CN110183383A - 3-醛基-1h-取代吲唑及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种3‑醛基‑1H‑取代吲唑及其制备方法。所述方法包括：以2‑硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅵ)化合物。该方法以2‑硝基取代甲苯为原料制备3‑醛基‑1H‑取代吲唑。该制备方法使用的原料便宜易得，不需要柱层析分离提纯即可获得较高纯度的产品，可以很好的应用于实际生产应用。进一步地，整个制备过程所需要的反应条件温和，没有涉及强还原性或者强氧化性试剂的使用，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-醛基-1H-取代吲唑及其制备方法。
背景技术
在新药先导化合物的研发过程中，吲唑基团作为吲哚基团的生物电子等排体，保留了吲哚基团相似的空间效应和疏水性，具有相似或相拮抗的生物活性。许多含吲唑结构的Plk1抑制剂、c-ABL抑制剂、血小板GPⅡb-Ⅲa受体拮抗剂等均显示出较好的药理活性，在新药研发过程中具有非常重要和广泛的应用。
通常的，吲唑结构片段的引入需要通过在吲唑环引入其他取代基才能实现。其中，3-醛基-1H-取代吲唑是药物分子中引入不同取代吲唑结构的重要中间体。
由于吲唑五元环上的2位氮原子具有吸电子作用，导致3位的反应活性远不如吲哚。因此，无法直接在吲唑3位上引入醛基，往往需要经过其他吲唑中间体进行3位取代的官能团转换才能得到。
在实现本发明过程中，发明人发现相关技术存在以下问题：现有的3位取代吲唑中间体的合成过程中，需要涉及使用强氧化剂或强还原剂，不适合工业化生产。
还有一些经亚硝化反应制备取代吲唑的合成路线。虽然其具有原料来源易得的优点，适合富电子取代吲哚的转换。但是，缺电子取代和中性取代的吲哚底物在此条件下会存在转换率低的缺点。
发明内容
针对上述技术问题，本发明实施例提供了一种3-醛基-1H-取代吲唑及其制备方法，以解决现有合成方法不易工业化实现和转换率较低的问题。
本发明实施例的第一方面提供一种吲唑化合物的制备方法。所述方法包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅵ)化合物；其中，
可选地，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅵ)化合物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得中间产物；其中，所述中间产物为式(Ⅳ)化合物；
在式(Ⅲ)化合物的基础上，通过亚硝酸异戊酯制备获得式(Ⅴ)化合物；其中，
还原式(Ⅴ)化合物，制备获得式(Ⅵ)化合物。
可选地，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得中间产物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅲ)化合物；其中，
通过催化剂，对式(Ⅲ)化合物加氢还原，制备获得式(Ⅳ)化合物。
可选地，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅲ)化合物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，在吡咯烷和DMF反应体系中，制备获得式(Ⅱ) 化合物；其中，
在CSA催化下，由式(Ⅱ)化合物制备获得式(Ⅲ)化合物。
可选地，所述通过催化剂，对式(Ⅲ)化合物加氢还原，制备获得式(Ⅳ) 化合物，具体包括：
在镍催化剂体系和在氢气环境中，室温反应预设的第一时间；将反应完全后的产物洗涤过滤，制备获得式(Ⅳ)化合物。
可选地，所述在镍催化剂体系和在氢气环境中，室温反应预设的第一时间，具体包括：
向反应容器内加入镍催化剂和乙酸乙酯；对所述反应容器抽真空后，加入氢气并反应6-8小时；其中，在反应过程中，置换所述反应容器中的氢气三次。
可选地，所述以2-硝基取代甲苯为原料，在吡咯烷和DMF反应体系中，制备获得式(Ⅱ)化合物，具体包括：将2-硝基取代甲苯、吡咯烷和DMF加入到反应容器中，加热回流反应预设的第二时间；减压浓缩反应预设的第二时间后的反应产物，制备获得粘稠油状物的式(Ⅱ)化合物。
可选地，所述以2-硝基取代甲苯为原料，在吡咯烷和DMF反应体系中，制备获得式(Ⅱ)化合物，具体包括：
将2-硝基取代甲苯、吡咯烷和DMF加入到反应容器中，加热回流反应预设的第二时间；减压浓缩反应预设的第二时间后的反应产物，制备获得粘稠油状物的式(Ⅱ)化合物。
可选地，所述还原式(Ⅴ)化合物，制备获得式(Ⅵ)化合物，具体包括：
将式(Ⅴ)化合物溶解后，在室温搅拌下加入氢氧化钠溶液，反应预设的第三时间；在反应预设的第三时间后，加入浓酸在室温搅拌下反应预设的第四时间，获得析出固体；对所述析出固体进行洗涤和纯化，制备获得式(Ⅵ) 化合物。
可选地，所述对所述析出固体进行洗涤和纯化，具体包括：
依次使用若干种溶剂对所述析出固体进行洗涤；将洗涤后的析出固体进行有机相浓缩，获得粘稠油状物；使用石油醚对所述粘稠油状物进行洗涤并过滤抽干，获得滤饼；在石油醚/乙酸乙酯体系中，加热回流预设的第四时间并冷却；冷却后的沉淀重新进行过滤抽干和真空干燥，获得粉末状的式(Ⅵ) 化合物。
本发明实施例的第二方面提供了一种3-醛基-1H-取代吲唑。其中，所述 3-醛基-1H-取代吲唑应用如上所述的方法制备获得。
本发明实施例提供的技术方案中，以2-硝基取代甲苯为原料制备3-醛基 -1H-取代吲唑。该制备方法使用的原料便宜易得，不需要柱层析分离提纯即可获得较高纯度的产品，可以很好的应用于实际生产应用。
进一步地，整个制备过程所需要的反应条件温和，没有涉及强还原性或者强氧化性试剂的使用，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例的制备方法的一个实施例反应方程式示意图；
图2为本发明另一实施例的制备方法的另一个实施例反应方程式示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，当元件被表述“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。当一个元件被表述“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。本说明书所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”、“上”、“下”、“内”、“外”、“底部”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是用于限制本发明。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
本发明实施例提供了一种以2-硝基取代甲苯为原料，具有温和反应条件和不需要柱层析提纯的特点的，用于制备3-醛基-1H-取代吲唑的制备方法。其中，2-硝基甲苯可以是式(Ⅰ)化合物：
R基团具体可以是任何合适类型的基团。只需要技术人员所知晓的，并不会对反应过程造成影响，可以在反应过程中稳定保存或者是可以通过一个或者多个保护性步骤保存的基团即可。在本实例中，R基团以溴(Br)为例进行陈述。
图1为本发明实施例提供的制备方法的反应方程式示意图。如图1所示，在制备过程中，以2硝基取代甲苯为原料，依次通过接入吡咯环、CSA催化、镍催化加氢、合成吡唑环以及催化还原等的步骤，制备获得式(Ⅵ)化合物。
应当说明的是，图1所示的反应方程式仅用于起解释说明反应原理和反应过程的作用，并不用于限定本申请的保护范围。本领域技术人员可以根据实际情况的需要，在图1所示的反应方程式的基础上，添加或者减省一个或者多个步骤，以制备获得目标的反应产物。
所有以图1所示的反应方程式为基础，结合现有技术，通过合乎逻辑和合理推导而进行的改变、替换、结合、增加或者删除均属于本申请的保护范围。例如，基于相同的反应原理，图1所示的反应方程式中使用的试剂可以替换。
具体的，在一些实施例中，可以将图1所示的反应方程式中的吡咯烷替换为二乙胺。另一些实施例中，还可以将CSA替换为硫酸，发挥相同的作用效果。相类似地，也可以使用乙醇或者甲醇作为反应过程中的溶剂。
为充分说明图1所示的反应过程，以下结合具体实例，详细说明本发明实施例提供的制备方法。图2为本发明实施例提供的，R基团为Br的反应方程式。如图2所示，具体的反应过程包括：
1)制备式(Ⅱ)化合物：
首先，将式(Ⅰ)化合物(500g)，吡咯烷(500mL)以及DMF(1L) 加入到5L的三口瓶中，加热回流反应5-7小时。
待反应完全后，将反应液转移到5L的单口瓶中，减压浓缩得到深红棕色粘稠油状物(980g左右)。
2)制备式(Ⅲ)化合物：
首先，加入甲醇(5L)，将步骤1)得到的粘稠油状物用转移到10L的三口瓶中。在搅拌条件下，加入10g CSA(樟脑磺酸)并加热回流反应5-6小时。待冷却至室温后，减压浓缩获得浓缩液。
然后，用乙酸乙酯(5L)对浓缩液进行稀释，并加入10L饱和食盐水搅拌洗涤10分钟。待分出有机层后，使用盐水洗涤3次。
最后，减压浓缩经过盐水洗涤后的有机层母液，用于进行下一步的操作。
3)制备式(Ⅳ)化合物：
首先，向10L的三口瓶中加入镍催化剂(5g)、乙酸乙酯(500mL)以及步骤2)浓缩得到的有机层母液，抽真空后通入氢气室温反应6-8小时。
其中，在室温反应过程中，置换氢气三次。亦即，将反应瓶抽真空后通入氢气并重复操作三次。每一次通入氢气前，均将反应瓶抽真空。
然后(待反应完全后)，抽滤去除镍催化剂并用乙酸乙酯洗涤滤饼。其中，抽滤过程中应当注意不能抽干。
最后，使用饱和食盐水洗涤母液一次并干燥浓缩，得到褐色的粘稠油状物(880g)以直接用于下一步反应。
4)制备式(Ⅴ)化合物：
首先，将步骤3)得到的油状物用甲苯(5L)溶解后，转移到10L的三口瓶中，并加入乙酸酐(2000mL)，加热到100℃。
然后，向其中滴加亚硝酸异戊酯(750mL)，滴加完毕后继续搅拌反应3-4 小时，并且待反应完全后冷却到室温。
最后，减压浓缩冷却至室温的反应液，得到粘稠褐色油状物(1300g)。
5)制备式(Ⅵ)化合物：
首先，将步骤4)得到的油状物用5L乙醇溶液溶解后，加入到10L的三口瓶中。
在室温搅拌条件下，加入NaOH/H2O(250g/1L)溶液，室温搅拌反应2 小时后，加入浓盐酸(700mL)，继续室温搅拌条件下反应2小时，直至固体析出。
然后，将得到的红褐色固体用EA(5L)溶解后，依次使用纯净水洗涤2 次，饱和碳酸钠洗涤2次，盐水洗涤2次并对有机相进行浓缩后，得到粘稠油状物。
对粘稠油状物使用石油醚(500mL)洗涤并抽干。抽干后的得到的滤饼加入到10L三口瓶中，加入石油醚/乙酸乙酯(3:1，5L)，加热回流半小时。待冷却到室温后，过滤并抽干得到滤饼。
最后，重新用石油醚(500mL)洗涤滤饼并抽干后，在80℃下，真空干燥以得到浅褐色粉末(400-450g)。
6)物质鉴定结果(LC-MS)：
式(Ⅵ)化合物(mp 229℃)。LC-MS：M+1,225；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ10.49(brs,1H),10.26(s,1H),8.20(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.76(dd,J＝1.5, 0.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H)。
可以理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据本发明的技术方案及本发明构思加以等同替换或改变，而所有这些改变或替换都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种吲唑化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅵ)化合物；其中，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅵ)化合物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得中间产物；其中，所述中间产物为式(Ⅳ)化合物；
在式(Ⅲ)化合物的基础上，通过亚硝酸异戊酯制备获得式(Ⅴ)化合物；其中，
还原式(Ⅴ)化合物，制备获得式(Ⅵ)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得中间产物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅲ)化合物；其中，
通过催化剂，对式(Ⅲ)化合物加氢还原，制备获得式(Ⅳ)化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述以2-硝基取代甲苯为原料，制备获得式(Ⅲ)化合物，具体包括：
以2-硝基取代甲苯为原料，在吡咯烷和DMF反应体系中，制备获得式(Ⅱ)化合物；其中，
在CSA催化下，由式(Ⅱ)化合物制备获得式(Ⅲ)化合物。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述通过催化剂，对式(Ⅲ)化合物加氢还原，制备获得式(Ⅳ)化合物，具体包括：
在镍催化剂体系和在氢气环境中，室温反应预设的第一时间；
将反应完全后的产物洗涤过滤，制备获得式(Ⅳ)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述在镍催化剂体系和在氢气环境中，室温反应预设的第一时间，具体包括：
向反应容器内加入镍催化剂和乙酸乙酯；
对所述反应容器抽真空后，加入氢气并反应6-8小时；其中，在反应过程中，置换所述反应容器中的氢气三次。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述以2-硝基取代甲苯为原料，在吡咯烷和DMF反应体系中，制备获得式(Ⅱ)化合物，具体包括：
将2-硝基取代甲苯、吡咯烷和DMF加入到反应容器中，加热回流反应预设的第二时间；
减压浓缩反应预设的第二时间后的反应产物，制备获得粘稠油状物的式(Ⅱ)化合物。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原式(Ⅴ)化合物，制备获得式(Ⅵ)化合物，具体包括：
将式(Ⅴ)化合物溶解后，在室温搅拌下加入氢氧化钠溶液，反应预设的第三时间；
在反应预设的第三时间后，加入浓酸在室温搅拌下反应预设的第四时间，获得析出固体；
对所述析出固体进行洗涤和纯化，制备获得式(Ⅵ)化合物。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述对所述析出固体进行洗涤和纯化，具体包括：
依次使用若干种溶剂对所述析出固体进行洗涤；
将洗涤后的析出固体进行有机相浓缩，获得粘稠油状物；
使用石油醚对所述粘稠油状物进行洗涤并过滤抽干，获得滤饼；
在石油醚/乙酸乙酯体系中，加热回流预设的第四时间并冷却；
冷却后的沉淀重新进行过滤抽干和真空干燥，获得粉末状的式(Ⅵ)化合物。
10.一种3-醛基-1H-取代吲唑，其特征在于，所述3-醛基-1H-取代吲唑应用如权利要求1-9任一项所述的方法制备获得。
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