CN105461704A - 一种依匹哌唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物合成技术领域,具体涉及一种依匹哌唑的制备方法,本方法通过五步法制备结晶性依匹哌唑。本方法具有合成收率较高、操作简单、易于纯化、终产品稳定的优点。另外,本发明有效避免了使用金属催化剂,同时大大缩小了反应步骤,从而降低了反应难度,进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本,利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,具体涉及一种依匹哌唑的制备方法。
背景技术
依匹哌唑(Brexpiprazole),化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮,结构式如下所示:
临床试验适应症为精神分裂、重度抑郁症、注意缺陷运动障碍、创伤后应激障碍、躁动性痴呆。
精神分裂症(英语:Schizophrenia,台湾于2014年改译为思觉失调症)是一种严重精神疾病,症状为思考方式及情绪出现崩溃。常见病症包括幻觉、妄想及胡言乱语,严重者会有自毁及伤人的倾向,并出现社会或职业功能退化。患者通常于青壮年显现初期病症,其中约1.5%的患者终身为此病所苦。
抑郁症由患者个体内遗传系统(基因)存在异常引起的,以持久自发性情绪低落为主的一系列抑郁症状。表现为社交能力障碍、不合群、离群、情绪低落、躯体不适、食欲不振等特点。严重可伴有自杀。患者的智力意识清楚而正常。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图,甚至自杀行为。
发病机制
精神分裂:1、遗传因素群体遗传学研究结果证明,精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病,其遗传度为60%~80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素;2、神经生化病理的研究(1)多巴胺功能亢进假说(2)谷氨酸生化假说(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说;3、环境中的生物学和社会心理因素;4、神经发育研究多年来对精神分裂症有着这样的假设,即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。
抑郁症:1、患者个体内的遗传系统(基因)存在异常;2、据资料和相关课题发现,患者个体内染色体上的遗传基因片段存在异常、是抑郁症患者主要发病因素之一。本病有一定遗传倾向,一般都有精神病家族史。
治病机理
精神分裂症:典型抗精神病药物主要作用于中枢多巴胺D2受体的药物,具有受体阻断作用。其他药理作用包括对α1和α2肾上腺素受体、毒蕈碱M1受体、组胺H1受体等的阻断作用。药物对幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群等症状治疗有效。代表药物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。
非典型抗精神病药这些药物具有多巴胺D2/5-羟色胺(5-HT2)受体阻断作用,且对中脑边缘系统脑区具有选择性作用。治疗中除对患者精神病的阳性症状与第一代药物等效外,并对阴性症状、冲动兴奋、情感症状和认知功能损害等多维症状也有疗效。代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。
目前认为,几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D2受体)而具有抗精神病作用。
几个主要受体的阻断作用特点分述如下:
(1)多巴胺受体阻断:主要阻断D2;
(2)5-羟色胺受体阻断作用:主要是阻断5-HT2A;
(3)肾上腺素能受体阻断作用:主要是a1受体;
(4)胆碱能受体阻断作用:主要阻断M1受体;
(5)组胺受体阻断作用:主要是阻断H1受体。
抗精神病药物的药理作用广泛,除了上述阻断作用以外,还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。
抑郁症:药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(代表药物:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(代表药物文拉法辛和度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5羟色胺能抗抑郁药(代表药物米氮平)等。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大,应用明显减少。
目前依匹哌唑的合成方法很多,有关文献报道的方法总结如下:
(1)PCT专利WO2013015456、WO2006/112464A1中制备依匹哌唑的方法如下:
化合物1与化合物2在碱性条件下制得化合物3,化合物4与化合物5在钯催化的条件下得到化合物6,后化合物3与化合物6在碱性条件下制得化合物A(依匹哌唑),该路线起始物料化合物4价格较贵,不利于放大生产用,在制备化合物6时,由于用到钯催化的反应,该反应条件较为苛刻(要无氧反应),副反应较多(主要是交叉偶联的产物,如下式所示,杂质1和杂质2,其次还有用到的膦试剂的配体所产生的一些杂质),导致收率不高,后处理较繁琐,其次改步反应用到钯催化的方法,成本较高。
(2)专利CN103717587中将该路线进行了修改,将制备化合物6的反应物由化合物5哌嗪改为单保护的哌嗪(R为保护基团,如Boc等),这样在反应中副反应相应的减少了,但是该路线才成本仍然较高,不利于工业化制备依匹哌唑。
发明内容
本发明主要提供了一种依匹哌唑的制备方法,整个合成步骤操作简单,易于纯化,收率较高。其技术方案如下:一种依匹哌唑的制备方法,依匹哌唑的结构式如下式(A)所示,其合成路线包括以下步骤:
(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合物;
(2)式(D)所示化合物与式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物;
(3)式(F)所示化合物脱羧基得式(G)所示化合物;
(4)式(H)所示化合物与式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合物;
(5)式(J)所示化合物与式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物;
优选的,所得式(A)所示化合物为结晶性依匹哌唑,式(E)所示化合物中R选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基中的任一种,式(I)所示化合物中X1为溴原子或碘原子。
优选的,步骤(1)中的反应在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化锂中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DBN(二环[5.4.0]-1,8-二氮-7-壬烯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)中的一种或多种。
优选的,步骤(1)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选的,步骤(2)中的反应在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、三乙胺,DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯),DMAP(4-二甲氨基吡啶),吡啶,N-甲基吗啉,四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
优选的,步骤(2)中反应温度为105-110℃,式(E)所示化合物为巯基乙酸,巯基乙酸的物质的量为式(D)所示化合物的物质的量的1.0-1.2倍;反应溶剂的体积量为式(D)所示化合物重量的4-5倍;反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基乙酰胺中的一种或多种。
优选的,步骤(3)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种;式(F)所示化合物在铜盐类脱羧基试剂存在条件下脱羧基,所述托羧基试剂选自铜、氧化铜、氧化亚铜、碘化铜和溴化铜中的一种或多种。
优选的,步骤(3)中反应温度为135-145℃,铜盐类脱羧基试剂的物质的量为式(F)所示化合物的物质的量的0.20-0.30倍;反应溶剂的体积量为式(F)所示化合物重量的3-5倍;反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺的一种或多种。
优选的,步骤(4)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和二甲基亚砜中的一种或多种,反应时间为5-6h;反应溶剂的体积量为式(H)所示化合物重量的4-6倍。
优选的,步骤(4)和步骤(5)中的反应均在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、三乙胺、DBU、DMAP、吡啶,N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
优选的,步骤(5)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和二甲基亚砜中的一种或多种;反应溶剂的体积量为式(J)所示化合物重量的5-7倍。步骤(1)、步骤(2)、步骤(4)和步骤(5)中的反应均在无机碱存在条件下进行。
采用上述方法制备依匹哌唑,其具有以下优点:
与现有方法相比较,本发明的方法具有合成收率较高、操作简单、易于纯化、终产品稳定的优点。另外,本发明有效避免了使用金属催化剂,同时大大缩小了反应步骤,从而降低了反应难度,进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本,利于工业化大生产。
具体实施例
实施例1
(1)式D所示化合物的制备
在5000mL的四口圆底烧瓶中,加入400g式B所示化合物(2.5mol),加入NMP(氮甲基吡咯烷酮)1600mL,后依次加入493g式C所示化合物(2.7mol)、489gDIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(3.75mol,1.5eq),后将反应体系加热至100℃,并在该温度下反应12小时,后将反应体系冷却至5℃,加入水与丙酮混合液2000mL(水:丙酮=2:1),并在5℃下搅拌30分钟,有淡黄色固体析出,过滤出固体,并用500mL水洗,后将所得固体下在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体805.3g,收率为97.3%。
(2)式F所示化合物的制备
在10L三口瓶中,加入1.0kg式D所示化合物(3.08mol),1.7kg碳酸钾(12.32mol),DMF(N,N-二甲基甲酰胺)4L,将体系在室温下搅拌30分钟,后将405mL式E所示化合物(3.68mol)加入到体系中,后将体系加热到100℃,并在温度下反应18小时,后将体系降至室温,加入氢氧化钠(0.1mol,1L),搅拌30分钟后,加入水2L,再次降至0℃,并在该温度下搅拌5小时缓慢析晶,后将固体过滤出来,并在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体882g,收率为81.5%。
(3)式G所示化合物的制备
在5L三口瓶中,加入610g式D所示化合物(1.68mol),61.0g氧化亚铜(0.43mol),DMF2.4L,将体系在氮气保护下,将体系加热到145℃,并在温度下反应12小时,后将体系降至80℃,将体系中DMF减压蒸出,后降至室温,加入乙酸乙酯2L,加热至回流温度,并在温度下搅拌30分钟,过滤出不溶物,将乙酸乙酯减压浓缩至1L,将体系冷却至0℃,滴加浓盐酸420mL,并在该温度下搅拌1小时,有点黄色固体析出,将所得固体过滤,并用乙醇100mL洗,后在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体480g,收率为86.5%。
(4)式J所示化合物的制备
在5L三口瓶中,加入300g式H所示化合物(1.86mol)于1.5L的DMF中,后30℃搅拌后加入270g碳酸钾(1.95mol)和400mL水,再次升温至45℃搅拌15分钟后,加入式I所示化合物,保持在该温度下反应6小时,后冷却至室温。将反应液倒入冰水中,搅拌1小时,抽滤得到式J所示化合物285g,收率为61.3%。
(5)式A所示化合物依匹哌唑的制备
在5L三口瓶中,将230g式J所示化合物(3.16mol)、349g式G所示化合物(9.48mol)、194g碳酸钾(9.48mol)、650mL乙醇和1650mL水依次加入三口烧瓶中,加热至回流,并在该温度下搅拌10h,后停止加热,冷却至室温后过滤,得式A所示化合物依匹哌唑。在式A所示化合物中加入甲醇3100mL和360mL冰醋酸,后在回流条件下使其溶解,滴入浓盐酸110mL,回流1小时后再冷却过滤得成盐粗品。成盐粗品回流下溶于甲醇和水的混合溶液,加入活性炭回流半小时后趁热过滤,滤液加热回流后滴加25%氢氧化钠142mL溶液,滴毕搅拌30分钟后,冷却至室温并过滤,后在50℃下鼓风干燥得类白色固体475.2g,收率为68.5%。
式A所示化合物的有关理化性质、谱学数据如下:
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.6-1.75(2H,m),1.75-1.9(2H,m),2.44(2H,t,J=7Hz),2.5-2.8(4H,m),2.9-3.2(4H,m),4.06(2H,t,J=6.5Hz),6.3O(1H,d,J=9.5Hz),6.75-6.85(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.27(IH,dd,J=8Hz,8Hz),7.40(IH,d,J=5.5Hz),7.55(IH,d,J=9.5Hz),7.61(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.8O(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,bs)。
1H-NMR给出15组峰,其积分比(由低场至高场)为1:1:1:2:1:1:3:1:2:4:4:2:2:2共27个质子,质子数与依匹哌唑的质子数相同并对各质子峰进行了归属。
质荷比432.1为[C25H27N3O2S-H]-,质荷比434.2为[C25H27N3O2S+H]+,由此确定本品的分子量为433,与依匹哌唑的分子量相符合。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下:
VarianMercuryplus-300MHz型核磁共振仪,AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯,使用前未经纯化。
实施例2
(1)式D所示化合物的制备
在5000mL的四口圆底烧瓶中,加入400g式B所示化合物(2.5mol),加入二甲基亚砜1600mL,后依次加入493g式C所示化合物(2.7mol)、570.5gDBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(3.75mol,1.5eq),后将反应体系加热至90℃,并在该温度下反应10小时,后将反应体系冷却至5℃,加入水与丙酮混合液2000mL(水:丙酮=2:1),并在0℃下搅拌30分钟,有淡黄色固体析出,过滤出固体,并用500mL水洗,后将所得固体下在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体787.9g,收率为95.2%。
(2)式F所示化合物的制备
在10L三口瓶中,加入1.0kg式D所示化合物(3.08mol),492.8g氢氧化钠(12.32mol),氮甲基吡咯烷酮4L,将体系在室温下搅拌30分钟,后将405mL式E所示化合物(3.68mol)加入到体系中,后将体系加热到100℃,并在温度下反应18小时,后将体系降至室温,加入氢氧化钠(0.1mol,1L),搅拌30分钟后,加入水2L,再次降至0℃,并在该温度下搅拌5小时缓慢析晶,后将固体过滤出来,并在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体903.6g,收率为83.5%。
(3)式G所示化合物的制备
在5L三口瓶中,加入610g式D所示化合物(1.68mol),96.1g溴化铜(0.43mol),氮甲基吡咯烷酮2.4L,将体系在氮气保护下,将体系加热到145℃,并在温度下反应12小时,后将体系降至80℃,将体系中氮甲基吡咯烷酮减压蒸出,后降至室温,加入乙酸乙酯2L,加热至回流温度,并在温度下搅拌30分钟,过滤出不溶物,将乙酸乙酯减压浓缩至1L,将体系冷却至0℃,滴加浓盐酸420mL,并在该温度下搅拌1小时,有点黄色固体析出,将所得固体过滤,并用乙醇100mL洗,后在50℃下鼓风干燥得淡黄色固体466.7g,收率为84.1%。
(4)式J所示化合物的制备
在5L三口瓶中,加入300g式H所示化合物(1.86mol)于1.5L的DMF中,后30℃搅拌后加入78g氢氧化钠(1.95mol)和400mL水,再次升温至45℃搅拌15分钟后,加入式I所示化合物,保持在该温度下反应6小时,后冷却至室温。将反应液倒入冰水中,搅拌1小时,抽滤得到式J所示化合物314.8g,收率为67.7%。
(5)式A所示化合物依匹哌唑的制备
在5L三口瓶中,将230g式J所示化合物(3.16mol)、349g式G所示化合物(9.48mol)、958.9gN-甲基吗啉(9.48mol)、650mL乙醇和1650mL水依次加入三口烧瓶中,加热至回流,并在该温度下搅拌10h,后停止加热,冷却至室温后过滤,得式A所示化合物依匹哌唑。在式A所示化合物中加入二甲基亚砜3100mL和360mL冰醋酸,后在回流条件下使其溶解,滴入浓盐酸110mL,回流1小时后再冷却过滤得成盐粗品。成盐粗品回流下溶于甲醇和水的混合溶液,加入活性炭回流半小时后趁热过滤,滤液加热回流后滴加25%氢氧化钠142mL溶液,滴毕搅拌30分钟后,冷却至室温并过滤,后在50℃下鼓风干燥得类白色固体488.4g,收率为70.4%。
式A所示化合物的有关理化性质、谱学数据如下:
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.6-1.75(2H,m),1.75-1.9(2H,m),2.44(2H,t,J=7Hz),2.5-2.8(4H,m),2.9-3.2(4H,m),4.06(2H,t,J=6.5Hz),6.3O(1H,d,J=9.5Hz),6.75-6.85(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.27(IH,dd,J=8Hz,8Hz),7.40(IH,d,J=5.5Hz),7.55(IH,d,J=9.5Hz),7.61(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.8O(1H,d,J=9.5Hz),11.59(1H,bs)。
1H-NMR给出15组峰,其积分比(由低场至高场)为1:1:1:2:1:1:3:1:2:4:4:2:2:2共27个质子,质子数与依匹哌唑的质子数相同并对各质子峰进行了归属。
质荷比432.1为[C25H27N3O2S-H]-,质荷比434.2为[C25H27N3O2S+H]+,由此确定本品的分子量为433,与依匹哌唑的分子量相符合。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下:
VarianMercuryplus-300MHz型核磁共振仪,AGILENTLC-MSD-Trap-SL质谱仪。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯,使用前未经纯化。
通过实施例1和实施例2中的制备方法可知,本方法工艺简单,有效避免了使用金属催化剂,同时大大缩小了反应步骤,从而降低了反应难度,进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本,利于工业化大生产。
对本领域的技术人员来说,可根据以上描述的技术方案以及构思,做出其它各种相应的改变以及形变,而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种依匹哌唑的制备方法,其特征在于:依匹哌唑的结构式如下式(A)所示,其合成路线包括以下步骤:
(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合物;
(2)式(D)所示化合物与式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物;
(3)式(F)所示化合物脱羧基得式(G)所示化合物;
(4)式(H)所示化合物与式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合物;
(5)式(J)所示化合物与式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物;
所得式(A)所示化合物为结晶性依匹哌唑,式(E)所示化合物中R选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基中的任一种,式(I)所示化合物中X1为溴原子或碘原子。
2.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化锂中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(1)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(2)中的反应在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、三乙胺,DBU,DMAP,吡啶,N-甲基吗啉,四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(2)中反应温度为105-110℃,式(E)所示化合物为巯基乙酸,巯基乙酸的物质的量为式(D)所示化合物的物质的量的1.0-1.2倍;反应溶剂的体积量为式(D)所示化合物重量的4-5倍;反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基乙酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(3)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种;式(F)所示化合物在铜盐类脱羧基试剂存在条件下脱羧基,所述托羧基试剂选自铜、氧化铜、氧化亚铜、碘化铜和溴化铜中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(3)中反应温度为135-145℃,铜盐类脱羧基试剂的物质的量为式(F)所示化合物的物质的量的0.20-0.30倍;反应溶剂的体积量为式(F)所示化合物重量的3-5倍;反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(4)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和二甲基亚砜中的一种或多种,反应时间为5-6h;反应溶剂的体积量为式(H)所示化合物重量的4-6倍。
9.根据权利要求8所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(4)和步骤(5)中的反应均在碱性条件下进行,所述碱为无机碱或有机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种,所述有机碱选自三乙胺、三乙胺、DBU、DMAP、吡啶,N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法,其特征在于:步骤(5)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和二甲基亚砜中的一种或多种;反应溶剂的体积量为式(J)所示化合物重量的5-7倍;步骤(1)、步骤(2)、步骤(4)和步骤(5)中的反应均在无机碱存在条件下进行。
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