CN103588765A - 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 - Google Patents

阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及阿齐沙坦酯或其盐的合成方法、及其中间体和中间体的合成方法。本发明提供新的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，解决合成阿齐沙坦酯收率低，副产物多的问题。另外，本发明还提供了阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体及其两种制备方法本发明在合成过程中，先引入阿齐沙坦酯的醇片段，先形成阿齐沙坦酯的部分，再合成环合结构片段，反应过程中避免了阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢发生副反应导致的产率降低的问题，反应产率得到了大幅提高，使得成品纯化更为容易，特别适合于工业化生产。

Description

阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法。 
背景技术
阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil、INN、代码TAK-491）是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压和中枢神经作用。为阿齐沙坦的前体药物，2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验，2011年获得美国FDA批准，该药物为一种血管紧张素II受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。 
现有技术，例如专利CN1946717，CN102344415和CN102731491中，阿齐沙坦酯的制备均是如下式所示，先制备获得阿齐沙坦酸后制备成酯， 
Figure BDA0000412003790000011
这种反应路线中，由于阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢，成酯的过程中很容易发生副反应，副产物增加且收率过低。 
发明内容
为解决以上问题，本发明提供新的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，解决合成阿齐沙坦酯收率低，副产物多的问题。 
合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，包括：先进行水解成醇反应，然后进行成环反应得到阿齐沙坦酯或其盐。 
合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，具体包括如下步骤： 
1）将式（5）所示的化合物水解获得式（4）所示的化合物： 
R3是烷基、芳基或芳烷基； 
2）将式（4）所示的化合物与羟胺反应制备获得式（3）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000022
3）将式（3）所示的化合物与式（6）所示的化合物反应，制备获得式（2）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000023
X是离去基团； 
4）将式（2）所示的化合物关环反应获得阿齐沙坦酯或其盐： 
进一步的，所述的步骤3）中的式（6）化合物中X为卤素或羟基，步骤3）是在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行。 
更进一步的，所述式（6）化合物中X为氯，步骤3）在碳酸钾和丙酮体系中进行反应。 
进一步的，所述步骤4）为将式（2）所示的化合物与氯甲酸酯反应并关环制备获得阿齐沙坦酯或其盐；或将式（2）所示的化合物与羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光气反应制备获得阿齐沙坦酯或其盐。 
另外，本发明还提供了阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体。 
式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体： 
Figure BDA0000412003790000031
本发明还提供了阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的两种制备方法. 
式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,包括如下步骤： 
a.将式（4）所示的化合物与羟胺反应制备获得式（3）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000032
b.将式（3）所示的化合物与式（6）所示的化合物在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行反应（在碳酸钾和丙酮体系中进行反应），制备获得式（2）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000033
X是离去基团，X为卤素或羟基。 
式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,包括如下步骤： 
A.将式（4）所示的化合物与式（6）所示的化合物在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行反应（在碳酸钾和丙酮体系中进行反应），制备获得式（3’）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000041
其中，X是离去基团； 
B.将式（3’）所示的化合物与羟胺反应，制备获得式（2）所示的化合物： 
Figure BDA0000412003790000042
进一步的，所述式（6）化合物中X为氯。 
进一步的，所述式（4）所示的化合物为将式（5）所示的化合物水解获得： 
Figure BDA0000412003790000043
本发明所述阿齐沙坦酯的盐包括但不限于钠盐、钾盐，所述的成盐反应是本领域常规技术，也可参考CN1946717中所述的方法，在此引述作为参考。 
本发明在合成过程中，先引入阿齐沙坦酯的醇片段，先形成阿齐沙坦酯的部分，再合成环合结构片段，反应过程中避免了阿齐沙坦酸结构中羰基二咪唑结构存在活性氢发生副反应导致的产率降低的问题，反应产率得到了大幅提高，使得成品纯化更为容易，特别适 合于工业化生产。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。 
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。 
所述百分比浓度若无特别说明均为质量/体积（W/V）百分比浓度或体积/体积（V/V）百分比浓度。 
式（5），R3是烷基、芳基或芳烷基，为市场购得。 
实施例1 
1）、式（4）化合物的制备 
Figure BDA0000412003790000051
向500mL反应釜中加入159g甲醇、24.2g式（5）甲酯化合物，搅拌10分钟，滴加入10%氢氧化钠溶液，滴完加热回流反应2小时。降至室温，加入500g水，2N盐酸调pH值至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得式（4）化合物，收率95.6%。 
2）式（3）化合物的制备 
Figure BDA0000412003790000052
盐酸羟氨48.8g，碳酸氢钠81.6g加入二甲亚砜400mL中，常温搅拌1小时，加入式（4）化合物16.1g,加热至90℃反应24小时，加入800ml水，2N盐酸调pH值至中性，析出固 体，过滤水洗，干燥得式（3）化合物，收率87.6%。 
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.43（3H，m），4.92（2H，s）5.54（4H，d），6.93（2H，d），7.20（1H，m），7.30（1H，m），7.55（1H,m）,7.69（3H,d），9.19（1H，s），12.42（1H，s） 
3）、式（2）化合物的制备 
Figure BDA0000412003790000061
将式（3）化合物14.5g，碳酸钾8.0g加入丙酮200mL中，缓慢滴加入式（6）化合物5.5g，加完室温搅拌反应10小时。过滤除去不溶物，母液浓缩至干得式（2）化合物，收率92.8%。 
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.43（3H，m），2.07（3H，m），4.64（2H，m），4.92（2H，s）5.54（4H，d），6.93（2H，d），7.20（1H，m），7.30（1H，m），7.45（6H,m）,7.71(1H,d)，9.19（1H，s） 
4）阿齐沙坦酯的制备 
Figure BDA0000412003790000062
将式（2）化合物18.5g加入二甲基亚砜200mL中，加入羰基二咪唑6.6g，加热至50℃反应2小时，冷至室温，加入200mL水，搅拌析出固体，过滤，水洗，干燥得阿齐沙坦酯,收率97.1%g。 
H NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.45（3H，m），2.18（3H，m），4.54（2H，m），4.92（2H，s）5.66（2H，d），6.98（2H，d），7.12（1H，m），7.20（2H，m），7.38（1H,d）,7.56（1H,d）， 7.83（3H,m），7.85（1H，d） 
实施例2 
1）式（4）化合物的制备 
Figure BDA0000412003790000071
向500mL反应釜中加入159g甲醇、24.2g式（5）甲酯化合物，搅拌10分钟，滴加入10%氢氧化钠溶液，滴完加热回流反应2小时。降至室温，加入500g水，2N盐酸调pH值至中性，析出固体，过滤，水洗，干燥得式（4）化合物，收率95.6%。 
2）式（3’）化合物的制备 
Figure BDA0000412003790000072
将式（4）化合物16.2g，碳酸钾8.8g加入丙酮200mL中，缓慢滴加入式（6）化合物6.0g，加完室温搅拌反应10小时。过滤除去不溶物，母液浓缩至干得式（3’）化合物，收率86.2%。 
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.43（3H，m），2.07（3H，m），4.64（2H，m），4.92（2H，s）5.54（2H，d），6.93（2H，d），7.20（1H，m），7.30（1H，m），7.45（6H,m）,7.71(1H,d)， 
3）式（2）化合物的制备 
盐酸羟氨53.2g，碳酸氢钠85.3g加入二甲亚砜400mL中，常温搅拌1小时，加入式（3’）化合物18.8g,加热至90℃反应24小时，加入800ml水，2N盐酸调pH值至中性，析出固体，过滤水洗，干燥得式（2）化合物，收率90.1%。 
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：1.43（3H，m），2.07（3H，m），4.64（2H，m），4.92（2H，s）5.54（4H，d），6.93（2H，d），7.20（1H，m），7.30（1H，m），7.45（6H,m）,7.71(1H,d)，9.19（1H，s） 
4）阿齐沙坦酯的制备 
Figure BDA0000412003790000082
将式（2）化合物15.2g加入二甲基亚砜200mL中，加入羰基二咪唑6.1g，加热至50℃反应2小时，冷至室温，加入200mL水，搅拌析出固体，过滤，水洗，干燥得阿齐沙坦酯，收率98.2%g。 
H NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.45（3H，m），2.18（3H，m），4.54（2H，m），4.92（2H，s）5.66（2H，d），6.98（2H，d），7.12（1H，m），7.20（2H，m），7.38（1H,d）,7.56（1H,d），7.83（3H,m），7.85（1H，d）。 

Claims (10)

1.合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，包括：先进行水解成醇反应，然后进行成环反应得到阿齐沙坦酯或其盐。
2.根据权利要求1所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
1）将式（5）所示的化合物水解获得式（4）所示的化合物：
Figure FDA0000412003780000011
R3是烷基、芳基或芳烷基；
2）将式（4）所示的化合物与羟胺反应制备获得式（3）所示的化合物：
Figure FDA0000412003780000012
3）将式（3）所示的化合物与式（6）所示的化合物反应，制备获得式（2）所示的化合物：
Figure FDA0000412003780000013
X是离去基团；
4）将式（2）所示的化合物关环反应获得阿齐沙坦酯或其盐：
Figure FDA0000412003780000021
3.根据权利要求2所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，其特征在于：所述的步骤3）中的式（6）化合物中X为卤素或羟基，步骤3）是在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，其特征在于：所述式（6）化合物中X为氯，步骤3）在碳酸钾和丙酮体系中进行反应。
5.根据权利要求2-4任一所述的合成阿齐沙坦酯或其盐的方法，其特征在于：所述步骤4）为将式（2）所示的化合物与氯甲酸酯反应并关环制备获得阿齐沙坦酯或其盐；或将式（2）所示的化合物与羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光气反应制备获得阿齐沙坦酯或其盐。
6.式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体：
Figure FDA0000412003780000022
7.权利要求6所述式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,其特征在于：包括如下步骤：
a.将式（4）所示的化合物与羟胺反应制备获得式（3）所示的化合物：
Figure FDA0000412003780000023
b.将式（3）所示的化合物与式（6）所示的化合物在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行反应，制备获得式（2）所示的化合物：
Figure FDA0000412003780000031
X是离去基团，X为卤素或羟基。
8.权利要求6所述式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,其特征在于：包括如下步骤：
A.将式（4）所示的化合物与式（6）所示的化合物在碱性试剂存在，有机溶剂的条件下进行反应，制备获得式（3’）所示的化合物：
其中，X是离去基团X为卤素或羟基；
B.将式（3’）所示的化合物与羟胺反应，制备获得式（2）所示的化合物：
9.权利要求7或8所述式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,其特征在于：所述式（6）化合物中X为氯。
10.权利要求7或8所述式（2）所示阿齐沙坦酯或其盐的合成中间体的制备方法,其特征在于：所述式（4）所示的化合物为将式（5）所示的化合物水解获得：
Figure FDA0000412003780000041
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