CN101589046B - 氮杂螺环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-3-基-羰基-氮杂螺哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。特别的是，本发明涉及通式(I)化合物，其中R1至R6、U、V、W、X、Y和Z如说明书中所定义。
Description
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-3-基-羰基-氮杂螺哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。
特别的是，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐
其中
U是O，并且V是CH2，或者
U是O，并且V是C＝O，或者
U是CH2，并且V是O，或者
U-V是-CH＝CH-，或者
U-V是-CH2-CH2-，或者
U是CH2，V是NR7；或者
U是C＝O，并且V是NR7，或者
U是C＝O并且V是O；
变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地
是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选被一个或多个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基，、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3至7元杂环烷基，其任选被1、2或3个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤-C1-6-烷氧基；
或者R1和R6与它们连接的吲哚环一起形成6元杂环，其任选被选自＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基的残基取代；
R7是氢或C1-6-烷基；
R8是氢、卤素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
式(I)化合物可以通过以下给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法制备。用于各反应步骤的适合的反应条件是本领域技术人员已知的。原料是可商购获得的或者可以通过与以下给出方法类似的方法、本文所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或本领域已知的方法制备。
式(I)化合物具有药学活性，特别是它们是V1a受体活性的调节剂。更特别的是，化合物是V1a受体的拮抗剂。
升压素是主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水排泄并且介导升压素的抗利尿作用。
在外周，升压素用作神经激素并且刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，升压素用作神经调节剂并且在应激过程中其在扁桃体中的水平升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002).“Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats(强迫游泳触发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略)”Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达在脑中并且特别是在边缘区域例如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a敲除小鼠在十字迷宫、开场试验(open field)和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)“ProfoundImpairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behaviorin Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice(升压素V1a受体敲除小鼠社会认知的显著损伤和焦虑样行为的减少)”Neuropsychopharmacology)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也引起焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995)。“V1 vasopressin receptorantisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats(向间隔中使用V1升压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压素结合、社会分辨能力和焦虑相关行为)”Regul Pept 59(2)：229-39)。
V1a受体还通过在孤束核中中枢调节血压和心率而在脑中介导升压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)“Endogenousvasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise(内源性升压素调节对运动的心血管响应)”Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，并且V1a受体的长期抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002)“Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism preventsheart failure in chronically infarcted rats(长期升压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭)”Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。
因此，本发明的目的是提供用作V1a受体调节剂并且特别是用作V1a受体拮抗剂的化合物。此类拮抗剂在痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍的病症中可用作治疗剂。本发明优选的适应证是治疗焦虑和抑郁障碍。
在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语“烷基”指的是支链或直链单价饱和的烃基。术语“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、同分异构的戊基等。C1-6-烷基的优选亚组是C1-4-烷基，即具有1-4个碳原子。
在本发明中，术语“亚烷基”指的是直链或支链饱和的二价烃基。特别的是，“C1-6-亚烷基”指1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或者3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基-亚乙基、2-甲基-亚乙基等。
在本说明书中，术语“烷氧基”和“C1-6-烷氧基”指的是基团R’-O-，其中R’是以上定义的烷基或C1-6-烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C1-6-烷氧基的优选亚组以及更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。
在本说明书中，术语“硫代烷基”和“C1-6-硫代烷基”指的是基团R’-S-，其中R’是以上定义的烷基或C1-6-烷基。因此，术语“-S(O)0-2C1-6-烷基”指的是残基-S-C1-6-烷基、-S(O)-C1-6-烷基和-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基如上定义。
术语“被OH取代的C1-6-烷基”与“C1-6-羟基烷基”或“羟基-C1-6-烷基”同义并且表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的以上定义的C1-6-烷基。
术语“被CN取代的C1-6-烷基”与“C1-6-氰基烷基”或“氰基-C1-6-烷基”同义并且表示其中烷基的至少一个氢原子被CN基团代替的以上定义的C1-6-烷基。
术语“卤素”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。
术语“卤-C1-6-烷基”与“C1-6-卤烷基”或“被卤素取代的C1-6-烷基”同义并且表示其中烷基的至少一个氢原子被卤原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的以上定义的C1-6-烷基。卤-C1-6-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文以下实施例中特别说明的那些。其中优选的卤-C1-6-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。
术语“卤-C1-6-烷氧基”与“C1-6-卤烷氧基”或“被卤素取代的C1-6-烷氧基”同义并且表示其中烷基的至少一个氢原子被卤原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的以上定义的C1-6-烷氧基。其中优选的卤烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。
单独或组合的术语“C2-12-链烯基”表示包含至少一个双键的2至12个碳原子的直链或支链烃残基。C2-12-链烯基的优选亚组是C2-6-链烯基。优选的链烯基的实例是乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文以下实施例中特别说明的那些。
术语“5或6元杂芳基”表示具有5或6个环原子作为环成员包含1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子、其余是碳原子的单价芳族环，其中1、2或3个杂原子是优选的，并且1或2个杂原子更是优选的。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。5或6元杂芳基任选被一个或多个取代基取代。这些任选的取代基包括卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，其中x是0至4，R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。优选的取代基是卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、氰基、C1-6-氰基烷基、-CH2OCH3、-S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、-C(O)OC1-6-烷基、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NHS(O)2C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2、-C(O)NH(C1-6-烷基)、-S(O)2N(C1-6-烷基)2或-S(O)2NH(C1-6-烷基)或者如本文特别指出的那些取代基。
术语“杂环烷基”表示包含一个3至7个、优选4至6个原子作为环成员(包括1、2、3或4个选自氮、氧或硫的杂原子，其余是碳原子)的单价饱和的环，其中1、2或3个杂原子是优选的，并且1或2个杂原子更是优选的。应当理解的是，杂原子的数目取决于环的大小，即3和4元杂环烷基优选包含一个杂原子，5至7元杂环烷基优选包含1、2或3个杂原子，并且甚至更优选1或2个杂原子。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、硫杂丙环基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，它们每个任选如本文描述的被取代。3至7元杂环烷基任选被一个或多个取代基取代。这些任选的取代基包括卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，其中x是0至4，R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。优选的取代基是卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、氰基、C1-6-氰基烷基、-CH2OCH3、-S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、-C(O)OC1-6-烷基、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-C(O)N(C1-6-烷基)2、-C(O)NH(C1-6-烷基)、-NHS(O)2C1-6-烷基、-S(O)2N(C1-6-烷基)2或-S(O)2NH(C1-6-烷基)或者如本文特别指出的那些取代基。
术语“一个或多个取代基”原则上指的是在芳基(特别是苯基)、杂芳基、杂环烷基和环烷基残基的每个位置可以具有此类取代基。五氟苯基残基可以是提及的实例。但是，在5至6元芳族环中，1、2或3个取代基是优选的。在5至6元饱和的环中，1、2、3或4个取代基是优选的。在3至4元环中，1或2个取代基是优选的。
在定义“R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环”中的术语“杂环”表示杂环烷基或部分不饱和的杂环烷基(与杂环烯基同义)，其可以任选被1、2或3个选自卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、硝基和氰基的取代基取代。优选的杂环是哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷。
说明表达“R1和R6与它们连接的吲哚环一起形成6元杂环，其任选被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代”的基团的实例优选是：
其中Rx是氢、C1-6-烷基、C(O)O-C1-6-烷基，并且Ry是氢或＝O。
术语“可药用酸加成盐”或“可药用盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
本发明进一步包括本文化合物的单独的旋光异构体及其外消旋和非外消旋混合物。
详细地说，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐
其中
U是O，并且V是CH2，或者
U是O，并且V是C＝O，或者
U是CH2，并且V是O，或者
U-V是-CH＝CH-，或者
U-V是-CH2-CH2-，或者
U是CH2，V是NR7；或者
U是C＝O，并且V是NR7，或者
U是C＝O并且V是O；
变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选被一个或多个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3至7元杂环烷基，其任选被1、2或3个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤-C1-6-烷氧基；
或者R1和R6与它们连接的吲哚环一起形成6元杂环，其任选被选自＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基的残基取代；
R7是氢或C1-6-烷基；
R8是氢、卤素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3。
在下文中公开了本发明的某些实施方案，其中每个这些实施方案与每个其它实施方案的组合也包括在本发明中。
在本发明的某些实施方案中，R1是氢。但是，优选不是所有的残基R1至R6同时是氢。
在本发明的某些实施方案中，R1是C1-12-烷基，其任选被CN或OH取代；或者R1是C2-12-烷基，其任选被CN或OH取代。优选的是，R1是C1-6-烷基，其任选被CN或OH取代；或者R1是C2-6-烷基，其任选被CN或OH取代。
在本发明的某些实施方案中，R1是C1-6-卤烷基或C2-12-链烯基。在R1是链烯基的情况中，C2-6-链烯基是优选的。
在本发明的某些实施方案中，
R1是-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’取代，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、
O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基。
在-(CRiRii)m-Ra中，优选所有的Ri和Rii是氢，或者一个Ri是甲基并且另外的Ri和Rii是氢。以下连接-(CRiRii)m-是优选的：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-。
-(CRiRii)m-Ra中的变量m是0、1、2、3或4。在Ra是-NRbRc的情况中，m优选1、2、3或4。
当-(CRiRii)m-Ra中的Ra是5至6元杂芳基时，5至6元杂芳基如上定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。在m是0的情况中，吡啶基是优选的，在m是1、2、3或4的情况中，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基或噻唑基是优选的。所有这些残基任选如本文描述的被取代。
当-(CRiRii)m-Ra中的Ra是3至7元杂环烷基时，3至7元杂环烷基如上定义，即环氧乙烷基、硫杂丙环基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。当Ra是3至7元杂环烷基时，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基是优选的。所有这些残基任选如本文描述的被取代。
当R”’是5至6元杂芳基时，5至6元杂芳基如上定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基或噻唑基是优选的。
在本发明的某些实施方案中，
R1是-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’取代，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、
O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。
在-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中，优选所有的Riii和Riv是氢，或者一个Riii是甲基并且另外的Riii和Riv是氢。以下连接-(CRiRii)n-是优选的：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-。
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的变量n是0、1、2、3或4。
当-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的Rd是5至6元杂芳基时，5至6元杂芳基如上定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。当Rd是5至6元杂芳基时，任选取代的吡啶基是优选的。所有这些残基任选如本文描述的被取代。
当-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的Rd是3至7元杂环烷基时，3至7元杂环烷基如上定义，即环氧乙烷基、硫杂丙环基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。当Ra是3至7元杂环烷基时，任选取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基是优选的。所有这些残基任选如本文描述的被取代。
当R”’是5至6元杂芳基时，5至6元杂芳基如上定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基或噻唑基是优选的。
在本发明的某些实施方案中，R1是-S(O)2-苯基，其中苯基任选被一个或多个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、硝基、羟基或氰基取代。卤素、CF3、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、OCF3和氰基是优选的取代基。
在本发明的某些实施方案中，R1是-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2N(C1-6-烷基)2或-S(O)2NH(C1-6-烷基)。
应当理解的是，所有以上残基R1以其所有可能的组合包括在本发明中。某些实例如下。
在本发明的某些实施方案中，
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、C1-6-硫代烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
R1是H，
C2-6-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
R1是H
C2-6-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是1至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代。
优选A选自
卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、C1-6-硫代烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
当R2的-C(O)Rn中的Rn是3至7元杂环烷基时，3至7元杂环烷基如上定义，即环氧乙烷基、硫杂丙环基、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、oxazidinyl、isoxazidinyl、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。当Rn是3至7元杂环烷基时，任选被一个甲基取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基是优选的。
在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物的R2是氢或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R3和R6是氢。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R4是氢、Cl、F或甲基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R5是氢、卤素、CF3、甲氧基或-OCF3。如果R5是氢，那么R1优选如上定义，但是排除氢。在进一步的实施方案中，R5是卤素、CF3、甲氧基或-OCF3。在进一步的实施方案中，R5是Cl、F或甲氧基；在进一步的实施方案中，R5是Cl。
在本发明的某些实施方案中，R3和R6是氢，R4是氢、F、Cl或甲基，并且R5是卤素、CF3、甲氧基或OCF3。
在本发明优选的实施方案中，不是所有的R1至R6同时是氢。
在本发明的某些实施方案中，R7是氢或C1-6-烷基；优选氢。
在本发明的某些实施方案中，R8是氢、卤素、甲基、甲氧基、CF3或OCF3；优选R8是氢。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-a)化合物，即其中
U是O，并且V是CH2；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-a)化合物，其中
U是O，并且V是CH2；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-a)化合物，其中
U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
本发明优选的实施方案是那些式(I-a)化合物，其中
U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-b)化合物，即其中
U是O，并且V是C＝O；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-b)化合物，其中
U是O，并且V是C＝O；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-b)化合物，其中
U是O，V是C＝O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是C＝O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是C＝O，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是C＝O，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是O，V是C＝O，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是C＝O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是O，V是C＝O，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是C＝O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-c)化合物，即其中
U是CH2，并且V是O；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-c)化合物，其中
U是CH2，并且V是O；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-c)化合物，其中
U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是O，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是O，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是CH2，V是O，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-d)化合物，即其中
U-V是-CH＝CH-；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-d)化合物，其中
U-V是-CH＝CH-；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-d)化合物，其中
U-V是-CH＝CH-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U-V是-CH＝CH-，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U-V是-CH＝CH-，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH＝CH-，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U-V是-CH＝CH-，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH＝CH-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U-V是-CH＝CH-，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH＝CH-，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-e)化合物，即其中
U-V是-CH2-CH2-；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-e)化合物，其中
U-V是-CH2-CH2-；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-e)化合物，其中
U-V是-CH2-CH2-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U-V是-CH2-CH2-，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-f)化合物，即其中
U是CH2，V是NR7；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-f)化合物，其中
U是CH2，V是NR7；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-f)化合物，其中
U是CH2，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是CH2，V是NR7，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U是CH2，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R7如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-g)化合物，即其中
U是C＝O，V是NR7；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-g)化合物，其中
U是C＝O，V是NR7；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-g)化合物，其中
U是C＝O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是NR7，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是C＝O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是NR7，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是C＝O，V是NR7，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是NR7，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R7如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-h)化合物，即其中
U是C＝O，V是O；并且变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-h)化合物，其中
U是C＝O，V是O；并且变量W、X、Y和Z中的一个是氮，其余变量是CR8，其中R1至R6和R8如以上给出的任何组合中定义的。
在某些实施方案中，本发明化合物是那些式(I-h)化合物，其中
U是C＝O，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是O，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是O，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是C＝O，V是O，W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是C＝O，V是O，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
U是C＝O，V是O，W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH；以及
U是C＝O，V是O，W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N；并且
其中R1至R6如以上给出的任何组合中定义的。
本发明进一步包括式(I)或其可药用盐的实施方案
其中
U是O，并且V是CH2，或者
U是O，并且V是C＝O，或者
U是CH2，并且V是O，或者
U-V是-CH＝CH-，或者
U-V是-CH2-CH2-，或者
U是CH2，V是NR7；或者
U是C＝O，并且V是NR7，或者
U是C＝O并且V是O；
变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8；
R1是H，
C2-6-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0至4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们键合的氮一起形成包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，并且
R”’是苯基或5至6元杂芳基，其任选被1、2或3个卤素、C1-6-卤烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基取代，
R2是氢或C1-6-烷基；
R3和R6是氢；
R4是氢、Cl、F或甲基；
R5是氢、卤素、CF3、甲氧基或-OCF3；
R7是氢或C1-6-烷基；
R8是氢。
优选的是，R1至R6不同时是氢。
本发明进一步包括式(I)或其可药用盐的实施方案
其中
U是O，并且V是CH2，或者
U是O，并且V是C＝O，或者
U是CH2，并且V是O，或者
U-V是-CH＝CH-，或者
U-V是-CH2-CH2-，或者
U是CH2，V是NR7；或者
U是C＝O，并且V是NR7，或者
U是C＝O并且V是O；
变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CR8；
R1是H，
C2-6-烷基，其任选被CN或OH取代，
C1-6-卤烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是1至4；
其中Ra是
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0至4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是
氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5至6元杂芳基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤烷氧基、C1-6-硫代烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，
R2是氢或C1-6-烷基；
R3和R6是氢；
R4是氢、Cl、F或甲基；
R5是氢、卤素、CF3、甲氧基或-OCF3；
R7是氢或C1-6-烷基；
R8是氢。
优选的是，R1至R6不同时是氢。
本发明进一步包括式(I)或其可药用盐的实施方案
其中
U是O，V是CH2，W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
U是O，V是CH2，W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N；并且
R1是H，
-CH2-Ra，
其中Ra是
苯基或5-元杂环烷基，其任选被一个或多个卤素、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基取代；
R2是氢；
R3、R4和R6是氢；
R5是Cl；
R8是氢。
优选的式(I-a)化合物，其中W是N并且X、Y和Z是CH，其是
| 化合物编号 | 名称 |
| 1 | 1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶] |
| 2 | (2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 |
| 3 | 1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐 |
| 4 | 1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶] |
| 5 | 1’-{[6-氯-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶] |
优选的式(I-a)化合物，其中Z是N并且W、X和Y是CH，其是
| 化合物编号 | 名称 |
| 6 | 1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶] |
| 7 | (2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 |
| 8 | 1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]二盐酸盐 |
| 9 | 1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶] |
| 14 | 1’-{[6-氯-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶] |
优选的式(I-a)化合物，其中Y是N并且W、X和Z是CH，其是
| 化合物编号 | 名称 |
| 10 | 1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶] |
| 11 | (2S)-2-{[6-氯-3-(1H，1’H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 |
| 12 | 1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]二盐酸盐 |
| 13 | 1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶] |
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物。
本发明还包括包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍。该药物组合物可以进一步包含至少一种可药用赋形剂。
本发明进一步包括式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍。
在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物可以根据包含以下步骤的方法制备：将式(II)化合物：
与式(III)化合物反应
获得式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如以上式(I)中定义的。
在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以根据包含以下步骤的方法制备：将(I-1)化合物，其中R1等于H：
与式R1-LG化合物(其中R1是不同于H的)反应，获得式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如以上式(I)中定义的，LG是卤素、-OS(O)2Me或-OS(O)2C6H4CH3，并且条件是R1不是H。
这些方法在以下通用流程图和方法A至D中更详细地描述。
通用流程图A
通用方法A
式(I)化合物可以通过吲哚3-羧酸(II)和式(III)化合物之间的酰胺偶联来制备。本领域已知的常规的试剂和方案可以用于实现酰胺偶联。吲哚3-羧酸(II)是可商购获得的或者是应用J.Med.Chem.1991，34，140中描述的方法易于制备的。可选择的是，它们可以按照下文描述的通用流程图C制备。式(III)化合物是可商购获得的或者是由原料开始应用本领域已知方法制备的。可选择的是，它们可以按照下文描述的通用流程图D制备。下文的通用流程图A进一步用通用方法IA、IB、II和III进行说明。
通用流程图B
LG＝离去基团，例如卤素、OSO2Me或OSO2C6H4CH3
通用方法B
具有R1不同于H的式(I)化合物可以应用本领域已知的方法制备，例如通过式(I-1)化合物(式(I)化合物，其中R1是H)的N-脱质子化，然后用亲电反应物R1-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理而制备，所述的亲电反应物是可商购获得的或者是根据本领域众所周知的方法和原料易于制备的。下文的通用流程图B进一步用通用方法IV进行说明。
通用流程图C
LG＝离去基团，例如卤素、OSO2Me或OSO2C6H4CH3
通用方法C
在DMF中用三氟乙酸酐处理吲哚衍生物(IV-1)得到中间体(V)，其可以用氢氧化钠水溶液水解，得到3-羧酸吲哚衍生物(II-1)。可选择的是，(V)可以与亲电反应物R1-LG反应，得到(VI)，然后用在DMF中的NaH/H2O将其转化为相应的羧酸衍生物(II)(参见J.Org Chem.，1993，10，2862)。可选择的是，中间体(VI)可以通过用三氟乙酸酐在适合的溶剂例如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理吲哚衍生物(IV-2)而获得。加入适合的碱可以是有利的。
通用流程图D
通用方法D
用异丙基氯化镁处理式(VII)化合物引起Grignard试剂的形成，将其加入至1-苄基-4-哌啶酮(VIII)的羰基中以形成式(IX)化合物。在胺碱例如三乙胺的存在下，用甲磺酰氯处理式(IX)化合物，得到式(XI)的螺哌啶衍生物。可选择的是，式(IX)化合物可以用一氧化碳在钯催化剂(例如由乙酸钯和三苯膦原位形成)和胺碱的存在下处理，形成式(X)的螺内酯化合物。式(X)化合物可以在氢解条件下脱苄基，例如应用氢气在钯炭的存在下，得到式(III-2)化合物，或者应用用二异丙基氢化铝、乙酸酐在吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶以及三乙基硅烷的存在下，在三氟化硼的存在下的连续处理的分步方法还原，得到式(XI)化合物。式(XI)化合物可以在氢解条件下N-脱苄基，例如应用氢气，在钯炭的存在下，得到式(III-1)化合物。
本发明化合物显示出V1a活性，其可以如下所述进行检测：
V1a活性
材料&方法：
通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的同一性后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。
将50g细胞重新悬浮于30mL新鲜制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，并且以80％强度在冰上超声2×2分钟(Vibracell超声仪)。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物并且将上清液在43’000g下于4℃离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新悬浮于12.5mL裂解缓冲液+12.5mL 20％蔗糖中，并且用Polytron匀化1-2分钟。通过Bradford方法测定蛋白浓度，并且将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中混合15分钟。然后，在96孔板的各孔中加入50uL珠/膜混合物，然后加入50uL 4nM 3H-升压素(American Radiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，在各孔中加入100uL结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100uL 8.4mM冷升压素，并且对于化合物试验而言，加入100uL在2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下培养1小时，在1000g下离心1分钟并且在PackardTop-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，并且根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC50，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，并且用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
| 化合物编号 | pKi(hV1a) | 化合物编号 | pKi(hV1a) |
| 3 | 7.60 | 9 | 9.00 |
| 4 | 8.81 | 10 | 8.06 |
| 5 | 8.36 | 11 | 7.63 |
| 6 | 8.28 | 12 | 8.34 |
| 7 | 7.64 | 13 | 8.96 |
| 8 | 8.48 | 14 | 8.37 |
式(I)和(I-a)至(I-h)化合物以及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)或非肠道(例如以注射溶液剂的形式)施用。
可以用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式(I)和(I-a)至(I-h)化合物及其可药用酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的此类赋形剂。
用于软明胶胶囊剂的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特别情况中的个体需求相适应。通常，在口服施用的情况中，每个人约10至1000mg通式(I)化合物的日剂量应当是适合的，但当需要时，也可以超出以上的上限。
以下实施例说明本发明，而不限制本发明。所有温度都是以摄氏度为单位给出的。
实施例A
以常规方法制备以下组合物的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片剂重量 100
实施例B
制备以下组合物的胶囊剂：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器中，在其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组合物的栓剂：
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总计 1300
将栓剂物质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。然后，在其中加入细粉状活性物质并且搅拌，直至其完全分散。将混合物倾倒入适合大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出，单独包装在蜡纸或金属箔中。
下面进一步对式(I)化合物的合成进行举例说明：
实施例
式II和II-1的酸中间体
酸1
6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃下，在1.0g(6.6mmol)6-氯吲哚的13mL DMF溶液中滴加入2.75mL(19.8mmol)三氟乙酸酐。在该温度下搅拌90分钟。然后用30mL 2M碳酸钠水溶液猝灭，用50mL水稀释并且用三份每份100-mL的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到1.3g(80％)粗标题化合物，为类白色固体。
MS m/e(％)：246(M-H+)。
b)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
将1.3g(5.3mmol)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮和26.5mL 4M氢氧化钠水溶液在回流下加热4.5小时。将混合物冷却至室温并且用两份每份100-mL的叔丁基甲基醚洗涤。通过在0℃下加入浓盐酸溶液将水层酸化至pH 2-3。用三份每份100-mL的叔丁基甲基醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到0.80g(78％)粗标题化合物，为棕色固体。
MS m/e(％)：194(M-H+)。
酸2
1-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
a)(S)-2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔
丁酯
将2.2g(8.7mmol)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮、3.7g(13mmol)(S)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(制备描述于Tetrahedron 2006，62，4584-4589)和5.7g(18mmol)碳酸铯在44mL干燥的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶酮(DMPU)中的混合物在80℃下搅拌48小时。将反应混合物用100mL水稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。将残留的DMPU通过kugelrohrdistillation在高真空(约1mbar)、120℃下除去。通过快速色谱得到标题化合物(1.7g，46％)，为淡黄色固体。
MS m/e(％)：489(M+CH3CO2 -，100)。
b)1-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
在水浴冷却下，在1.7g(4.0mmol)(S)-2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和1.0g(22mmol)氢化钠(50％在油中)的40mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加入0.36mL(20mmol)水。搅拌45分钟后，将反应混合物用80mL叔丁基甲基醚稀释。将有机层用1M氢氧化钠水溶液(2×100mL)萃取。用冰冷的盐酸水溶液将合并的水层酸化至pH 2并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并且浓缩至干燥，得到标题化合物(1.4g，96％)，为淡黄色固体。
MS m/e(％)：377(M-H+，100)。
酸3
6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
将2.0g(9.4mmol)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮、4.59g(14.1mmol)碳酸铯和2.14g(10.4mmol)3，5-二氟苄基溴在90mL乙腈中的混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，加入150mL水，然后用三份每份150-mL的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物在30mL热环己烷中研磨。过滤得到2.2g(64％)粗标题化合物，为淡棕色固体。
MS m/e(％)：372(M-H+)。
b)6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
在室温下，在2.2g(6.5mmol)1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮的65mL DMF溶液中加入1.7g(36mmol)氢化钠(50％在油中)。搅拌5分钟后，滴加入0.59mL(33mmol)水。在室温下继续搅拌45分钟。将反应混合物用150mL叔丁基甲基醚稀释并且用两份每份150-mL的1M氢氧化钠水溶液萃取。用浓盐酸溶液将合并的水层酸化至pH 1并且用三份每份150-mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物在80℃下高真空干燥，得到2.0g(95％)粗标题化合物，为棕色固体。
MS m/e(％)：320(M-H+)。
式III的胺中间体
胺1
7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
a)1’-苄基-2-溴-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇
在室温下，在10g(42mmol)2，3-二溴吡啶的210mL干燥的四氢呋喃溶液中加入22mL(44mmol)2-丙基氯化镁溶液(2.0M在四氢呋喃中)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入7.9g(44mmol)1-苄基-4-哌啶酮的40mL四氢呋喃溶液，并且继续搅拌16小时。将反应混合物用水猝灭，用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH 9并且用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱(氨基丙基修饰的硅胶)，得到标题化合物(3.4g，23％)，为橙色无定形固体。
MS m/e(％)：349、347(M+H+，100、97)。
b)1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-酮
在3.4g(9.7mmol)1’-苄基-2-溴-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇、3.3mL(1.9mmol)N，N-二异丙基乙基胺、0.22g(1.0mmol)乙酸钯(II)和0.25g(1.0mmol)三苯膦在100mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中鼓入一氧化碳并且在80℃、一氧化碳气氛下搅拌72小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚稀释并且用水洗涤(用饱和的碳酸氢钠水溶液将pH调节至8)。将水层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用两份水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。进行快速色谱，得到标题化合物(1.2g，43％)，为黄色固体。
MS m/e(％)：295(M+H+，100)。
c)(RS)-1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-基乙酸酯
在-78℃下，在1.0g(3.4mmol)1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-酮的34mL二氯甲烷溶液中加入6.8mL(6.8mmol)二异丁基氢化铝溶液(1M在正己烷中)。45分钟后，依次加入0.80mL(10mmol)吡啶、0.83g(6.8mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶的2mL二氯甲烷溶液和1.9mL(20mmol)乙酸酐。将反应混合物在-78℃下搅拌14小时。将反应用34mL饱和的氯化铵水溶液和26mL 1M酒石酸钠钾水溶液猝灭并且搅拌30分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱，得到标题化合物(0.8g；70％)，为淡黄色固体。
MS m/e(％)：339(M+H+，100)。
d)1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
在室温下，在0.80g(2.4mmol)1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-7-基乙酸酯的47mL二氯甲烷溶液中依次加入2.8mL(18mmol)三乙基硅烷和2.2mL(18mmol)三氟化硼醚化物。将反应混合物在回流下加热过夜。然后除去冷却浴并且将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用2M氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用两份二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱(氨基丙基修饰的硅胶)，得到标题化合物(0.59g，89％)，为无色油状物。
MS m/e(％)：281(M+H+，100)。
e)7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
在2颈圆底烧瓶中加入0.56g(2.0mmol)1’-苄基-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]和20mL 2，2，2-三氟乙醇。在反应混合物中鼓入氩气，然后加入0.21g(10mol-％)钯炭。将烧瓶抽真空，重新装入氢并且搅拌16小时。将催化剂过滤并且用乙醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到标题化合物(0.43g，定量，纯度约90％)，为淡棕色固体。
MS m/e(％)：191(M+H+，100)。
胺2
5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
a)(2-溴-吡啶-3-基)-甲醇
在室温下，在10g(50mmol)2-溴烟酸和7.2mL(52mmol)三乙胺的500mL甲苯溶液中加入5.0mL(52mmol)氯甲酸乙酯。将反应混合物搅拌1小时。将沉淀过滤并且将滤液浓缩至干燥，得到混合物的酸酐，为无色油状物。在-70℃下，将混合的酸酐的60mL干燥的四氢呋喃溶液滴加入2.0g(52mmol)氢化锂铝的270mL干燥的四氢呋喃悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后用2.0mL水、2.0mL 2M氢氧化钠水溶液和6.0mL水猝灭。将颗粒沉淀过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到标题化合物(7.8g，84％)，为类白色固体。
MS m/e(％)：188(93)、190(100)(M+H+)。
b)1’-苄基-3-羟基甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，4’]联吡啶-4’-醇
在4.0g(21mmol)(2-溴-吡啶-3-基)-甲醇的105mL干燥的四氢呋喃溶液中加入22mL(45mmol)2-丙基氯化镁溶液(2.0M在四氢呋喃中)。将反应混合物在回流下加热2小时。在约65℃的温度下滴加入3.8g(21mmol)1-苄基-4-哌啶酮的22mL四氢呋喃溶液。将反应混合物在回流下加热3小时，然后用水猝灭。用1M氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH 9并且用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱，得到标题化合物(1.1g，17％)，为棕色固体。
MS m/e(％)：299(M+H+，100)。
c)1’-苄基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
在室温下，在1.1g(3.5mmol)1’-苄基-3-羟基甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[2，4’]联吡啶-4’-醇和1.0mL(7.4mmol)三乙胺的35mL干燥的四氢呋喃溶液中加入0.26mL(3.3mmol)甲磺酰氯。将反应混合物在回流下加热1小时，然后用水猝灭。用1M氢氧化钠水溶液将水层碱化并且用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱(氨基丙基修饰的硅胶)，得到标题化合物(0.62g，62％)，为淡黄色无定形固体。
MS m/e(％)：281(M+H+，100)。
d)5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
在0.39g(1.4mmol)1’-苄基-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]的14mL乙醇溶液中鼓入氩气，然后加入0.15g(10mol％)钯炭。将烧瓶抽真空，重新装入氢气并且在室温、氢气气氛下搅拌16小时。将催化剂过滤并且用乙醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到标题化合物(0.24g，91％)，为无定形固体。
MS m/e(％)：191(M+H+，100)。
胺3
1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
a)(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇
在室温下，在2.5g(12mmol)3-溴-4-吡啶甲酸和1.8mL(13mmol)三乙胺的120mL甲苯溶液中加入1.2mL(13mmol)氯甲酸乙酯。将反应混合物搅拌1小时。将沉淀过滤并且将滤液浓缩至干燥，得到混合的酸酐，为无色油状物。在-70℃下，将混合的酸酐的13mL干燥的四氢呋喃溶液滴加入0.52g(13mmol)氢化锂铝的70mL干燥的四氢呋喃悬浮液中。将反应混合物搅拌1小时，然后用0.5mL水、0.5mL 2M氢氧化钠水溶液和1.5mL水猝灭。将颗粒沉淀过滤并且用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩至干燥，得到标题化合物(2.0g，85％)，为淡棕色固体。
MS m/e(％)：190、188(M+H+，100、92)。
b)1’-苄基-4-羟基甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇
在1.9g(10mmol)(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇的50mL干燥的四氢呋喃溶液中加入11mL(21mmol)2-丙基氯化镁溶液(2.0M在四氢呋喃中)。将反应混合物在回流下加热2小时。在约65℃的温度下滴加入1.9g(10mmol)1-苄基-4-哌啶酮的5mL四氢呋喃溶液。将反应混合物在回流下加热2小时，然后用水猝灭。将四氢呋喃蒸发。用2M氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH10并且用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱，得到标题化合物(0.47g，16％)，为棕色固体。
MS m/e(％)：299(M+H+，100)。
c)1’-苄基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
在室温下，在0.46g(1.5mmol)1’-苄基-4-羟基甲基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇和0.45mL(3.2mmol)三乙胺的15mL干燥的四氢呋喃溶液中加入0.11mL(1.5mmol)甲磺酰氯。将反应混合物在回流下加热1小时，然后用水猝灭。用1M氢氧化钠水溶液将水层碱化并且用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。进行快速色谱(氨基丙基修饰的硅胶)，得到标题化合物(0.52g，57％)，为淡黄色无定形固体。
MS m/e(％)：281(M+H+，100)。
d)1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
在0.22g(0.78mmol)1’-苄基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]的8mL 2，2，2-三氟乙醇溶液中鼓入氩气，然后加入0.08g(10mol％)钯炭。将烧瓶抽真空，重新装入氢气并且在氢气气氛下搅拌20小时。将催化剂过滤并且用乙醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到标题化合物(0.16g，定量，纯度约95％)，为淡黄色无定形固体。
MS m/e(％)：191(M+H+，100)。
实施例
酰胺偶联：
通用方法IA：
在0℃下，在0.1M吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)的二氯甲烷溶液中加入几滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.25mmol)。将混合物温至室温并且搅拌2小时。加入1M胺衍生物(1.1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.2mmol)的二氯甲烷溶液后，将混合物在室温下搅拌1小时。用水猝灭并且用1M氢氧化钠水溶液碱化，然后用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱(硅胶或氨基丙基修饰的硅胶)纯化，得到式(I)的酰胺衍生物。
通用方法IB：
在0℃下，在0.1M吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.1mmol)的二氯甲烷溶液中加入几滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.25mmol)。将混合物温至室温并且搅拌2小时。加入1M胺衍生物(1.1mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.1mmol)的二氯甲烷溶液后，将混合物在室温下搅拌1小时。用水猝灭并且用1M氢氧化钠水溶液碱化，然后用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱(硅胶或氨基丙基修饰的硅胶)纯化，得到式(I)的酰胺衍生物。
通用方法II：
在搅拌的吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)的10mL CH2Cl2溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)三乙胺和(1mmol)胺衍生物。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒至水上并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且真空浓缩。进行快速色谱或制备HPLC，得到式(I)的酰胺衍生物。
通用方法III：
在室温下，在吲哚-3-甲酸衍生物(0.13mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.14mmol)和TBTU或HATU(0.14mmol)的2mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入胺衍生物(0.14mmol)。2小时后，将反应混合物用0.5M氢氧化钠水溶液(20mL)猝灭并且用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。进行快速色谱或制备HPLC，得到式(I)的酰胺衍生物。
吲哚-N-烷基化：
通用方法IV：
在搅拌的式(I-1)的吲哚(其中R1是H)的DMF溶液中加入2.1当量NaH(60％在油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入亲电试剂R1-LG(1.1当量)。将混合物在60℃下再搅拌14小时，然后倾倒至水上并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过制备HPLC纯化，得到式(I)化合物(其中R1不同于H)。
实施例1
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
根据通用方法IA中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为淡棕色固体，96％产率。
酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
胺：7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例2
(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法IB中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为类白色固体，90％产率。
酸：1-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
胺：7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
MS m/e(％)：551(M+H+，76)。
实施例3
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐
在50℃下，将在2.8mL 1.25M盐酸(3.5mmol)的甲醇溶液中的0.19g(0.34mmol)(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯搅拌15分钟。将反应混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(0.18g；100％)，为类白色固体。
MS m/e(％)：451(M+H+，100)。
实施例4
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
将0.15g(0.29mmol)1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐、0.10mL(0.72mmol)三乙胺和0.070g(2.3mmol)低聚甲醛的3mL甲醇溶液在回流下加热2小时。应用冰水浴将反应混合物冷却至0℃，然后加入0.030g(0.43mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水猝灭并且用1M氢氧化钠水溶液稀释。将水层用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(氨基丙基修饰的硅胶)纯化，得到标题化合物(0.10g；77％)，为类白色固体。
MS m/e(％)：465(M+H+，100)。
实施例5
1’-{[6-氯-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
根据通用方法IA中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为淡黄色固体，61％产率。
酸：6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
胺：7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]
MS m/e(％)：494(M+H+，100)。
实施例6
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
根据通用方法IA中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为类白色固体，69％产率。
酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
胺：5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例7
(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法IB中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为白色固体，57％产率。
酸：1-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸。
胺：5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
MS m/e(％)：551(M+H+，100)。
实施例8
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]二盐酸盐
根据制备1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐中描述的方法，应用(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物，为类白色固体，定量产率。
MS m/e(％)：451(M+H+，100)。
实施例9
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]
根据制备1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]中描述的方法，应用1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]二盐酸盐代替1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐，获得标题化合物，为白色固体，84％产率。
MS m/e(％)：465(M+H+，100)。
实施例10
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
根据通用方法IA中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为类白色固体，67％产率。
酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
胺：1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
MS m/e(％)：368(M+H+，100)。
实施例11
(2S)-2-{[6-氯-3-(1H，1’H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法IB中描述的酰胺偶联方法获得标题化合物，为淡黄色固体，89％产率。
酸：1-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
胺：1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
MS m/e(％)：551(M+H+，100)。
实施例12
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]二盐酸盐
根据制备1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐中描述的方法，应用(2S)-2-{[6-氯-3-(1H，1’H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物，为淡黄色固体，94％产率。
MS m/e(％)：451(M+H+，100)。
实施例13
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]
根据制备1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]中描述的方法，应用1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]二盐酸盐代替1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐，获得标题化合物，为白色固体，60％产率。
MS m/e(％)：465(M+H+，100)。
Claims (10)
1.通式(I)化合物或其可药用盐
其中
U是O；
V是CH2；
变量W、X、Y和Z中的1或2个是氮，其余变量是CH；
R1是H或-(CH2)m-Ra，其中m是0至4，Ra是苯基、3至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其任选被一个或多个A取代；
A是卤素、C1-6-烷基或-C(O)OC1-6-烷基；
R2是氢；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢或卤素。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6不同时是氢。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中
R3和R6是氢。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中
W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是CH，或者
W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是CH，或者
W是CH，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
W是CH，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
W是N，X是CH，Y是N，并且Z是CH，或者
W是N，X是CH，Y是CH，并且Z是N，或者
W是CH，X是N，Y是N，并且Z是CH，或者
W是CH，X是N，Y是CH，并且Z是N。
5.化合物，其选自
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]，
(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]二盐酸盐，
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]，
1’-{[6-氯-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-7H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-5，4’-哌啶]，
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]，
(2S)-2-{[6-氯-3-(1H，1’H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]二盐酸盐，
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4’-哌啶]，
1’-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]，
(2S)-2-{[6-氯-3-(1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基羰基)-1H-吲哚-1-基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
1’-({6-氯-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基)-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]二盐酸盐，
1’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-3-基)羰基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]，或者
1’-{[6-氯-1-(3，5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]。
6.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：将式(II)化合物：
与式(III)化合物反应：
得到式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如权利要求1中定义的。
7.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：将式(I-1)化合物：
与式R1-LG的亲电试剂反应，其中LG是卤素、-OS(O)2Me或-OS(O)2C6H4CH3，得到通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、Y和Z如权利要求1中定义的，条件是R1不是H。
8.权利要求1至5中任意一项的化合物在制备用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍的药物中的用途。
9.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至5中任意一项的化合物。
10.权利要求9的药物组合物，其用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁障碍。
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