CN110498774A - 一种艾沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents

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宋承恩
林快乐
周伟澄
陈亮
潘竞
周亭
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明提供了一种艾沙康唑中间体的制备方法。具体地，本发明提供了一种(2R,3S)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷(中间体9)在正丁基氟化铵(TBAF)存在下与三甲基氰硅烷开环制备(2R,3S)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑氰基‑2‑丁醇(中间体10)的方法。通过本发明方法得到的产品纯度和收率高，且该方法条件温和、易控，适合工业放大生产。

Description

一种艾沙康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种艾沙康唑中间体(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇的化学合成方法。
背景技术
艾沙康唑(英文名：Isavuconazole，化学式1)，化学名为：(2R,3R)-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-丁基-2-醇，其前药是巴塞利亚(Basilea)和安斯泰来(Astellas)制药公司研发的三唑类抗真菌药物艾沙康唑鎓硫酸盐，用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病引起的严重感染。
现有的艾沙康唑合成路线主要有以下三条：
路线一：(参考文献：US6300353)
以R-乳酸甲酯(化合物2)为起始原料，引入第1个手性中心，第2个手性中心通过不对称环氧化反应合成。后经开环，脱保护得到中间体8，后成环，氰基开环得到关键中间体10，后成硫代酰胺，进一步成环制备艾沙康唑。
路线二：(参考文献：US20040176432)
以R-3-丁炔-2-醇为起始原料，引入第1个手性中心，经甲基磺酰氯取代成5酯后，在Pd(II)催化剂和二乙基锌的催化下不对称合成第2个手性中心，后经亲
核取代、氧化、成环、开环得到中间体20，后成硫代酰胺，进一步成环制得艾
沙康唑。但是，路线2起始原料R-3-丁炔-2-醇的价格昂贵；而且反应中参与的过
渡金属试剂Pd和Ru价格昂贵且后处理难以除去，容易残留，产品质量难以控制。
路线三：(参考文献：US8207352)
该路线采用经典拆分法，该制备方法包括多个路径，首先以廉价原料合成消旋中间体。在关键工艺中加入拆分试剂R-10-樟脑磺酸，结晶后获得纯的光学异构体中间体或终产物。然而采用经典拆分方法的缺点是需要用到手性拆分剂，且需要额外的工艺步骤，使得原子利用率较低。
综上所述，路线2起始原料R-3-丁炔-2-醇的价格昂贵；反应中参与的过渡金属试剂Pd和Ru价格昂贵且后处理难以除去，容易残留，产品质量难以控制。而路线3需要用到拆分剂，需要额外的工艺步骤，原子利用率较低。
路线1不对称合成的选择性好，原料廉价易得。但是目前路线1中，特别是，中间体10的合成方法反应条件苛刻、危险性高、原料用量大后处理麻烦且收率低。
例如，专利US6300353中报道的中间体10的合成方法，中间体9以邻二甲苯(o-xylene)为溶剂，在氧化镁存在下，经三甲基氰硅烷开环制备中间体10。该反应需要在130℃下反应，反应条件苛刻，危险性高，且三甲基氰硅烷用量较多(达到了中间体9的5-6倍)，而且后处理麻烦，收率低。
综上所述，本领域迫切需要开发一种条件温和、易控，适合工业放大生产制备中间体10的方法，通过该方法制得中间体10后所需的后处理简单且通过该方法得到的中间体纯度高产率高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，并提供一种条件温和、易控，适合工业放大生产制备中间体10的方法，通过该方法制得中间体10后所需的后处理简单且通过该方法得到的中间体是纯度高产率高。
在本发明的第一方面，提供了一种艾沙康唑中间体的制备方法，包括步骤：
将中间体9溶于有机溶剂中，在正丁基氟化铵(TBAF)存在下，与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行开环反应，反应完毕后得到中间体10。
在另一优选例中，中间体9:TMSCN的摩尔比为1:(1～2.5)。
在另一优选例中，中间体9:TMSCN的摩尔比为1:(1～2)；较佳地，为1:(1～1.6)。
在另一优选例中，中间体9:TBAF的摩尔比为1:(0.5～2)。
在另一优选例中，中间体9:TBAF的摩尔比为1:(1～1.6)。
在另一优选例中，所述反应的反应温度为50-90℃。
在另一优选例中，所述反应的反应温度为60-90℃。
在另一优选例中，所述有机溶剂为醚类有机溶剂。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或其组合。
在另一优选例中，中间体9与所述有机溶剂的用量比(mmol:ml)为1:2～2:1。
在另一优选例中，中间体9与所述有机溶剂的用量比(mmol:ml)为1：1。
在另一优选例中，所述反应的反应时间为12～36h。
在另一优选例中，所述反应时间为24～36h；优选地，为24～30h。
在另一优选例中，包括步骤：
(1)将中间体9溶于所述有机溶剂后，再加入TMSCN及TBAF，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物在回流下进行反应，反应完毕后得到中间体10。
在另一优选例中，步骤(2)中，还包括对反应完毕后的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体10。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：
(2.1)使反应完毕后的反应混合物，降温至15～25℃，并加入水淬灭反应，得到淬灭后的反应混合物；
(2.2)向淬灭后的反应混合物中加入用萃取剂，进行萃取，取有机相；
(2.3)对所述有机相进行洗涤、干燥、及浓缩，得到粗产品中间体10。
在另一优选例中，所述的淬灭在冰水浴中进行。
在另一优选例中，水与所述有机溶剂的体积比为2～3:1。
在另一优选例中，所述后处理步骤还包括：
(2.4)对粗产品中间体10进行重结晶，得到提纯的中间体10。
在另一优选例中，所述的后处理步骤不包括色谱分离步骤。
在另一优选例中，所述制备方法制得的中间体10的收率≥90％。
在另一优选例中，所述制备方法制得的中间体10的纯度≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外发现在由(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(即中间体9)制备(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇(即中间体10)的反应体系中添加正丁基氟化铵，能使反应条件要求降低、减少原料的使用量，而且采用该反应体系的制备方法产率高，且不经过复杂的后处理就能获得高纯度的中间体10。基于此完成了本发明。
制备方法
本发明提供了一种艾沙康唑中间体的制备方法，包括步骤：
将中间体9溶于有机溶剂中，在正丁基氟化铵(TBAF)存在下，与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行开环反应，反应完毕后得到中间体10。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)将中间体9溶于所述有机溶剂后，再加入TMSCN及TBAF，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物在回流下进行反应，反应完毕后得到中间体10。
在另一优选例中，步骤(2)中，还包括对反应完毕后的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体10。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：
(2.1)使反应完毕后的反应混合物，降温至15～25℃，并加入水淬灭反应，得到淬灭后的反应混合物；
(2.2)向淬灭后的反应混合物中加入用萃取剂，进行萃取，取有机相；
(2.3)对所述有机相进行洗涤、干燥、及浓缩，得到粗产品中间体10。
在另一优选例中，所述后处理步骤还包括：
(2.4)对粗产品中间体10进行重结晶，得到提纯的中间体10。
在另一优选例中，所述方法可按如下步骤实施：
室温下，将中间体9溶于THF中，加入TMSCN和正丁基氟化铵，回流下反应。反应完全，冷却至室温，冰水浴下向反应液中加入水淬灭，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥浓缩得粗品，粗品经异丙醇/正己烷重结晶得目标化合物。
进一步地，所述溶剂优选为醚类溶剂，具体可选自乙醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组合。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)原料三甲基氰硅烷用量大大地减少(约为现有技术中使用量的四分之一)。
(2)最终产品收率和纯度都很高。
(3)制备过程中反应温度更低。
(4)相比现有技术所需反应时间少。
总而言之，本发明的制备方法成本低，且条件温和、易控，适合工业放大生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇(中间体10)的制备
室温下，将中间体9(30g，120mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，加入TMSCN(17.8g，179mmol)和正丁基氟化铵(46.9g，179mmol)，回流下(63～68℃)反应26h。反应完全，冷却至室温，冰水浴下向反应液中加入水300mL淬灭，加入乙酸乙酯300mL，分液，水相用乙酸乙酯150mL萃取两次，饱和氯化钠溶液100mL洗有机相三次，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕褐色油状物，浓缩得粗品，异丙醇/正己烷重结晶。得白色固体31.9g，收率94.9％，HPLC纯度：99.89％，mp：114～115℃。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.19(d,3H),3.33(q,1H),(4.82～5.03(dd,2H)),5.00(ABq,2H),5.56(brs,1H),6.89～7.04(m,2H),7.12～7.19(m,1H),7.85(s,1H),7.86(s,1H)。
实施例2：(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇(中间体10)的制备
室温下，将中间体9(30g，120mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(120mL)中，加入TMSCN(17.8g，179mmol)和正丁基氟化铵(46.9g，179mmol)，回流下(75～80℃)反应26h。反应完全，冷却至室温，冰水浴下向反应液中加入水300mL淬灭，加入乙酸乙酯300mL，分液，水相用乙酸乙酯150mL萃取两次，饱和氯化钠溶液100mL洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕褐色油状物，浓缩得粗品，异丙醇/正己烷重结晶。得白色固体30.6g，收率91.0％，HPLC纯度：99.81％，mp：114～115℃。
实施例3：(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇(中间体10)的制备
室温下，将中间体9(30g，120mmol)溶于乙二醇二甲醚(120mL)中，加入TMSCN(17.8g，179mmol)和正丁基氟化铵(46.9g，179mmol)，80-85℃下，反应26h。反应完全，冷却至室温，冰水浴下向反应液中加入水300mL淬灭，加入乙酸乙酯300mL，分液，水相用乙酸乙酯150mL萃取两次，饱和氯化钠溶液100mL洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕褐色油状物，浓缩得粗品，异丙醇/正己烷重结晶。得白色固体30.8g，收率91.6％，HPLC纯度：99.82％，mp：114～115℃。
对比例1：(2S,3R)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇(中间体10)的制备
将中间体9(5g，20mmol)溶于二甲苯(25mL)中，加入TMSCN(8.0g，80mmol)和氧化镁(2.4g，100mmol)，于130℃下反应80h，TLC发现主要产物非目标产物且部分原料(中间体9)剩余，反应液过滤除去固体，用二氯甲烷提取50mL提取三次，饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得红褐色油状物，该油状物溶于四氢呋喃中，加入正丁基氟化铵(5.8g，22.2mmol)，室温搅拌4h，原料(中间体9)部分剩余，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯50mL提取，饱和氯化钠溶液50mL洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得红褐色油状物，柱层析得2.6g红褐色固体(中间体10)，收率：46.8％。
对比例2：3-羟基-3-苯基丁腈的制备
室温下，将2-甲基-2-苯基环氧乙烷(5g，37.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入TMSCN(5.5g，55.9mmol)和正丁基氟化铵(14.6g，55.9mmol)，回流反应24h，TLC发现无新点产生。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将中间体9溶于有机溶剂中，在正丁基氟化铵(TBAF)存在下，与三甲基氰硅烷(TMSCN)进行开环反应，反应完毕后得到中间体10。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体9:TMSCN的摩尔比为1:(1～2.5)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体9:TBAF的摩尔比为1:(0.5～2)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为50-90℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醚类有机溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚或其组合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体9与所述有机溶剂的用量比(mmol:ml)为1:2～2:1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为12～36h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将中间体9溶于所述有机溶剂后，再加入TMSCN及TBAF，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物在回流下进行反应，反应完毕后得到中间体10。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括对反应完毕后的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体10。
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