국 특허 제6,046,217호, 미국 특허 제6,329,421호, 미국 특허 제6,239,137호, 미국 특허 제6,136,831호, 미국 특허 제6,297,282호, 미국 특허 제6,239,173호, 미국 특허 제6,303,628호, 미국 특허 제6,310,079호, 미국 특허 제6,300,363호, 미국 특허 제6,077,869호, 미국 특허 제6,140,515호, 미국 특허 제5,994,379호, 미국 특허 제6,028,202호, 미국 특허 제6,040,320호, 미국 특허 제 6,083,969호, 미국 특허 제6,306,890호, 미국 특허 제6,307,047호, 미국 특허 제6,004,948호, 미국 특허 제6,169,188호, 미국 특허 제6,020,343호, 미국 특허 제5,981,576호, 미국 특허 제6,222,048호, 미국 특허 제6,057,319호, 미국 특허 제6,046,236호, 미국 특허 제6,002,014호, 미국 특허 제5,945,539호, 미국 특허 제6,359,182호, 국제 특허 출원 공보 WO 97/13755, 국제 특허 출원 공보 WO 96/25928, 국제 특허 출원 공보 WO 96/374679, 국제 특허 출원 공보 WO 95/15316, 국제 특허 출원 공보 WO 95/15315, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03385, 국제 특허 출원 WO 95/00501, 국제 특허 출원 WO 94/15932, 국제 특허 출원 공보 WO 95/00501, 국제 특허 출원 공보 WO 94/27980, 국제 특허 출원 공보 WO 96/25405, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03388, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03387, 미국 특허 제5,344,991호, 국제 특허 출원 공보 WO 95/00501, 국제 특허 출원 공보 WO 96/16934, 국제 특허 출원 공보 WO 96/03392, 국제 특허 출원 공보 WO 96/09304, 국제 특허 출원 공보 WO 98/47890, 및 국제 특허 출원 공보 WO 00/24719에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 유도체가 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 임의의 특허 출원의 내용, 특히 청구항의 치료적으로 활성인 화합물 및 거기에서 예시된 화합물의 화학식은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
하기 제조예 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 명명을 위해 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 제공된다: 예컨대 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 질량 스펙트럼 (m/z)은 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI) 중 하나를 이용하여 기록하였다. 통상적인 용매에 대해 하기 약어를 사용하였다: CDCl3, 중수소클로로포름; D6-DMSO, 중수소디메틸술폭시드; CD3OD, 중수소메탄올; THF, 테트라히드로푸란. "암모니아"는 0.88의 비중을 갖는 물 중 암모니아의 농축 용액을 의미한다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용한 경우, 이는 실리카 겔 60 F254 플레이트를 이용하는 실리카 겔 TLC를 의미하고, Rf는 TLC 플레이트에서 용매 전방에 의해 이동된 거리 분의 화합물의 이동 거리이다. 마이크로파 방사능을 사용한 경우, 사용된 두개의 마이크로파는 둘다 퍼스털 케미스트리 엘티디(Personal Chemistry Ltd) 제품인 엠리스 크리에이터(Emrys Creator) 및 엠리스 리버레이터(Emrys Liberator)이다. 전력 범위는 2.45 GHz에서 15-300W이다. 공급된 실제 전력은 일관된 온도를 유지하기 위하여 반응 과정 동안 변화된다.
제조예 1: 4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure 112006043701713-PCT00023
THF 40 ml 중 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스 테르 (문헌 WO 9703986 A1 19970206 참조) 9.0 g (37 mmole, 1 당량)의 용액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 8.1 ml (55.4 mmole, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 질소하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 40 ml에 용해시키고, 파라톨루엔 술폰산 400 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 질소하에 18시간 동안 가열하고, 휘발성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 휘발성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 용출액으로서 염화메틸렌/메탄올 (98: 2 v/v 내지 95: 5 v/v)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.07 g을 백색 고체 (81 ％)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00024
제조예 2a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘:
Figure 112006043701713-PCT00025
제조예 1의 화합물 4.0 g (15 mmole, 1 당량)을 톨루엔 100 ml에 용해시켰다. 파라 클로로 아닐린 (16.5 mmole, 1.1 당량) 2.1 g을 첨가한 후, TFA 2 ml를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하고, TFA 2 ml를 첨가하고, 용액 을 110℃에서 추가의 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 유기상을 따라내었다. 수성상을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 염화메틸렌 (50 ml)으로 4회 추출하였다. 염화메틸렌 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물 2.90 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00026
제조예 2b: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00027
디옥산 중의 염화수소산 (4M, 10 mL)을 메탄올 (30 mL) 중 제조예 1의 화합물 (1.32 g, 4.76 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 첨가하고, 용액을 추가의 90분 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 디옥산 중의 염화수소산 (4M, 10 mL)을 첨가하고 반응물을 추가의 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (3x)과 공비혼합하여 표제 화합물 1.4 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00028
제조예 3: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00029
디클로로메탄 (50 ml) 중 에틸 이소니페코테이트 (27.6 g, 175 mmol)의 용액을 10 내지 15℃로 냉각된 디클로로메탄 (500 ml) 중 3-클로로벤조일 클로라이드 (20 ml, 160 mmol) 및 트리에틸아민 (28 ml, 200 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 용액을 1 N 염화수소산, 탄산나트륨 용액 (x3) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체 (44.4 g)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00030
제조예 4: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00031
메탄올 (120 ml) 중 제조예 3의 에스테르 (44.4 g, 0.15 mol) 및 히드라진 히드레이트 (30 ml, 0.58 mol)의 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체 32.5 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00032
제조예 5: 1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-4-카르복실산 N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00033
내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하기 위해, 아세틸 클로라이드 (4.3 ml, 53 mmol)를 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (200 ml) 중 제조예 4의 히드라지드 (10 g, 35.5 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (5.4 g, 53 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 10.2 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00034
제조예 6: [4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-(3-클로로-페닐)-메타논
Figure 112006043701713-PCT00035
트리플루오로아세트산 무수물 (9.45 ml, 57 mmol)을 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (300 ml) 중 제조예 5의 화합물 (10.2 g, 28.5 mmol) 및 피리딘 (11.5 ml, 142.5 mmol)의 냉각 용액 (0 내지 5℃)에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 분홍색 현탁액을 10℃에서 추가의 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (600 ml)으로 조심스럽게 붓고, 층을 분리하였다. 유기상을 추가의 포화 중탄산나트륨 용액 (x2)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 탈색용 숯으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 13 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00036
제조예 7: 4-[N'-(2-클로로-아세틸)-히드라지노카르보닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00037
4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 WO 2000039125, 제조예 27 참조) (25 g, 103 mmol)를 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시킨 후, 4-메틸모르폴린 (12.5 ml, 113 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각하고, 클로로아세틸 클로라이드 (8.2 ml, 103 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 분배하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (29.6 g)로서 수득하였다.
LRMS m/z APCI- 318 [M-H]-
제조예 8: 4-(5-클로로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00038
제조예 7의 히드라지드 (5.0 g, 15.6 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml)에 현탁시킨 다음, 피리딘 (6.4 ml, 78 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (6.6 ml, 39 mmol)을 15분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50 ml)로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄 중의 메탄올 (2: 98)을 이용하여 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.95 g)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00039
제조예 9a: 4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-(5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00040
N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 제조예 8의 화합물 (8 g, 26.5 mmol), 트리아졸 (3.7 g, 53 mmol) 및 탄산칼륨 (5.2 g, 38 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00041
제조예 9b: 4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (500 mL)을 1-메틸이미다졸 (120 mL) 중 제조예 170의 히드라지드 (132.3 g, 375 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/아세톤-조에서 냉각시켰다. 반응물 온도를 0℃ 미만으로 유지하기 위해, 트리플산 무수물 (92 mL, 561 mmol)을 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 2M 염화수소산 (350 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성의 오일로서 수득하였다.
제조예 10: (3-클로로-페닐)-[4-(5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure 112006043701713-PCT00042
아세토니트릴 (20 ml) 중 제조예 6의 화합물 (2 g, 5.9 mmol), 트리아졸 (810 mg, 11.75 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 50℃에서 추가 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 통하여 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 갈색 오일을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기상을 추가의 물, 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (202 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00043
제조예 11a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00044
트리플루오로아세트산 (1 ml, 13.2 mmol)을 톨루엔 (200 ml) 중 제조예 9a의 화합물 (8.8 g, 26.5 mmol) 및 4-클로로아닐린 (5 g, 39.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아의 용출 구배 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 다시 컬럼에 적용시켜 표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00045
제조예 11b: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N-메틸이미다졸 (4.66 g, 56.75 mmol) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 제조예 170으로부터의 비스-아실 히드라지드 (5.00 g, 14.19 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 미만에서 유지하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (6.00 g, 21.28 mmol)을 첨가하였다. 첨가 종료시, 반응물을 상온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 ml)로 켄칭하고, 상을 분리 하고, 수층을 디클로로메탄 (10 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 디클로로메탄을 증류시키고 진공하에 톨루엔으로 대체하여 중간체 옥사디아졸의 톨루엔 용액 (약 20 ml 부피)을 수득하였다. 4-클로로아닐린 (1.90 g, 14.90 mmol)을 톨루엔 용액에 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 (0.81 g, 7.09 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1.8N 수성 암모니아 (14 ml)와 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 tert-부틸 메틸 에테르 (20 ml)로 희석한 후, 15시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과로 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 5 ml)로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.72 g)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00046
제조예 12a: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00047
디옥산 중의 4M 염화수소산 (10 ml)을 메탄올 (30 ml) 중 제조예 11a의 화합물 (2.3 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수산화나 트륨 용액으로 pH 10으로 염기성화하고, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 발포체 (1.65 g)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00048
제조예 12b: 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘 비스 p-톨루엔술포네이트 염
Figure 112006043701713-PCT00049
에틸 아세테이트 (30 ml)를 제조예 11b로부터의 화합물 (6.5 g, 14.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (8.4 g, 44.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (9.32 g)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00050
제조예 13: 메틸 1H-테트라졸-1-일아세테이트
Figure 112006043701713-PCT00051
메탄올 (50 mL) 중 테트라졸-1-일 아세트산 (5 g, 39 mmol) 및 디옥산 중의 4M 염화수소산 (100 ㎕)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00052
제조예 14: (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세토일 클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00053
N,N-디메틸포름아미드 (수 소적), 이어서 염화옥살릴 (9.5 mL, 106 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 (3-메틸-이속사졸-5-일)-아세트산 (5 g, 35.4 mmol)의 냉각 (10℃) 용액에 적가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응물을 추가의 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00054
제조예 15: 에틸(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세테이트
Figure 112006043701713-PCT00055
탄산칼륨 (8.42 g, 61 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-메틸이미다졸 (5 g, 61 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (6.75 mL, 61 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄: 메탄올 (90: 10)로 철저히 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메 탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (93: 7: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 5.28 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00056
제조예 16: 2-(1H-테트라졸-1-일)아세토히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00057
히드라진 히드레이트 (3.2 g, 63 mmol)를 메탄올 (18 mL) 중 제조예 13의 에스테르 (3 g, 21.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00058
제조예 17: [1,2,3]트리아졸-1-일-아세트산 에틸 에스테르 및 [1,2,3]트리아졸-2-일-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112006043701713-PCT00059
1,2,3-트리아졸 (19.00 kg, 275 mol)을 30분에 걸쳐 에탄올 (80 L) 중 탄산칼륨 (42.15 kg, 305 mol)의 현탁액에 충전시키고, 에탄올 (2 L)로 헹구었다. 에탄올 (30 L) 중 에틸 브로모아세테이트 (45.8 kg, 274 mol)의 용액을 서서히 첨가하고, 에탄올 (2L)로 헹구었다. 상기 시간 동안 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 잔류물을 에탄올 (25 L 및 17 L)로 세척한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트 (120 L)에 용해시키고, 용액을 1 N 염화수소산 (1 x 40 L, 7 x 20 L, 4 x 15 L)으로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, 에틸 아세테이트 (3 x 21 L)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 건조물로 농축하여 표제 화합물들의 혼합물 (25 kg)을 수득하였다. 1H NMR 분광 분석은 이것이 N-2/N-1 이성질체의 6: 5 혼합물임을 나타내었다.
Figure 112006043701713-PCT00060
제조예 18: [1,2,3]트리아졸-2-일-아세트산 히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00061
첨가 내내 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 히드라진 히드레이트 (8.65 kg, 270 mol)를 에탄올 (69 L) 중 제조예 17의 에스테르 (19 kg)의 혼합물의 냉각(< 10℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 내지 19℃에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 에탄올 (25 L)을 첨가하고 생성물을 여과로 수집하고, 에탄올 (10 L)로 세척하였다. 조 고체를 에탄올 (120 L)로부터의 재결정화, 이어서 메탄올 (105 L, 120 L 및 90 L)로부터의 3회 재결정화로 정제하여 진공중에 건조한 후 표제 화합물 (4.53 kg)을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00062
제조예 19: 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세토히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00063
히드라진 5 당량을 사용하고 이소프로판올을 반응 용매로서 사용한 것을 제외하고는 제조예 16에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 제조예 15의 화합물 및 히드라진으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00064
제조예 20: 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세토히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00065
히드라진 8 당량을 사용하고 이소프로판올을 반응 용매로서 사용한 것을 제외하고는 제조예 16에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸 1,2,4-옥사디아졸-5-일-아세트산 메틸 에스테르 (NL 7807076) 및 히드라진으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00066
제조예 21: 2-(피리미딘-2-일옥시)아세토히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00067
이소프로판올 (30 mL) 중 에틸 2-피리미디닐옥시아세테이트 (GB2373186, 단계 i 실시예 368) (4.4 g, 24.15 mmol) 및 히드라진 히드레이트 (5 mL, 160 mmol) 의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 100: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 600 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00068
제조예 22: tert-부틸 2-[(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸]히드라진카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00069
트리에틸아민 (24 mL, 17 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 중 제조예 14의 산 클로라이드 (5.64 g, 35.4 mmol)의 냉각 (10℃) 용액에 서서히 첨가한 후, tert-부틸 카르바제이트 (5.6 g, 42.5 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 침전물을 여과해 내었다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트: 펜탄 (50: 50 내지 100: 0)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00070
제조예 23: tert-부틸 2-[3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)프로파노일]히드라진카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00071
염화옥살릴 (5.16 mL, 59.2 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 소적) 중 β-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)프로피온산 (J. Org. Chem. 59 (10); 1994; 2882) (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5x)과 공비혼합하여 갈색 액체를 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, tert-부틸 카르바제이트 (2.93 g, 22.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가의 디클로로메탄 (23 mL)으로 희석하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과해 내고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 3.08 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00072
제조예 24: 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세토히드라지드 히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00073
디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL) 및 메탄올 (60 mL) 중 제조예 22의 화합 물 (1.6 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 적은 부피로 농축하고, 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 810 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00074
제조예 25: 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)프로파노히드라지드 히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00075
2.2M 메탄올계 염화수소산 (50 mL) 중 제조예 23의 화합물 (3.08 g, 10.87 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 펜탄/에테르, 이어서 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내어 표제 화합물을 회백색 고체 1.39 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00076
제조예 26: tert-부틸 2-(히드라지노카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00077
4-(tert-부틸) 2-메틸 2,4-모르폴린카르복실레이트 (WO 03/018576, 실시예 1 부분 i) (2.03 g, 8.3 mmol), 히드라진 히드레이트 (1.2 mL, 24 mmol) 및 메탄올 (50 mL)의 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 1.92 g을 수득하였다.
LCMS: m/z ES+ 268 [MNa]+
제조예 27: tert-부틸 3-(히드라지노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00078
히드라진 히드레이트 (75 mL, 1.5 mol)를 에탄올 (250 mL) 중 피페리딘-1-3-디카르복실산 1 tert-부틸 3-에틸 에스테르 (US 2002 0099035, 실시예 12) (72 g, 280 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 무색의 고무질 59.8 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00079
제조예 28: 에틸 1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00080
제조예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 이소니페코테이트 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00081
제조예 29: 1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00082
메탄올 (400 mL) 중 제조예 28의 화합물 (148 g, 0.5 mol)의 용액을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 히드라진 히드레이트 (50 g, 1.0 mol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 히드라진 히드레이트 (50 mL, 1.0 mol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 추가의 48시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 L)에 현탁시키고, 물 (2x)로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 119 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00083
제조예 30: 1-(4-클로로벤조일)-N'-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00084
트리플루오로아세트산 무수물 (1.56 mL, 11.18 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 29의 화합물 (3.0 g, 10.65 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.29 mL, 11.7 mmol)의 빙냉 용액에 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 1.78 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00085
제조예 31: 1-(4-클로로벤조일)-N'-(에톡시아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00086
N-메틸모르폴린 (2.60 g, 26.6 mmol), 이어서 에톡시아세틸 클로라이드 (WO 01/46150 실시예 33A) (1.09 g, 8.87 mmol)를 디클로로메탄 (70 mL) 중 제조예 29의 화합물 (2.5 g, 8.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 염화암모늄 용액 및 최종적으로 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00087
제조예 32: 1-(3-클로로벤조일)-N'-(에톡시아세틸)피페리딘-4-카르보히드라지드
Figure 112006043701713-PCT00088
표제 화합물을 제조예 31에 기재된 절차에 따라, 제조예 4의 화합물 및 에톡시아세틸 클로라이드 (WO 01/46150 실시예 33A)로부터 91％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00089
제조예 33: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00090
1-BOC-피페리딘-4-카르복실산 (100 g, 437 mmol), 4-클로로아닐린 (61.2 g, 480 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 g, 524 mmol) 및 트리에틸아민 (182.6 mL, 1.31 mol)을 냉각된 (10℃) 아세토니트릴 (1.75 L)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 54시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 2N 염화수소산으로 분배하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
여액을 분리하고, 유기층을 2N 염화수소산 (2x)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 고체를 에테르로 연화처리하여 추가의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (합한 수율 99.4 g).
Figure 112006043701713-PCT00091
제조예 34: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00092
톨루엔 (1 L) 중 제조예 33의 화합물 (99.4 g, 294 mmoL) 및 로손 시약 (30 g, 74.3 mmol)의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 로손 시약 (11.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 추가 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 공비혼합하였다. 조 생성물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 53 g으로서 수득하였다.
LCMS: m/z APCI- 353 [M-H]-
제조예 35: 에틸 1-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00093
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (3.5 g, 20.7 mmol), 및 에틸 이소니페코테이트 (3.19 mL, 20.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 6.27 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00094
제조예 36: N-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르보티오아미드
Figure 112006043701713-PCT00095
디클로로메탄 (250 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (8.0 g, 47.17 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 디클로로메탄 (250 mL) 중 2-메틸피페라진 (9.45 g, 94.33 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4상에서 건 조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 11.8 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00096
제조예 37: N-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-3-메틸피페라진-1- 카르보티오아미드
Figure 112006043701713-PCT00097
디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.30 g, 42.6 mmol)를 디클로로메탄 (300 mL) 및 디옥산 (100 mL) 중 제조예 36의 화합물 (11.5 g, 42.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 다시 재결정화하여 표제 화합물 9.64 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00098
제조예 38: N-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-2-메틸피페라진-1- 카르보티오아미드
Figure 112006043701713-PCT00099
디클로로메탄 (250 mL) 중 4-클로로페닐이소티오시아네이트 (5.1 g, 30 mmol) 및 4-N-BOC-2-메틸피페라진 (6.0 g, 30 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
제조예 39: 에틸1-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00100
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (2.36 g, 13.98 mmol), 및 에틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (US 2002/0086887, 실시예 532C) (2.17 g, 12.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 에틸 아세테이트 (100: 0 내지 90: 10)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 3.46 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00101
제조예 40: N-(4-클로로페닐)-4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르보티오아미드
Figure 112006043701713-PCT00102
트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (1.69 g, 10 mmol) 및 4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (2.22 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염화수소산, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 3.62 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00103
제조예 41 내지 44:
Figure 112006043701713-PCT00104
에탄올 (0.8-1.28 mLmmol-1) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (1 당량) 및 적절한 아민 (1 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00105
제조예 45: tert-부틸 4-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보노티오일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00106
에탄올 (50 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (5.0 g, 29.95 mmol), 및 BOC-호모피페라진 (6.0 g, 29.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00107
제조예 46: tert-부틸 4-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]피페리 딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00108
온도를 10℃에서 유지하기 위하여, 칼륨 tert-부톡시드 (20.1 g, 0.18 mol)를 테트라히드로푸란 (1 L) 중 제조예 34의 화합물 (53 g, 0.15 mol)의 냉각 (10℃) 용액에 조금씩 첨가하였다. 온도를 10℃에서 유지하기 위하여, 요오드화메틸 (11.2 mL, 0.18 mol)을 적가한 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 추가의 90분 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔상에 흡수시키고, 용출액으로서 펜탄: 에틸 아세테이트 (75: 25)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 정치시 결정화되는 오일로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00109
제조예 47: 에틸 1-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00110
칼륨 tert-부톡시드 (2.58 g, 23.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 제조예 35의 화합물 (6.27 g, 19.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (1.44 mL, 23.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 증발시키고, 생성된 오렌지색 고체를 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 3.6 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00111
제조예 48: 에틸 1-[(Z)-[(4-클로로페닐)이미노](메틸티오)메틸]-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00112
생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하지 않을 것을 제외하고는 제조예 47에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 39의 화합물 및 요오드화메틸로부터 오일로서 75％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00113
제조예 49 내지 55:
Figure 112006043701713-PCT00114
칼륨 tert-부톡시드 (1.1 당량), 이어서 메틸 p-톨루엔술포네이트 (1.1 당량)를 테트라히드로푸란 중 제조예 37, 38, 40-42 및 45로부터 선택된 화합물 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하고 유기 용액을 물 (3x)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00115
제조예 56: 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-N-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르브이미도티오에이트
Figure 112006043701713-PCT00116
칼륨 tert-부톡시드 (12.8 g, 114 mmol)를 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 제조예 44의 화합물 (42.3 g, 114 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 p-톨루엔술포네이트 (21.29 g, 114 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (641 mg, 5.7 mmol) 및 메틸 p-톨루엔술포네이트 (1.08 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가의 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00117
제조예 57: tert-부틸 4-[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00118
칼륨 tert-부톡시드 (3.40 g, 30.3 mmol)를 메탄올 (120 mL) 중 제조예 8의 화합물 (7.62 g, 25.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (1 g, 8.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 용액 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 7.30 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00119
제조예 58: tert-부틸 4-{5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00120
칼륨 tert-부톡시드 (1.8 g, 41.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.64 g, 46.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 제조예 8의 화합물 (7.0 g, 23.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 염화암모늄 용액의 첨가로 켄칭한 후, 유기층을 따라내고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 8.15 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00121
제조예 59: tert-부틸 4-[5-(히드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00122
칼륨 아세테이트 (5.2 g, 53.0 mmol)를 아세토니트릴 (150 mL) 중 제조예 8의 화합물 (8 g, 26.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 메탄올 (120 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 (5.6 g, 53.0 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 7.16 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00123
제조예 60: tert-부틸 4-[5-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00124
아세토니트릴 (300 mL) 중 제조예 8의 화합물 (10 g, 33.1 mmol), 모르폴린 (4.3 mL, 49.7 mmol) 및 탄산칼륨 (9.2 g, 66.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 12.06 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00125
제조예 61: tert-부틸 4-{[2-(에톡시아세틸)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00126
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 2000039125, 제조예 27) (3 g, 12.33 mmol), 에톡시아세트산 (1.28 mL, 13.56 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.6 g, 13.56 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.83 g, 13.56 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 14.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 정치시 결정화되는 오일로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00127
제조예 62: tert-부틸 4-{[2-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00128
제조예 61에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 2000039125, 제조예 27) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00129
제조예 63: tert-부틸 4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00130
피리딘 (4 mL, 49.3 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 제조예 61의 화합물 (4.06 g, 12.33 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 이어서, 트리플산 무수물 (4.2 mL, 24.6 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 추가 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH 4로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (97: 3: 0.3)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 1.25 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00131
제조예 64: tert-부틸 4-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00132
제조예 63에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 62의 화합물로부터 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00133
제조예 65: 1-(4-클로로벤조일)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00134
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.71 g, 47.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 제조예 29의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (150 mL)에 현탁시켰다. p-톨루엔 술폰산 (1 g, 5.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수, 물, 이어서 염수로 다시 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 4.25 g으로서 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 292 [MH]+
제조예 66: 1-(3-클로로벤조일)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00135
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5.71 g, 47.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 제조예 4의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 mmol)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (32 mL)에 현탁시켰다. p-톨루엔 술폰산 (1 g, 5.26 mmol)을 첨가하고 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2x) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00136
제조예 67: 1-(4-클로로벤조일)-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00137
N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (6.38 g, 47.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 제조예 29의 화합물 (9.0 g, 31.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 추가의 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (150 mL)으로 희석하고, 110℃로 가열한 후, p-톨루엔 술폰산 (400 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열한 후 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화암모늄 용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 9.75 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00138
제조예 68: 1-(4-클로로벤조일)-4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00139
트리에틸 오르토프로피오네이트 (1.63 g, 9.23 mmol)를 N,N-디메틸포름아미 드 (10 mL) 중 제조예 29의 화합물 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 트리에틸 오르토프로피오네이트 (0.5 g, 2.83 mmol)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔 (15 mL)에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (5 소적)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 1.6 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00140
제조예 69: 1-(3-클로로벤조일)-4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00141
피리딘 (1.8 g, 22.84 mmol), 이어서 트리플산 무수물 (3.22 g, 11.42 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 32의 화합물 (2.80 g, 7.61 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액 (3x), 이어서 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 활성화된 탄소로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 566 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00142
제조예 70: 1-(4-클로로벤조일)-4-[5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00143
제조예 69에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 31의 화합물로부터 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00144
제조예 71: 1-(4-클로로벤조일)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00145
트리플산 무수물 (1.98 mL, 11.7 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중 제조예 30의 화합물 (1.77 g, 4.69 mmol) 및 피리딘 (1.53 mL, 18.74 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N 염화수소산, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올 (99: 1 내지 96: 4)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 620 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00146
제조예 72 내지 74:
하기 나타낸 일반적 구조의 화합물을:
Figure 112006043701713-PCT00147
제조예 67에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 적절한 히드라지드로부터 제조하였다.
Figure 112006043701713-PCT00148
제조예 75: 1-(3-클로로벤조일)-4-[5-(1H-피라졸-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00149
아세토니트릴 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 제조예 6의 화합물 (1 g, 2.94 mmol), 피라졸 (400 mg, 5.9 mmol) 및 탄산칼륨 (610 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2x), 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4상에서 건조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 550 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00150
제조예 76: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(2-모르폴린-4-일에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00151
트리플루오로아세트산 (0.35 mL, 4.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 의 4-모르폴린프로판산 히드라지드 (Comptes Rendus des Seances de l'acadamie des Sciences, Serie C;Sciences Chimiques 1976; 282 (17); 857-60) (1.5 g, 8.7 mmol) 및 제조예 46의 화합물 (2.7 g, 7.25 mmol)에 첨가하고, 반응물을 환류하에 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 10: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.2 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00152
제조예 77 내지 87:
하기 나타낸 화학식의 화합물은:
Figure 112006043701713-PCT00153
제조예 76에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 제조예 46의 화합물 및 적절한 히드라지드로부터 제조하였다.
Figure 112006043701713-PCT00154
제조예 88: tert-부틸{1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}카르바메이트
Figure 112006043701713-PCT00156
아세틱 히드라지드 (16.9 g, 228 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 (4.4 mL, 57.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 제조예 56의 화합물 (43.6 g, 114 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 희석된 암모니아 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 생성된 결정을 여과해 내고 진공중에 건조하여 표제 화합물 32.4 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00157
제조예 89: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00158
아세틱 히드라지드 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 88에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 55의 화합물 및 아세틱 히드라지드로부터 75％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00159
제조예 90: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00160
트리플루오로아세트산 (0.84 mL, 10.85 mmol), 이어서 아세틱 히드라지드 (2.41 g, 32.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 제조예 47의 화합물 (7.38 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 암모니아 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 5.04 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00161
제조예 91: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00162
트리플루오로아세트산 (0.41 mL, 5.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 제조예 18의 히드라지드 (3.6 g, 10.6 mmol) 및 제조예 47의 화합물 (2.24 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 15시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기상을 여과하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고무질로서 수득 하였다.
Figure 112006043701713-PCT00163
제조예 92: 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00164
제조예 91에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 48의 화합물 및 아세틱 히드라지드로부터 맑은 오일로서 86％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00165
제조예 93: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00166
메톡시아세트산 히드라지드 (1.95 g, 18.75 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 제조예 49의 화합물 (4.80 g, 12.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (710 mg, 6.25 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 용출액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 반복하여, 표제 화합물을 발포체, 1.84 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00167
제조예 94: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00168
반응물을 환류하에 가열한 것을 제외하고는 제조예 93에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 50의 화합물로부터 67％ 수율로 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 363 [MH]+
제조예 95: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00169
아세틱 히드라지드 (6.51 g, 88 mmol)를 n-부탄올 (250 mL) 중 제조예 52의 화합물 (32.46 g, 88 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가 열하였다. 반응물을 추가의 5일 동안 환류하에 가열하면서, 추가의 아세틱 히드라지드 (총 36.5 g)를 주기적으로 첨가하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00170
제조예 96: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴
Figure 112006043701713-PCT00171
아세틱 히드라지드 (1.65 g, 22.3 mmol)를 n-부탄올 (5 mL) 중 제조예 51의 화합물 (3.3 g, 8.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상으로 예비흡착시켰다. 이어서, 이를 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00172
제조예 97: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00173
트리플루오로아세트산 (2.14 g, 18.83 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 제조예 57의 화합물 (7.0 g, 23.54 mmol) 및 4-클로로아닐린 (3.60 g, 28.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 4.25 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00174
제조예 98: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00175
톨루엔 (40 mL) 중 제조예 59의 화합물 (6.8 g, 24 mmol), 4-클로로아닐린 (4.3 g, 33.7 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.9 mL, 12 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 7.1 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00176
제조예 99 내지 101:
하기 나타낸 화학식의 화합물은:
Figure 112006043701713-PCT00177
제조예 98에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 제조예 60, 63 및 64로부터 선택된 적절한 화합물 및 4-클로로아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112006043701713-PCT00178
제조예 102: tert-부틸 2-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00179
트리플루오로아세트산 1 당량 및 4-클로로아닐린 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 98에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 72의 화합물 및 4-클로로아닐린으로부터 오일로서 75％ 수율로 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 393[MH]+
제조예 103: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00180
4-클로로-2-메틸아닐린 (3.78 g, 26.3 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (50 mg)을 크실렌 (10 mL) 중 제조예 73의 옥사디아졸 (2.33 g, 8.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 디클로로메탄 (100: 0: 0 내지 0: 5: 95)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄과 공비혼합하여 표제 화합물을 자주색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00181
제조예 104: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00182
톨루엔 (20 mL) 중 제조예 74의 화합물 (1.50 g, 5.92 mmol), 트리플루오로아세트산 (528 ㎕, 7.1 mmol) 및 4-클로로아닐린 (1.68 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 트리에틸아민 (98: 1.5: 0.5 내지 90: 10: 1 내지 80: 20: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 810 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00183
제조예 105: tert-부틸 4-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00184
톨루엔 (20 mL) 중 제조예 1의 화합물 (2 g, 7.5 mmol), 4-클로로-2-메톡시아닐린 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999; 9 (19); 2805-2810) (1.77 g, 11.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.29 mL, 3.7 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00185
제조예 106: tert-부틸 4-[4-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00186
아닐린 2 당량을 사용한 것을 제외하고는 제조예 105에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 1의 옥사디아졸 및 2,4-디클로로아닐린으로부터 제조하였다.
Figure 112006043701713-PCT00187
제조예 107 내지 116:
Figure 112006043701713-PCT00188
적절한 아닐린 (Y'Y-PhNH2) (1-1.1 당량), 이어서 트리플루오로아세트산 (0.5 당량)을 톨루엔 (1.6 mlmmol-1) 중 제조예 9의 화합물 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 반응물을 tlc로 모니터링하고, 종료시 (45분 내지 9시간) 혼합물을 냉각시켰다. 반응물을 희석된 암모니아 용액 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00189
Figure 112006043701713-PCT00190
제조예 117: tert-부틸 4-[4-(4-클로로페닐)-5-({[(메틸티오)카르보노티오일]옥시}메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00191
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산물, 112 mg, 2.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 제조예 98의 화합물 (1 g, 2.55 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이황화탄소 (230 ㎕, 3.83 mmol), 이어서 요오드화메틸 (238 ㎕, 3.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (97: 3: 0.3 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체, 460 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00192
제조예 118 내지 137:
Figure 112006043701713-PCT00193
디옥산 중의 4M 염화수소산 (8 내지 30 당량)을 메탄올 (9 내지 22.5 mLmmol-1) 중 제조예 76, 77, 80 내지 85, 및 105 내지 116으로부터 선택된 적절한 보호된 피페리딘 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 내지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 1 M 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00194
Figure 112006043701713-PCT00195
Figure 112006043701713-PCT00196
Figure 112006043701713-PCT00197
제조예 138 내지 141:
Figure 112006043701713-PCT00198
2.2M 메탄올계 염화수소산 (13 mlmmol-1) 중 제조예 78 내지 79, 및 86 내지 87로부터 선택된 적절한 보호된 피페리딘 (1 당량)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 디클로로메탄과 1 M 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00199
제조예 142: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00200
디옥산 중의 4M 염화수소산 (60 mL)을 디옥산 (50 mL) 중 제조예 97의 화합물 (3.75 g, 9.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 수성 암모니아, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.99 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00201
제조예 143: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(에톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00202
디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL)을 디옥산 (20 mL) 중 제조예 99의 화합물 (990 mg, 2.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 공비혼합하여 표제 화합물 910 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00203
제조예 144: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진 디히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00204
디옥산 중의 4M 염화수소산 (13.75 mL)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 95의 화합물 (4.12 g, 110 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 3.8 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00205
제조예 145: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00206
메탄올 (250 mL) 및 디옥산 중의 4N 염화수소산 (40 mL) 중 제조예 88의 화합물 (32.3 g, 82.5 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 50℃로 가온하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00207
제조예 146: 3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00208
4M 염화수소산 (5 mL)을 디옥산 (10 mL) 중 제조예 103의 화합물 (846 mg, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 디옥산 중의 4M 염화수소산 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 추가 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00209
제조예 147: 4-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-메틸-5-피롤리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006043701713-PCT00210
디옥산 중의 4M 염화수소산 (20 mL) 중 제조예 104의 화합물의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 2N 수산화나트륨 용액 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00211
제조예 148: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,4-디아제판
Figure 112006043701713-PCT00212
디옥산 중의 4M 염화수소산 (25 mL)을 디옥산 (30 mL) 중 제조예 89의 화합물 (5.45 g, 12.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물과 에테르 사이에서 분배하였다. 이어서 층을 분리하고, 수성상을 수산화나트륨을 이용하여 염기성화하고, 용액을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하여 표제 화합물을 발포체 3.84 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00213
제조예 149: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진
Figure 112006043701713-PCT00214
제조예 148에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 94의 화합물로부터 황색 오일로서 95％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00215
제조예 150: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-3-메틸피페라진
Figure 112006043701713-PCT00216
트리플루오로아세트산 (25 mL)을 디클로로메탄 (25 mL) 중 제조예 93의 화합물 (2.80 g, 6.63 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 780 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00217
제조예 151: 4-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00218
톨루엔 (30 mL) 중 제조예 1의 화합물 (3 g, 11.2 mmol), 4-클로로-2-메틸아닐린 (2.4 g, 16.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.8 mL, 11.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 110℃를 위해 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 2M 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 80: 20: 3)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체, 1.45 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00219
제조예 152: 4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘 디트리플루오로아세테이트
Figure 112006043701713-PCT00220
톨루엔 (8 mL) 중 제조예 1의 화합물 (900 mg, 3.4 mmol), 4-클로로-2-플루오로아닐린 (109.1 mg, 0.75 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (288 ㎕, 3.74 mmol)의 혼합물을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하고, 0.88 암모니아를 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하고, 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1 내지 80: 20: 3)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여 표제 화합물을 회백색 발포체, 985 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00221
제조예 153: 4-{4-(4-클로로페닐)-5-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00222
트리플루오로아세트산 (2.49 g, 21.8 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 4-클로로아닐린 (3.63 g, 28.4 mmol) 및 제조예 58의 화합물 (8.0 g, 21.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 추출하고, 수용액을 수산화칼륨을 이용하여 염기성화한 후, 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 카트리지 및 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 85: 15: 1.5)의 용출 구배를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.34 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00223
제조예 154: 4-{4-(4-클로로페닐)-5-[(트리플루오로메톡시)메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00224
불화수소-피리딘 (0.35 mL, 13.2 mmol), 이어서 디클로로메탄 (1 mL) 중 제조예 117의 화합물 (160 mg, 0.33 mmol)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 1,3-디브로모-2,4-디메틸히단토인 (283 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온한 후, 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 45 mg으로서 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 361 [MH]+
제조예 155: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조니트릴
Figure 112006043701713-PCT00225
트리플루오로아세트산 (600 ㎕, 8.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-클로로아닐린 (2.1 g, 16.2 mmol) 및 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조니트릴 (Journal fur Praktische Chemie, 1994; 336 (8); 678-85) (3.0 g, 16.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 환류에서 22시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 20％ 수성 0.88 암모니아 (120 mL) 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발하였다. 잔류물을 에테르 및 최소 부피의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체, 2.82 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00226
제조예 156: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산
Figure 112006043701713-PCT00227
물 (10 mL) 중 수산화칼륨 (2.6 g, 46.0 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (40 mL) 중 제조예 155의 화합물 (2.7 g, 9.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 에탄올 (50 mL)을 첨가하고 반응물을 환류하에 추가의 72시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 pH 6으로 산성화하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (84: 14: 2)를 이용하여 추출한 후, 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에테르로 연화처리하고, 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00228
제조예 157: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조일 클로라이드
Figure 112006043701713-PCT00229
염화옥살릴 (3 mL, 32 mmol), 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (5 소적)를 디클로로메탄 (200 mL) 중 제조예 156의 산 (2 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)과 공비혼합하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 2.01 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00230
제조예 158: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실산
Figure 112006043701713-PCT00231
디옥산 (20 mL) 중 제조예 90의 에스테르 (4 g, 10.4 mmol) 및 4N 수산화나 트륨 (13 mL, 52 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 2N 염화수소산을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과해 내고 물로 세척하였다. 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과하고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00232
제조예 159: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-카르복실산
Figure 112006043701713-PCT00233
수산화나트륨 10 당량을 반응에 사용한 것을 제외하고는 제조예 158에 기재한 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 91의 에스테르로부터 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00234
제조예 160: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-메틸피페리딘-4-카르복실산
Figure 112006043701713-PCT00235
디옥산 (50 mL) 중 제조예 92의 에스테르 (1.45 g, 4.0 mmol) 및 4N 수산화나트륨 용액 (5 mL, 20 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. Tlc 분석으로 출발 물질이 잔류함이 나타났으므로, 추가의 수산화나트륨 (4N, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 추가의 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수성상을 2N 염화수소산을 이용하여 pH 3.5로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 800 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00236
제조예 161: N-(4-클로로페닐)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세틸)히드라진카르보티오아미드
Figure 112006043701713-PCT00237
4-클로로페닐이소티오시아네이트 (8.58 g, 50.6 mmol)를 에탄올 (200 mL) 중 제조예 18의 히드라지드 (7.0 g, 50.6 mmol)의 현탁액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과해 내고, 에테르로 세 척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 14.5 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00238
제조예 162: 4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온
Figure 112006043701713-PCT00239
에탄올 (36 mL) 중 제조예 161의 화합물 (14.5 g, 46.5 mmol)의 용액 및 2M 수산화나트륨 용액 (232 mL, 465 mmol)을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 농축된 염화수소산을 이용하여 pH 9로 산성화한 후, 디클로로메탄 (6 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 7.5 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00240
제조예 163: 2-{[4-(4-클로로페닐)-5-(메틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2H-1,2,3-트리아졸
Figure 112006043701713-PCT00241
칼륨 tert-부톡시드 (2.9 g, 25.6 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 제조예 162의 화합물 (7.5 g, 25.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 p-톨루엔술포네이트 (4.8 g, 25.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 45분 동안, 이어서 실온에서 추가의 2시간 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (85: 15)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.9 g을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00242
제조예 164: 2-{[4-(4-클로로페닐)-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}-2H-1,2,3-트리아졸
Figure 112006043701713-PCT00243
메타-클로로퍼벤조산 (3.4 g, 19.56 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 제조예 163의 화합물 (1.5 g, 4.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류 고체를 에탄올로 세척하고, 진공중에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 1.40 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00244
제조예 165: 4-클로로-2-에톡시니트로벤젠
Figure 112006043701713-PCT00245
나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21％, 8.6 mL, 26 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (3 g, 17.1 mmol)의 용액에 적가하고, 첨가가 완료되면 반응물을 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 물 (x2), 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 고체, 3.45 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00246
제조예 166: 4-클로로-2-에톡시아닐린
Figure 112006043701713-PCT00247
물 (5 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 제조예 165의 니트로 화합물 (3.30 g, 16.4 mmol), 철 분말 (2.7 g, 49 mmol) 및 염화칼슘 (810 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 층을 분리하고 유기상을 염수로 더 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 펜탄: 에틸 아세테이트 (100: 0 내지 0: 100)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 2.4 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00248
제조예 167: 1-(5-클로로-2-니트로벤질)피롤리딘
Figure 112006043701713-PCT00249
피롤리딘 (4 mL, 48.5 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 중 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드 (6 g, 32.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 얼음 중에서 냉각하고, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (10.3 g, 48.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료하면, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트: 펜탄 (86: 14)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체, 6.3 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00250
제조예 168: 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린
Figure 112006043701713-PCT00251
에탄올 (200 mL) 중 제조예 167의 화합물 (6.2 g, 25.8 mmol) 및 라니 (등록상표) 니켈 (400 mg)의 혼합물을 40 psi 및 실온에서 2시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 아르보셀(Arbocel) (등록상표)을 통하여 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체, 3.95 g으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00252
제조예 169: 4-{[4-(4-클로로페닐)-5-피페리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}모르폴린
디옥산 (50 mL) 및 디옥산 중의 4M 염화수소산 (30 mL) 중 제조예 101의 화합물 (8.6 g, 18.6 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 1.2 g 으로서 수득하였다. 여액을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 추가의 생성물 1.11 g을 수득하였다.
LCMS: m/z APCI+ 362[MH]+
제조예 170: tert-부틸 4-{[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일아세틸)히드라지노]카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00254
디클로로메탄 (150 mL) 중 N-Boc-이소니페코트산 (30.0 g, 130.8 mmol) 및 제조예 18의 히드라지드 (18.5 g, 130.8 mmol)의 현탁액을 빙조에서 N2하에 냉각시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (25.6 g, 133.5 mmol)를 첨가 깔대기를 통해 첨가하고, 깔대기를 추가의 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온하였다. 반응이 완료되면, 이소-프로판올 (150 mL)을 첨가하고, 균질 용액을 진공중에 대략 165 mL로 농축시키고 대략 70℃로 가열하고, 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 생성된 진한 백색 슬러리를 진공중에 여과하고, 이소-프로판올 (15 mL 및 30 mL)로 세척하고 진공중에 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 25.3 g (55％)으로서 수득하였다. 여과로부터 얻은 액체를 감압하에 적은 부피로 농축하고, 생성된 시럽을 물 (50 mL)로 처리하고, 격렬히 교반하여 2분 내에 진한 슬러리를 수득하였다. 밤새 과립 화한 후, 슬러리를 여과하고 (신속한 여과), 잔류물을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 진공중에 50℃에서 건조하여 추가의 생성물 8.5 g (18％)을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00255
실시예 1 내지 162:
Figure 112006043701713-PCT00256
하기 예시한 실시예 1 내지 162를 라이브러리로서 합성하였다. 하기 용액을 사용하였다:
카르복실산, ZC02H를 0.2M 농도의 디메틸아세트아미드 (무수) 및 3.75％ 트리에틸아민에 용해시켰다.
제조예 2a의 아민을 0.2M 농도의 DMA (무수) 및 3.75％ 트리에틸아민에 용해시켰다.
HBTU를 0.2M 농도의 DMA (무수)에 용해시켰다.
(주의: 필요하다면, 온수조 (온도 < 40℃)에서의 완만한 초음파처리를 사용하여 단량체를 용해시켰음)
실험 절차:
반응 규모는 1웰 당 20 내지 30 마이크로몰이었다 (20 μmole 반응을 위해 나타낸 실험 세부사항, 규모는 상기 범위 내에서 적절히 조정할 수 있음).
반응은 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 수행하였다.
a) 아민 용액 (0.1 ml, 20 μmole, 1 당량)을 웰에 첨가하였다.
b) 카르복실산 용액 (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 당량)을 웰에 첨가하였다.
c) HBTU 용액 (0.15 ml, 30 μmole, 1.5 당량)을 각 웰에 첨가하였다.
d) 폴리프로필렌 96 웰 플레이트를 PTFE 및 고무 개스켓으로 밀봉하고, 한 쌍의 금속 플레이트 사이에서 클램프하였다.
e) 플레이트를 6시간 동안 오븐에서 60℃에서 가열한 후, 밤새 오븐에서 냉각시켰다.
f) 냉각되었을 때, 플레이트에서 클램프를 제거하고, 제네박(Genevac)에 두어 용매를 제거하였다.
g) 샘플을 DMSO/물 (9:1) (500 ㎕)에 재용해시키고, 임의의 미립자 물질을 여과로 제거하였다.
h) 정제를 RP-HPLC로 수행하였다.
HPLC 정제 조건:
컬럼: 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18, 10um, 150 x 10 mm id
온도: 상온
용출액 A: 물 중 0.05％ 디에틸아민
용출액 B: 아세토니트릴
샘플을 용해시킬 곳: 물 중 90％ 디메틸술폭시드
550 ㎕의 주사 부피로 길슨(Gilson) 오토샘플러를 이용하여 샘플을 로딩함
길슨 LC 펌프 초기 조건:
용매
A％ 80.0
B％ 20.0
유속 (ml/분) 8.000
길슨 LC 펌프 구배 시간표:
Figure 112006043701713-PCT00257
254 nm에서 모니터링하는 길슨 119 uv 검출기:
수집기는 225 nm로 설정함
이중 민감도 200
피크 민감도 80
피크 폭 0.3 분
HPLC 분석 조건 및 질량 분광계 세부사항:
컬럼: 피노메넥스 루나 C18, 5um, 30 x 4.6 mm id.
용출액 A: 물 중 0.05％ 디에틸아민
용출액 B: 아세토니트릴
샘플을 용해시킬 곳: 물 중 90％ 디메틸술폭시드
5 ㎕의 주사 부피로 길슨 쿼드(Gilson Quad) Z를 이용하여 샘플을 로딩함
워터스 1525 2원 LC 펌프 초기 조건:
용매
A％ 95.0
B％ 5.0
유속 (ml/분) 2.5 (채널 당)
온도(℃) 상온
LC 펌프 구배 시간표:
구배 시간표는 하기와 같은 4회의 도입을 포함한다:
Figure 112006043701713-PCT00258
검출:
워터스 2488 2원 파장 검출기
UV1 (nm) 225
UV2 (nm) 255
및
ELSD: 폴리머랩스(PolymerLabs), 온도: 75℃, 기체 유속: 1.2 bar
질량 분광계:
워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX,
ES+ 콘(cone) 전압: 26 v 모세관: 3.85 kv
ES- 콘 전압: -30 v 모세관: -3.00 kv
탈용매화 기체: 800 l/분
원료 온도: 300℃
스캔 범위 160-1000 Da
Figure 112006043701713-PCT00259
Figure 112006043701713-PCT00260
Figure 112006043701713-PCT00261
Figure 112006043701713-PCT00262
Figure 112006043701713-PCT00263
실시예 163: (3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논
Figure 112006043701713-PCT00264
톨루엔 (2 ml) 중 제조예 10으로부터의 화합물 (202 mg, 0.54 mmol), 4-클로로아닐린 (140 mg, 1.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (42 ㎕, 0.54 mmol)의 혼합물을 170℃에서 20분 동안 마이크로파 방사선 하에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (234 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00265
실시예 164: (4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논
Figure 112006043701713-PCT00266
4-클로로벤조일 클로라이드 (49 ㎕, 0.38 mmol)를 디클로로메탄 (2 ml) 중 제조예 12a로부터의 화합물 (120 mg, 0.35 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (77 ㎕, 0.70 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 용액로 세척하고, 수성 세척액을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켜 오일을 수 득하였다. 이를 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg)로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00267
실시예 165a: {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]- 피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논
Figure 112006043701713-PCT00268
실시예 164에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 12a로부터의 화합물 및 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 92％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00269
실시예 165b: {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논
트리에틸아민 (3.2 ml, 23.0 mmol)을 디클로로메탄 (25 ml) 중 제조예 12b로부터의 비스 염 (4.89 g, 7.12 mmol)의 슬러리에 첨가하여 담황색 용액을 수득하였다. 용액을 빙조에서 냉각시킨 후, 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.95 ml, 8.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 물 (20 ml)을 첨가하였 다. 추가의 20분 동안 교반한 후, 상을 분리하고 유기상을 수성 시트르산, 물, 수성 탄산수소나트륨 및 반포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 맑은 디클로로메탄 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 백색 발포체를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.69 g)로서 수득하였고, 이는 실시예 165a에 기재한 것과 같이 제조한 물질과 동일하였다.
실시예 166 내지 167:
Figure 112006043701713-PCT00270
적절한 산 클로라이드 (1.2 당량)를 디클로로메탄 (5.5 mlmmol-1) 중 제조예 2의 아민 (1 당량) 및 N-메틸모르폴린 (1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 (3.85 mmol/g)을 첨가하고 반응물을 추가 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 소수성 막을 이용하여 층을 분리하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00271
실시예 168 내지 173:
Figure 112006043701713-PCT00272
디클로로메탄 (16 mlmmol-1) 중 제조예 12a, 100, 118, 119, 143, 및 152로부터 선택된 적절한 아민 또는 아민 염 (1 당량), 적절한 산 클로라이드 (W-PhCOCI) (1.2 내지 1.4 당량) 및 N-에틸디이소프로필아민 (4 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00273
실시예 174 내지 187:
Figure 112006043701713-PCT00274
적절한 산 클로라이드 (W-PhCOCI) (1.0 내지 1.5 당량)를 디클로로메탄 (10 내지 25 mlmmol-1) 중 제조예 120 내지 121, 132, 134 내지 135, 137, 139 내지 142, 151, 153 내지 154, 및 169으로부터 선택된 적절한 아민 히드로클로라이드, 또는 아민 (1 당량), 및 트리에틸아민 (1.2 내지 5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액, 이어서 염화암모늄 용액으로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00275
Figure 112006043701713-PCT00276
Figure 112006043701713-PCT00277
실시예 188: 4-[4-(4-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00278
실시예 174 내지 187에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 138의 화합물 및 이소발레릴 클로라이드로부터 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00279
실시예 189 내지 198:
Figure 112006043701713-PCT00280
적절한 산 클로라이드, ZCOCl (1.0 당량)를 디클로로메탄 (4 mLmmol-1) 중 제조예 122 내지 131의 것으로부터 선택된 적절한 아민 (1 당량), 및 트리에틸아민 (1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 5분 동안 교반한 후, 상 분리 카트리지를 통해 여과하였다. 유기 용액을 감압하에 농축하고, 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0: 0 내지 0: 95: 5)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00281
Figure 112006043701713-PCT00282
실시예 199 내지 201:
Figure 112006043701713-PCT00283
디클로로메탄 (26 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.2 당량), 트리에틸아민 (2 내지 4 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.2 당량) 및 제조예 2 및 143으로부터 선택된 적절한 아민, 또는 아민 히드로클로라이드 (1 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00284
실시예 202 내지 204:
Figure 112006043701713-PCT00285
디클로로메탄 (8 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.5 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (2 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 제조예 2 및 133으로부터 선택된 적절한 아민 히드로클로라이드 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00286
실시예 205 내지 207:
Figure 112006043701713-PCT00287
디클로로메탄 (7 내지 10 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (1.2 당량), N-메틸모르폴린 (1.4 당량) 및 제조예 12 및 136으로부터 선택된 적절한 아민 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 용액을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00288
실시예 208 내지 210:
Figure 112006043701713-PCT00289
톨루엔 (2.5 내지 9.5 mLmmol-1) 중 제조예 66 및 67로부터 선택된 적절한 옥사디아졸 (1 당량), 제조예 166 및 168로부터 선택된 적절한 아닐린 또는 시판되는 4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐아민 (1.5 내지 2.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 내지 1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄과 탄산나트륨 용액 사이에서 분배한 후, 층을 분리 하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00290
실시예 211 내지 216:
Figure 112006043701713-PCT00291
톨루엔 (1.0 내지 2.5 mlmmol-1) 중 제조예 66 내지 69, 71 및 75로부터 선택된 적절한 옥사디아졸 (1 당량), 아닐린 (1.5 내지 2.0 당량) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 내지 1.0 당량)의 혼합물을 170 내지 185℃에서 20분 동안 마이크로파 방사선 하에서 가열하였다. 조 용액을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔 카트리지상의 컬럼 크 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00292
실시예 217 내지 222:
Figure 112006043701713-PCT00293
디클로로메탄 (3.5 mlmmol-1) 중 제조예 158 및 159로부터 선택된 적절한 산 (1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.5 당량), 트리에틸아민 (4 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 당량)의 용액을 디클로로메탄 (2.5 mlmmol-1) 중 적절한 아민 (HNR4R5) (1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 용액으로 세척하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00294
실시예 223: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-카르복사미드
Figure 112006043701713-PCT00295
염화옥살릴 (0.04 mL, 0.55 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 제조예 160의 산 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 추가의 염화옥살릴 (0.02 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가의 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3x)과 공비혼합하였다. 오일성 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 이소프로필아민 (0.19 mL, 2.25 mmol)을 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 고체, 30 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00296
실시예 224: N-{1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘-4-일}벤즈아미드
Figure 112006043701713-PCT00297
트리에틸아민 (105 ㎕, 0.75 mmol), 이어서 염화벤조일 (79.6 ㎕, 0.69 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 145의 아민 (200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합 물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 상 분리 카트리지를 이용하여 여과하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 에테르와 공비혼합하여 표제 화합물을 회백색 고체 278 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00298
실시예 225: 1-벤조일-4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페라진
Figure 112006043701713-PCT00299
1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (150 mg, 1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (225 mg, 1.17 mmol), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.7 mmol) 및 제조예 144의 아민 (250 mg, 0.9 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 벤조산 (110 mg, 0.9 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 95: 5: 0.5)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체, 182 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00300
실시예 226: 4-벤조일-1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진
Figure 112006043701713-PCT00301
트리에틸아민 (100 L, 0.71 mmol), 이어서 벤조일 클로라이드 (82 L, 0.71 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 제조예 149의 화합물 (150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (95: 5: 0.5)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 120 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00302
실시예 227: 1-(4-클로로벤조일)-4-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸피페라진
Figure 112006043701713-PCT00303
실시예 226에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 150의 화합물 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 37％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00304
실시예 228: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-(3-플루오로벤조일)-1,4-디아제판
Figure 112006043701713-PCT00305
실시예 224에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 148의 화합물 및 3-플루오로벤조일 클로라이드로부터 84％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00306
실시예 229: 4-(2-클로로벤조일)-2-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]모르폴린
Figure 112006043701713-PCT00307
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 102의 화합물 (1.3 g, 3.43 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 첨가한 후, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 트리에틸아민 (450 mg, 4.47 mmol) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다.
상기 용액의 일부 (10 mL)를 2-벤조일 클로라이드 (1.26 mmol)로 처리한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 (500 mg)을 첨가하고 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 소수성 막을 이용하여 층을 분리하고, 유기 용액을 실리카 겔 카트리지 및 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (100: 0 내지 95: 5)을 이용하여 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00308
실시예 230: 1-(2-클로로벤조일)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리딘
Figure 112006043701713-PCT00309
트리에틸아민 (79 ㎕, 0.57 mmol), 이어서 2-벤조일 클로라이드 (66 ㎕, 0.52 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 146의 화합물 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 이어서 층을 분리하고, 유기 용액을 감압하에 증발시키고, 생성물을 에테르로부터 공비혼합하여 표제 화합물을 백색 발포체, 193 mg으로서 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00310
실시예 231: 3-[1-(2-클로로벤조일)피롤리딘-3-일]-4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸
Figure 112006043701713-PCT00311
디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 147의 화합물 (97 mg, 0.35 mmol), 2-클로로벤조일 클로라이드 (40.4 ㎕, 0.32 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (58 ㎕, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 2N 염화수소산 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류 오일을 에테르로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과해 낸 후 건조하여 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00312
실시예 232: N-{1-[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아미드
Figure 112006043701713-PCT00313
제조예 93에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 제조예 54 및 18의 화합물로부터 고체로서 50％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00314
실시예 233: 1-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드
Figure 112006043701713-PCT00315
황산 (930 mg, 95％, 9.5 mmol)을 아세트산 (1.5 mL) 중 제조예 96의 화합물 (700 mg, 1.9 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 0.88 암모니아의 첨가로 조심스럽게 켄칭한 후, 디클로로메탄 (4x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 282 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00316
실시예 234: tert-부틸 4-{[4-(4-클로로페닐)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112006043701713-PCT00317
테트라히드로푸란 (2 mL)을 펜탄 (2 mL)으로 미리세척한 수소화나트륨 (24 mg, 미네랄 오일 중 60％)에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (119 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 제조예 164의 화합물 (100 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 추가의 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)과 염수 (20 mL) 사이에서 분배하고, 층을 분리하고, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, PS-DIEA (아르고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies)) (638 mg) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올 (99: 1)을 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 피노메넥스 루나 C18 컬럼 및 0.1％ 수성 포름산: 아세토니트릴/0.1％ 포름산 (80: 20 내지 5: 95)을 이용하여 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 34 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00318
실시예 235: N-(tert-부틸)-4-[4-(4-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드
Figure 112006043701713-PCT00319
tert-부틸아민 히드로클로라이드 (223 mg, 2.0 mmol), 이어서 디클로로메탄 (3 mL) 중 제조예 157의 산 클로라이드 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리에틸아민 (300 ㎕, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄과 수성 시트르산 용액 사이에서 분배하고, 상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 더 추출하고, 합한 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용출액으로서 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (93: 7: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 122 mg을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00320
실시예 236 내지 395:
Figure 112006043701713-PCT00321
필요하다면, 적절한 산, ZC02H (0.25 mL, N,N-디메틸포름아미드 중의 0.2M 용액, 50 μmol)를 트리에틸아민 (7 ㎕, 염 당량 당 50 μmol)으로 중화시킨 후, 0-(7-아자벤조트리아졸-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 용액 (0.1 mL, 0.525M, 52.5 μmol)으로 처리하였다. 이어서, 용액을 96 딥-웰 폴리프로필렌 미세적정 플레이트에서 트리에틸아민 (28 ㎕, 0.20 mmol) 및 제조예 12의 아민 (0.25 mL, N,N-디메틸포름아미드 중의 0.2M 용액, 50 μmol)으로 처리하였다. 플레이트를 밀봉하고, 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 컬럼, 및 아세토니트릴: 10 mM 탄산수소암모늄 (수산화암모늄으로 pH 10으로 조정함) (5: 95 내지 98: 2)를 이용하여 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00322
Figure 112006043701713-PCT00323
Figure 112006043701713-PCT00324
Figure 112006043701713-PCT00325
Figure 112006043701713-PCT00326
Figure 112006043701713-PCT00327
실시예 396 내지 403:
Figure 112006043701713-PCT00328
디클로로메탄 (16 mLmmol-1) 중 제조예 12a로부터의 적절한 아민 (1 당량), 적절한 산 클로라이드 (1.2 내지 1.4 당량) 및 중합체 지지된 N-에틸디이소프로필아민 (10 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기 용액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트: 메탄올: 0.88 암모니아 (90: 10: 1)를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00329
Figure 112006043701713-PCT00330
실시예 404 내지 405:
Figure 112006043701713-PCT00331
디클로로메탄 (7-10 mlmmol-1) 중 적절한 산, ZCO2H (1.2 당량), O-벤조트리 아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.2 당량), N-메틸모르폴린 (1.4 당량) 및 제조예 12a로부터의 아민 (1 당량)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분배한 후, 층을 분리하였다. 유기 용액을 염화암모늄 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄: 메탄올: 0.88 암모니아 (100: 0: 0 내지 90: 10: 1)의 용출 구배를 이용하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006043701713-PCT00332
상기 예시한 화합물 모두는 하기 기재된 스크린 1.0 (V1A 필터 결합 분석법)으로 시험했을 때 500 nM 미만의 Ki 값을 나타냈다.
구체적인 화합물의 예를 하기 예시한다:
Figure 112006043701713-PCT00333

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 I>
    Figure 112006043701713-PCT00334
    상기 식에서,
    X는 -[CH2]a-R 또는 -[CH2]a-O-[CH2]b-R을 나타내고;
    a는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
    b는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
    R은 H, CF3 또는 Het를 나타내고;
    Het는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    Y는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 -[O]c-[CH2]d-R1로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    c는 각 경우에 독립적으로 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
    d는 각 경우에 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
    R1은 각 경우에 독립적으로 H, 할로, CF3, CN 또는 Het1을 나타내고;
    Het1은 각 경우에 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    V는 직접 결합 또는 -O-를 나타내고;
    고리 A는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 페닐렌기를 나타내며; 고리 A는 C1-6알킬, 페닐 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Q는 직접 결합 또는 -N(R2)-를 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    Z는 -[O]e-[CH2]f-R3, 페닐 고리 (임의로 벤젠 고리 또는 Het2에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), 또는 Het3 (임의로 벤젠 고리 또는 Het4에 융합되고, 전체적으로 W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    R3은 C1-6알킬 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 페닐 (W로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨), Het5 또는 NR4R5를 나타내고;
    e는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
    f는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
    Het2 및 Het5는 독립적으로 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    Het3은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4 내지 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    Het4는 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨) 또는 Het6을 나타내고;
    R4 및 R5는 임의로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C3-8시클로알킬 (임의로 C3-8시클로알킬에 융합됨), 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
    Het6은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 W로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    W는 각 경우에서 독립적으로 할로, [O]gR6, SO2R6, SR6, SO2NR6R7, [O]h[CH2]iCF3, [O]jCHF2, 페닐 (할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환됨), CN, 페녹시 (할로로 임의로 치환됨), OH, 벤질, NR6R7, NCOR6, 벤질옥시, 옥소, CONHR6, NSO2R6R7, COR6, C1-6알킬렌-NCOR7, Het7을 나타내고;
    R6은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐 또는 C1-6알킬렌-O-C1-6 알킬을 나타내고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    i는 0 내지 6으로부터 선택된 수를 나타내고;
    h는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
    g는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
    j는 0 또는 1로부터 선택된 수를 나타내고;
    Het7은 (a) 1 내지 4개의 질소 원자, (b) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자, 또는 (c) 1개의 산소 원자 또는 1개의 황 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화, 부분 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 R6 및(또는) R7 및(또는) 옥소기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -[CH2]a-R을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 Het를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, V가 직접 결합을 나타내는 화합 물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 직접 결합을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 6-원 고리를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 페닐을 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 할로로 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (3-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    (4-클로로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    (5-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3- 일]-피페리딘-1-일}-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-플루오로-페닐)-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2,3-디플루오로-페닐)-메타논;
    (3-클로로-2-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    (3-클로로-4-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(3-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논;
    (3-클로로-5-플루오로-페닐)-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-피페리딘-1-일}-(4-디플루오로메틸-페닐)-메타논;
    {4-[4-(4-클로로-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3- 일]-피페리딘-1-일}-(1H-인다졸-3-일)-메타논
    으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의약으로서의 용도.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, V1a 길항제가 관련되는 장애를 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증(mittlesmerchz), 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 또는 레이노병(Raynaud's disease)을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하기 위한 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 장애가 월경곤란증 (원발성 및 속발성)인 치료 방법.
  15. V1a 수용체 길항제가 관련되는 장애의 치료용 의약을 제조함에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 불안증, 심혈관 질환 (협심증, 아테롬성 동맥 경화증, 고혈압, 심부전, 부종, 고나트륨혈증을 포함함), 월경곤란증 (원발성 및 속발성), 자궁내막증, 구토증 (멀미를 포함함), 자궁내 성장 지체, 염증 (류마티스성 관절염을 포함함), 배란중 통증, 자간전증, 조루증, 미숙아 (조기) 분만 또는 레이노병의 치료용 의약을 제조함에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장애가 월경곤란증 (원발성 및 속발성)인 용도.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  19. (A) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 (B) 다른 약리학적 활성 성분의 조합물.
  20. 제19항에 있어서, (B)가 경구 피임약, PDEV 억제제, COX 억제제, NO-공여체 또는 L-아르기닌인 조합물.
  21. 월경곤란증의 치료에서 동시, 순차적 또는 별도의 투여에 의한 복합 요법용 의약을 제조하기 위한 제19항 또는 제20항에 따른 조합물의 용도.
  22. 함께 유효한 양의 제19항 또는 제20항에 따른 (A) 및 (B)의 조합물을 월경곤란증의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 월경곤란증의 치료 방법.
  23. 월경곤란증 (원발성 및 속발성)을 치료함에 있어 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 위한 조합 제제로서, 제19항 또는 제20항에 따른 (A) 및 (B)의 조합물을 함유하는 제약 제품.
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