CN116063211B - 一种Belzutifan的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种Belzutifan的制备方法。该方法包括如下步骤：a)B‑1经溴代及碱性消除溴化氢的一锅法，生成芳构化中间体B‑2；b)B‑2经不对称氢化还原，生成中间体B‑3；B‑3与叔丁基二甲基氯硅烷反应，生成中间体B‑4；B‑4经不对称双羟基化反应，生成中间体B‑5；B‑5与全氟丁基磺酰氟反应，生成中间体B‑6；B‑6脱除叔丁基二甲基硅基，转化为终产品Belzutifan。与现有技术路线相比，本发明通过巧妙利用芳构化及Sharpless不对称双羟基化反应提高了反应的选择性，反应条件变得温和易控；同时也避免了在最后三步使用重金属，降低了重金属残留的风险，免去了除重金属的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备Belzutifan的新方法。
背景技术
Belzutifan是由默沙东开发的HIF-2α小分子抑制剂，FDA于2021年8月13日批准其上市，用于治疗用于治疗希佩尔-林道综合征(VonHippel-Lindaudisease，VHL综合征)相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤。迄今为止，Belzutifan是唯一获批的VHL相关肿瘤全身治疗药物。其化学名为3-[[(1S,2S,3R)-2,3-二氟-2,3-二氢-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-1H-茚-4-基]氧基]-5-氟苄腈，CAS登记号1672668-24-4，结构式如下所示。
文献Journal ofMedicinal Chemistry,2019,62,6876-6893及Organic ProcessResearch&Development 2022,26,3，508-559报道了Belzutifan的合成方法。方法一如Scheme 1所示，以B-1为原料，经九步得到最终产品，其中中间体B-c及B-h均通过手性柱分离得到，原子经济性差，合成效率低，整体总收率不足0.2％，仅适用于Belzutifan的微量合成。
方法二如Scheme 2所示，以B-1为原料，经八步反应得到最终产品，相较于方法一，该方法明显提高了Belzutifan的合成率和产率，然而仍然存在一些缺陷，如整条路线两次使用重金属催化(B-l和B-o的合成)，其中一次为倒数第二步，这样不仅增加了生产成本，也增加了产品中重金属残留的风险；另外最后一步对温度的控制较为严格，否则容易产生较多杂质，对技术操作有较高要求。
发明内容
为克服上述技术路线的不足，本发明提供了一种Belzutifan的新方法，采用如下技术路线：
包括如下操作步骤：
a):化合物B-2的合成
将化合物B-1溶于有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)，回流反应，TLC检测直至B-1消失，将温度冷却至25℃，加入三乙胺，继续反应，直至中间体消失，向反应液中加入水，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到纯品。
其中，所用有机溶剂为氯仿、四氯化碳及乙腈中的一种或几种，优选氯仿。
其中，化合物B-1、NBS和AIBN摩尔比为1:1～2:0.1～0.2，优选的，化合物B-1、NBS和AIBN摩尔比为1:1～1.2:0.1～0.12。
其中，B-1与三乙胺的摩尔比为1:5～10，优选摩尔比为1:7～8；
其中，重结晶所使用的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选体积比例为石油醚:乙酸乙酯＝5～6:1。
b):化合物B-3的合成
将化合物B-2溶于有机溶剂中，在0℃下加入N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)、甲酸和三乙胺，随后在氮气保护下，置于4℃反应，TLC检测直至B-2反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂打浆，得到纯品。
其中，所用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿及四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷。
其中，化合物B-2、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)、甲酸和三乙胺摩尔比为1:0.001～0.002:1～2:1～2；优选的摩尔比为1:0.001:2:1～1.2。
其中，纯化过程中，石油醚和乙酸乙酯的体积比4:1
c):化合物B-4的合成
将化合物B-3和咪唑溶于有机溶剂中，在0℃下加入TBSCl，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至B-3反应完全，向反应液中加入水，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，加入石油醚进行打浆处理，抽滤，滤饼经干燥处理后得到纯品。
其中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选二氯甲烷。
其中，化合物B-3、咪唑和TBSCl的摩尔比为1:1～2:1～2，优选摩尔比为1:1～1.2:1～1.2。
d):化合物B-5的合成
将化合物B-4溶于丙酮和水的混合溶液中(丙酮:水＝3:1，v/v)，随后依次加入氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚((DHQD)2PHAL)、N-甲基吗啉氧化物(NMO)和二水锇酸钾，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物B-4反应完全，减压除去丙酮，加入乙酸乙酯，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，使用正己烷和异丙醇的混合溶剂打浆纯化，抽滤，滤饼经干燥处理后得到纯品。
其中，化合物B-4、(DHQD)2PHAL、NMO和二水锇酸钾的摩尔比为1:0.03～0.05:0.01～0.02:0.03～0.05，优选摩尔比为1:0.05:0.01～0.02:0.05。
其中，所用正己烷和异丙醇的混合溶剂的体积比为15～10:1，优选15:1。
e):化合物B-6的合成
将化合物B-5溶于有机溶剂中，在0℃下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，搅拌30min，随后加入全氟丁基磺酰氟(PBSF)，25℃下搅拌反应，TLC检测直至B-6反应完全，将温度降至0℃，加入水，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品未经纯化直接进行下一步反应。
其中，所用的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷(DCE)及四氢呋喃中的一种或几种，优选DCE。
其中，化合物B-5、DBU与PBSF摩尔比为1:1～1.5:1～1.5，优选摩尔比为1:1.2～1.3:1.3～1.4。
f):Belzutifan的合成
将化合物B-6溶于有机溶剂中，在0℃下加入合适的酸，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物B-6反应完全，减压除去溶剂，残渣经乙腈重结晶，得到Belzutifan的纯品。
其中，所用有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯及甲基叔丁基醚一种或几种，优选二氯甲烷。
其中，所述的酸为三氟乙酸、盐酸及硫酸中的一种或几种，优选三氟乙酸。
创新点：
现有技术表明难点在于：如Belzutifan结构所示，存在多个手性中心，如方法一在制备过程中不可避免形成与多个本发明结构极其相似的手性分子，该手性分子在物理和化学性质都是与Belzutifan相似，难以分离纯化，造成得率极低。方法二，虽然通过定向取代，提高Belzutifan得率，但其中B-n中在羰基β位存在羟基情况下，在α位取代F,对于本领域而言是存在难度，是非常规手段。合成B-o步骤中羰基变为羟基时实际反应会生成多个不同手性分子，且化合物B-o的比例不是绝对占优，依然存在与方法一一样难题，多个手性化合物分离纯化困难，故终产物得率低。
本发明采用全新的反应路线，与现有技术相比，路线更短(六步)。B-2步骤在五元环内羰基邻位形成烯键，而非将羰基保护。B-3步骤中采用特殊试剂(N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)、甲酸和三乙胺)将羰基被还原为羟基，得率高；B-4步骤中后羟基被保护基取代。B-5步骤中由于保护基的空间位阻的原因，双键被羟基取代方式大多数为同侧取代，且得率高；B-6步骤中采用特殊的化学试剂(氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚((DHQD)2PHAL)、N-甲基吗啉氧化物(NMO)和二水锇酸钾)，该反应温和且定向取代，该反应收率接近100％，且不经过纯化直接进行下一步。终产物只需去除保护基即可。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明通过巧妙利用芳构化及Sharpless不对称双羟基化反应提高了反应的选择性，反应条件变得温和易控；同时也避免了在最后三步使用重金属，降低了重金属残留的风险，免去了除重金属的生产成本。此外，该路线还具备所用试剂廉价易得，操作简便，反应收率高等优点，是一条适用于工业化生产的工艺路线。
具体如下：
1、本发明提供了合成Belzutifan的新方法，该方法从B-1出发，经六步反应即可实现目标产品的合成，与现有技术路线相比，其更加高效。
2、与Scheme 2相比，本发明提供的技术路线仅在第二步使用了重金属催化，不仅降低了成本，也显著降低了终产品中重金属残留的风险。
3、本发明提供的技术方案在羟基被氟化的过程中，不存在竞争位点，对反应温度的要求没有Scheme 2中最后一步那样苛刻，更有利于生产操作。
4、本发明提供的技术路线所使用的试剂和原料更加廉价易得、反应条件温和，总收率74.0％，远高于现有技术路线的总收率，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。实施例中涉及到化学试剂可以商业化购买到。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体B-2的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物B-1(400g，1.16mol)溶于氯仿(2L)中，加入NBS(247.4g，1.39mol)和AIBN(19g，0.12mol)，回流反应，TLC检测直至B-1消失，将温度冷却至25℃，加入三乙胺(938g，9.27mol)，继续反应，直至中间体消失，向反应液中加入水(1L)，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品经石油醚(1L)和乙酸乙酯(0.2L)混合溶剂重结晶得到纯品，359g，收率90.3％。
对本实施例中制得的中间体B-2进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):344.02；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.24(dt,J＝7.8,2.2Hz,1H),6.89(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,1H),3.14(s,3H).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体B-3的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物B-2(350g，1.02mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中，在0℃下加入N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)(645mg，1.02mmol)、甲酸(93.8g，2.04mol)和三乙胺(103.2g，1.02mol)，随后在氮气保护下，置于4℃反应，TLC检测直至B-2反应完全，向反应液中加入水(750mL)，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品经石油醚(100mL)和乙酸乙酯(25mL)混合溶剂打浆，得到纯品331g，收率94.0％。
对本实施例中制得的中间体B-3进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):346.05；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.10(m,3H),6.94(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.82(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.63(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),6.05–5.92(m,1H),3.13(s,3H).
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种中间体B-4的制备方法：
将化合物B-3(350g，1.01mol)和咪唑(69g，1.01mol)溶于二氯甲烷(1.6L)中，在0℃下加入TBSCl(168g，1.10mol)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至B-3反应完全，向反应液中加入水(0.8L)，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，加入石油醚(120mL)进行打浆处理，抽滤，滤饼经干燥处理后得到纯品451g，收率96.8％。
对本实施例中制得的中间体III进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):460.13；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝2.1Hz,1H),7.26–7.08(m,2H),7.01(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.90(dt,J＝8.1,0.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),6.15(dd,J＝6.9,1.0Hz,1H),3.13(s,3H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种中间体B-5的制备方法：
将化合物B-4(460g，1mol)溶于丙酮(1.2L)和水(0.4L)的混合溶液中，随后依次加入(DHQD)2PHAL(38.9g，0.05mol)、NMO(1.17g，0.01mol)和二水锇酸钾(15.6g，0.05mol)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物B-4反应完全，减压除去丙酮，加入乙酸乙酯(0.8L)，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，使用正己烷(150mL)和异丙醇(10mL)的混合溶剂打浆纯化，抽滤，滤饼经干燥处理后得到纯品461g，收率93.3％
对本实施例中制得的中间体III进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):494.14；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝2.1Hz,1H),7.12(dt,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.25–5.18(m,1H),4.97(d,J＝5.2Hz,1H),4.42(dt,J＝6.0,5.3Hz,1H),3.66(d,J＝5.1Hz,1H),3.10(s,3H),0.82(s,9H),0.01(s,6H).
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种B-6的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物B-5(455g，0.92mol)溶于DCE(2L)中，在0℃下加入DBU(168.4g，1.11mol)，搅拌30min，随后加入PBSF(334.1g，1.11mol)，25℃下搅拌反应，TLC检测直至B-6反应完全，将温度降至0℃，加入水(1L)，分液萃取，保留有机层，使用无水硫酸钠进行干燥处理，抽滤，减压除去溶剂，粗品(458g，收率99.9％)未经纯化直接进行下一步反应，
对本实施例中制得的粗品进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):498.13.
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种Belzutifan的制备方法：
将化合物B-6(450g，0.90mol)溶于二氯甲烷(1L)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.4L)，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物B-6反应完全，减压除去溶剂，残渣经乙腈(0.8L)重结晶，得到Belzutifan的纯品，335g，收率96.6％。
对本实施例中制得的Belzutifan进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):384.04；
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.05(dd,J＝5.8,1.3Hz Hz,1H),7.43(ddd,J＝5.5,1.5,0.8Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.24(dt,J＝6.4,1.5,0.7Hz,1H),7.13(d,J＝5.8Hz,1H),5.94(dd,J＝37.4,3.1Hz,1H),5.72–5.68(m,1H),5.14(ddt,J＝31.6,11.5,3.3Hz,1H),3.94(d,J＝3.9Hz,1H),3.23(s,3H).
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种Belzutifan的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：
包括如下操作步骤：
a)化合物B-2的合成
将化合物B-1溶于有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈，回流反应将温度冷却至25℃，加入三乙胺，继续反应，生成B-2；
b)化合物B-3的合成
将化合物B-2溶于有机溶剂中，在0℃下加入N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)、甲酸和三乙胺，随后在氮气保护下，置于4℃反应，获得B-3；
c)化合物B-4的合成
将化合物B-3和咪唑溶于有机溶剂中，在0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷，随后在25℃下搅拌反应，获得B-4；
d)化合物B-5的合成
将化合物B-4溶于丙酮∶水＝3∶1，v/v的混合溶液中，随后依次加入氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、N-甲基吗啉氧化物和二水锇酸钾，随后在25℃下搅拌反应，获得B-5；
e)化合物B-6的合成
将化合物B-5溶于有机溶剂中，在0℃下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌30min，随后加入全氟丁基磺酰氟，25℃下搅拌反应获得B-6；
f)Belzutifan的合成
将化合物B-6溶于有机溶剂中，在0℃下加入酸，随后在25℃下搅拌反应，获得Belzutifan。
2.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，步骤a)中所用有机溶剂为氯仿、四氯化碳及乙腈中的一种或几种；化合物B-1、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈摩尔比为1∶1～2∶0.1～0.2；B-1与三乙胺的摩尔比为1∶5～10。
3.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，步骤b)中所用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿及四氢呋喃中的一种或几种；化合物B-2、N-[(1R,2R)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙基氨基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)、甲酸和三乙胺摩尔比为1∶0.001～0.002∶1～2∶1～2。
4.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，其特征在于，步骤c)中所用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；化合物B-3、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1∶1～2∶1～2。
5.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，步骤d)中化合物B-4、氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、N-甲基吗啉氧化物和二水锇酸钾的摩尔比为1∶0.03～0.05∶0.01～0.02∶0.03～0.05。
6.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，步骤e)中所用的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷及四氢呋喃中的一种或几种；化合物B-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯与全氟丁基磺酰氟摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5。
7.如权利要求1所述的Belzutifan的合成方法，其特征在于，步骤f)中所用有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯及甲基叔丁基醚一种或几种；所述的酸为三氟乙酸、盐酸及硫酸中的一种或几种。
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