CN101641329A - 具有5-ht6受体亲和力的6＇取代的吲哚和吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有5－HT6受体亲和力的化合物，具有式(I)：其中R1－R4、A、B、D、E和G如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用的方法。

Description

具有5-HT6受体亲和力的6＇取代的吲哚和吲唑衍生物
本申请要求于2007年2月16日递交的美国临时申请US 60/890,324的优先权，其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及5-羟色胺5-HT6亲和力的领域。更具体地，本发明涉及对5-HT6受体具有亲和力的新化合物、特别是具有选择性5-HT6亲和力的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
发明背景
人5-羟色胺-6(5HT6)受体，即最近克隆的5-羟色胺能受体之一，是440-氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶联受体典型的7个跨膜结构域。它是介导神经递质5-羟色胺(5-HT)作用的14个受体中的一个(Hoyer等人，Neuropharmacology，1997，36：419)。在跨膜区域内，人5HT6受体显示与其他人5-HT受体约30-40％同源性，且发现它与腺苷酸环化酶正偶联。
5HT6受体mRNA在脑的伏核、纹状体、嗅结节、黑质和海马中的主要定位(Ward等人，Neuroscience，1995，64：1105)与其对一些在治疗上重要的抗精神病药和抗抑郁药的高亲和力一起，表明了这种受体在治疗精神分裂症和抑郁中可能的作用。实际上，原型非典型抗精神病药氯氮平对5HT6受体比对任何其他受体亚型显示更大的亲和力(Monsma等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268：1403)。
尽管5HT6受体具有独特的药理特征，但是选择性激动剂和拮抗剂的缺乏已经妨碍到对受体功能的体内研究。最近的实验表明，用定向5HT6受体mRNA的反义寡核苷酸的慢性脑室内治疗诱发了大鼠的行为综合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。在反义治疗的大鼠中的这种综合征被阿托品(毒蕈碱拮抗剂)剂量依赖性地拮抗，暗示5HT6受体控制胆碱能神经传递。因此，5HT6受体拮抗剂可用于治疗记忆功能障碍(Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274：173)和用于治疗其他中枢神经系统(CNS)障碍。
许多抗精神病药对5-HT6受体的高亲和力，除其在纹状体、嗅结节和伏核中的mRNA定位之外，表明了这些化合物的一些临床作用可通过这种受体来介导。与5-HT6受体相互作用、刺激或抑制5-HT6受体的化合物通常被称为5-HT6配体。特别地，5-HT6选择性配体已被鉴定为潜在可用于治疗某些CNS障碍，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮
Figure G2008800052136D00021
类的戒断反应、精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还期望这些化合物用于治疗某些胃肠道(GI)障碍如功能性肠病和肠易激综合征(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中减少食物摄取的作用(Br.J.Pharmac.，1999Suppl.126，第66页和J.Psychopharmacol Suppl.A64，1997，第255页)。
因此，本发明的目的是提供在治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统障碍中可用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统障碍的治疗方法和药物组合物。
下列专利和出版物也提供了本发明的相关背景。下面所引证的所有参考文献以其整体通过引用并入本文，其引用程度如同每一个参考文献独立地通过引用并入。美国专利6,100,291、6,133,287、6,191,141、6,251,893、6,686,374、6,767,912、6,897,215、6,903,112、6,916,818和7,034,029；美国申请公布2005/0124603和2005/0171118。
发明概述
本发明涉及对5-羟色胺5-HT6受体具有亲和力、优选选择性的新化合物、其使用方法及其合成。
更进一步，本发明提供了用于合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗患者的障碍(例如情绪障碍和/或认知障碍)的方法和相应药物组合物，其中所述障碍与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响。
发明详述
本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)、或其药学上可接受盐的溶剂化物：
Figure G2008800052136D00031
其中
A、B、E和G各自独立地为CH、CR3或N；
D为C；
R1为SO2Ar，其中
Ar选自式(a)-(p)：
Figure G2008800052136D00032
Figure G2008800052136D00041
其中
J为CR7(例如CH)或N；
K在每种情况下独立地为CH或N；
W为O、S或者不存在；
X在每种情况下独立地为O或NR7；
Y为O、NR7或S；
Z为S或NR7；
a为1、2、3、4或5；
b、l和m独立地为0、1、2、3或4；
c、f、h、n、o、q、s和u独立地为0、1、2或3；
d和e独立地为1、2或3；
g、i、j、p和u独立地为0、1或2；
k和t为0或1；
R2为H、C1-C6烷基或COOR5，
R3为卤素(例如F)、硝基，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧代基、氧基或其任何组合取代一次或多次(例如CHF2或CF3)，或
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡啶基)，
R4为
Figure G2008800052136D00051
其中每个Q独立地为N、CH或与相邻碳双键合的C，
R5为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基(例如CH3)，
R6为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基(例如CH3)、具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基、或具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链的，且其中每个未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
R7在每种情况下独立地为
H、卤素(例如F、Cl或Br)、C(O)R8(例如COCH3)、CO2R8(例如CO2CH3)、NR6COR8(例如NHCOCH3)，
具有1至12个、优选1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如CH3、CH2CH3、CHF2、CF3等)，且其中任选地一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷氧基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次(例如OCHF2或OCF3)，
具有3至10个、优选3至8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如环戊基)，
具有4至16个、优选4至12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次(例如环戊基甲基或环丙基甲基)，
具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子，且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中所述芳基烷基未被取代、在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被CH＝CH-或-C/C-任选地替代，且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代(例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯乙基、甲氧基苯丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基或氯苯基氨基乙基)，
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基)，或
杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或直链且具有1至5个碳原子，所述杂环-烷基未被取代，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被-CH＝CH-或-C/C-任选地替代，且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代；
R8在每种情况下独立地为H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CH2CH3、CHF2或CF3)；
R9为氨基(NH2)、C1-4-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基(例如NMe2)、NR10C(O)R10(例如-NHC(O)CH3、-N(CH3)C(O)CH3))、氰基、甲氧基或杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5个至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何组合取代一次或多次(例如取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的吡咯烷基)，或-C(O)-杂环基，
R10在每种情况下独立地为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
具有下列条件：
(i)其中如果A、B、E和G为CH或CR3，D为C，且Ar为(j)，那么R4不为
Figure G2008800052136D00081
(ii)其中如果A、B和E为CH或CR3，D为C，G为N，R2为H，且Ar为(j)，其中K为CH，或(h)，其中Y为S，那么R4不为
Figure G2008800052136D00082
在本文卤素是指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基表示直链或支链脂肪族烃基。适宜的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其他实例包括但不限于1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基可任选地具有一个或多个-CH2CH2-基团，所述-CH2CH2-基团在每种有情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。适宜的链烯基或炔基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
烷基包括环烷基，例如具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基。适宜的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片基。其他适宜的环烷基包括但不限于螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。
烷基还包括环烷基烷基，其中环烷基部分具有优选3至8个碳原子、优选4至6个碳原子，且烷基部分优选具有1至8个碳原子，优选1至4个碳原子。适宜的实例包括但不限于环戊基乙基和环丙基甲基。
在芳基烷基和杂烷基中，“氨基”是指优选具有1至4个碳原子的二价亚烷基。
在其中烷基为取代基(例如芳基和杂芳基上的烷基取代基)或为取代基的部分(例如在烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)的情况下，烷基部分优选具有1至12个碳原子，尤其1至8个碳原子，特别1至4个碳原子。
本身作为基团或取代基或者作为基团或取代基的部分的芳基是指包含6至14个碳原子、优选6至12个碳原子、尤其6至10个碳原子的芳香族碳环基。适宜的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次。
芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分与前面描述一致。适宜的实例包括但不限于苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基是指具有一个或两个环和5至10个环原子总数的不饱和杂环基，其中至少一个环原子优选为N、O或S原子。优选地，杂芳基包含1至3个、尤其1或2个选自N、O或S的杂-环原子。适宜的杂芳基包括例如呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、喹啉基、氮杂吲哚基、萘啶基、噻唑基等。优选的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基和噻唑基。
取代的杂芳基是指上述的杂芳基，其在一个或多个位置优选被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代。
杂环为非芳香族的、饱和或部分不饱和的、包含至少一个优选选自N、O和S的杂-环原子的杂环基，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂
Figure G2008800052136D00101
基、二氢苯并二噁烯基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基和二氢吲哚基。
杂芳基烷基是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分与前面讨论一致。适宜的实例包括但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
碳环结构为包含5至14个碳原子、优选6至10个碳原子的非芳香族单环或二环结构，其中环结构任选地包含至少一个C＝C键。
酰基是指具有2至4个碳原子的烷酰基。适宜的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
取代的基团优选具有1至3个取代基，尤其1或2个取代基。
R2优选为H；具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，尤其是甲基或乙基；或羧基，例如羧酸、羧酸甲酯、羧酸乙酯或羧酸丙酯。
R3优选为H或具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，尤其是甲基。更优选地，R3为H。
R4优选为
在另一个优选的实施方案中，R4为
Figure G2008800052136D00103
在一个实施方案中，R4优选为
Figure G2008800052136D00104
在一个优选的实施方案中，R4为
Figure G2008800052136D00111
在另一个优选的实施方案中，R6为具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基。
R5优选为甲基或乙基。
R6优选为H或甲基。
R7优选为C1-4-烷基(例如甲基、乙基)、卤代C1-4-烷基(例如CHF2、CF3)、芳基(例如未取代或取代的苯基)、CO2R8(例如CO2CH3)、NR6COR8(例如NHCOCH3、N(CH3)COCH3)、卤素(例如F、Cl)或C(O)R8(例如COCH3)。在一个优选的实施方案中，R7为C1-4烷基或C(O)CH3。
R8优选为具有1至4个碳原子的烷基，例如CH3、CH2CH3，尤其为CH3。
在一个优选的实施方案中，R9优选为氨基(NH2)、C1-4-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基(例如NMe2)、NR10C(O)R10(例如-NHC(O)CH3或-N(CH3)C(O)CH3))或杂环基。
在一个实施方案中，R9优选为杂环，更优选为吡咯烷或取代的吡咯烷，例如甲氧基吡咯烷或吡咯烷醇。
在另一个实施方案中，R9优选为吡咯烷或取代的吡咯烷，例如甲氧基吡咯烷或吡咯烷醇。
Y优选为O或NR7。
W优选不存在，或当存在时，优选为O。
在一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c’)、(j)、(m)、(n)和(p)：
Figure G2008800052136D00112
在一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c’)、(j)、(m)和(n)。在另一个优选的实施方案中，Ar选自式(a)、(b)、(c’)、(m)、(n)和(p)。
在另一个优选的实施方案中，Ar选自式(b)、(c)、(f)、(g)、(i)、(k)、(l)、(n)、(o)和(p)。
在另一个优选的实施方案中，Ar为(b)，d为2，一个X为O，且第二个X为NR7。
在另一个优选的实施方案中，Ar为(c)，e为1且W不存在。在一个特别优选的实施方案中，Y为NR7。
在另一个优选的实施方案中，Ar为(n)，t为1且W存在。
在又一个优选的实施方案中，Ar为(o)且至少一个K为NR7。
由式(a)-(p)表示的Ar的优选实例包括但不限于被氨基、二烷基氨基(例如N(CH3)2)、NR’COR”(例如NHCOCH3)、N(CH3)COCH3)或取代或未取代的杂环基(例如嘧啶吡咯烷基、吗啉基)取代至少一次的苯基；被取代或未取代的杂环基(例如吗啉基)取代至少一次的吡啶基；未取代或取代的二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢苯并呋喃-5-基)；未取代或取代的二氢苯并二氧杂基(例如3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
Figure G2008800052136D00123
-7-基)；未取代或取代的噻唑基(例如4-烷基-2-芳基取代的噻唑基)；未取代或取代的吡唑基(例如5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，3，5-三甲基-1-H-吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)；未取代或取代的苯并噻吩基(例如1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基)；未取代或取代的呋喃基(例如5-乙酰氧基-呋喃-2-基、2，5-二甲基-呋喃-3-基)；未取代或取代的苯并呋喃基(例如1-苯并呋喃-2-基)；未取代或取代的噁唑基(例如3，5-二甲基噁唑-4-基)；未取代或取代的苯并噻唑基(例如1，3-苯并噻唑-6-基)；未取代或取代的吡咯基(例如4-氯-1，2-二甲基-1-H-吡咯-3-基)；未取代或取代的咪唑基(例如1-甲基-1H-咪唑-4-基、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)；未取代或取代的二氢吲哚基(例如2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-乙酰基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基、1-乙基-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-基)；未取代或取代的吲唑基(例如1-(2，2-二甲基丙酰基)吲唑-5-基)；和未取代或取代的四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)。
此外，根据本发明的优选化合物通过子式(i)-(v)描述，所述子式符合式I但是具有下列优选基团：
(i)A和B为CH，
D为C，
E和G为CH或N，
R1为SO2Ar，其中Ar为被3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基或吡咯烷-3-醇取代至少一次的苯基，或Ar为取代或未取代的芳基，其选自吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并呋喃基、二氢吲哚基、哌嗪基-吲唑基和吡唑并[3，4-b]吡啶基。
(ii)A和B为CH，D为CR，
R1为SO2Ar，其中Ar为未取代的苯基或未取代的吡啶基，且
R4为
其中R6为H或甲基。
(iii)A、B和E中的至少一个为CR3或N。
(iv)R4为
(v)G为CH或CR4。
本发明一方面包括化合物1-94或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-96或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-94和104-115或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-115和140-141或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-137和140-141或其(另一种)盐或游离碱。本发明另一方面包括化合物1-94、104-115和140-142或其(另一种)盐或游离碱。
依据本发明化合物和/或方法的方面，所述化合物选自：
编号名称
14-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
21-甲基-5-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-1H-吲哚
31-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
41-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
51-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
67-[(6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
71-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
87-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
97-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
107-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
117-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
121-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚
131-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
141-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
152-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-6-基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
162-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-6-基}八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
171-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
182-(1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-6-基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
192-(1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-6-基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
201-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
211-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
221-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚
234-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
244-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
254-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
264-甲基-7-{[6-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
277-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
287-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
297-{[6-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
307-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
311-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
322-[1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
331-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
347-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
351-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
361-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
371-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
384-甲基-7-{[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
391-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
401-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
417-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
426-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚
431-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
441-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
456-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑
464-甲基-7-{[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
471-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
481-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
491-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
501-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
514-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
521-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
531-{[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
541-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
551-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
567-{[3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
573-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
581-(3-{[3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-3-醇
597-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
603-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
611-{3-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苯基}吡咯烷-3-醇
621-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
631-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
647-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
657-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
666-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
676-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
683-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
69(S)-1-[3-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-3-醇
705-(6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
714-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
724-甲基-7-[(3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
734-甲基-7-[(3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
747-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
754-甲基-6-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
764-甲基-6-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
774-甲基-6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
783-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
793-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
801-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
811-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
824-甲基-6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
836-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
847-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
856-(6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
866-(6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
876-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
886-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
894-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪
901-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
91{3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮
921-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
93{3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮
943-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苄腈
953-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苄腈
966-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
971-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
986-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
996-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸
1001-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
1013-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑
1023-乙基-1-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1036-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
1046-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1056-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1066-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
1076-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1086-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
1096-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1106-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1116-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
1126-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
1133-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
1143-乙基-6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
1156-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
1161-[(3-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1171-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1181-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1191-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1201-[(3-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1211-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1221-[(3-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1231-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1241-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1251-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1261-[(3-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1271-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1281-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1291-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
130-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1311-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1321-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1331-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1341-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1351-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1361-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1371-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1381-(1-萘基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
1391-(1-萘基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
1403-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]喹啉
1413-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]喹啉
其中上列的盐还可以是游离碱形式或另一种药学上可接受盐的形式，且上列的游离碱形式还可以是药学上可接受盐的形式，
其中上列的化合物(游离碱形式或药学上可接受盐的形式)还可以是溶剂化物(如水合物)的形式，
其中上列的化合物(其游离碱形式或溶剂化物，或其药学上可接受盐或溶剂化物的形式)还可以是多晶型物的形式，且
其中如果化合物显示手性，那么它可以是对映体混合物形式如外消旋物或非对映体的混合物，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。
下表提供了本发明所选的化合物的结构：
Figure G2008800052136D00241
Figure G2008800052136D00251
Figure G2008800052136D00271
Figure G2008800052136D00281
Figure G2008800052136D00291
Figure G2008800052136D00301
Figure G2008800052136D00311
Figure G2008800052136D00321
Figure G2008800052136D00331
Figure G2008800052136D00341
Figure G2008800052136D00361
Figure G2008800052136D00371
本发明的另外方面包括药物组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的载体和任选地一种或多种如下述的另外的活性剂。更多的方面包括治疗患者如哺乳动物如人的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体调控的疾病状态、例如本文所述的那些疾病状态的方法。
本发明化合物有效抑制或调控动物如哺乳动物、尤其是人的5-HT6受体的活性。这些化合物可显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经退行性障碍，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮
Figure G2008800052136D00372
类的戒断反应、精神病如精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病(CreutzfeldJakob disease)、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的认知减退相关的记忆/认知损害。此外，还期望这些化合物可用于治疗某些胃肠道(GI)障碍，例如但不限于功能性肠病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜间GERD和肠易激综合征(IBS)，包括腹泻型(diarrhea-predominant)IBS(IBS-c)、便秘型(constipation-predominant)IBS(IBS-c)和腹泻/便秘交替型IBS。
所有方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的一种或多种化合物。
其中治疗性化合物的施用是疾病或病症的有效治疗方案的受试对象或患者优选为人，但是可以为任何动物，包括在临床试验或筛选或活性实验环境中的实验用动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解的，本发明的方法、化合物和组合物特别适于对任何动物、特别是哺乳动物施用，且包括但决不限于人、家畜如猫或犬受试对象、农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试对象、不论在野外或在动物园中的野生动物、研究动物如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类如鸡、火鸡、鸣鸟等，即用于兽医学用途。
本发明化合物可使用类似于本领域中确定的那些常规合成方法和如果需要的标准分离或分离技术来制备。可用来制备本发明化合物的适宜的合成方法描述于例如美国专利6,133,217、6,191,141和6,903,112。所有原料商业可得或者无需过多实验即可由已知原料常规制备。
本领域普通技术人员将认识到，一些式I化合物可以以不同几何异构形式存在。此外，一些本发明化合物具有一个或多个不对称原子，由此能够以旋光异构体的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式、尤其以非对映体与非对映体混合物的形式存在。所有这些化合物、包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯对映体在本发明的范围内。基本上纯的对映体包含不超过5％w/w、优选不超过2％、最优选不超过1％的相应的相对对映体。
旋光异构体可根据常规方法、通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用旋光性酸或碱生成非对映体盐或者生成共价非对映体。
适合酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映体的混合物可根据它们的物理和/或化学差异、通过本领域技术人员已知的方法、例如通过色谱法或分步结晶而分离成它们独立的非对映体。然后将旋光性碱或酸从分离的非对映体盐释放。
用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC或SFC柱)，需要或不需常规衍生化，任选选择用于使对映体的分离达到最大。适宜的手性HPLC柱尤其由Diacel、例如Chiracel OD和Chiracel OJ制造，所有均可常规选择。也可以使用进行或不进行衍生化的酶分离。式I-II的旋光性化合物同样可通过在手性合成方法中、在不引起外消旋作用的反应条件下利用旋光性原料而获得。
此外，本领域普通技术人员将认识到，这些化合物可以以不同的富集同位素形式、例如以2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集的形式使用。在一个具体的实施方案中，化合物被氘化。这些氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997中所述的方法来制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可提高效能并增加药物的作用时间。
氘取代的化合物可使用如下文献中描述的各种方法合成：Dean，Dennis C.编辑，“用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新进展”[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110页，CAN133：68895AN 2000：473538CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.“通过有机金属中间体合成放射性标记化合物”，Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527AN 1990：20527CAPLUS；和Evans，E.Anthony.“放射性标记化合物的合成”，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229AN 1981：476229CAPLUS。
本发明还涉及本文所公开化合物的有用形式，包括游离碱形式，以及所有可制备盐或前体药物的本发明化合物的药学上可接受的盐或前体药物。药学上可接受的盐包括通过将起碱的作用的主化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些，例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和枸橼酸盐。药学上可接受的盐还包括其中主化合物起酸的作用并与适宜的碱反应以形成的那些，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过任意多种已知方法、将化合物与适宜的无机或有机酸反应而制备。可选择地，碱和碱土金属盐通过任意多种已知方法、将本发明化合物与适宜的碱反应而制备。
下列是酸盐的其他非限制性实例，它们可通过与无机或有机酸反应而获得：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如，药学上可接受的盐可以是盐酸盐、氢甲酸盐(hydroformate)、氢溴酸盐或马来酸盐。
优选地，所形成的盐对哺乳动物施用是药学上可接受的。然而，化合物的药学上不可接受的盐适用于作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物、然后通过用碱性试剂处理将盐转化回游离碱化合物。如果需要，然后可将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。
本领域普通技术人员还将认识到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如本领域中已知，多晶现象是化合物结晶成多于一种的不同的结晶或“多晶型”种类的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物的固态结晶相或化合物分子在固态中的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式由相同的化学式或组分定义，且如两种不同化合物的结晶结构一样具有不同的化学结构。
本领域普通技术人员将进一步认识到，式I化合物可以以不同的溶剂化物形式存在。当在结晶过程中溶剂分子结合进入化合物分子的晶格结构时，也可形成本发明化合物的溶剂化物。例如，适宜的溶剂化物包括水合物，例如单水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。
本发明化合物可单独或作为制剂的活性成分施用。因此，本发明还包括一种或多种式I化合物的药物组合物，其包含例如一种或多种药学上可接受的载体。本发明化合物可以以其中活性成分基本上纯的形式施用。
可利用描述制备适合于施用本发明化合物的各种制剂的方法的众多标准参考书。可能的制剂和制备物的实例包含于如下书籍中：例如“药物赋形剂手册”，美国药学协会(现行版)；“药物剂型：片剂”(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)现行版，Marcel Dekker，Inc.出版；和“雷明顿药物科学”(Arthur Osol编辑)，1553-1593(现行版)。
由于本发明化合物高度的选择性5-HT6受体活性，它们可对需要调控5-HT6受体的任何人施用。可根据患者需要，例如口服、鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)、通过吸入、直肠、阴道、局部和通过眼部施用而完成施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明化合物，包括这类固体形式如片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊、囊片(caplet)、颗粒、锭剂和散装粉末。本发明化合物可单独或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本领域已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。时间释放胶囊、片剂和凝胶也有利于施用本发明化合物。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂如水，和本领域已知的适宜的赋形剂如防腐剂、润湿剂、增甜剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其他制剂也是可能的。
用于直肠施用本发明化合物的栓剂可通过将化合物与适宜的赋形剂如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。用于阴道施用的制剂可以是除活性成分之外还包含本领域已知的适合载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾配方。
对于局部施用，药物组合物可以是适用于对皮肤、眼、耳或鼻施用的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、悬浮液、凝胶、溶液、糊剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可包括经由如透皮贴剂手段的透皮施用。
还可制备适用于经由吸入施用的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症的治疗，根据本发明的化合物可以以粉末(例如微粉化)的形式或以雾化的溶液或悬浮液的形式通过吸入施用。可将气雾剂制剂置于加压的可接受推进剂中。
本发明化合物可有效抑制或调控动物如哺乳动物、尤其是人的5-HT6受体活性。这些化合物显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神病障碍、认知障碍和神经退行性疾病，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮
Figure G2008800052136D00421
类的戒断反应、精神病如精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍如脑积水。这些化合物还可用于治疗与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关认知减退相关的记忆/认知损害。此外，还期望这些化合物可用于治疗某些胃肠道(GI)障碍，例如功能性肠病和肠易激综合征。
用于确定5-HT6受体活性和5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中是已知的。参见例如美国专利6,133,287、6,686,374与6,903,112，和下述实施例13。本发明化合物显示5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于1-100nM。优选地，结合活性将小于1-50nM，且更优选地，活性将小于1-10nM。本发明化合物显示5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC50小于1μM)。优选地，pA2值将大于7(IC50小于500nM)，更优选地pA2值将大于8(IC50小于100nM)。
可用确定hERG和Cyp3A4抑制的测量法进一步显示这些化合物的优选的药动学特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004).“用PatchXpress PlanarPatch Clamp测定HERG钾通道活性”，Inaugural PatchXpress用户会议，2月12日，2004(Baltimore，MD)所述来测量。Cyp抑制可如Miller VP，Stresser DM，Blanchard AP，Turner S，Crespi CL：“细胞色素P450抑制剂的荧光高通量筛选”，Ann N Y Acad Sci 200；919：26-32所述来测量。在一个优选的实施方案中，这些化合物显示hERG抑制，IC50大于1μM、优选大于3μM、更优选大于10μM。在另一个优选的实施方案中，这些化合物显示Cyp3A4抑制，IC50大于1μM、优选大于3μM、更优选大于10μM。
高hERG抑制和Cyp3A4抑制可能分别与反向心脏作用电位和药物代谢有关。
根据方法方面，本发明包括治疗有需要的患者的与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法对所述患者施用治疗有效量的选自如本文上述式I的化合物。
这些化合物可以作为单独活性剂或与其他药物活性剂如用于治疗CNS障碍如精神病、尤其是精神分裂症和两相障碍、强迫症、帕金森病、认知损害和/或记忆丧失的其他活性剂，例如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、PDE10抑制剂、其他5HT6受体配体、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调控剂、腺苷受体调控剂、安帕金(ampakine)、NMDA-R调控剂、mGluR调控剂、多巴胺调控剂、5-羟色胺调控剂、大麻素(canabinoid)调控剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和加兰他敏)组合施用。在这些组合中，每一种活性成分可根据其常用的剂量范围或根据低于其常用剂量范围的剂量来施用。
这些化合物可与用于治疗精神分裂症的其他药物活性剂如氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)组合施用。因此，本发明还包括治疗精神分裂症、包括与精神分裂症相关的记忆损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外活性剂，例如但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外药物活性剂如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗精神分裂症的另外药物活性剂例如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康的另一种组合物。
此外，这些化合物可与用于治疗双相障碍的其他药学活性剂如锂(Lithium)、奥氮平、双丙戊酸钠(Depakote)和奥氮平组合施用。因此，本发明还包括用于治疗双相障碍、包括治疗与此疾病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外药学活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。类似地，本发明还包括试剂盒，其含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗双相障碍的另外药物活性剂例如锂、奥氮平和双丙戊酸钠的另一种组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明化合物可与烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体(α-7受体配体)组合施用。烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体通过改变所述受体的活性来调控烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体的功能。适宜的化合物还可以是部分阻断或部分激活α-7受体的部分激动剂或激活受体的激动剂。正性变构调控剂(Positive allosteric modulator)是加强对乙酰胆碱的受体响应而本身不触发受体激活或受体脱敏的化合物。可与本发明的5HT6配体组合的烟碱型乙酰胆碱亚型α7受体配体可包括完全激动剂、部分激动剂或正性变构调控剂。
α-7受体配体当通过[3H]-MLA测定法测试时，通常显示约1nM至约10μM的Ki值。很多具有少于1μM的结合值(“Ki MLA”)。根据一个实施方案，α-7受体配体的[3H]-金雀花碱结合值(“Ki Cyt”)范围为约50nM至大于100μM。根据另一个实施方案，优选的α-7受体配体具有至少50的Ki MLA值(如由MLA测定法测量，鉴于由[3H]-金雀花碱结合所测量的Ki Cyt值，如在式D＝Ki Cyt/Ki MLA中)。例如，优选的化合物相较于α4β2受体通常显示对α-7受体更大的效能。尽管MLA和[3H]-金雀花碱结合测定法是众所周知的，但是用于进行测定的更多细节提供在国际申请WO2005/028477；WO 2005/066168；US 20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO 2005/066167和WO 2005/077899。
浓度范围为1nM至10μM的正性变构调控剂增强乙酰胆碱在α-7烟碱受体的响应，该受体在神经元或细胞系中内源性表达、或经由重组蛋白在爪蟾卵母细胞或细胞系中表达。α-7受体配体可用来提高5HT6配体的效能，而不夸大这些活性剂的副作用特征。
因此，可与5HT6配体组合的α-7受体配体可以是各种化学种类的化合物。特别地，适于本发明的α-7受体配体的一些实例包括但不限于二氮杂二环烷烃衍生物，例如国际公布WO 2005/028477中描述；螺环奎宁环醚衍生物，例如如国际公布WO 2005/066168中描述；稠合二环杂环取代的奎宁环衍生物，例如如美国公布US20050137184；US20050137204；和US20050245531中描述；3-奎宁环基氨基取代的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066166中描述；3-奎宁环基杂原子桥接的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066167中描述；和氨基取代的三环衍生物，例如如国际公布WO 2005/077899中描述，所有这些以其整体通过引用并入。
报道为α-7激动剂或部分激动剂的化合物的实例为奎宁环衍生物，例如如WO 2004/016608和WO 2004/022556中描述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在WO 2004/016608中描述。
报道为正性变构调控剂的化合物的实例为5-羟基吲哚类似物，例如如WO 01/32619、WO 01/32620和WO 01/32622中描述；四氢喹啉衍生物，例如如WO 04/098600中描述；氨基-噻唑衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如WO 04/085433中描述。
作为适宜的神经元烟碱亚型α-7受体配体的化合物的特定实例包括例如5-(6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基)-1H-吲哚；2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚；和5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基-1H-吲哚。其他适宜的α-7配体在WO2006/101745中描述，其由此通过引用并入。
调控烟碱型乙酰胆碱受体α-7亚型活性的化合物适于本发明，不管它们影响受体的方式如何。报道显示α-7活性的其他化合物包括但不限于奎宁环酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺TC-5619、伐仑克林(varanicline)和如WO 04/052894中描述的其他化合物，以及MEM-3454。另外的化合物可包括但不限于AR R17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21和OH-GTS-21，这些化合物均在公众可得的文献中描述。
本发明还包括用于治疗帕金森病、包括治疗与帕金森病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外药学活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗帕金森病的另外药学活性剂例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品的另一种组合物。
此外，本发明包括用于治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏(Reminyl)、盐酸他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、盐酸司来吉兰(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羟喹(Cliquinol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外药学活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外药学活性剂例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹的另一种组合物。
本发明的另一个方面包括用于治疗与痴呆相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外活性剂，例如但不限于硫利哒嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，保护根据式I的化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外药学活性剂，例如但不限于硫利哒嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和保护一种或多种用于治疗痴呆的另外药学活性剂例如但不限于硫利哒嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀的另一种组合物。
本发明的进一步方面包括用于治疗与癫痫相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外活性剂，例如但不限于苯妥英钠(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、丙戊酸钠(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非氨酯(Felbatol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂，例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗癫痫的另外药学活性剂例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯的另一种组合物。
本发明的进一步方面包括用于治疗与多发性硬化相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外活性剂，例如但不限于托特罗定(Detrol)、奥昔布宁(Ditropan XL)、羟可待酮(OxyContin)、干扰素β-1b(Betaseron)、干扰素β-1a(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(Copaxone)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂，例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗多发性硬化的另外药学活性剂例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、羟可待酮、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一种组合物。
本发明进一步包括用于治疗亨廷顿舞蹈病、包括与亨廷顿舞蹈病相关的记忆和/或认知损害的方法，包括对患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，包含根据式I的化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮。类似地，本发明还包括试剂盒，含有包含根据式I的化合物的组合物和含有一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外药学活性剂例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利哒嗪、舒必利、喹迪平、氯氮平和利培酮的另一种组合物。
可用单独或与其他药物组合的5HT6配体治疗的适应症包括但不限于认为由基底神经节、额前皮质和海马体部分介导的那些疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、情绪障碍、冲动性(impulsivity)、药物成瘾、注意力缺陷/过动症(ADHD)、伴有帕金森病症状的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化(personality)change with caudate or putamen disease)、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症(dementia and mania with caudate and pallidal disease)和伴有苍白球疾病的强迫症。
精神病是影响个体对现实感知的障碍。精神病具有妄想和幻觉的特征。本发明包括用于治疗患有所有精神病形式的患者的方法，包括但不限于精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱期精神分裂症和双相障碍。治疗可以用于精神分裂症的阳性症状以及认知缺陷和阴性症状。其他5-HT6配体适应症包括由药物滥用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其他精神障碍如创伤后应激障碍(PTSD)和分裂性人格也可用5-HT6配体治疗。
痴呆为包括记忆丧失和不同于记忆的其他智能缺陷的疾病。本发明包括用于治疗患有所有痴呆形式的记忆损害的患者。痴呆依照其病因分类并包括：神经退行性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏疾病)、混合型血管性和阿尔茨海默病痴呆、细菌性脑膜炎痴呆、克-雅氏病(Creutzfeld-Jacob disease)痴呆、多发性硬化痴呆、创伤性痴呆(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、基因性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧痴呆、库欣病痴呆、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水痴呆。
记忆损害的病症表现为学习新信息的能力损害和/或无法回忆以前所学信息。本发明包括解决不同于痴呆的记忆丧失的方法，包括轻微认知损害(MCI)和年龄相关的认知下降。本发明包括治疗疾病所致记忆损害的方法。记忆损害为痴呆的首发症状并还可以是与这类疾病相关的症状：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关的认知下降。在另一种应用中，本发明包括解决因使用全身麻醉剂、化学疗法、放射治疗、术后创伤和治疗性干预引起的记忆丧失的方法。因此，依照优选的实施方案，本发明包括治疗患有记忆损害的患者的方法，所述记忆损害例如由如下疾病引起：阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老(cerebral senility)、糖尿病相关的认知损害、早期接触麻醉剂的记忆缺陷、多发性梗死性痴呆和包括急性神经元病的其他神经学病症，以及HIV与心血管疾病。本发明还涉及刺激“正常”受试对象(即记忆功能不显示异常或病理性下降的受试对象)如老化中年受试对象的记忆形成的活性剂和/或方法。
本发明还适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺疾病(polyglutamine-repeat disease)的障碍。这些疾病分享共同的致病性突变。编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复在基因组中的扩展导致具有扩展聚谷氨酰胺区域的突变蛋白的生成。例如，亨廷顿舞蹈病已与亨廷顿蛋白(huntingtin)的突变相关。在未患亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8至31个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。对于患有亨廷顿舞蹈病的个体，亨廷顿蛋白具有超过37个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。除亨廷顿舞蹈病(HD)以外，其他已知的多聚谷氨酰胺疾病和相关蛋白为：齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubral pallidoluysian atrophy)、DRPLA(萎缩蛋白(atrophin)-1)；脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白(ataxin)-1)；脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑性共济失调3型，也称为马查多-约瑟夫病，MJD(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑性共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)；和脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。因此，依照本发明的进一步方面，提供了治疗多聚谷氨酰胺疾病或CAG重复扩展疾病的方法，包括对患者如哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的化合物。依照进一步的实施方案，提供了治疗亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调2型、脊髓小脑性共济失调3型(马查多-约瑟夫病)、脊髓小脑性共济失调6型、脊髓小脑性共济失调7型或脊髓和延髓肌肉萎缩的方法，包括对患者如哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的本发明化合物。
基底神经节对调节运动神经元的功能是重要的；基底神经节障碍导致运动障碍。涉及基底神经节功能的运动障碍中最突出的是帕金森病(ObesoJA等人，Neurology.，2004年1月，13；62(1Suppl 1)：S17-30)。涉及基底神经节功能障碍的其他运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节退化、多系统萎缩、Wilson病和张力失调、抽搐和舞蹈病。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗涉及基底神经节神经元功能障碍的运动障碍。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，尤其包括待治疗的具体综合征、症状的严重度、施用途径、剂量间隔的频率、所用具体化合物、化合物的功效、毒理学特征、药动学特征和任何有害副作用的存在。治疗这些疾病的本领域普通技术人员不需过度不当实验且依赖于个人知识和本申请的公开内容，将能确定对于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物通常以5-HT6配体如那些以上提及的已知化合物惯用的剂量水平在哺乳动物中施用。例如，所述化合物可通过口服施用、通常以0.001-100mg/kg/天、例如0.01-100mg/kg/天、优选0.1-70mg/kg/天、尤其0.5-10mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型通常可包含0.01-1000mg的活性化合物，例如0.1-50mg的活性化合物。对于静脉内施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天、优选0.001-10mg/kg/天、尤其0.01-1mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型可包含例如0.1-10mg活性化合物。
在进行本发明的方法中，当然应理解，对具体缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等的引用并不意欲限制，而是应当包括本领域普通技术人员认作在所提讨论的具体情况中相关或有价值的所有相关材料。例如，用一种缓冲系统或培养基替换另一种缓冲系统或培养基且仍获得相似(如果不是相同的)的结果常常是可能的。本领域技术人员将具有这些系统和方法的充分只是，以便于不需过度不当实验就能进行像将在使用本文所公开的方法和操作中最符合他们目的的那些替换。
根据下述的非限制性实施例，现在将进一步描述本发明。在应用这些实施例的公开内容中，应清楚地紧记，根据本发明所公开的方法的其他和不同实施方案必定可由相关领域的技术人员想到。
在前述和下述实施例中，所有温度以摄氏度未校正地列出；且除非另有说明，所有份数与百分比按重量计。
上文和下文所引证的所有申请、专利和出版物的全部公开文本由此以其整体通过引用并入。
实施例
所有光谱以300MHz在Bruker Instruments NMR上记录，除非另有说明。偶合常数(J)单位为Hertz(Hz)，以TMS(δ0.00ppm)为基准列出峰。
分析型HPLC如下进行：(i)4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-ACartridge 120A S3u 4柱，使用0/100至100/0乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)梯度达4分钟(对于所有化合物，除了1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚)，或(ii)4.6mm×100mm Waters SunfireTM RP C185mm柱，使用20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)梯度达8分钟。此操作被写成(2080_8分钟)。
另外的HPLC分析如下进行：(iii)4.6mm×100mm Waters SunfireTMRP C185mm柱，使用80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的恒流达8分钟。此操作被写成(8080_8分钟)。
制备型HPLC如下进行：30mm×100mm Xterra Prep RP185μ柱，使用95/5至20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)的8分钟梯度。
用于实验描述的首字母缩略词和缩写如下：
Ac       乙酰基
AcCl     乙酰氯
aq       水
BINAP    2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联萘(配体)
Boc      叔丁基羰氧基
Bu       丁基
n-BuLi   正丁基锂
calcd    计算值
conc     浓
Cbz      苄氧羰基
d        双重峰
DCM      二氯甲烷(氯化亚甲)
dd       双重峰的双重峰
ddd      双重峰的双重峰的双重峰
DEAD     偶氮二甲酸二乙酯
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
DMSO-d6  二甲亚砜-d6
equiv    当量
ES-MS    电喷雾质谱法
Et       乙基
Et2O     乙醚
Et3N     三乙胺
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
g        克
GC-MS    气相色谱-质谱法
h        小时
1H NMR   质子核磁共振
fHNO3    发烟硝酸
HOAc     乙酸
HPLC     高效液相色谱法
KOAc     乙酸钾
L        升
LCMS     液相色谱法/质谱法
m        多重峰
M        摩尔
mL       毫升
m/z      质荷比
Me       甲基
MeI      碘甲烷
MeOH     甲醇
mg       毫克
MHz      兆赫
min      分钟
mmol     毫摩尔
mol      摩尔
mp       熔点
MS       质谱法
N        正常
NBS      N-溴代琥珀酰亚胺
NCS      N-氯代琥珀酰亚胺
NMR      核磁共振
Pd(OAc)2   醋酸钯
Pd(PPh3)4-(四(三苯基膦)钯(0)
Pd/C       披钯碳
PE         石油醚
Ph         苯基
ppm        百万分率
Pr         丙基
i-PrOH     异丙醇(2-丙醇)
Py         吡啶
q          四重峰
qt         五重峰
rt         室温
s          单峰
sat        饱和
t          三重峰
TEBA       N-苄基-N-氯-N，N-二乙基乙胺；(三乙基苄基氯化铵)
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱法
TMS        四甲基硅烷
P-TSA      对甲苯磺酸
v/v        体积每单位体积
vol        体积
w/w        重量每单位重量
在30mm×100mm Xterra Prep RP185μ柱上使用95/5至20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)的8分钟梯度进行制备型HPLC。
实验细节
一般方法A
4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入NaH(3.36g，84.00mmol)在THF(100mL)中的溶液。将温度冷却至0℃。之后加入6-溴-1H-吲哚(15g，76.51mmol)在THF(100mL)中的溶液，在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0℃的温度。向混合物加入三异丙基氯硅烷(17.7g，91.80mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用300mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用100mL盐水洗涤所得混合物2次。经Na2SO4干燥混合物。残渣通过用石油醚溶剂系统过柱洗脱来纯化。得到25g(93％)6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚，为黄色液体。
2.4-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈烧瓶中放入6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(5g，14.19mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.95g，42.68mmol)。然后加入t-BuONa(1.9g，19.77mmol)。之后加入三叔丁基膦(580mg，2.87mmol)。向混合物加入Pd(OAc)2(160mg，0.71mmol)。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在120℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用250mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用150mL盐水洗涤所得混合物2次。经Na2SO4干燥混合物。残渣通过用1∶40乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到5g(73％)4-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。
3.4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在250mL圆底烧瓶中放入4-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6g，13.13mmol)在THF(100mL)中的溶液。向混合物加入TBAF(3.43g，13.12mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将所得混合物倾注到水中，过滤；用200mL己烷洗涤滤饼3次。得到3.5g(75％)4-(1H-吲哚-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.6(s，9H，)，3.1(s，4H，)，3.64(s，4H，)，6.4(s，1H，)，6.9(d，2H，)，7.1(s，1H)，7.5(d，1H)，8.1(s，1H)。m/z 302[M+H]+。
一般方法B
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚的合成
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(2g，5.68mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入1-甲基哌嗪(1.95g，19.47mmol)。然后加入t-BuONa(760mg，7.92mmol)。之后加入Pd(OAc)2(64mg，0.29mmol)。向混合物加入t-Bu3P(230mg，1.14mmol)。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在120℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。用100mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用100mL盐水洗涤所得混合物2次。经Na2SO4干燥混合物，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用10∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.7g(81％)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚，为浅棕色油。
2.6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚的合成
在100mL圆底烧瓶中，放入6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(1.7g，4.57mmol)在CH3OH(20mL)中的溶液。向混合物加入KF(1.06g，18.28mmol)。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用50mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用50mL盐水洗涤所得混合物3次。经MgSO4干燥混合物。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用50∶1-10∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.75g(76％)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚，为米色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.69(s，1H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，6.79(s，1H)，6.75(d，1H)，6.24(s，1H)，3.28(s，4H)，3.03(s，4H)，2.20(s，3H)。m/z 216[M+H]+。
一般方法C
4-(1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
5-溴-2-甲基苯胺的合成
在1000mL圆底烧瓶中，放入4-溴-1-甲基-2-硝基苯(40g，185.19mmol)。向其中加入氯化铵(199g，3.69mol)。然后加入锌(120g，1.85mol)。之后加入EtOH(500g)在H2O(100mL)中的溶液。向混合物加入乙酸(40mL)。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在油浴中将温度维持在60℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。进行过滤。通过蒸发浓缩滤液。再次进行过滤。得到20g(58％)5-溴-2-甲基苯胺，为棕色固体。
2.1-(6-溴-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成
在500mL圆底烧瓶中，放入5-溴-2-甲基苯胺(25g，134.41mmol)在CHCl3(60mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液逐滴加入乙酸酐(27.97g，273.95mmol)，同时历经1小时的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0-5℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。然后加入亚硝酸异戊酯(37.35g，319.23mmol)。之后加入KOAc(4.39g，44.80mmol)。向混合物加入乙酸酐(47.6g，466.21mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入NaHCO3(50％)将pH调节至7。用600mL乙酸乙酯萃取所得溶液3次，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到26g(81％)1-(6-溴-1H-吲唑-1-基)乙酮，为橙色固体。
3.6-溴-1H-吲唑的合成
在500mL圆底烧瓶中放入1-(6-溴-1H-吲唑-1-基)乙酮(7g，29.29mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液。之后加入NaOH(4.7g，117.50mmol)在H2O(42.3mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于40mL H2O中。进行过滤。用20mL H2O洗涤滤饼1次。得到5.4g(93％)6-溴-1H-吲唑，为棕色固体。
4.1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-1H-吲唑的合成
在500mL圆底烧瓶中，放入NaH(2.03g，84.58mmol)在THF(60mL)中的溶液。之后加入6-溴-1H-吲唑(5g，25.38mmol)在THF(70mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。之后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.17g，33.01mmol)在DMF(20mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外4小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。将残渣溶解于70mL H2O中。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶50乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.5g(56％)1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-1H-吲唑，为白色固体。
5.4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，放入1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-1H-吲唑(4g，12.62mmol)。向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.05g，37.85mmol)。然后加入Pd(OAc)2(85mg，0.38mmol)。之后加入Cs2CO3(12.34g，37.85mmol)。之后加入XPHOS(300mg，0.63mmol)。向混合物加入甲苯(60mL)。在搅拌下使所得溶液反应2天，同时在油浴中将温度维持在100℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。进行过滤。用70mL H2O稀释所得溶液。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.88g(92％)4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为灰绿色固体。
6.1-(4-甲氧基苄基)-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，4.74mmol)在CH3OH(150mL)中的溶液。通入HCl。在搅拌下使所得溶液反应1.3小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用50mL乙醚洗涤所得混合物2次。得到2g(粗品)1-(4-甲氧基苄基)-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为棕色固体。
7.6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(2g，6.21mmol)在2，2，2-三氟乙酸(70mL)中的溶液。向混合物加入H2O(2.3mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在105℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。所得混合物用200mL乙氧基乙烷洗涤2次，用200mLCH2Cl2洗涤2次。得到1.78g(粗品)6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为灰色固体。
8.4-(1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在150mL圆底烧瓶中放入6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.67g，4.13mmol)在THF(40mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(7mL)。之后加入(Boc)2O(Boc酸酐？)(1.26g，5.78mmol)在THF(10mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经20分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1∶1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.83g(66％)4-(1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为灰色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.19-3.23(m，4H)，3.62-3.66(m，4H)，6.85(s，1H)，6.95(d，1H)，7.63(d，1H)，7.96(s，1H)。m/z303[M+H]+。
一般方法D
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
Figure G2008800052136D00621
1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-1H-吲唑(4g，12.62mmol)在甲苯(60mL)中的溶液。向此溶液加入1-甲基哌嗪(3.78g，37.80mmol)。然后加入Pd(OAc)2(284mg，1.26mmol)。之后加入Cs2CO3(12.34g，37.85mmol)。向混合物加入BINAP(780mg，1.25mmol)。鼓入N2后，在搅拌下使所得溶液反应20小时，同时在油浴中将温度维持在100℃。通过LC-MS监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用100mL H2O稀释所得溶液。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用乙酸乙酯溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.7g(40％)1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为棕色油。
2.6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在120mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(1.2g，2.50mmol)。向其中加入TFA(20mL)。向混合物加入H2O(1mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在105℃。加入H2O后，通过加入NH3.H2O将pH调节至7-8。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液六次，合并有机层，经Na2SO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用20∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.5g(93％)6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.88(s，3H)，3.20(t，2H)，3.22(t，2H)，3.52(t，2H)，3.86(t，2H)，6.88(s，1H)，6.96(d，1H)，7.62(d，1H)，7.90(s，1H)，12.76(s，1H)。m/z 217[M+H]+。
一般方法E
2-(1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成
Figure G2008800052136D00631
1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸的合成
在2000mL三颈圆底烧瓶中放入吡咯烷-2-甲酸(100g，869.57mmol)在THF(400mL)中的溶液。之后加入NaOH(69.56g，1.74mol)在H2O(870mL)中的溶液。之后加入(Boc)2O(208.5g，956.42mmol)在THF(300mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用500mL乙醚萃取所得溶液两次，合并有机层。然后加入HCl(20％)将pH调节至3，同时将温度维持在10℃以下。进行过滤。用500mL乙酸乙酯萃取滤液2次，合并有机层，经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器蒸发浓缩。得到120g(58％)1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸，为白色固体。
2.2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(12.94g，92.76mmol)在CH2Cl2(220mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(9.36g，92.76mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在0℃。之后向混合物中加入1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(20g，83.53mmol)在CH2Cl2(100mL)中和N-((环己基亚胺基)亚甲基)环己烷胺(21g，101.94mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液，所述溶液在搅拌下逐滴加入。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。进行过滤。滤液用20mLNaHCO3(饱和)洗涤一次，用20mL NaCl(饱和)一次，经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到32g(粗品)2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅黄色液体。
3.de-Boc(脱叔丁氧羰基化合物)的合成
在50mL圆底烧瓶中，放入2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.00mmol)在CF3COOH(10mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应1.5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/PE＝1∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到1.5g(粗品)脱叔丁氧羰基化合物，为浅黄色液体。
4.六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的合成
在500mL圆底烧瓶中，放入PH-ME-764-3(80.3g，179.01mmol)在CH3OH(300mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(74g，732.67mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。从2-丙醇重结晶纯化最终产物。得到22.62g(57％)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮，为白色固体。
5.八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成
在1000mL圆底烧瓶中放入六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(22.62g，117.51mmol)在THF(600mL)中的溶液。向上述溶液中分批加入LiAlH4(22.62g，595.26mmol)，同时历经1小时的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)监控反应进程。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在回流。将混合物冷却至0℃。然后加入22.3mL H2O、22.3mL 15％NaOH和66.96mL H2O淬灭反应混合物。将混合物搅拌1小时。进行过滤。用THF洗涤滤饼。混合物经Na2SO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。将残渣溶解于20mL CH2Cl2中。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到9.0g(61％)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪，为浅黄色液体。
6.6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚的合成
Figure G2008800052136D00651
在50mL三颈圆底烧瓶中放入THF(10mL)。向上述中分批加入NaH(250mg，6.25mmol)，同时冷却至0℃的温度。向上述中分批加入6-溴-1H-吲哚(1g，5.16mmol)，同时冷却至0℃的温度。将混合物在此温度搅拌20分钟。之后加入三异丙基氯硅烷(1.11g，5.75mmol)在THF(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于乙酸乙酯。用30mL盐水洗涤所得混合物5次。混合物经MgSO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到1.2g(59％)6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚，为棕色油。
7.2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的50mL三颈圆底烧瓶中放入6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(500mg，1.35mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液。向此溶液加入八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(1.075g，7.10mmol)。然后加入t-BuONa(0.19mg)。之后加入Pd(OAc)2(12.75mg，0.06mmol)。向混合物加入三叔丁基膦(45.9mg，0.22mmol)。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在油浴中将温度维持在120℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。然后加入100mL乙酸乙酯淬灭反应混合物。用50mL NaCl(饱和)洗涤所得混合物3次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用100∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到210mg(31％)2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪，为浅黄色液体。
8.2-(1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的合成
在100mL圆底烧瓶中加入2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(1.5g，3.02mmol)在THF(20mL)中的溶液。之后加入TBAF(990mg，3.79mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于100mL乙酸乙酯中。用50mL盐水洗涤所得混合物3次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用100∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.39g(44％)2-(1H-吲哚-6-基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪，为灰色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(m，1H)，7.49(d，1H)，7.07(d，1H)，6.90(m，2H)，6.43(s，1H)，3.71(d，1H)，3.68(d，1H)，3.18(m，2H)，3.10(m，1H)，2.55(m，2H)，2.20(m，2H)，1.92(m，4H)。m/z 242[M+H]+。
一般方法F
2-(1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成
哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成
在3000mL三颈圆底烧瓶中放入CH3OH(1300mL)。将温度冷却至-30℃。在搅拌下向上述中逐滴加入SOCl2(280mL)，同时将温度维持在-30℃。向上述中分批加入哌啶-2-甲酸(100g，766.49mmol)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应15小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(加入几滴NH3·H2O的CH3OH)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。向其中加入甲苯(100mL)，将温度维持在回流。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将加入甲苯和浓缩的步骤重复两次。得到137g(98％)哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体。
2.1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成
在3000mL三颈圆底烧瓶中，放入CH2Cl2(1500mL)。向其中加入Et3N(154.35g，1.53mol)。向混合物加入哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(137g，739.76mmol)。然后将温度冷却至0℃。之后加入2-氯乙酰氯(86.13g，762.62mmol)在DCM(500mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。通过TLC(加入1滴NH3.H2O的CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。所得混合物用200mL H2O洗涤1次，用250mL饱和NaHCO3溶液洗涤1次，并用200mL饱和NaCl溶液洗涤1次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。得到1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯，该产物直接用于下一步反应。
3.2-苄基-六氢-6H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的合成
在5000mL三颈圆底烧瓶中放入DCM(1000mL)。向其中加入苯基甲胺(81.72g，762.67mmol)。然后加入Et3N(77.17g，762.62mmol)。之后加入1-(2-氯乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯(167.53g)在CH2Cl2(2500mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应48小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)监控反应进程。所得混合物用100mL H2O洗涤2次，用100mL饱和NaHCO3溶液洗涤2次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。通过从CH2Cl2和己烷重结晶纯化最终产物。得到130g(75％)2-苄基-六氢-6H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮，为白色固体。
4.2-苄基-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成
在5000mL三颈圆底烧瓶中放入2-苄基-六氢-6H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(96g，353.05mmol)在THF(2000mL)中的溶液，同时冷却至0℃。向上述溶液中分批加入LiAlH4(91.67g，2.42mol)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。向混合物中加入92mL H2O、276mL NaOH溶液和92mL H2O。进行过滤。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到60g(70％)2-苄基-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，为黄色固体。
5.八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐的合成
在1000mL圆底烧瓶中放入2-苄基-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(1.5g，6.38mmol)在CH3OH(300mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(3g)。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入HCl(1.94mL)。然后将氢通过混合物。在搅拌下使所得溶液反应5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.37g(96％)八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐，为白色固体。
6.六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄酯的合成
在用氩惰性气氛清洗并维持的1000mL圆底烧瓶中放入NaH(11.82g，492.50mmol)。向其中加入THF(100mL)。向混合物加入DMF(2mL)。之后加入八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(18g，80.23mmol)在THF(50mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经10分钟的时间冷却至0℃的温度。之后加入氯甲酸苄酯(28.79g，168.86mmol)在THF(50mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经30分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。进行过滤。滤饼用60mL H2O洗涤1次。用50mL经MgSO4干燥的乙酸乙酯萃取所得溶液三次。残渣通过用50∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到20g(87％)六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄酯，为黄色油。
7.八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成
在500mL圆底烧瓶中加入六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸苄酯(8.5g，29.45mmol)。向其中加入MeOH(200mL)。向混合物加入Pd/C(15g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到2.5g(60％)八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，为白色固体。
8.2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入6-溴-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚(2g，5.40mmol)。向其中加入八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(2.1g，14.25mmol)。然后加入t-BuONa(2g，20.83mmol)。之后加入(t-Bu)3P(200mg，0.99mmol)。之后加入Pd(OAc)2(50mg，0.22mmol)。向混合物加入二甲苯(30mL)。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时在油浴中将温度维持在110℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。用30mL H2O洗涤所得混合物1次。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层。用10mL NaCl(饱和)洗涤所得混合物1次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到2.15g(80％)2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，为红色油。
9.2-(1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪的合成
在100mL圆底烧瓶中放入2-(1-(三异丙基硅烷基)-1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(2.5g，5.78mmol)。向其中加入CH3OH(20mL)。向混合物加入KF(1.4g，24.14mmol)。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用15mL H2O洗涤所得混合物1次。用经Na2SO4干燥的50mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用50∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.9g(60％)2-(1H-吲哚-6-基)-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，为米色固体。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ8.15(m，1H)，7.51(d，1H)，7.06(d，1H)，6.89(d，1H)，6.87(d，1H)，6.44(s，1H)，3.5(d，1H)，3.4(d，1H)，2.96(d，1H)，2.90(d，1H)，2.86(d，1H)，2.58(t，1H)，2.49(m，1H)，2.17(t，1H)，2.12(t，1H)，1.8(m，1H)，1.68(m，1H)，1.62(m，1H)，1.60(m，1H)，1.35(m，1H)，1.33(m，1H)。m/z 256[M+H]+。
一般方法G
6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑的合成
Figure G2008800052136D00701
1-(4-甲氧基苄基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑的合成
在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-1H-吲唑(5g，15.77mmol)。向其中加入八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(5.96g，47.30mmol)。然后加入Pd(OAc)2(355mg，1.58mmol)。之后加入Cs2CO3(15.4g，47.24mmol)。向混合物加入甲苯(70mL)。鼓入N2后，之后加入BINAP(982mg，1.58mmol)。鼓入N2后，在搅拌下使所得溶液反应21小时，同时在油浴中将温度维持在100℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于200mL H2O中。用300mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶2乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.9g(33％)1-(4-甲氧基苄基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑，为棕色油。
2.6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑的合成
在120mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑(2.5g，6.91mmol)。向其中加入TFA(30mL)。向混合物加入H2O(1mL)。在搅拌下使所得溶液反应24小时，同时在油浴中将温度维持在105℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。加入H2O(100mL)后，加入NH3.H2O将pH调节至7-8。用300mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶20MeOH∶CH2Cl2溶剂系统洗脱过柱来纯化。用CH2Cl2洗涤所得混合物。进行过滤，收集滤饼。得到1.1g(66％)6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲唑，为白色固体。
1H NMR  (400MHz，DMSO-d6)δ1.37(t，1H)，1.70(t，2H)，1.81(t，1H)，2.07(t，2H)，2.25(t，1H)，2.43(t，1H)，2.76(t，1H)，3.03(t，2H)，3.62(d，1H)，3.77(d，1H)，6.76(s，1H)，6.91(d，1H)，7.52(d，1H)，7.82(s，1H)，12.57(s，1H)。m/z 243[M+H]+。
一般方法H
4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure G2008800052136D00721
4-溴-2-硝基-1-丙基苯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入1-溴-4-丙基苯(70g，351.76mmol)在H2SO4(70mL)中的溶液。向混合物加入HNO3/H2SO4(24.5/35g，369.44mmol)。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在-30～-20℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)监控反应进程。然后加入500mL H2O/冰淬灭反应混合物。用2000mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层。所得混合物用NaHCO3洗涤3次，用H2O洗涤2次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用纯石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到35.1g(41％)4-溴-2-硝基-1-丙基苯，为黄色油。
2.5-溴-2-丙基苯胺的合成
在1000mL三颈圆底烧瓶中放入4-溴-2-硝基-1-丙基苯(45g，184.43mmol)在EtOH/H2O(213.75/11.25mL)中的溶液。之后加入SnCl2(135g，714.29mmol)在HCl(202.5mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H2O浴中将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)监控反应进程。然后加入200mL H2O/冰淬灭反应混合物。通过加入NaOH将pH调节至8。用1000mL乙醚萃取所得溶液2次，合并有机层。用H2O洗涤所得混合物1次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到37.9g(96％)5-溴-2-丙基苯胺，为红色油。
3.1-(6-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成
在1000mL三颈圆底烧瓶中放入5-溴-2-丙基苯胺(37g，172.82mmol)在CHCl3(350mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入乙酸酐(44g，430.95mmol)，同时冷却至0℃的温度。在室温、在搅拌下使所得溶液反应1小时。然后加入亚硝酸异戊酯(81g，691.72mmol)。之后加入KOAc(6.8g，69.32mmol)。向混合物加入乙酸酐(53g，519.10mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到73g(粗品)1-(6-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酮，为红色固体。
4.6-溴-3-乙基-1H-吲唑的合成
在1000mL圆底烧瓶中放入1-(6-溴-3-乙基-1H-吲唑-1-基)乙酮(46g，172.21mmol)在MeOH/H2O(400/100mL)中的溶液。向混合物加入NaOH(27.7g，690mmol)。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用500mL乙酸乙酯稀释所得溶液。用500mL盐水洗涤所得混合物2次。混合物经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到27g(44％)6-溴-3-乙基-1H-吲唑，为黄色固体。
5.1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-3-乙基-1H-吲唑的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入NaH(3.2g，80.00mmol)在THF(100mL)中的溶液。将温度冷却至0℃。之后加入6-溴-3-乙基-1H-吲唑(15g，66.67mmol)在THF(100mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在0℃。之后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(13.7g，87.26mmol)在DMF(70mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于400mL乙酸乙酯中。用150mL H2O洗涤所得混合物3次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到26.0g(粗品)1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-3-乙基-1H-吲唑，为黄色油。
6.4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-3-乙基-1H-吲唑(5g，14.49mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入C9H18N2O2(8.1g，43.55mmol)。然后加入Pd(OAc)2(330mg，1.47mmol)。之后加入Cs2CO3(14.2g，43.56mmol)。向混合物加入BINAP(270mg，0.43mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液3次，合并有机层。用500mLNaCl洗涤所述混合物3次。通过蒸发浓缩混合物。残渣通过用1∶5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到5.8g(89％)4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为红色油。
7.3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.8g，12.86mmol)在MeOH(150mL)中的溶液。向混合物加入HCl(气体)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。
在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-(-1-基)-1H-吲唑(4g，11.43mmol)在TFA/H2O(60/5mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应40小时，同时在油浴中将温度维持在105℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。
8.4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入3-乙基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑(2.4g，10.43mmol)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入Et3N(10mL)，同时历经10分钟的时间冷却至0℃的温度。之后加入(Boc)2O(3.18g，14.59mmol)在THF(40mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(CH2Cl2/石油醚＝5∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释所得溶液。用NaCl溶液洗涤所得混合物3次。混合物经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶2乙酸乙酯/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.55g(73％)4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.6(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(s，1H)，3.6(m，4H)，3.2(m，4H)，2.95(m，2H)，1.5(s，9H)，1.41(m，3H)。m/z 331[M+H]+。
一般方法I
3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
Figure G2008800052136D00751
1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在250mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4g，11.59mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。向此溶液加入1-甲基哌嗪(3.48g，34.80mmol)。然后加入Pd(OAc)2(26mg，0.12mmol)。之后加入Cs2CO3(9.45g，29.01m mol)。向混合物加入BINAP(220mg，0.35mmol)，同时鼓入N2。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120℃。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶100～1∶20CH3OH∶CH2Cl2溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到3.4g(73％)1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为棕色油。
2.乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
在150mL密封管中放入1-(4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(3.4g，8.41mmol)在CF3COOH(600mL)中的溶液。向混合物加入H2O(6mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在105℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入NaOH溶液将pH调节至9。用100mL CH2Cl2萃取所得溶液六次，合并有机层，经MgSO4干燥。残渣通过用1∶100～1∶10CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.89g(43.39％)3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑，为红色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H)，6.88(m，1H)，6.80(d，1H)，3.34(m，4H)，2.97(m，2H)，2.72(s，4H)，2.45(s，3H)，1.40(m，3H)。m/z 245[M+H]+。
一般方法J
1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
Figure G2008800052136D00761
在5℃、在小瓶中加入6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.0003mol)和四氢呋喃(2mL，0.02mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.03mol)，加入1.0M在四氢呋喃(0.401mL)中的双(三甲基硅烷基)氨基钠，搅拌30分钟。在5℃，将溶液转移至含有3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯磺酰氯(0.110g，0.000401mol)和四氢呋喃(2mL，0.02mol)和N，N-二甲基乙胺(43.4μL，0.000401mol)(DME对于磺酰氯的中性形式是非必需的)的小瓶中，搅拌30分钟。反应用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，旋转蒸发。将粗品吸附在硅胶上，然后以20mL/分钟的流速、使用己烷∶乙酸乙酯梯度(10-60％)在数分钟内在12g柱体(cartridge)上进行硅胶快速色谱处理，在254nm进行UV检测。回收126mg。将6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.12g，0.00020mol)加入到单颈圆底烧瓶中。此外，进行下述步骤之一。
加入乙腈(3mL，0.06mol)和三甲基碘硅烷(56μL，0.00039mol)。将反应在室温搅拌45分钟。在室温旋转蒸发溶剂。用水/乙腈(3.0mL)稀释反应，并经0.45μm过滤器过滤。使用(10-80％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)的梯度和45mL/分钟的流速在C18Sunfire柱(30×100mm)上纯化滤液。进行检测，m/z＝514。收集感兴趣的部分，在冷冻干燥器上浓缩。回收45mg无定形黄色固体。LC-MS(1080_8分钟)在4.72分钟M+H＝514.0，反应物用CF3CO2H处理，浓缩，形成相应的CF3CO2H盐，或反应物用在二噁烷中的HCl处理，浓缩，形成相应的HCl盐。
1H NMR(CD3OD)δ1.4(t，3H)，2.1(m，2H)，3.4-3.5(m，7H)，3.6(m，4H)，4.1(s，1H)，4.4(q，2H)，4.9(s，4H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.3(m，1H)，7.6(s，1H)，8.0d，1H)，8.5(br s，1H)。(步骤(1))。
使用这种一般方法，使用不同的原料制备下述化合物：1、2、3、5、6、11、13、33、34、35、36、40、41、42、43、44、45、50、54、55、59、60、61、62、97、100、102、104、107、112和114-141。
一般方法K
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑的合成
Figure G2008800052136D00781
在小瓶中加入6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑(50.5mg，0.000233mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL，0.01mol)。在5℃将反应搅拌，加入1.0M在四氢呋喃(3.50mL)中的双(三甲基硅烷基)氨基钠，搅拌30分钟。加入1-乙酰基二氢吲哚-5-磺酰氯(90.9mg，0.000350mol)(对于包括磺酰氯与HCl盐的反应，还加入1.0当量N，N-二甲基乙胺)，搅拌30分钟。LC-MS(20-80％乙腈/水，8分钟)显示了产物。用水/乙腈(1.0mL)稀释反应，经0.45μm过滤器过滤。使用(20-80％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)的梯度和45mL/分钟的流速在C18Sunfire柱(30×100mm)上纯化滤液。进行检测，m/z＝440.3。收集感兴趣的部分，在Genevac上浓缩。
1H NMR(CD3OD)δ2.2(m，5H)，2.2(m，4H)，3.2(m，2H)，3.6(s，4H)，4.2(m，3H)，7.1(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.8(m，1H)，8.1-8.2(m，3H)。
使用这种一般方法，使用不同的原料制备下述化合物：化合物4、7-10、12、14-32、37-39、46-49、51-53、56-58、63、64、96、98、99、101、103、104、106、108和113。
磺酰氯的合成
实施例1：2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00782
5-溴异喹啉的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中放入H2SO4(150mL)。向上述中分批加入异喹啉(17g，131.62mmol)，同时冷却至0℃的温度。向上述中分批加入NBS(29.2g，164.04mmol)，同时冷却至-25～-22℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时将温度维持在-25～-22℃。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。然后加入1000mL H2O/冰淬灭反应混合物。通过加入NH3.H2O(30％)将pH调节至8-10。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液四次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到22.24g(81％)5-溴异喹啉，为白色固体。
5-溴-8-硝基异喹啉的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入5-溴异喹啉(22.24g，106.87mmol)在H2SO4(120mL)中的溶液。之后加入KNO3(15.1g，149.36mmol)在H2SO4(100mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经1小时的时间冷却至20℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。然后加入600mL H2O/冰淬灭反应混合物。通过加入NH3.H2O(30％)将pH调节至8-10。进行过滤。用500mL H2O洗涤滤饼2次。在减压下将固体在烘箱中干燥。得到25.59g(90％)5-溴-8-硝基异喹啉，为黄色固体。
5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化鎓的合成
在500mL圆底烧瓶中放入5-溴-8-硝基异喹啉(25.59g，101.11mmol)在DMF(200mL)中的溶液。向混合物加入碘甲烷(71.8g，505.99mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在40℃。进行过滤。用250mL乙醚洗涤滤饼2次。得到33.33g(83％)5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化鎓，为红色固体。
5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入Ni(NO3)2.6H2O(12.6g，43.33mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液。向混合物加入5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉碘化鎓(33.33g，84.38mmol)。向上述中分批加入NaCNBH3(10.6g，168.68mmol)。在搅拌下使所得溶液反应5小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩所得溶液。将残渣用800mL H2O溶解。添加NaOH(5％)将pH调节至8-10。进行过滤。用800mL乙酸乙酯萃取所得溶液2次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶5乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到19.3g(83％)5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为黄色固体。
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中加入5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.85g，17.89mmol)在CH3OH/Et3N(无水)(150/15mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(4.5g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。用50mL Na2CO3(10％)稀释所得溶液。用50mL乙酸乙酯萃取所得溶液四次，合并有机层，经Na2SO4干燥。残渣通过用50∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.57g(89％)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺，为浅黄色油。
8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
在50mL三颈圆底烧瓶(称为A)中，放入2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺(500mg，3.08mmol)。之后加入HBr(5mL)在H2O(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。向上述中分批加入NaNO2(230mg，3.33mmol)，同时冷却至0℃的温度，在此温度将混合物搅拌30分钟。然后在另一个用氮惰性气氛清洗并维持的50mL三颈圆底烧瓶(称为B)中，放入CuBr(550mg，3.83mmol)在HBr/H2O(3mol/L)(10mL)中的溶液，同时冷却至0℃的温度。将混合物搅拌10分钟。然后逐滴加入烧瓶A的反应溶液，同时将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。加入NaOH(10％)将pH调节至9。用50mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，经K2CO3干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶1乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.45g(65％)8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为浅黄色油。
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3g，13.27mmol)在THF(30mL)中的溶液。向上述溶液中加入2.5M n-BuLi/己烷(6.9mL)，同时历经15分钟的时间冷却至-78℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应40分钟，同时将温度维持在-78℃。然后加入SO2(890mg，13.91mmol)，同时冷却至-100℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应20分钟，同时将温度维持在-78℃。在搅拌下使所得溶液反应另外1小时，同时将温度维持在室温。之后加入正己烷(60mL)。然后进行过滤。获得浅黄色固体。在另一个250mL三颈圆底烧瓶中放入上述滤饼和CH2Cl2(80mL)。向上述中分批加入NCS(2.7g，20.22mmol)，同时冷却至-10～0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝3∶2)监控反应进程。所得混合物用100mL饱和NaHSO3洗涤2次，用50mL饱和NaCl洗涤2次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.44g(44％)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)7.63(1H，d)，7.22(2H，m)，5.03(1H，d)，4.4(1H，m)，3.6(1H，d)，3.34(1H，d)，2.94(2H，m)，2.49(3H，s)。m/z 246[M+1]+。
实施例2：4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入氢化铝锂(3.6g，94.74mmol)在THF(80mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟。之后加入2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.7g，38.22mmol)在THF(21mL)中的溶液，所述溶液在搅拌下逐滴加入。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。然后加入3.6mLH2O和10.8mL 15％NaOH淬灭反应混合物。进行过滤。用30mL THF洗涤滤饼1次。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2SO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到4.8g(79％)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，为红色油。
2.4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中放入3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(4.8g，35.51mmol)在THF(50mL)中的溶液。向上述溶液分批加入NaH(2.3g，57.50mmol)，同时冷却至0-5℃的温度。在0-5℃将混合物搅拌30分钟。在搅拌下向上述中逐滴加入碘甲烷(9.0g，63.41mmol)，同时冷却至0-5℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到3.0g(50％)4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，为黄色油。
3.4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中放入HSO3Cl(25mL)。在搅拌下向上述中逐滴加入4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(5.8g，38.93mmol)，同时冷却至0-5℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应120分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。然后加入H2O/冰淬灭反应混合物。用200mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用15mL己烷洗涤所得混合物3次。得到2.9g(27％)4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.36(m，2H)，4.38(m，2H)，6.87(d，1H)，7.19(s，1H)，7.34(d，1H)。m/z 319[M+BnNH+H]+。
实施例3：2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00831
3-苯基丙酸乙酯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯(10g，56.75mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(2g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在35℃。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到10g(99％)3-苯基丙酸乙酯，为无色油。
2.3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入发烟HNO3(25mL)在浓H2SO4(50mL)中的溶液。向混合物加入3-苯基丙酸乙酯(5g，28.09mmol)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在60℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)监控反应进程。然后加入H2O/冰淬灭反应混合物。用50mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层。用50mL NaHCO3(水溶液)洗涤所得混合物2次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到2g(27％)3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯，为黄色固体。
3.7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
在100mL三颈圆底烧瓶中，放入3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(1.5g，5.60mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(0.5g)。通入氢气。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在30℃。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.5g(55％)7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，为绿黄色固体。
4.2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
在50mL三颈圆底烧瓶中放入7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(350mg，2.16mmol)在浓HCl(6mL)中的溶液。之后在-5～0℃加入亚硝酸钠(200mg，2.90mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。然后将所得溶液加入到用SO2气体饱和的、氯化铜(200mg，2.02mmol)在CH3COOH(10mL)中的溶液。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在10-30℃。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)监控反应进程。然后加入H2O/冰淬灭反应混合物。用20mL乙酸乙酯萃取所得溶液两次，合并有机层。所得混合物用10mL H2O洗涤2次，用10mL NaHCO3/H2O洗涤1次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.24g(45％)2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯，为棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.89(m，2H)，2.95(m，2H)，7.41(m，1H)，7.43(m，1H)，7.47(m，1H)。m/z 315[M-H]-。
实施例4：3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00841
1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1，3-二溴苯(11.9g，50.42mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入3-甲氧基吡咯烷(6.1g，60.40mmol)。然后加入Pd(OAc)2(113mg，0.50mmol)。之后加入BINAP(940mg，1.51mmol)。向混合物加入Cs2CO3(40.9g，125.54mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/PE＝1∶5)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶30乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到8.3g(64.3％)1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷，为黄色油。
2.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(8.3g，32.42mmol)在THF(100mL)中的溶液。向此溶液加入BuLi(15.6mL)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在N2(液体)浴中将温度维持在-78℃(Walter-不应该是干冰/丙酮代替液氮？)。向混合物加入SO2(4mL)。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在N2(液体)浴中将温度维持在-78℃(Walter-与上述相同)。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚)＝1∶1)监控反应进程。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入己烷沉淀产物。进行过滤。用50mL己烷洗涤滤饼2次。在减压下将固体在烘箱中干燥。得到12g(90％)3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂，为黄色固体。
3.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在250mL圆底烧瓶中，放入3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(12g，29.15mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向上述中分批加入NCS(4.48g，33.56mmol)，同时历经10分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应15分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃，然后移去冰浴，使溶液反应另外25分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。所得混合物用50mL NaHSO3洗涤2次，用50mL盐水洗涤2次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用2∶3乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到6.6g(82.5％)3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色油。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ2.24(1H，m)，2.30(m，1H)3.54-3.45(m，2H)3.61-3.56(m，2H)，4.2(s，3H)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，7.34(s，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，8Hz)。m/z 347[M+BnNH+H]+。
实施例5：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00851
2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在100mL圆底烧瓶中放入2-氨基苯酚(5.45g，49.98mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。向此溶液加入TEBA(Walter-缩写TEBA？)(11.4g，50.00mmol)。向混合物加入NaHCO3(16.8g，200.00mmol)。之后加入2-氯乙酰氯(8.16g，72.21mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经20分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在0-5℃。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在55℃。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。加入H2O沉淀产物。进行过滤。用50mL H2O洗涤滤饼2次。通过从EtOH重结晶纯化最终产物。得到4.5g(60％)2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为白色固体。
2.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
在100mL圆底烧瓶中放入HSO3Cl(10mL)。向上述中分批加入2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，13.42mmol)，同时历经20分钟的时间冷却至0-5℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在5-10℃。将反应混合物小心地倾到100g冰中。所得溶液用100mL CH2Cl2萃取1次，合并有机层，经Na2SO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到2.2g(66％)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H)。m/z 317[M+BnNH-H]-。
实施例6：3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合 成
Figure G2008800052136D00871
吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(41g，218.97mmol)在乙醚(300mL)中的溶液。向上述溶液中鼓入HCl(g)，同时历经3小时的时间维持室温。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。得到27g(粗品)吡咯烷-3-醇盐酸盐，为白色固体。
2.3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入吡咯烷-3-醇盐酸盐(20.2g，163.43mmol)在H2O(60mL)中的溶液，同时冷却至5℃。通过NaOH(10％)将pH调节至7。之后加入氯甲酸苄酯(36.8g，216.47mmol)的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至5℃的温度。在5℃、在搅拌下使所得溶液反应2小时。然后在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，合并有机层，经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到30g(粗品)3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯，为棕色油。
3.3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中放入3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(10g，45.23mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向此溶液加入3，4-二氢-2H-吡喃(19g，226.19mmol)。向混合物加入P-TSA(389mg，2.26mmol)，在搅拌下使所得溶液反应10分钟，同时将温度维持在0℃。在室温、在搅拌下使所得溶液反应另外1小时。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。然后加入100mL NaHCO3淬灭反应混合物。所得混合物用100mL NaHCO3洗涤1次，用100mL盐水洗涤1次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下浓缩。使用旋转蒸发器在真空下浓缩。得到15g(98％)3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，为黄色油。
4.3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成
在250mL圆底烧瓶中放入3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(15g，44.26mmol)和Pd/C(2.3g)在CH3OH(无水)(100mL)中的溶液。鼓入氢气。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时将温度维持在室温。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到5.6g(67％)3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，为黄色液体。
5.1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1，3-二溴苯(7.0g，29.91mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(5.6g，32.75mmol)。然后加入Pd(OAc)2(66.9mg，0.30mmol)。之后加入Cs2CO3(24.27g，74.49mmol)。向混合物加入BINAP(556mg，0.89mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。进行过滤。用100mL盐水洗涤滤饼3次。混合物经MgSO4干燥。残渣通过用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.36g(13％)1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，为黄色液体。
6.3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(1.4g，0.00429mol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入n-BuLi(2.16mL)，同时冷却至-78℃的温度。在-78℃、在搅拌下使所得溶液反应40分钟。向混合物加入SO2(450mg，0.00703mol)。在-78～40℃、在搅拌下使所得溶液反应60分钟。然后加入50mL正己烷，过滤收集固体。然后将固体悬浮于50mL CH2Cl2中。向上述中分批加入NCS(930mg，0.00697mol)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应40分钟，同时将温度维持在室温。所得混合物用100mL NaHSO3(2M)洗涤3次，用100mL盐水洗涤1次。混合物经MgSO4干燥。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1.0g(61％)3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，1H)，4.75(m，1H)，4.52(m，1H)，3.90(m，1H)，3.38-3.57(m，5H)，2.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.55(d，4H)。m/z 417[M+BnNH2+H]+。
实施例7：苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00891
(E)-2-羟基苯甲醛肟的合成
在500mL圆底烧瓶中放入2-羟基苯甲醛(20g，163.93mmol)在乙醇(200mL)中的溶液。向此溶液加入盐酸羟胺(14g，197.18mmol)。向混合物缓慢地加入三乙胺(19.2g，190.10mmol)。在搅拌下使所得溶液反应5小时，同时在油浴中将温度维持在95℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。通过蒸发浓缩混合物。用150mL乙酸乙酯和水萃取所得溶液两次。所得混合物用150mL水洗涤3次。混合物经MgSO4干燥，通过蒸发器浓缩。残渣通过用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到10g(43％)(E)-2-羟基苯甲醛肟，为白色固体。
2.苯并[d]异噁唑的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的1L三颈圆底烧瓶中，放入(E)-2-羟基苯甲醛肟(3g，21.90mmol)在THF(300mL)中的溶液。向混合物加入PPh3(6.024g，22.99mmol)，同时冷却至4℃的温度。之后加入DEAD(4g，22.99mmol)在THF(150mL)中的溶液，同时历经4小时的时间冷却至4℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在4℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.8g(66％)苯并[d]异噁唑，为黄色油。
3.苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成
在50mL圆底烧瓶中放入ClSO3H(2.8mL)。在0℃向混合物逐滴加入苯并[d]异噁唑(500mg，4.20)。在搅拌下使所得溶液反应27小时，同时在油浴中将温度维持在100℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)监控反应进程。用CH2Cl2稀释反应混合物，小心地倾注到50mL H2O/冰中。用50mLCH2Cl2萃取水层两次，合并有机层。用50mL水洗涤所得混合物2次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到500mg(48％)苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯，为红色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(d，1H)，7.87(d，1H)。m/z 287[M+BnNH-H]-。
实施例8：异喹啉-8-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00901
异喹啉-8-磺酰氯的合成
在500mL四颈圆底烧瓶中放入异喹啉-8-胺(2.9g，16.09mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。向此溶液加入乙酸(12g，199.67mmol)，同时冷却至-5-0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(6.1g，60.16mmol)，同时冷却至-5-0℃的温度。之后加入NaNO2(1.67g，24.20mmol)在H2O(2mL)中的溶液，将混合物搅拌45分钟，同时冷却至-5-0℃的温度。然后将SO2气体引入达约2小时。之后加入CuCl2.2H2O(3.6g，21.11mmol)在H2O(5mL)中的溶液，同时冷却至-5-0℃的温度。将SO2加至混合物达约1小时。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控反应进程。然后加入400mLH2O/冰淬灭反应混合物。用200mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用10mL CH2Cl2洗涤所得混合物2次。进行过滤。得到0.74g(12％)异喹啉-8-磺酰氯，为棕色固体。m/z 228[M+H]+。
实施例9：4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00911
1-苯基吡咯烷-2-酮的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，放入1-溴苯(4g，25.48mmol)。向其中加入吡咯烷-2-酮(2.18g，25.65mmol)。然后加入Pd(OAc)2(57mg，0.25mmol)。之后加入BINAP(240mg，0.39mmol)。之后加入Cs2CO3(12.5g，38.34mmol)。向混合物加入甲苯(50mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120℃。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用1∶10乙酸乙酯/石油醚溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1g(24％)1-苯基吡咯烷-2-酮，为黄色油。
2.4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在50mL圆底烧瓶中加入HSO3Cl(10mL)。向混合物加入1-苯基吡咯烷-2-酮(1g，6.21mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。然后加入100mL H2O/冰淬灭反应混合物。用100mL CH2Cl2萃取所得溶液1次，有机层经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到0.7g(43％)4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(m，2H)，2.71(t，2H)，3.95(t，2H)，7.88(t，2H)，8.05(t，2H)。m/z 162[M+H]+。
实施例10：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00921
7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中加入7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(12g，61.86mmol)在DMF(150mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(5g)，然后加入氢。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(PE/EA＝1∶1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。加入H2O沉淀产物。进行过滤。用300mL己烷洗涤滤饼3次。得到7.3g(68％)7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为黄色固体。
2.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中放入7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5g，28.96mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入乙酸(24.9g)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(16.2g)，同时冷却至0℃的温度。之后加入NaNO2(2.52g，36.52mmol)在H2O(2mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。然后用二氧化硫气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。向混合物加入CuCl2.2H2O(5.11g，29.97mmol)，同时冷却至0-5℃的温度。用二氧化硫气氛维持、在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控反应进程。然后加入200mL H2O/冰淬灭反应混合物。用500mL乙酸乙酯萃取所得溶液1次，合并有机层。然后用200mL盐水洗涤混合物3次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。将残渣溶解于100mL CH2Cl2中。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到0.9g(11％)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.73(s，2H)，7.00(m，1H)，7.28(d，1H)，7.71(d，1H)，8.27(s，1H)。
实施例11：3-(二甲氨基)苯-1-磺酰氯的合成
将氯磺酸(sulfurochloridic acid)(100g，862.07mmol)冷却至0℃，在搅拌下逐滴加入N，N-二甲基苯胺(20g，165.29mmol)，维持0℃的温度。然后将所得溶液加热至120℃，搅拌3小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷(40mL)，将所得混合物逐滴加至100mL冰/盐水中。所得溶液用二氯甲烷(3×500mL)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。浓缩滤液，通过使用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣。合并收集的部分，浓缩，得到4.1g(11％)3-(二甲氨基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，δ)7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(m，1H)，3.05(s，6H)。
实施例12：4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D00932
1-苯基吡咯烷的合成：
将吡咯烷(21.6g，304.23mmol)、L-脯氨酸(1.12g，9.74mmol)和CuI(960mg，5.05mmol)连续加至1-碘苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入DMSO(40mL)，在60℃将所得溶液搅拌20小时。然后加入400mL冰水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过使用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣，得到4.3g(57％)1-苯基吡咯烷，为棕色油。
4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸的合成：
在0℃，将H2SO4(6.8g，68.00mmol)在乙醚(80mL)中的溶液加至在乙醚(20mL)中的1-苯基吡咯烷(10g，68.03mmol)。慢慢滗出乙醚，在170℃将所得溶液搅拌3小时，然后真空浓缩，得到7.3g(43％)4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸，为白色固体。
4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成：
将DMF(0.5mL)加至4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸(7.3g，32.16mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。然后逐滴加入草酰氯(10g，78.74mmol)，在室温将所得溶液维持1小时。然后加入40mL冰水淬灭反应混合物。使用二氯甲烷(3×20mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过使用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣，得到1.5g(19％)4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，δ)07.78(d，2H)，6.55(d，2H)，3.41(t，4H)，2.03(t，4H)。
实施例13：3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1-苯基吡咯烷的合成
将吡咯烷(21.6g，304.23mmol)、L-脯氨酸(1.12g，9.74mmol)和CuI(960mg，5.05mmol)连续加至1-碘苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入二甲亚砜(40mL)，在60℃将所得溶液搅拌20小时。然后加入400mL冰水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取所得溶液，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过使用1∶100乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣，得到4.3g(57％)1-苯基吡咯烷，为棕色油。
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在0℃，将1-苯基吡咯烷(4.3g，29.25mmol)逐滴加至氯磺酸(20mL)中，然后在60℃将所得溶液保持过夜。然后加入200mL冰/盐淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得溶液，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过使用1∶500乙酸乙酯/石油醚溶剂系统的柱色谱法纯化残渣。合并收集的部分并浓缩，得到0.5g(7％)3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，δ)7.36(m，1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H)，2.05(t，4H)。
实施例14：1-乙酰基-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D00951
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入氯磺酸(16mL)。向上述中分批加入1-(二氢吲哚-1-基)乙酮(8g，49.69mmol)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应45分钟，同时在油浴中将温度维持在70℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。然后加入300mL H2O/冰淬灭反应混合物。进行过滤。用300mL水洗涤滤饼3次。用500mL二氯甲烷稀释滤饼。所得溶液经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到5.1g(36％)1-乙酰基二氢吲哚-5-磺酰氯，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)2.1(3H，s)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)，7.9(1H，s)。
[M+H]+C11H11ClO3S+C7H9N的计算值为329，实测值为329。
实施例15：喹啉-3-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D00953
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入3-溴喹啉(5g，24.15mmol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入丁基锂(10mL)，同时冷却至-78℃的温度。在此温度、在搅拌下使混合物反应40分钟。然后向混合物加入SO2液体(2.3g，35.94mmol)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时升温至室温。向混合物加入己烷。30分钟后，进行过滤。将滤饼在二氯甲烷中稀释。向上述中分批加入NCS(4.8g，35.96mmol)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶10)监控反应进程。所得混合物用150mL NaHCO3洗涤3次，用150mL NaCl洗涤3次。混合物经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶50EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.7g(29％)喹啉-3-磺酰氯，为黄色固体。
Figure G2008800052136D00961
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)7.8(1H，t)，8.0(1，t)，8.08(1H，d)，8.3(1H，d)，8.9(1H，s)，9.4(1H，s)。
[M+C5H7N2-Cl ]+C14H17N3O2S的计算值为299，实测值为299。
实施例16：2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D00962
1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮的制备
Figure G2008800052136D00971
在500mL三颈圆底烧瓶中，放入乙酰氯(62g)在干二氯甲烷(400mL)中的溶液。向此溶液加入氯化铝(III)(55.6g，1.00当量)。在-10℃、在搅拌下使混合物反应30分钟(溶液A)。在另一个2000mL三颈圆底烧瓶中，在-10℃放入2，3-二氢苯并呋喃(50g，0.42mmol，1.00当量)在干二氯甲烷(500mL)中的溶液。通过套管将溶液A加至上述中，在0℃搅拌30分钟。将混合物倾注到冰/HCl(5∶1v/v，1L)中。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时将温度维持在室温。用500mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，经Na2SO4干燥，通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶100EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到67g(94％)1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮，为黄色固体。
N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure G2008800052136D00972
在2000mL圆底烧瓶中，放入1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(67g，413.58mmol，1.00当量)在MeOH(600mL)中的溶液。向此溶液加入NH2OH.HCl(34.5g，496.40mmol，1.20当量)。向混合物加入吡啶(Py，42.5g，537.97mmol，1.30当量)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。将残渣溶解于100mL水中。用100mL EtOAc萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到70g(粗品)1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮肟。鼓入HCl气体通过肟(70g)在Ac2O(86mL)和HOAc(500mL)中的溶液。在20℃、在搅拌下使所得溶液反应过夜。将沉淀倾注到冰/水中。将混合物搅拌4小时。进行过滤。该固体为产物(部分1)。用二氯甲烷萃取滤液两次，经Na2SO4干燥，浓缩。此固体也为产物(部分2)。合并两个部分，得到70g(86％)N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺，为棕色油。
N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure G2008800052136D00981
在2000mL三颈圆底烧瓶中，放入N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(70g，395.48mmol，1.00当量)在HOAc(800mL)中的溶液。之后加入HNO3(发烟)(23mL，553.67mmol，1.40当量)在HOAc(200mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时升温至30℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在冰/盐浴中将温度维持在15℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。然后加入400mL H2O/冰淬灭反应混合物。进行过滤。用200mL水洗涤滤饼3次。得到80g(91％)N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺，为黄色固体。
6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure G2008800052136D00982
在500mL圆底烧瓶中，加入N-(6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(14g，63.06mmol，1.00当量)在EtOH(150mL)中的溶液。向混合物加入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺(80mL)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。将反应混合物在冰/盐浴中冷却。加入NH4OH将pH调节至7。进行过滤。得到10g(88％)6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺，为红色固体。
6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure G2008800052136D00983
在2000mL三颈圆底烧瓶中，放入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-5-胺(57g，300.83mmol，1.00当量，95％)在H2O(1000mL)中的溶液。向混合物加入浓H2SO4(570mL)。向上述中分批加入NaNO2(24g，347.83mmol，1.10当量)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入次磷酸(114mL，50％)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在油浴中将温度维持在45℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。用200mL EtOAc萃取所得溶液两次，合并有机层。用150mL水洗涤所得混合物2次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶50EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到42g(76％)6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃，为红黄色固体。
2，3-二氢苯并呋喃-6-胺的制备
将1000mL三颈圆底烧瓶用氢气氛清洗、冲洗并维持，然后加入6-硝基-2，3-二氢苯并呋喃(48g，290.91mmol，1.00当量)在MeOH(800mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(10g)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到37g(90％)2，3-二氢苯并呋喃-6-胺，为黄色固体。
2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D00992
在1000mL三颈圆底烧瓶中，放入2，3-二氢苯并呋喃-6-胺(30g，222.22mmol，1.00当量)在CH3CN(500mL)中的溶液。向混合物加入HCl/HOAc(180/120g)，同时冷却至0℃的温度。向上述中分批加入NaNO2(18.5g，268.12mmol，1.20当量)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在冰/盐浴中将温度维持在0℃。向上述中分批加入CuCl2.2H2O(41.7g，244.57mmol，1.10当量)，同时冷却至0℃的温度。然后将SO2气体输入混合物中达2小时。向上述中分批加入CuCl2.2H2O(6.95g，40.76mmol，1.10当量)，同时冷却至0℃的温度，在0℃鼓入SO2气体另外2小时。在室温、在搅拌下使溶液反应过夜。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。然后加入600mL H2O/冰淬灭反应混合物。用500mL EtOAc萃取所得溶液三次，合并有机层。用400mL水洗涤所得混合物2次。混合物经Na2SO4干燥。残渣通过用1∶20EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化，用己烷洗涤。得到26.2g(54％)2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯，为白色固体。
LC-MS-(ES，m/z)：[M+H+C5H12N2-Cl]+C13H19N2O3S的计算值为283，实测值为283。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)3.2(2H，m)，4.7(2H，m)，7.55(1H，s)，7.37～7.39(2H，d)。
实施例17：(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的制备
(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1，4-二溴苯(10g，42.37mmol)在甲苯(100mL)中的溶液。向此溶液加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(5.14g，50.89mmol)。然后加入Cs2CO3(34g，104.29mmol)。之后加入BINAP(800mg，1.28mmol)。向混合物加入Pd(OAc)2(95mg，0.42mmol)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶8)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶100EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到4.8g(44％)(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷，为黄色固体。
4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，放入(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(4.8g，18.75mmol)在THF(60mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入BuLi(9mL)，同时冷却至-78℃的温度，在-78℃、在搅拌下使所得溶液反应1小时，接着将SO2(2mL)逐滴加至上述混合物中。然后在搅拌下使所得溶液反应另外4小时，同时将温度维持在室温。加入己烷(50mL)沉淀产物。进行过滤。用10mL CH2Cl2洗涤滤饼2次。得到5g(50％)4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂，为黄色固体。
(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在250mL圆底烧瓶中，放入4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(5g，9.31mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向上述溶液中分批加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(1.87g，14.01mmol)，同时历经15分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。然后加入100mL NaHSO3(饱和)淬灭反应混合物。用50mL盐水洗涤有机层2次。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。残渣通过用2∶3EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2g(77％)(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
Figure G2008800052136D01011
1H NMR(300Hz，CDCl3，δ)2.14-2.10(1H，m)，3.38(3H，s)，3.57-3.44(4H，m)，4.14(1H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，6.55(1H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)。
LCMS[M+BnNH-H]-C18H21N2O3S的计算值为345，实测值为345。
实施例18：2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01021
6-氨基喹啉-2(1H)-酮的制备
在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，放入6-硝基喹啉-2(1H)-酮(10g，52.58mmol，1.00当量)在DMF(200mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(8.6g)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在H2气体下将温度维持在室温。通过TLC(MeOH/DCM＝1∶10)监控反应进程。进行过滤。通过蒸发浓缩滤液。所得混合物用100mL H2O洗涤1次，用10mL正己烷洗涤1次。进行过滤。滤饼用100mL H2O洗涤1次，用10mL正己烷洗涤1次。得到8g(90％)6-氨基喹啉-2(1H)-酮，为灰色固体。
2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01022
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入6-氨基喹啉-2(1H)-酮(2g，12mmol，1.00当量)在CH3CN(150mL)中的溶液。向此溶液加入HOAc(15g)。向混合物加入HCl(6.5g，36％)。之后分批加入NaNO2(1.1g，16mmol，1.20当量)在H2O(1mL)中的溶液，同时冷却至-5～0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在-5～0℃。之后用二氧化硫气氛维持。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在-5～0℃。之后加入CuCl2.2H2O(1.01g，12.9mmol，1.00当量)在H2O中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至-5～0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应2小时，同时用SO2气体维持惰性气氛。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶10)监控反应进程。然后加入100mL H2O/冰淬灭反应混合物。用1000mL CH2Cl2萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。用10mL正己烷洗涤所得混合物1次。得到0.12g(4％)2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯，为灰色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2+H-Cl]+C14H17N3O3S的计算值为308，实测值为308。
1H NMR-(300MHz，CDCl3，δ)6.48(1H，d)，7.25(1H，d)，7.72(1H，d)，7.95(2H，m)，11.80(1H，s)。
实施例19：(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01031
(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的150mL密封管中，放入3，5-二溴吡啶(10g，42.19mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。向此溶液加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(5.1g，50.50mmol)。然后加入L-脯氨酸(970mg，8.43mmol)。之后加入CuI(800mg，4.21mmol)。向混合物加入K2CO3(11.6g，84.06mmol)。在搅拌下使所得溶液反应40小时，同时将温度维持在90℃。进行过滤。用100mL H2O稀释所得溶液。用100mL EtOAc萃取所得溶液三次，合并有机层。用100mL盐水洗涤所得混合物5次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶10EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.8g(17％)(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶，为黄色油。
(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的100mL三颈圆底烧瓶中，放入(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶(1.8g，7.00mmol)在THF(30mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入n-BuLi(3.4mL)，同时冷却至-78℃的温度。然后在-78℃将混合物搅拌30分钟。在搅拌下向上述中逐滴加入SO2(490mg，7.66mmol)，同时冷却至-78℃的温度。然后在室温使混合物反应过夜。向混合物中加入50mL己烷。过滤所得混合物，将滤饼悬浮于30mL CH2Cl2。向上述中分批加入NCS(1.39g，10.41mmol)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。用30mL CH2Cl2稀释所得溶液。所得混合物用50mL 2M NaHSO3洗涤2次，用50mL盐水洗涤3次。混合物经Na2SO4干燥。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用1∶5EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.38g(20％)(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰氯，为黄色油。
Figure G2008800052136D01041
1H NMR(400MHz，CDCl3δ)2.15(1H，m)，2.29(1H，m)，3.39(3H，s)，3.45-3.56(4H，m)，4.17(1H，s)，7.30(1H，s)，8.23(1H，s)8.48(1H，s)。
LC-MS(436-166)-060317PM
[M+H+BnNH]+C17H22N3O3S的计算值为348，实测值为348。
实施例20：4-(二甲氨基)苯-1-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01042
4-(二甲氨基)苯磺酸的合成
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入处于冰浴的N，N-二甲基苯胺(20g，165.29mmol)在Et2O(40mL)中的溶液。之后加入H2SO4(16.1g，161.00mmol)在Et2O(160mL)中的溶液。然后除去Et2O。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时在真空中将温度维持在170℃。得到10.5g(32％)4-(二甲氨基)苯磺酸，为白色固体。
4-(二甲氨基)苯-1-磺酰氯的合成
在500mL圆底烧瓶中，放入4-(二甲氨基)苯磺酸(10g，49.75mmol)。向其中加入CH2Cl2(200mL)。向混合物加入DMF(4mL)。向上述中逐滴加入草酰氯(25g，196.85mmol)。在室温、在搅拌下使所得溶液反应0.5小时。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。然后加入200mL冰/盐淬灭反应混合物。用50mL CH2Cl2萃取所得溶液两次，合并有机层，经Na2SO4干燥，进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到9.1g(53％)4-(二甲氨基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
1H NMR：(CDCl3，δ)7.84(d，2H)，6.71(d，2H)，3.12(s，6H)。
实施例21：2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01051
N-(3-羟基苯基)新戊酰胺的合成
在500mL三颈圆底烧瓶中，放入3-氨基苯酚(3.98g，36.51mmol，1.00当量)在EtOAc(125mL)中的溶液。之后加入Na2CO3(9.2g，86.79mmol，3.00当量)在H2O(150mL)中的溶液。在搅拌下向上述中逐滴加入新戊酰氯(4.62g，38.31mmol，1.10当量)，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应1小时。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。所得有机相用HCl(1N)、H2O和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到6.7g(90％)N-(3-羟基苯基)新戊酰胺，为灰色固体。
N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成
Figure G2008800052136D01061
在1000mL圆底烧瓶中，放入N-(3-羟基苯基)新戊酰胺(13.4g，69.43mmol，1.00当量)在丙酮(500mL)中的溶液。向此溶液加入K2CO3(28.5g，206.52mmol，3.00当量)。向混合物加入MeI(39.4g，277.46mmol，4.00当量)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。用己烷洗涤所得混合物。进行过滤。得到13.9g(91％)N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺，为白色固体。
N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成
Figure G2008800052136D01062
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺(11.8g，57.00mmol，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述溶液中逐滴加入n-BuLi(60mL)，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应2小时。在搅拌下向上述中逐滴加入环氧乙烷(7mL，1.50当量)，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。使所得溶液反应2小时，同时将温度维持在室温。然后加入H2O淬灭反应混合物。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩混合物。用EtOAc萃取所得溶液，合并有机层。用Na2CO3洗涤有机相。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。通过从DCM/己烷重结晶纯化最终产物。得到10.5g(53％)N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺，为白色固体。
2，3-二氢苯并呋喃-4-胺的合成
Figure G2008800052136D01071
在用氮惰性气氛清洗并维持的210mL密封管中，放入N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(10.5g，41.83mmol，1.00当量)。向混合物加入HBr(48％)(100mL)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在100℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。加入NaOH将pH调节至9。用EtOAc萃取所得溶液，合并有机层。用H2O洗涤所得混合物。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到2.5g(40％)2，3-二氢苯并呋喃-4-胺，为黄色油。
2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D01072
在250mL三颈圆底烧瓶中，放入2，3-二氢苯并呋喃-4-胺(2.2g，16.30mmol，1.00当量)在CHCN(200mL)中的溶液。在搅拌下向所述溶液中逐滴加入HOAc(9g)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(9g)，同时冷却至0℃的温度。之后加入NaNO2(1.52g，22.03mmol，1.50当量)在H2O(2mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。将混合物搅拌30分钟，鼓入SO2达2小时，同时冷却至0℃的温度。之后加入CuCl2.2H2O(3.4g，20.00mmol，1.20当量)在H2O(3mL)中的溶液，所述溶液在搅拌下逐滴加入。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在15℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶2)监控反应进程。然后加入H2O/冰淬灭反应混合物。用EtOAc萃取所得溶液1次，合并有机层。用H2O洗涤所得混合物。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶70EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到1.42g(40％)2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯，为黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2-Cl+H]+C13H19N2O3S的计算值为283，实测值为283。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，4.7(m，2H)，3.6(m，2H)。
实施例22：2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01081
1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成
在100mL三颈圆底烧瓶中，放入2，6-二溴苯酚(14.5g，57.54mmol，1.00当量)在H2O(45mL)中的溶液。向混合物加入NaOH(2.5g，62.50mmol，1.10当量)。在搅拌下向上述中逐滴加入1，2-二溴乙烷(5mL，1.00当量)。在搅拌下使所得溶液反应17小时，同时在油浴中将温度维持在回流。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶10)监控反应进程。用100mL乙醚萃取所得溶液两次，合并有机层。所得混合物用100mL NaOH(1M)洗涤1次，用100mL盐水洗涤1次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶1000EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到14.5g(69％)1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯，为无色液体。
2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的合成
在用氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(8g，21.84mmol，1.00当量，98％)在THF(100mL)中的溶液。在搅拌下向上述逐滴加入n-BuLi(8mL，1.00当量，2.9M)，同时冷却至-100℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时将温度维持在-100℃。然后在搅拌下向上述中逐滴加入n-BuLi(8mL，1.00当量，2.9M)，同时冷却至-100℃的温度。然后将混合物搅拌1小时。向混合物加入SO2(2.8g，43.75mmol，2.00当量)，同时冷却至-85～-100℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应另外2小时。向上述中加入己烷(100mL)直到固体出现。进行过滤。在过滤后将滤饼溶解于100mL二氯甲烷。然后分批加入NCS(3.3g，24.63mmol，1.10当量)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶5)监控反应进程。用100mL CH2Cl2稀释所得溶液。所得混合物用150mL NaHSO3洗涤2次，用100mL盐水洗涤3次。混合物经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶50EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.5g(51％)2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯，为浅黄色固体。
Figure G2008800052136D01091
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)3.35(2H，t)，4.92(2H，t)，6.96(1H，t)，7.54(1H，s)，7.64(1H，d)。
LC-MS(ES，m/z)：[C13H18N2O3S+H]+C13H19N2O3S的计算值为283，实测值为283。
实施例23：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的制备
Figure G2008800052136D01092
5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800052136D01101
在2000mL三颈圆底烧瓶中，放入2-氨基-3-硝基苯酚(20g，129.87mmol，1.00当量)在CHCl3(800mL)中的溶液。向此溶液加入TEBA(29.6g，129.82mmol，1.00当量)。向混合物加入K2CO3(53.76g，389.57mmol，3.00当量)。之后加入2-氯乙酰氯(17.6g，155.75mmol，1.20当量)在CHCl3(200mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经45分钟的时间冷却至0-5℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0-5℃。通过TLC(EtOAc∶PE＝1∶2)监控反应进程。然后在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度在油浴中度维持在65℃。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。加入H2O沉淀产物。进行过滤。用200mL H2O洗涤滤饼3次。通过从EtOH重结晶纯化最终产物。得到18.0g(64％)5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为黄色固体。
5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800052136D01102
将500mL三颈圆底烧瓶用氢气氛清洗、冲洗并维持，然后加入5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(7.0g，32.47mmol，1.00当量，90％)在THF(300mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(3g)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在25℃。通过TLC(PE/EtOAc＝2∶1)监控反应进程。进行过滤。通过使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。加入H2O沉淀产物。进行过滤。滤饼用100mL H2O洗涤3次，用100mL醚洗涤3次。得到6.0g(100％)5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为浅黄色固体。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D01111
在500mL三颈圆底烧瓶中，放入5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5g，28.96mmol，1.00当量，95％)在CH3CN(300mL)中的溶液。在搅拌下向上述中逐滴加入HOAc(24.9g)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(16.2g，36.5％)，同时冷却至0℃的温度。之后加入NaNO2(2.52g，36.52mmol，1.20当量)在H2O(2mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0～5℃。之后用二氧化硫气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。向混合物加入CuCl2.2H2O(5.11g，29.97mmol，1.00当量)，同时冷却至0～5℃的温度。用二氧化硫的气氛维持，在搅拌下使所得溶液反应另外2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0--5℃。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时将温度维持在25℃。通过TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)监控反应进程。然后加入200mL H2O/冰淬灭反应混合物。用300mL二氯甲烷萃取所得溶液3次，合并有机层。用200mL盐水洗涤所得混合物5次。经MgSO4干燥混合物。残渣通过用1∶15EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到0.9g(11％)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯，为浅黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N2-Cl]+C13H17N3O4S的计算值为312，实测值为312。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：9.06(1H，s)，7.69(1H，d)，7.36(1H，m)，7.18(1H，d)，4.75(2H，s)。
实施例24：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的制备
6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800052136D01122
在5000mL三颈圆底烧瓶中，放入2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(40g，212.09mmol，1.00当量)在CHCl3(2500mL)中的溶液。向此溶液加入N-苄基-N-氯-N，N-二乙基乙胺(TEBA，48g，210.53mmol，1.00当量)。向混合物加入K2CO3(88g，637.68mmol，3.00当量)。之后加入2-氯乙酰氯(28.8g，254.87mmol，1.20当量)在CHCl3(500mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时冷却至0-5℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在冰/盐浴中将温度维持在0-5℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶5)监控反应进程。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在55℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶5)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。用500mL H2O稀释所得溶液。进行过滤。通过从EtOH重结晶最终产物。得到34.7g(72％)6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为棕色固体。
8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure G2008800052136D01123
将1000mL三颈圆底烧瓶用氢气氛清洗、冲洗并维持，然后加入6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8g，35.00mmol，1.00当量)在THF(700mL)中的溶液。向混合物加入Pd/C(3g)。在搅拌下使所得溶液反应4小时，同时在油浴中将温度维持在35℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到6.7g(92％)8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为棕色固体。
8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
将250mL圆底烧瓶用氢气氛清洗、冲洗并维持，然后加入8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，9.57mmol，1.00当量，95％)在MeOH(50mL)中的溶液。向混合物加入三乙胺(3g，29.70mmol，3当量)。在搅拌下使所得溶液反应3小时，同时在油浴中将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。得到1g(64％)8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，为白色固体。
1H NMR(DMSO，300MHz，δ)10.46(1H，s)，6.63(1H，m)，6.33(1H，d)，6.13(1H，d)，5.00(2H，s)，4.52(2H，s)。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D01132
在1000mL三颈圆底烧瓶中，放入8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8.3g，50.61mmol，1.00当量)在CH3CN(350mL)中的溶液。在搅拌下向上述中逐滴加入乙酸(41.85g，696.34mmol，13.76当量)，同时冷却至0℃的温度。在搅拌下向上述中逐滴加入HCl(27.1g，267.29mmol，5.28当量，36％)，同时冷却至0℃的温度。之后加入NaNO2(4.24g，61.45mmol，1.20当量)在H2O(5mL)中的溶液，上述溶液在搅拌下逐滴加入，同时历经10分钟的时间冷却至0℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应30分钟，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。然后向混合物中鼓入二氧化硫达2小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。向上述中分批加入CuCl2.2H2O(8.7g，51.18mmol，1.00当量)。然后向混合物鼓入二氧化硫达3小时，同时在H2O/冰浴中将温度维持在0℃。在搅拌下使反应混合物反应过夜，同时维持为0-10℃。通过TLC(EtOAc∶PE＝1∶1)监控反应。然后加入200g H2O/冰淬灭反应混合物。用1000mL CH2Cl2萃取所得溶液三次，合并有机层，经Na2SO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。残渣通过用1∶15-1∶1EtOAc/PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到2.1g(16％)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯，为黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+H+C5H11N2-Cl]+C13H17N3O4S的计算值为312，实测值为312。
1H NMR(DMSO，300MHz，δ)4.50(2H，s)，6.85(2H，m)，7.27(1H，m)，10.67(1H，s)。
实施例25：3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的制备
1-(3-溴苯基)吡咯烷的合成
Figure G2008800052136D01142
在用氮惰性气氛清洗并维持的500mL三颈圆底烧瓶中，放入1，3-二溴苯(20g，84.78mmol，1.00当量)在甲苯(300mL)中的溶液。向此溶液加入吡咯烷(6.03g，84.80mmol，1.00当量)。然后加入Pd(OAc)2(190mg，0.85mmol，0.01当量)。之后加入BINAP(760mg，2.53mmol，0.03当量)。向混合物加入Cs2CO3(69.1g，211.96mmol，2.50当量)。在搅拌下使所得溶液反应过夜，同时在油浴中将温度维持在120℃。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶5)监控反应进程。进行过滤。使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩滤液。残渣通过用PE溶剂系统洗脱过柱来纯化。得到8.51g(45％)1-(3-溴苯基)吡咯烷，为浅黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+C10H13BrN的计算值为226，实测值为226。
3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成
Figure G2008800052136D01151
在氮惰性气氛清洗并维持的250mL三颈圆底烧瓶中，放入1-(3-溴苯基)吡咯烷(8.51g，37.64mmol，1.00当量)在THF(200mL)中的溶液。在搅拌下向上述逐滴加入BuLi(18.07mL，45.18mmol，1.20当量，2.5M)，同时冷却至-78℃的温度。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时在N2(液体)浴中将温度维持在-78℃。向混合物加入SO2(4.82g，75.31mmol，2.00当量)。在搅拌下使所得溶液反应另外1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。用800mL正己烷稀释所得溶液。加入以沉淀产物，收集滤饼。得到8.2g(100％)3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂，为橙色固体。
3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure G2008800052136D01152
在500mL三颈圆底烧瓶中，放入3-(吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(8.18g，37.66mmol，1.00当量)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。向混合物加入NCS(6.03g，45.16mmol，1.20当量)。在搅拌下使所得溶液反应1小时，同时将温度维持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监控反应进程。所得混合物用100mL NaHSO3洗涤1次，用200mL盐水洗涤2次。混合物经MgSO4干燥，使用旋转蒸发器在真空下蒸发浓缩。得到7.2g(75％)3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体。
LC-MS(ES，m/z)：[M+C5H11N3-Cl+H]+C15H24N3O2S的计算值为310，实测值为310。
1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：2.06(4H，m)，3.33(4H，t)，6.81(1H，d)，7.06(1H，s)，7.25(1H，d)，7.37(1H，t)。
实施例26：受体活性
测定5-HT6受体活性、5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中已知(参见例如美国专利6,903,112的实施例58)。
用于测定5-HT6受体活性的测定方案通常需要孵育由表达人5-HT6受体的HeLa细胞制备的膜匀浆物与浓度为1.29nM的放射性配体3H-麦角酰二乙胺(3H-LSD)。将浓度范围为10-10M至10-5M的测试化合物与放射性配体和膜匀浆物孵育。在37℃孵育60分钟后，通过真空过滤终止反应。用缓冲液洗涤过滤器，使用液体闪烁计数器进行计数。通过确定抑制放射性配体与受体的50％结合所必需的化合物的量，计算测试化合物的亲和力。Ki值根据如下方程确定：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为所用放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数(均以nM表示)。
优选的本发明化合物显示了5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于100nM或优选小于1nM。此外，本发明化合物显示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC50小于1μM)。
就选择性而言，将对其他5-羟色胺受体、尤其是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5HT7受体的亲和力表示为在100nM测试化合物存在下受抑制的放射性配体的结合量(％)。较低的抑制百分比表明较低的5-羟色胺受体亲和力。所选化合物显示了对其他5-羟色胺受体的抑制百分比小于50％。在一个实施方案中，这些化合物显示了对其他5-羟色胺受体的抑制百分比小于25％。
通过用一般或明确描述的本发明的反应物和/或操作条件替换在前述操作和实施例中所用的那些，同样可成功地重复前述操作和实施例。
尽管已在具体化合物及其制备方面说明了本发明，但是显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围下可进行本发明的各种变化和调整。在进一步研究本说明书后，本发明的进一步方面、目的和优势对本领域技术人员来说将是显而易见的。

Claims (25)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上可接受盐的溶剂化物：
Figure A2008800052130002C1
其中
A、B、E和G各自独立地为CH、CR3或N；
D为C；
R1为SO2Ar，其中
Ar选自式(a)-(p)：
Figure A2008800052130003C1
其中
J为CR7或N；
K在每种情况下独立地为CH或N；
W为O、S或者不存在；
X在每种情况下独立地为O或NR7；
Y为O、NR7或S；
Z为S或NR7；
a为1、2、3、4或5；
b、l和m独立地为0、1、2、3或4；
c、f、h、n、o、q、s和u独立地为0、1、2或3；
d和e独立地为1、2或3；
g、i、j、p和u独立地为0、1或2；
k和t为0或1；
R2为H、C1-C6烷基或COOR5，
R3为卤素、硝基，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或者具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，
R4为
Figure A2008800052130004C1
其中每个Q独立地为N、CH或与相邻碳双键合的C，
R5为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，
R6为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，具有3至12个、优选3至8个碳原子的环烷基，或具有4至12个、优选4至8个碳原子的环烷基烷基，其中每个为支链或直链且其中每个未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
R7在每种情况下独立地为H、卤素、C(O)R8、CO2R8、NR6COR8，
具有1至12个、优选1至8个碳原子的烷基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素、羟基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，且其中任选地一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代，
具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷氧基，其为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次，
具有3至10个、优选3至8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，
具有4至16个、优选4至12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分中被卤素、氧代基、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次，
具有6至14个碳原子的芳基，其未被取代或被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氰基或其任何组合取代一次或多次，
芳基烷基，其中芳基部分具有6至14个碳原子且支链或直链的烷基部分具有1至5个碳原子，其中芳基烷基未被取代，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被CH＝CH-或-C/C-任选地替代，并且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代，
杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和的，具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，或
杂环-烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的且具有5至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基部分为支链或直链且具有1至5个碳原子，杂环-烷基未被取代，在杂环部分中被卤素、OCF3、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代基、羟基、氰基或其任何组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自被-CH＝CH-或-C/C-任选地替代，且一个或多个-CH2-基团各自被-O-或-NH-任选地替代；
R8在每种情况下独立地为H或具有1至8个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素取代一次或多次；
R9为氨基(NH2)、C1-4-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、NR10C(O)R10、氰基、甲氧基，或杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5个至10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、羟基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、卤代C1-4-烷基、硝基或其任何组合取代一次或多次，或-C(O)-杂环基，和
R10在每种情况下独立地为H或具有1至8个、优选1至4个碳原子的烷基，所述烷基为支链或直链且其未被取代或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何组合取代一次或多次；
具有下列条件：
(i)其中如果A、B、E和G为CH或CR3，D为C，且Ar为(j)，
那么R4不为
Figure A2008800052130006C1
(ii)其中如果A、B和E为CH或CR3，D为C，G为N，R2为H，且Ar为(j)，其中K为CH，或(h)，其中Y为S，那么R4不为
Figure A2008800052130006C2
2.权利要求1的化合物，其中R2为H。
3.权利要求1或2的化合物，其中A、B各自为CH。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R4为
5.前述权利要求任一项的化合物，其中R6为H、甲基或乙基。
6.权利要求1的化合物，其中R7为C1-4-烷基、卤代C1-4-烷基、芳基、CO2R8、NR6COR8、卤素或C(O)R8。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中Ar为(a)、(b)、(c’)、(j)、(m)、(n)或(p)：
Figure A2008800052130006C4
Figure A2008800052130007C1
8.权利要求7的化合物，其中Ar为(b)，d为2，一个X为O且第二个X为NR7。
9.权利要求7的化合物，其中Ar为(c’)且e为1。
10.权利要求7的化合物，其中Ar为(n)，t为1且W存在。
11.权利要求1-5任一项的化合物，其中A和B为CH，D为C，E和G为CH或N，且R1为SO2Ar，其中Ar为被3-甲氧基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基或吡咯烷-3-醇取代至少一次的苯基，或Ar为取代或未取代的芳基，选自吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并呋喃基、二氢吲哚基、哌嗪基-吲唑基和吡唑并[3，4-b]吡啶基。
12.权利要求1-3任一项的化合物，其中A和B为CH，D为CR，且R1为SO2Ar，其中Ar为未取代的苯基或未取代的吡啶基，且R4为
Figure A2008800052130007C2
其中R6为H或甲基。
13.前述权利要求任一项的化合物，其中A、B和E中的至少一个为CR3或N。
14.前述权利要求任一项的化合物，其中R4为
Figure A2008800052130007C3
其中R6为H或甲基。
15.前述权利要求任一项的化合物，其中G为CH或CR4。
16.前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物为氢甲酸盐。
17.选自下组的化合物或其游离碱、药学上可接受的盐或溶剂化物：
1  4-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
2  1-甲基-5-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-1H-吲哚
3  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
4  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
5  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
6  7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
7  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
8  7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
9  7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
10  7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
11  7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
12  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚
13  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
14  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
15  2-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-6-基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
16  2-{1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-6-基}八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
17  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
18  2-(1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-6-基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
19  2-(1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-6-基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
20  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
21  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
22  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲哚
23  4-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
24  4-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
25  4-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
26  4-甲基-7-{[6-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
27  7-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
28  7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
29  7-{[6-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
30  7-{[6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
31  1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
32  2-[1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-1H-吲哚-6-基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
33  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
34  7-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
35  1-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
36  1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
37  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
38  4-甲基-7-{[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
39  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
40  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
41  7-{[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
42  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚
43  1-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
44  1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲哚
45  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑
46  4-甲基-7-{[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
47  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
48  1-(1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
49  1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吲唑
50  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
51  4-甲基-7-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
52  1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
53  1-{[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
54  1-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
55  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
56  7-{[3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
57  3-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑
58  1-(3-{[3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-3-醇
59  7-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
60  3-乙基-1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
61  1-{3-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苯基}吡咯烷-3-醇
62  1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
63  1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
64  7-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
65  7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
66  6-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
67  6-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
68  3-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
69  (S)-1-[3-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-3-醇
70  5-(6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
71  4-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
72  4-甲基-7-[(3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
73  4-甲基-7-[(3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
74  7-[(3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
75  4-甲基-6-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
76  4-甲基-6-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
77  4-甲基-6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
78  3-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
79  3-乙基-1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
80  1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
81  1-[3-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-3-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
82  4-甲基-6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
83  6-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
84  7-(3-乙基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
85  6-(6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
86  6-(6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
87  6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲唑-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
88  6-(3-甲基-6-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
89  4-甲基-7-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪
90  1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
91  {3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮
92  1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
93  {3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮
94  3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]苄腈
95  3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]苄腈
96  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
97  1-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
98  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
99  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸
100  1-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
101  3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑
102  3-乙基-1-(苯基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
103  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
104  6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
105  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
106  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
107  6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
108  6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
109  6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
110  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
111  6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
112  6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
113  3-乙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
114  3-乙基-6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲唑
115  6-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
116  1-[(3-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
117  1-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
118  1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
119  1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
120  1-[(3-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
121  1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
122  1-[(3-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
123  1-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
124  1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
125  1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
126  1-[(3-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
127  1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
128  1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
129  1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
130  -[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
131  1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
132  1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
133  1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
134  1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
135  1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
136  1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
137  1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
138  1-(1-萘基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
139  1-(1-萘基磺酰基)-6-哌嗪-1-基-1H-吲哚
140  3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]喹啉
141  3-[(6-哌嗪-1-基-1H-吲唑-1-基)磺酰基]喹啉。
18.权利要求1-17任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗中枢神经系统障碍(CNS)、记忆/认知损害、胃肠道(GI)障碍或多聚谷氨酰胺疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中CNS障碍为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷过动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用的戒断反应、精神病以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的障碍。
20.权利要求18的用途，其中记忆/认知损害与阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤或年龄相关的认知下降相关。
21.权利要求18的用途，其中GI障碍为功能性肠病、便秘、胃食管反流病(GERD)、夜间-GERD、肠易激综合征(IBS)、便秘型IBS(IBS-c)或腹泻/便秘交替型IBS。
22.权利要求18-21任一项的用途，其中化合物在药学上可接受的载体中施用。
23.权利要求1-17任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗涉及5-HT6受体调控的疾病或病症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中权利要求1-17的化合物在药学上可接受的载体中施用。
25.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-17任一项的化合物和药学上可接受的载体。
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