CN104974105A

CN104974105A - 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法

Info

Publication number: CN104974105A
Application number: CN201410148177.6A
Authority: CN
Inventors: 王威; 徐虹; 窦麒麟
Original assignee: PKU HEALTHCARE CORP Ltd; Peking University Founder Group Co Ltd; PKU Healthcare Industry Group
Current assignee: New Founder Holdings Development Co ltd; Peking University Medical Management Co ltd; Pku Healthcare Corp ltd
Priority date: 2014-04-14
Filing date: 2014-04-14
Publication date: 2015-10-14
Anticipated expiration: 2034-04-14
Also published as: CN104974105B

Abstract

本发明公开了一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）的方法，属于化学合成领域。具体方法包括：中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）经一步环合反应制得利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV），式中X代表卤素。本发明制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的纯度好，反应收率高，可高达87%左右，并且制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及制备利伐他班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。

背景技术

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮化学式如下：

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体之一。利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮目前已有的制备方法有如下几种：

路线一：中国专利申请公开说明书CN102603665A，其反应路线如下：

路线二：中国专利CN200480026537.X，其反应路线如下：

路线三：2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上报道的文章Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factorXa中介绍的合成路线如下：

路线四：WO0147919中公开合成的路线如下：

路线五：CN200480022581.3报道了N-芳基吗啉酮的制备方法，反应路线如下：

上述合成方法中基本都需要先通过氧化制备硝基，然后再利用贵重金属钯对硝基进行催化还原来制备氨基，最终得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，此类方法原料成本高，大规模工业化生产具有一定的安全隐患。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。

具体而言，本发明提供的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法包括：使式III所示的化合物经环合反应得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）：

其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

上述环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以是碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钾。

上述环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。

上述环合反应的温度为-5℃至55℃；优选为0℃至20℃。

上述环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、甲苯；优选为二氯甲烷。

上述环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。

上述环合方法是基于式III化合物进行的，而式III化合物可通过如下方法制备得到：在合适的实验条件下，以1,4-二氨基苯（式I）和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：

上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

上述制备式III化合物的方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP），更优选为吡啶。

上述制备式III化合物的方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。

上述制备式III化合物的方法中，起始原料1,4-二氨基苯（式I）与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）的摩尔比优选为3～30∶1，更优选为5～10∶1。摩尔比过大会增加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。

上述制备式III化合物的方法中，所述单取代反应的反应温度为0℃到50℃，更优选为10℃到20℃。

进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）溶液进行反应，滴加时间为1～10小时，更优选为2～5小时。

本发明与现有技术相比具有以下优势：

1.本发明提供了一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的新方法。

该方法基于一种新的利伐沙班中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III），该中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）是本发明首次得到的新化合物，且其制备方法是一种以化合物1,4-二氨基苯（式I）和化合物2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代后得到式III化合物的新方法。所述制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，收率高，可以高达85%左右，本发明优选方案收率更是可以高达90%以上，适合工业化大生产。在此基础上，经过中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺（式III）环合反应制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法收率高，可高达87%左右，所制得的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的纯度好，特别是本发明的优选的技术方案的纯度可高达90%以上；并且在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

2.基于本发明的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，本发明还提供了一种制备4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）的新方法。

由上述方法制得的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V，中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾反应制得中间体VI，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的纯度好，收率高，从中间体III至中间体VII的摩尔总收率可高达61%左右；并且本发明在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

3.本发明最后提供了一种制备利伐沙班的新方法。

上述中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，制得利伐沙班：

基于本发明方法，最终制得的利伐沙班的纯度好；并且本发明在制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。

4.本发明制备利伐沙班路的方法线短，收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。

5.利用本发明制备利伐沙班收率高，从化合物III经一系列反应制得最终产物利伐沙班的摩尔总收率可高达52%左右。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的Shimadzu LC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度以及ee值的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器可为美国AB SCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。

在以下实施例中，1,4-二氨基苯可得自上海金锦乐实业有限公司；2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯可得自杭州拓目科技有限公司；(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷可得自上海至鑫化工有限公司；邻苯二甲酰亚胺化钾可得自青州市奥星化工有限公司；N,N’-羰基二咪唑可得自上海至鑫化工有限公司；2-氯甲酰-5-氯噻吩可得自山东日照力德士科技有限公司。

实施例1：N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺（式III）的制备：

在本实施例，上述反应式中X=Cl。

反应瓶中加入194.7g（1.8mol）的1,4-二氨基苯、47.4g（0.6mol）吡啶和900ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，缓慢滴加溶于300ml四氢呋喃的2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯46.8g（0.3mol），滴加过程温度控制在10℃到20℃，滴加时间控制在5小时，滴毕，TLC中控（正已烷:乙酸乙酯:三乙胺=30:20:1，体积比）原料基本消失，停止反应，减压（-0.1MPa～-0.09MPa）蒸除四氢呋喃并回收过量的1,4-二氨基苯，加入600ml乙酸乙酯和300ml丙酮的混合溶剂，升温回流溶解残留油状物，降至10℃左右析晶5小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物61.8g，摩尔收率90.4%，HPLC纯度98.6%。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ=7.39(d，2H)，7.24（s，1H），6.59(d，2H)，6.25(s，2H)，4.30(s，2H)，3.83(t，2H)，3.66(t，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5，68.5，68.2，42.3ppm；HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₃ClN₂O₂分子量：228.1，[M+H]⁺测量值：229.7。

实施例2：N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺（式III）的制备：

反应瓶中加入129.8g（1.2mol）的1,4-二氨基苯、31.6g（0.4mol）吡啶和600ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，缓慢滴加溶于200ml四氢呋喃的2-(2-氯代乙氧基）乙酰氯31.2g（0.2mol），滴加过程温度控制在10℃到20℃，滴加时间控制在3小时，滴毕，TLC中控（正已烷:乙酸乙酯:三乙胺=30:20:1，体积比）原料基本消失，停止反应，减压（-0.1MPa～-0.09MPa）蒸除四氢呋喃并回收过量的1,4-二氨基苯，加入400ml乙酸乙酯和200ml丙酮的混合溶剂，升温回流溶解残留油状物，降至10℃左右析晶5小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物41.8g，摩尔收率91.7%，HPLC纯度97.8%。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ=7.39(d，2H)，7.24（s，1H），6.59(d，2H)，6.25(s，2H)，4.30(s，2H)，3.83(t，2H)，3.66(t，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ=169.2，144.1，128.5，122.3，122.3，116.5，116.5，68.5，68.2，42.3ppm；HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₃ClN₂O₂分子量：228.1，[M+H]⁺测量值：229.3。

实施例3：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）的制备：

反应瓶中加入实施例1制备的45.6g（0.2mol）N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺(式III)、250ml二氯甲烷、82.8g（0.6mol）碳酸钾、6.4g（0.02mol）四丁基溴化铵，搅拌均匀，反应体系降温至0℃到20℃，保温搅拌5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比），原料基本消失。过滤除去不溶物，有机层用80ml纯化水洗涤，分液，有机层减压（-0.08MPa～-0.06MPa）蒸干，加入150ml丙酮搅拌3小时，析出晶体，过滤，减压烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮35.2g，摩尔收率91.6%，HPLC纯度98.5%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₂N₂O₂分子量：192.1，[M+H]⁺测量值：193.5。

实施例4：4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）的制备：

反应瓶中加入实施例2制备的34.2g（0.15mol）N-(4-氨基苯基)-2-(2-氯代乙氧基)乙酰胺(式III)、200ml二氯甲烷、62.1g（0.45mol）碳酸钾、4.8g（0.015mol）四丁基溴化铵，搅拌均匀，反应体系降温至0℃到20℃，保温搅拌3小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比），原料基本消失。过滤除去不溶物，有机层用60ml纯化水洗涤，分液，有机层减压（-0.08MPa～-0.06MPa）蒸干，加入110ml丙酮搅拌3小时，析出晶体，过滤，减压烘干，得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮26.6g，摩尔收率92.4%，HPLC纯度98.2%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₀H₁₂N₂O₂分子量：192.1，[M+H]⁺测量值：193.7。

实施例5：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）的制备：

反应瓶中加入实施例3制备的32.7g（0.17mol）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）、64.4g（0.70mol）(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷和600ml异丙醇，搅拌均匀，升温至回流反应17小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液浓缩得到中间体V粗品，再加入300ml丙酮升温回流20分钟，自然降温搅拌析晶3小时，过滤，减压烘干，得到中间体V约42.6g（0.15mol），中间体IV制备中间体V的摩尔收率约88.2%。

反应瓶中，将所得的42.6g（0.15mol）中间体V用400ml无水甲醇溶解，随后加入38.8g（0.21mol）的邻苯二甲酰亚胺化钾，升温回流10小时,TLC中控（乙酸乙酯:甲醇=10:1，体积比）反应完全，热过滤，滤液降至室温（约25℃）搅拌2小时，过滤，滤饼用100ml无水甲醇淋洗，减压烘干，得到类白色中间体VI约51.4g（0.13mol），中间体V制备中间体VI的摩尔收率约86.7%。

反应瓶中加入所得的51.4g（0.13mol）中间体VI、300ml四氢呋喃、84.3g（0.52mol）N,N’-羰基二咪唑搅拌均匀，加入6.5g的4-二甲氨基吡啶（DMAP），升温回流12小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，停止反应，降至室温后搅拌1小时，过滤，滤饼用50ml四氢呋喃和100ml的95%乙醇依次洗涤，所得湿品直接投入到反应瓶，并加入500ml的95%乙醇和110ml的30-33%甲胺水溶液，搅拌均匀，升温回流8小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，降至室温，用37%盐酸（V/V）调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，滤饼用50ml的95%乙醇淋洗。减压烘干，得到的39.2g（0.12mol）类白色固体为中间体VII的盐酸盐，中间体VI制备中间体VII的摩尔收率约92.2%，HPLC纯度99.3%。

将39.2g（0.12mol）的中间体VII盐酸盐加入到200ml纯化水和200ml二氯甲烷中，搅拌下，用碳酸钠调节pH值至8左右，分液，有机层蒸干，得中间体VII油状物33.2g（0.114mol），解盐摩尔收率95.0%，HPLC纯度98.2%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H₁₇N₃O₄分子量：291.1，[M+H]⁺测量值：292.5。

实施例6：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）的制备：

反应瓶中加入实施例4制备的24.5g（0.128mol）4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）、48.3g（0.525mol）(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷和450ml异丙醇，搅拌均匀，升温至回流反应17小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液浓缩得到中间体V粗品，再加入220ml丙酮升温回流20分钟，自然降温搅拌析晶3小时，过滤，减压烘干，得到中间体V约32.7g（0.115mol），中间体IV制备中间体V的摩尔收率约89.8%。

反应瓶中，将所得的32.7g（0.115mol）中间体V用300ml无水甲醇溶解，随后加入29.1g（0.157mol）的邻苯二甲酰亚胺化钾，升温回流9小时,TLC中控（乙酸乙酯:甲醇=10:1，体积比）反应完全，热过滤，滤液降至室温（约25℃）搅拌2小时，过滤，滤饼用75ml无水甲醇淋洗，减压烘干，得到类白色中间体VI约39.9g（0.101mol），中间体V制备中间体VI的摩尔收率约87.8%。

反应瓶中加入所得的39.9g（0.101mol）中间体VI、100ml四氢呋喃、63.2g（0.39mol）N,N’-羰基二咪唑搅拌均匀，加入5.0g的4-二甲氨基吡啶（DMAP），升温回流10小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，停止反应，降至室温后搅拌1小时，过滤，滤饼用40ml四氢呋喃和70ml的95%乙醇依次洗涤，所得湿品直接投入到反应瓶，并加入400ml的95%乙醇和80ml的30-33%甲胺水溶液，搅拌均匀，升温回流8小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，降至室温，用37%盐酸（V/V）调节pH至1-2，析出大量白色固体，过滤，滤饼用40ml的95%乙醇淋洗。减压烘干，得到的29.3g（0.09mol）类白色固体为中间体VII的盐酸盐，中间体VI制备中间体VII盐酸盐的摩尔收率约89.1%，HPLC纯度99.4%。

将29.3g（0.09mol）的中间体VII盐酸盐加入到150ml纯化水和150ml二氯甲烷中，搅拌下，用碳酸钠调节pH值至8左右，分液，有机层蒸干，得中间体VII油状物25.3g（0.087mol），解盐摩尔收率96.7%，HPLC纯度98.5%。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H₁₇N₃O₄分子量：291.1，[M+H]⁺测量值：291.2。

实施例7：利代沙班的制备：

反应瓶中加入实施例5制备的20.4g（0.07mol）4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）、200ml的N,N-二甲基甲酰胺、10g三乙胺，搅拌均匀，20℃到30℃下滴加12.6g（0.07mol）2-氯甲酰-5-氯噻吩，滴毕，继续保温在20℃到30℃反应5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液倒入500ml纯化水中，有大量固体析出，搅拌1小时，过滤，滤饼用100ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品26.1g（0.060mol），摩尔收率85.7%，HPLC纯度99.6%

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.1，[M+H]⁺测量值：436.8。

实施例8：利代沙班的制备：

反应瓶中加入实施例6制备的20.4g（0.07mol）4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）、200ml的N,N-二甲基甲酰胺、10g三乙胺，搅拌均匀，20℃到30℃下滴加14.4g（0.08mol）2-氯甲酰-5-氯噻吩，滴毕，继续保温在20℃到30℃反应5小时，TLC中控（二氯甲烷:甲醇=20:1，体积比）反应完全，将反应液倒入500ml纯化水中，有大量固体析出，搅拌1小时，过滤，滤饼用100ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品25.3g（0.058mol），摩尔收率82.9%，HPLC纯度99.5%

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.1，[M+H]⁺测量值：436.4。

Claims

1.一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，包括：通过式III所示中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮：

其中，X为卤素。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X为氯或溴。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂为碳酸钠和/或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应的温度为-5℃至55℃；优选为0℃至20℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应的溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯和甲苯。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应的反应时间为2～10小时；优选为3～5小时。

8.根据权利要求1～7中任意一项所述的方法，其特征在于，式III所示化合物是通过以下方法制备得到的：以式I所示的化合物1,4-二氨基苯和式II所示的化合物2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物：

其中，X为卤素。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述X为氯或溴。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的缚酸剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述单取代反应的溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和乙醚。

12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述起始原料1,4-二氨基苯与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤的摩尔比为3～30∶1；优选为5～10∶1。

13.根据权利要求8所述的方法，所述单取代反应的反应温度为0℃～50℃；优选为10℃～20℃。

14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的方法具体是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤溶液进行单取代反应，滴加时间为1～10小时；优选为2～5小时。