CN102286024B - 利塞膦酸钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利塞膦酸钠的合成方法,化合物LX-1和甲醇加入圆底烧瓶中,降温至-15℃,通入干燥的盐酸气,温度在-10℃反应,过滤,蒸馏得LX-2亚胺盐;化合物LX-2和甲醇加入微波反应器中,微波反应温度100℃,反应结束后过滤,减压蒸馏溶剂,得LX-3;化合物LX-3和甲苯加入单口瓶中,加热至90℃,滴加三氯化磷,反应后冷至0℃,倾除甲苯,加水回流,过滤,滤液加入乙醇,冷却结晶,过滤,洗涤,干燥得LX-4;化合物LX-4加入单口瓶中,加纯净水并加热至温度60℃,滴加2mol/L的NaOH水溶液,冷却结晶,过滤,干燥得利塞膦酸钠;本发明工艺路线直接,原料易得,操作简单,绿色环保,无复杂反应,不需要特殊试剂,收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及合成方法,具体涉及一种利塞膦酸钠的合成方法。
技术背景
利塞膦酸钠是美国宝洁( P& G)公司与H oechstM ar ion Rousse l公司联合开发的第三代双膦酸盐类药物,其片剂1999 年10月瑞典首次批准用于骨质疏松症。2000年4月美国FDA 批准本品用于妇女绝经后骨质疏松症和长期糖皮质激素治疗导致的骨质疏松症的防治。
利塞膦酸钠关键中间体3- 吡啶乙酸盐酸盐的合成方法主要有两种: 方法一以烟酸为起始原料经酯化、还原、氯代、氰化、水解后制得。该法条件苛刻,并使用昂贵的还原剂四氢铝锂和剧毒氰化物。方法二烟酸经酯化、缩合、W illgerogt- K inndler反应、水解、酸化制得。该法条件温和,但反应时间较长,处理繁琐。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种利塞膦酸钠的合成方法,合成方法的工艺路线简单,反应条件容易。
本发明的技术解决方案是:该利塞膦酸钠的化学结构式是:
Chemical Formula: C
7
H
15
NNaO
9.5
P
2
Molecular Weight: 350.13
其中,利塞膦酸钠的合成路线是:
其中,利塞膦酸钠的合成路线的具体步骤是:
第一步:LX-2的合成:将化合物LX-1(10g,0.085mol)加入至250ml的单口圆底烧瓶中,加入甲醇30ml,降低温度至-15℃,搅拌20min,通入干燥的盐酸气,温度保持在-10℃,搅拌12h,过滤,减压蒸馏得到LX-2亚胺盐;
第二步:LX-3的合成:将化合物LX-2(11.25g,0.075mol)加入微波反应器中,加入20ml甲醇,微波设置:反应温度100℃,反应时间3h,反应结束后直接过滤,减压蒸馏溶剂,得到LX-3;
;
第三步:LX-4的合成:将化合物LX-3(9.8g,0.05mol)加入500ml的单口瓶中,加入甲苯(200ml)加热至90℃,慢慢滴加三氯化磷(3g,0.07mol)1小时,继续搅拌2小时,冷至0℃,倾除甲苯,加入水300毫升,回流2小时,过滤,滤液在搅拌下加入热的乙醇(300毫升),冷却结晶,过滤,依次用水、乙醇洗涤,干燥得白色结晶LX-4;
第四步:LX-5的合成:将化合物LX-4(9.69g,0.03mol)加入到单口瓶中,加入纯净水200ml,搅拌加热至温度为60℃,缓慢滴加2mol/L 的NaOH水溶液15ml,搅拌5分钟,趁热过滤,冷却结晶,过滤,干燥得白色结晶状利塞膦酸钠;
本发明工艺路线直接,原料易得,操作方法简单,绿色环保,无复杂反应,不需要特殊试剂,收率较高。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术解决方案,实施例不能理解为是对技术方案的限制。
实施例:依以下具体步骤合成利塞膦酸钠
第一步:LX-2的合成:将化合物LX-1(10g,0.085mol)加入至250ml的单口圆底烧瓶中,加入甲醇30ml,降低温度至-15℃,搅拌20min,通入干燥的盐酸气,温度保持在-10℃,搅拌12h,过滤,减压蒸馏得到LX-2亚胺盐(11.25g,0.075mol),收率88%;
第二步:LX-3的合成:将化合物LX-2(11.25g,0.075mol)加入微波反应器中,加入20ml甲醇,微波设置:反应温度100℃,反应时间3h,反应结束后直接过滤,减压蒸馏溶剂,得到LX-3 (9.8g,0.05mol),收率66%;
第三步:LX-4的合成:将化合物LX-3(9.8g,0.05mol)加入500ml的单口瓶中,加入甲苯(200ml)加热至90℃,慢慢滴加三氯化磷(3g,0.07mol)1小时,继续搅拌2小时,冷至0℃,倾除甲苯,加入水300毫升,回流2小时,过滤,滤液在搅拌下加入热的乙醇(300毫升),冷却结晶,过滤,依次用水、乙醇洗涤,干燥得白色结晶LX-4(9.69g,0.03mol),收率60%;
第四步:LX-5的合成:将化合物LX-4(9.69g,0.03mol)加入单口瓶中,加入纯净水200ml,搅拌加热至温度为60℃,缓慢滴加2mol/L 的NaOH水溶液15ml,搅拌5分钟,趁热过滤,冷却结晶,过滤,干燥得白色结晶状利塞膦酸钠(6.2g,0.017mol),56%。
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利塞膦酸钠合成工艺改进;石庆东 等;《广州化工》;20110208;第39卷(第3期);第87页 * |
石庆东 等.利塞膦酸钠合成工艺改进.《广州化工》.2011,第39卷(第3期),第87页. |
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