CN103242305A - 一种阿齐沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高血压治疗药物——阿齐沙坦的制备方法，属于医药领域。本发明的有益效果是反应以化合物1为起始原料，经与盐酸羟胺加成，氯甲酸乙酯酰基化，碱作用下关环水解共三步反应制备阿齐沙坦，将原有技术中的关环和水解两步反应合为一步，使得以往的四至五步反应缩短至三步，缩短了反应时间，且在提高收率的同时，极大地降低了脱乙氧基杂质的含量，简化了实验操作，降低了成本，得到了高纯度的阿齐沙坦，HPLC纯度大于99.5％，脱乙基杂质及酰胺杂质均小于0.1％。
Description
技术领域：
本发明涉及一种高血压治疗药物——阿齐沙坦的制备方法，属于医药领域。
发明背景：
血管紧张素II受体拮抗剂类降压药的开发始于上世纪70年代，该类产品的第一个上市药物是1994年问世的由Dupont&Merck公司合作开发的氯沙坦钾，自该药在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦，坎地沙坦酯，厄贝沙坦，依普沙坦，他索沙坦，替米沙坦和奥美沙坦酯等8个单方制剂和4个复方制剂被美国FDA批准上市。
阿齐沙坦是目前唯一处于临床四期的血管紧张素II受体拮抗剂的沙坦类药物，用于治疗成人高血压的临床疗效显著，由日本武田工业株式会社开发，于2012年上市，该药是坎地沙坦酯的下一代产品，口服用药，每日一次，既可单用，也可与其他降压药联合用于高血压及相关并发症的治疗，优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。
阿齐沙坦化学结构如下：
目前阿齐沙坦的制备方法主要有两种：
一种是以申请号为92105152.2的中国专利公开的阿齐沙坦及其结构类似化合物的制备方法为代表。该方法报道了化合物1与盐酸羟胺反应制得偕胺肟化合物2，化合物2通过与氯甲酸酯反应，得到O-酰基化产物3或3’，化合物3或3’在二甲苯中回流，得到噁二唑化合物4，化合物4经过碱解得到阿齐沙坦，即化合物5：
另一种是以申请号为201210230667.1的中国专利申请公开的方法为代表，该申请报道了化合物2在N，N′-羰基二咪唑(CDI)存在下，与酰化试剂光气或三光气(即双(三氯甲基)碳酸酯)直接发生环合反应，制得化合物4，化合物4再经碱催化水解制备阿齐沙坦：
上述两种方法的主要缺陷都在于关环反应中生成的脱乙基杂质较多，通过精制很难降至0.1％以下，而且这样通过多次精制合格的阿齐沙坦收率极低，过程繁琐，提高了成本，同时不利于工业化生产。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种制备阿齐沙坦的简短路线，缩短阿齐沙坦原料药的制备周期。
本发明的技术方案是：
一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，
第一步化合物1在三乙胺作用下，与盐酸羟胺反应，制备化合物2，
第二步化合物2与氯甲酸乙酯在三乙胺作用下，制备化合物3，
其中R是-C2H5基团
第三步化合物3在碱作用下，发生环合、碱解反应，制备阿齐沙坦，即化合物5，
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第二步反应制备化合物3所用的氯甲酸乙酯还可以用氯甲酸甲酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丙酯中的一种代替。相应的化合物3中的R基还可以是甲基、苯基、苄基、叔丁基和异丙基，
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第三步反应所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第三步反应所用的碱优选氢氧化锂。
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第三步反应的反应温度为40-70℃，优选50-60℃。
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第三步反应的溶剂选自四氢呋喃，丙酮，乙腈，甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂中的一种。
本发明阿齐沙坦的制备方法，其中第三步反应的溶剂选自四氢呋喃，丙酮，乙腈，甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类溶剂和水的混合溶剂。
本发明合成的阿齐沙坦的表征如下：
a.核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.47(3H，t)，4.67(2H，q)，5.77(2H，s)，7.0-7.7(11H，m)，12-14(2H，m)；
b.质谱仪测定数据如下：
阿齐沙坦分子量456.14，ESI-MS(m/z，％)图谱出现[M+H]+457的信号峰；
C.熔点：193-195℃。
本发明的有益效果是反应以化合物1为起始原料，经与盐酸羟胺加成，氯甲酸乙酯酰基化，碱作用下关环水解共三步反应制备阿齐沙坦，将原有技术中的关环和水解两步反应合为一步，使得以往的四至五步反应缩短至三步，缩短了反应时间，且在提高收率的同时，极大地降低了脱乙氧基杂质的含量，简化了实验操作，降低了成本，得到了高纯度的阿齐沙坦，HPLC纯度大于99.5％，脱乙基杂质及酰胺杂质均小于0.1％。
具体实施方式：
实施例1：阿齐沙坦的制备
第一步：化合物2的制备
向500mL四口瓶中加入20g化合物1，搅拌条件下加入溶有10.14g(3eq)羟胺盐酸盐的100mL二甲亚砜溶液中，加热至90℃，搅拌条件下分批加入30.95g(6eq)碳酸钠，加毕保温反应9-10h，反应完毕后降至室温，加入100mL水搅拌，析出固体，降温至0-5℃，继续搅拌约1h，抽滤干燥得15.2g化合物2，收率为70.4％。
第二步：化合物3的制备
向500mL四口瓶中加入10g化合物2，搅拌条件下加入到100mL四氢呋喃溶液中，降温至0-5℃，加入6.3mL三乙胺，滴加溶有3mL氯甲酸乙酯(1.2eq)的四氢呋喃溶液，滴毕保温反应约1h。反应结束后，加入100mL水，保温搅拌1-2h，析出固体，抽滤，鼓风干燥得10.5g化合物3，收率为90.5％。
第三步：阿齐沙坦的制备
向250mL三口瓶中加入10g化合物3，搅拌条件下加入到50mL四氢呋喃和50mL水的混合溶液中，加入2.32g氢氧化钠，保温40-50℃，反应约10-11h。反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得8.2g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.62％，收率为92.8％。
实施例2：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向250mL三口瓶中加入10g化合物3，搅拌条件下加入到50mL四氢呋喃和50mL水的混合溶液中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温50-60℃，反应约15h。反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得8.4g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.70％，收率为95.0％。
实施例3：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向250mL三口烧瓶中加入50mL四氢呋喃和50mL水的混合溶液，称取10g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入3.3g氢氧化钾，保温40-50℃反应约9-10h，反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得8.1g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.55％，收率为91.6％。
实施例4：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL四氢呋喃和10mL水的混合溶液，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温60-70℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.65g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.63％，收率为93.2％。
实施例5：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL甲醇和10mL水的混合溶液，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温50-60℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.64g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.53％，收率为92.6％。
实施例6：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL丙酮和10mL水的混合溶液，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温50-60℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.63g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.58％，收率为92.1％。
实施例7：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL乙腈和10mL水的混合溶液，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温40-50℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用2N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.64g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.51％，收率为92.7％。
实施例8：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL甲醇，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温60-70℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用1N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.61g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.55％，收率为90.9％。
实施例9：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL丙酮，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温60-70℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用1N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.60g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.59％，收率为90.4％。
实施例10：阿齐沙坦的制备
化合物3的制备同实施例1中所述；向100mL三口烧瓶中加入10mL乙腈，称取2g化合物3搅拌条件下加入到反应瓶中，加入2.4g氢氧化锂一水合物，保温60-70℃反应约8-9h，反应结束后降温至20-25℃，用1N盐酸调pH至1-2，析出固体，保温搅拌1-2h，抽滤，干燥得1.62g类白色固体，即阿齐沙坦，HPLC纯度为99.52％，收率为91.5％。
Claims (7)
1.一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，
第一步化合物1在三乙胺作用下，与盐酸羟胺反应，制备化合物2，
第二步化合物2与氯甲酸乙酯在三乙胺作用下，制备化合物3，
其中，R是-C2H5基团；
第三步化合物3在碱作用下，发生环合、碱解反应，制备阿齐沙坦，即化合物5，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应所用的碱选自氢氧化锂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应温度为40-70℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应温度为50-60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇等醇类溶剂。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第三步反应溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇等醇类溶剂和水的混合溶剂。
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