CN103848847B - 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法 - Google Patents

Abstract

一种改进的制备奥氮平的方法，其方法包括：在单一溶剂中，式（II）所示化合物与N‑甲基哌嗪在大于或等于111℃的温度下进行反应，

Description

一种改进制备奥氮平及其晶型II的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进制备奥氮平及其晶型II的方法。

背景技术

奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对由阿尔茨海默氏症、帕金森氏症伴发的精神障碍有治疗作用。其化学名称为2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂其化学结构如式（I）所示：

在药品生产中会产生大量的废溶剂，溶剂回收并加以循环利用在药品的生产过程中所处的位置越来越重要，它是制药企业降低生产成本、提高经济效益的必须途径，也是环保的必要保证。

美国专利US 5,229,382首次公开奥氮平并提供奥氮平的制备方法，把4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂或其盐（如式（II）所示化合物），

与N-甲基哌嗪在二甲亚砜和甲苯混合溶剂中反应，该方法的不足之处在于使用混合溶剂，不利于溶剂的回收利用。

WO 2005063771、WO 2006006180和Tetrahedron,66(41),8203-8209;2010报道了US5,229,382的改进方法，这些方法不足之处在于产率较低，溶剂和N-甲基哌嗪难以回收。

中国专利申请CN 201010595084.X报道了4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（如式（II）所示化合物）与过量的N-甲基哌嗪在无溶剂条件下反应，反应温度80-100摄氏度，反应时间16-24小时。该制备方法的不足之处在于：1.反应时间长；2.反应产物转入水中，过滤，干燥之后的产率在90%以上，没有报道具体的纯度。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供一种改进的制备奥氮平的方法，其方法包括：在单一溶剂中，式（II）所示化合物或其盐与N-甲基哌嗪在反应温度大于或等于111摄氏度下进行第一锅反应，

本发明第二方面提供一种奥氮平晶型II的制备方法，包括用酮类溶剂和水作为结晶溶剂。

术语定义

术语“奥氮平”是指2-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂其化学结构如式（I）所示：

术语“式（II）所示化合物”是指4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂或其盐，其结构如式（II）所示

术语“纯度”是指一个化合物在一个样品中的重量百分比。本发明采用HPLC检测，在HPLC色谱图中，该化合物的峰面积与总峰面积的比例。

在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15% or N+/-20%值的数字會被明確地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值會被明確地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R=RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%...50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

发明详述

本发明第一方面提供一种改进的制备奥氮平的方法，其方法包括：在单一溶剂中，式（II）所示化合物或其盐与N-甲基哌嗪在反应温度大于或等于111摄氏度下进行第一锅反应

在一些实施例中，所述式（II）所示化合物或其盐为所述式（II）所示化合物的盐酸盐。

在一些实施例中，所述的单一溶剂的沸点大于或等于111摄氏度，可以是酰胺溶剂、烃类溶剂、硝基溶剂或醚类溶剂；所述的酰胺溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮；所述的烃类溶剂选自二甲苯、环庚烷或五甲基苯；所述的硝基溶剂选自硝基苯或硝基乙烷；所述醚类溶剂选自吗啉或二甘醇二甲醚。在一些实施例中为烃类溶剂；在一些实施例中为二甲苯。

在一些实施例中，所述第一锅反应的反应温度为大于或等于111摄氏度至反应溶液的回流温度，在一些实施例中为大约120摄氏度至大约160摄氏度；在一些实施例中为大约120摄氏度至大约150摄氏度；在一些实施例中为大约145摄氏度。

在一些实施例中，相对于1eq.(摩尔当量）的式（II）所示化合物，所述的N-甲基哌嗪为大约2eq.至大约12eq.，在一些实施例中为大约4eq.至大约10eq.；在另一些实施例中，为大约8eq.至大约12eq.；在某些实施例中为大约8eq.。

本发明所述的制备方法，所述第一锅反应所需时间在20小时以内，在一些实施例中，反应时间为大约10小时。

第一锅反应结束后，蒸馏反应混合物，收集馏分。在一些实施例中，反应结束后，将反应混合物接入减压蒸馏系统，调节真空度至大约-0.08兆帕至-0.1兆帕，加热至60摄氏度至70摄氏度，接收馏分，蒸馏至基本上无馏分为止。所回收的馏分无需任何处理（如除水）即可直接用于第二锅反应中。

所述第二锅反应包括：将1eq.的式（II）所示化合物加入回收的馏分中，补加少量N-甲基哌嗪，加热至120摄氏度以上进行。相对于1eq.的式（II）所示化合物，所述少量的N-甲基哌嗪为大约0.5eq.至大约4.0eq.，在一些实施例中为大约1eq.至大约3eq.；在一些实施例中为大约1.0eq.，在一些实施例中为大约2.0eq.。

本发明采用沸点较高的单一溶剂，通过控制N-甲基哌嗪的量和反应温度，使得反应可以进行彻底，收率高，且在第一锅反应结束后，所述单一溶剂和反应剩余的N-甲基哌嗪可以同时回收利用。在式（II）所示化合物中加入回收的馏分和补加少量N-甲基哌嗪即可进行第二锅反应，第二锅反应的溶剂和反应剩余的N-甲基哌嗪可以再次回收，用于第三锅反应。

本发明提供一种改进奥氮平的制备方法，本发明所述的方法，产率在大约85%以上，高效液相色谱纯度在大约99%，或大约99.5%，或大约99.9%以上；

本发明所使用的溶剂和试剂可以回收循环使用，经济环保，符合绿色化学要求；反应时间短，能耗低。

本发明第二方面提供一种奥氮平晶型II的制备方法，包括用酮类溶剂和水作为结晶溶剂。

在一些实施例中，所述奥氮平晶型II的制备方法，其包括：将奥氮平粗品加入酮类溶剂中，形成溶液，第一次降温，滴加适量的水，将体系温度继续降温至大约-10℃至大约20℃，析出晶体，得到奥氮平晶型II。

所述的奥氮平粗品可以是任意固体形态的，如现有技术报道的PCT申请WO1998011893奥氮平二水合物D或本发明第一方面所制备得到的产品。

所述酮类溶剂可以是丙酮、苯乙酮、丁酮、乙基异丙基酮、异氟尔酮、亚异丙基丙酮、甲基异丁酮、甲基异丙酮或3-戊酮或其组合。

在一些实施例中，所述第一次降温可以为梯度降温或连续降温，将体系温度降至溶剂回流温度的大约10摄氏度至50摄氏度以下；在一些实施例中为大约20摄氏度至大约40摄氏度以下。

相对于1g的奥氮平粗品，所述溶剂的量为大约2ml至大约20ml，在一些实施例中为大约5ml至大约15ml；在一些实施例中为大约10ml。

相对于1g的奥氮平粗品，滴加水的量为大约5ml至大约40ml，在一些实施例中为大约10ml至大约30ml；在一些实施例中为大约20ml。

本发明所述的奥氮平粗品可以通过现有技术所报道的方法制备，也可以采用本发明所述的方法制备。

本发明所制备的奥氮平晶型II为PCT申请WO 1996030375所报道的晶型，其X-射线粉末衍射图基本上如附图3所示。

本发明所述的奥氮平晶型II的制备方法操作简单、产率在95%以上、产品纯度高，所得的晶型II稳定性好，符合药物活性成分的要求，可直接在制剂中使用。

附图说明

附图1示由实施例1制备得到的奥氮平粗品的高效液相色谱（HPLC）图。

附图2示由实施例4制备得到的奥氮平晶型II的高效液相色谱（HPLC）图。

附图3示由实施例4制备得到的奥氮平晶型II的X-射线粉末衍射（XRPD）图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g表示克，ml表示毫升。

实施例1 奥氮平的制备

将4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（40g）和N-甲基哌嗪（134ml，8eq.）加入240ml的二甲苯中，加热至回流，搅拌10小时后反应结束，反应结束后，减压蒸馏，得到奥氮平粗产品，用无水乙醇重结晶，过滤，80℃下真空干燥过夜得到奥氮平黄色固体41g，其高效液相（HPLC）纯度为99.93%，HPLC谱图如图1所示。

实施例2

将4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（40g）和N-甲基哌嗪（134ml，8eq.）加入240ml的环庚烷中，加热至回流，搅拌15小时，反应结束后减压蒸馏，得到奥氮平粗产品，用无水乙醇重结晶，过滤，80℃下真空干燥过夜得到奥氮平黄色固体40g。

实施例3 奥氮平的制备

往实施例1或实施例2减压蒸馏所得的馏分中加入4-氨基-2-甲基-10H-塞吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂（40g）和N-甲基哌嗪（16.8ml，1eq.）加热至约145℃，回流搅拌10小时后，反应结束，减压蒸馏，得到粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤得到奥氮平黄色固体，80℃真空干燥过夜，得到奥氮平黄色固体39.5g。

实施例4 奥氮平晶型II的制备

在2L的三口瓶中加入由实施例1制备的奥氮平粗品（40g），再加入400ml的丙酮，加热至回流，固体全部溶解后，继续回流30分钟后缓慢降温至40℃，缓慢滴加800ml纯化水，滴加完毕，继续降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤。干燥得到奥氮平的晶型II，38g。HPLC纯度为99.95%，X-射线粉末衍射图如图3所示。

实施例5 奥氮平晶型II的制备

在2L的三口瓶中加入由实施例1制备的奥氮平粗品（40g），再加入400ml的丁酮，加热至回流，固体全部溶解后，继续回流30分钟后缓慢降温至40℃，缓慢滴加600ml纯化水，滴加完毕，继续降温至-10℃，保温搅拌2小时，过滤。干燥得到奥氮平的晶型II，黄色固体，39g。

实施例6 HPLC检测条件

色谱条件：Waters XBridge C₁₈,4.6×250mm,5μm；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；柱温：20℃；进样量：10μl；运行时间33min；后运行时间：7min；

梯度洗脱条件见下表：

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (6)

1.一种改进的奥氮平晶型II的制备方法，其方法包括：在单一溶剂中，式(II)所示化合物或其盐与N-甲基哌嗪在反应温度大于或等于111摄氏度下反应第一锅反应，

第一锅反应结束后，蒸馏反应混合物，得奥氮平粗品，收集馏分，所述的馏分无需任何处理即可直接用于第二锅反应中；

所述第二锅反应包括：将1eq.的式(II)所示化合物加入回收的馏分中，加0.5eq.至4.0eq.的N-甲基哌嗪，加热至120摄氏度以上进行反应，得到奥氮平；

将第一锅中得到的奥氮平粗品加入酮类溶剂中，形成溶液，第一次降温，滴加适量的水，将体系温度继续降温至-10℃至20℃，析出晶体，得到奥氮平晶型II；

所述的单一溶剂为二甲苯或环庚烷。

2.根据权利要求1所述的方法，所述第一锅反应中相对于1eq.(摩尔当量)的式(II)所示化合物，所述N-甲基哌嗪为8eq.至12eq.。

3.根据权利要求1所述的方法，所述第一锅反应所需时间在20小时以内。

4.根据权利要求1所述的方法，所述酮类溶剂，选自丙酮、丁酮。

5.根据权利要求1所述的方法，相对于1g的奥氮平粗品，滴加水的量为5ml至40ml。

6.根据权利要求4-5任一所述的方法，所述第一次降温为连续降温，将体系温度降至低于溶剂回流温度的20摄氏度以下。