CN112441998B - 一种艾日布林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾日布林中间体的制备方法,具体涉及制备艾日布林关键中间体ERB‑2,ERB和化合物P1;在制备化合物ERB‑2过程中溶将化合物ERB‑6中的羟基先用MMTr保护,在B片段合成过程中提前引入羟基保护基Pv,最后采用Ambelyst‑15酸性离子交换树脂脱去MMTr,得到化合物ERB‑2,该反应路线新颖,反应效率显著提高;在制备化合物P1过程中创造性的在反应体系中添加合适量的Mn粉,并且结合使用Cr3+和配体N或M以及1,8‑双二甲氨基萘,能够显著减少铬试剂的使用量,同时提高反应收率,特别适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种艾日布林中间体的制备方法。
背景技术
软海绵素B(Halichondrin B)是1986年日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了的一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物,具有极强的体外抗肿瘤活性。软海绵素B的分子结构非常复杂,包含32个手性中心,有超过40亿个异构体,合成难度非常大。艾日布林是halichondrin B的衍生物,是一种微管蛋白抑制剂,WO9965894首次公开了艾日布林的结构及合成方法。2010年11月15日,FDA批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者。
艾日布林分子结构中含有19个手性中心,合成非常困难,化合物ERB和化合物P1是合成艾日布林的重要中间体。
Phillips等公开了如下一种ERB的制备方法,该方法反应过程中需要用到手性钌试剂和重氮甲烷,存在成本过高和安全风险问题,由化合物19经过五步反应制备ERB,总收率仅37.6%,其中,由化合物20制备化合物21的收率仅有52%(d.r.=6:1)(参见Angew.Chem.Ind.Ed.,2009,48,2346-2350.);
WO9317690A1中公开了一种ERB的制备方法,该方法反应过程中需要用到酮磷酸酯碘代化物和NaH,反应需要严格在无水条件下进行,反应条件苛刻,所用到的NaH易爆炸,大规模生产时,存在很大的安全隐患。并且最后一步还原反应过程中需要用到的CuH[P(C6H6)3]6没有常规供应商,成本高。
中国专利CN1216051C公开了35位碳以MPM(甲氧基苯硫基甲基)保护的片段A与片段B拼接,再与片段C拼接。
上述方法中,片段A和B拼接后,得到C27非对映体混合物,比例约为3:1,混合物通过多次分离纯化,以片段B计,A与B拼接反应的收率仅33.6%。并且B片段制备路线长,MPM基团离去后与片段C拼接,而MPM的基团离去需要多次转化,步骤繁琐,收率低。
中国专利CN104876896A公开了35位碳以苯磺酰基保护的片段A与片段B拼接,再与片段C拼接。
上述方法中,片段A和B拼接时,需要加入3.55当量手性配体和3.55当量CrCl2,以片段B计,拼接反应的收率59.2%,然后再与片段C拼接,制备艾日布林的总收率仍然较低,反应过程中需要使用大量铬试剂并且纯化方法繁琐,其中B片段需要多步反应,反应路线长,总体收率较低,反应过程手性中心的选择性低,不适合工业化生产。
本领域仍然需要开发新的方法以优化艾日布林中间体的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述制备艾日布林以及其中间ERB和P1存在的缺点,本发明提供了一种全新的ERB-2以及艾日布林中间体P1的制备方法。
首先,本发明提供了一种化合物ERB2的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)由化合物ERB-6用羟基保护基R1保护,转化成化合物ERB-5a;
(2)由化合物ERB-5a选择性脱去TBDPS,转化成化合物ERB-4a;
(3)由化合物ERB-4a选择性脱去羟基保护基Pv,转化成化合物ERB-3a;
(4)由化合物ERB-3a选择性脱去羟基保护基R1,转化成化合物ERB-2;
优选的,步骤(1)反应在吡啶中进行;
步骤(2)以THF为溶剂,通过TBA催化,选择性脱去TBDPS;
步骤(3)反应是在特戊酰氯/DMAP条件下进行;
步骤(4)采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去化合物ERB-3a结构中羟基保护基MMTr;其中Ambelyst-15酸性离子交换树脂与ERB-3a的重量比为1:0.8~1.2,优选的反应溶剂为MeOH,DCM,异丙醇或其混合液。
步骤(2)将ERB-5a溶于合适的溶剂(优选无水四氢呋喃)中,在室温且氮气氛围下,在搅拌条件下加入四丁基氟化铵,反应。反应结束后加入升饱和氯化铵水溶液,用甲叔醚萃取;分离有机相,得到ERB-4a;
步骤(3)将ERB-4a和DMAP溶解在二氯甲烷中,冰水冷却反应体系到0~5℃,接着向体系中滴加特戊酰氯,滴加完毕后恢复到室温,搅拌;反应完成后加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液,分液后有机相再用用食盐水洗涤,浓缩后,通过柱层析得到ERB-3a。
步骤(4)将ERB-3a溶解在合适的溶剂(例如THF或二氯甲烷)中,冷至-5℃~5℃,搅拌下向其中滴加Ambelyst-15酸性离子交换树脂,搅拌,反应结束,过滤,分离得到ERB-2,过滤回收离子树脂活化后循环使用。
另一方面,本发明还提供了一种艾日布林中间体P1的制备方法,包括,
(1)采用本发明前述方法制备化合物ERB-2,
(2)将化合物ERB-2通过氧化反应制备ERB-1:
(3)将ERB-1与ERP反应,得到化合物ERB:
(4)将ERB与化合物A通过NHK反应制备化合物P1:
上述化合物P1的制备方法中,优选的,步骤(2)所述氧化反应所用氧化剂为Dess-Martin试剂或Swern试剂;例如,将ERB-2溶解在二氯甲烷中,冷至-5℃~5℃,搅拌下向其中分批加入Dess-Martin试剂,反应结束后,加入饱和硫代硫酸钠水溶液,分离有机相,纯化后得到化合物ERB-1;
进一步的优选,步骤(3)向所述反应体系中加入配体A或B,和酞菁钴,Cr3+,1,8-双二甲氨基萘,酞菁钴锰粉和二氯二茂锆,所述Cr3+但选自CrCl3或CrBr3,其中ERB-1与锰粉的摩尔比为1:0.8~1.2,ERB-1与配体A或B的摩尔比为1:0.1~0.2,ERB-1与Cr3+的摩尔比为1:0.1~0.2。
更优选的,上述反应,先将配体和酞菁钴加入反应瓶,向其中加入1,8-双二甲氨基萘,无水氯化铬)和无水乙二醇二甲醚,反应混合物在手套箱中搅拌室温反应,接着加入无水氯化锂,锰粉和二氯二茂锆,最后加入ERB-1和ERP,反应物在手套箱中搅拌,20℃~25℃反应,反应结束后向其中加入硅藻土,搅拌,过滤,并用乙酸乙酯洗涤固体分离纯化得到ERB。
上述方法新手性中心的选择性非常高,例如可以达到d.r.=8:1优选d.r.=20:1以及以上,更优d.r.=30:1及以上,最优选d.r.=50:1及以上,并且同时满足反应收率显著提高。
优选,步骤(4)将ERB与化合物A在Mn粉和铬化合物存在条件下搅拌,转化成化合物P1;所述铬试剂为CrCl3或CrCl2,优选,化合物A与铬试剂的摩尔比为1:0.5~1.5,化合物A与锰粉的摩尔比为1:1~3更进一步的,优选,反应体系中需要加入配体M或N,其中化合物A与配体M或N的摩尔用量比为1:1~5,优选,化合物A与配体N的摩尔用量比为1:1~2;
上述方法中,通过添加Mn粉以及优化反应底物投料比,以及反应试剂等,能够显著降低铬试剂的用量,并提升反应收率。本发明第三方面,提供了一种艾日布林的制备方法,包括采用本发明前述方法制备化合物ERB-2的步骤,或者制备化合物P1;和经化合物ERB-2,或化合物P1制备艾日布林的步骤。本文使用了特定的缩写和简写。下面列出了这些缩写和简写的定义:
MMTr:对甲氧基苯基二苯基甲基;
Pv:特戊酰基;
TBDPS:叔丁基二苯基硅基;
tBu:叔丁基;
DCM:二氯甲烷;
DMAP:4-二甲氨基吡啶;
TBAF:四丁基氟化铵;
THF:四氢呋喃。
本发明提供了一种全新的制备化合物ERB-2、ERB以及中间体P1的方法,发明人通过大量的实验研究和策略性实验设计,意外的发现将化合物ERB-6中的羟基先用MMTr保护,然后采用TBA选择性脱去TBDPS,再与特戊酰氯/DMAP反应,得到OH用Pv保护的化合物ERB-3a,最后采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去MMTr,得到化合物ERB-2,该反应路线新颖,反应效率显著提高,特别是采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去MMTr能够显著提高反应收率,并且简化后处理步骤,反应结束后通过过滤回收的Ambelyst-15酸性离子交换树脂活化后能够循环使用;此外,发明人发现Ambelyst-15酸性离子交换树脂在脱去化合物ERB-3a结构中羟基保护基MMTr专属性非常高,并且与其与ERB-3a的摩尔用量比为1:0.8~1.2效果是最佳的。
由本发明ERB-2制备ERB过程,通过反应底物筛选合适的反应条,比如ERB-1与碘化烯反应,通过采用Mn粉作为不对称催化剂,并向所述反应体系中加入配体A或B,和酞菁钴,Cr3+,1,8-双二甲氨基萘,酞菁钴和二氯二茂锆,相比于现有技术采用Ni/Cr介导的不对称合成,本发明反应的手性中心的选择性更高,并且反应收率和纯度显著提高;选择性产生非对映异构体纯的手性化合物ERB,这与现有技术通常教导最后一步进行Pv保护侧链羟基是不同的。
其次,本发明采用化合物A与ERB反应制备中间体P1时,创造性的在反应体系中添加合适量的Mn粉,并且结合使用Cr3+和配体N或M以及1,8-双二甲氨基萘,能够显著减少铬试剂的使用量,同时提高反应收率,例如本发明方法中铬试剂用量能够能够降低到0.5~1.5当量,这在工业化批量生产中的有益效果更显著;此外,本发明通过选择合适Mn投入量以及配体用量,能够实现收率的最大化提升。发明人通过大量的实验研究,该步反应过程中Mn的加入以及用量对铬试剂用量,配体用量以及反应效果具有比较大的影响;Mn的用量过多,不仅并不能提高反应收率,还会造成成本增加等副作用,而Mn用量过少,会导致反应收率较低,铬试剂利用率低;而当化合物A与铬试剂的摩尔比为1:0.5~1.5,化合物A与锰粉的摩尔比为1:1~3时,反应效果是最佳的。
具体实施方式:
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本发明,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1:化合物ERB-5a的制备
ERB-6(5克,11.4毫摩尔)溶解在50毫升干燥的吡啶中,搅拌条件下加入4-甲氧基三苯基氯甲烷(4.58克,14.8毫摩尔)。加后反应液在室温下,搅拌反应17小时。TLC检测反应完全后加入20毫升乙醇淬灭反应,旋蒸除去溶剂后,粗产品分散在40毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升二氯甲烷中,静置分液,有机相干燥浓缩后柱层析得到7.62克产品ERB-5a,收率94%。
实施例2:化合物ERB-4a的制备
ERB-5a(6克,8.44毫摩尔)溶于50毫升无水四氢呋喃中,在室温且氮气氛围下,在搅拌条件下加入四丁基氟化铵(1M in THF,11毫升,11毫摩尔),反应继续进行16小时。TLC检测反应结束后加入50毫升饱和氯化铵水溶液,接着用甲叔醚萃取;有机相合并干燥后浓缩,经柱层析纯化后得到3.82g的ERB-4a,收率96%。
实施例3:化合物ERB-3a的制备
ERB-4a(3克,6.35毫摩尔)和DMAP(44.4毫摩尔)溶解在40毫升的二氯甲烷中,冰水冷却反应体系到0~5℃,接着向体系中滴加特戊酰氯(4.98克,41.27毫摩尔)。滴加完毕后恢复到室温,搅拌;TLC检测反应完成后加入,加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液,分液后有机相再用用食盐水洗涤,浓缩后,通过柱层析得到3.25克的ERB-3a,收率92%。
实施例3:化合物ERB-2的制备
ERB-3a(2.5克,4.49毫摩尔)溶解在20毫升的二氯甲烷中,冷却至0℃,搅拌下向其中分三批加入2.5克Ambelyst-15酸性离子交换树脂,TLC检测反应结束后,过滤除去离子树脂并用甲醇洗涤固体,收集有机相,旋干,柱层析得到1.24克的ERB-2,收率98%,HPLC:≥99%。
实施例4:化合物ERB-1的制备
ERB-2(0.95克,3.35毫摩尔)溶解在15毫升的二氯甲烷中,冷至0℃,搅拌下向其中分批加入Dess-Martin试剂(2.84克,6.70毫摩尔),TLC检测反应结束,加入10毫升饱和硫代硫酸钠水溶液,分液后有机相旋干溶剂,通过柱层析得到0.91克的ERB-1,收率96%。
实施例5:化合物ERB的制备
配体A(0.50克,0.50毫摩尔)和酞菁钴(4.5毫克,0.008毫摩尔)称量后装入反应瓶,反应瓶移入手套箱中,向其中加入1,8-双二甲氨基萘(106毫克,0.45毫摩尔),无水氯化铬(56毫克,0.45毫摩尔)和无水乙二醇二甲醚(5毫升)。反应混合物在手套箱中搅拌1小时,23℃。接着加入无水氯化锂(128毫克,3.01毫摩尔),锰粉(165毫克,3.01毫摩尔)和二氯二茂锆(0.88g,3.01毫摩尔)。最后加入ERB-1(0.85克,3.01毫摩尔)和ERP(1.45克,4.52毫摩尔)在5毫升无水乙二醇二甲醚中的溶液。反应物在手套箱中搅拌30小时,20℃~25℃。TLC显示反应结束后向其中加入1克硅藻土,搅拌,过滤,并用乙酸乙酯洗涤固体。收集的有机液浓缩后柱层析得到1.28克的ERB,收率95%,HPLC:≥98%。
其中,配体A结构如下:
实施例6:化合物ERB的制备
配体B(0.22克,0.42毫摩尔)和酞菁钴(3.8毫克,0.007毫摩尔)称量后装入反应瓶,反应瓶移入手套箱中,向其中加入1,8-双二甲氨基萘(89毫克,0.42毫摩尔),无水氯化铬(47毫克,0.38毫摩尔)和无水乙二醇二甲醚(5毫升)。反应混合物在手套箱中搅拌1小时,23℃。接着加入无水氯化锂(107毫克,2.53毫摩尔),锰粉(139毫克,2.53毫摩尔)和二氯二茂锆(0.74g,2.53毫摩尔)。最后加入ERB-1(0.71克,2.53毫摩尔)和ERP(1.22克,3.80毫摩尔)在5毫升无水乙二醇二甲醚中的溶液。反应物在手套箱中搅拌30小时,20℃~25℃。TLC显示反应结束后向其中加入1克硅藻土,搅拌,过滤,并用乙酸乙酯洗涤固体。收集的有机液浓缩后柱层析得到1.02克的ERB,收率93.8%,HPLC:≥97%。
实施例7:化合物P1的制备
其中,配体N的结构为:
在氮气保护条件下,配体N(0.958克,3.57毫摩尔)和1,8-双二甲氨基(0.765克,3.57毫摩尔)溶解在10毫升乙腈中。反应瓶手套箱移入手套箱中,向其中加入三氯化铬(0.376克,2.38毫摩尔)。反应混合物在氮气条件下搅拌1小时后,向其中加入氯化锂(0.20克,4.76毫摩尔)、锰粉(0.261克,4.76毫摩尔)和二氯二茂锆(0.696克,2.38毫摩尔),然后再加入化合物A(1.43g,2.38毫摩尔)和化合物ERB(1.37克,2.86毫摩尔)在5毫升乙腈中的溶液。反应混合物在氮气条件下搅拌24小时,20℃~25℃。TLC显示反应结束后向其中加入2克硅藻土,搅拌,过滤,并用乙酸乙酯洗涤固体。收集的有机液浓缩后柱层析得到2.06克的P1,收率95.7%,HPLC:≥96%,d.r.≥55:1。
实施例8~12:化合物P1的制备方法
参考实施例7的制备方法,按照下表投料方式投料,收率和纯度如下:
实施例 | 化合物A | 化合物ERB | Mn | CrCl3 | 配体N | 配体M | 收率 | HPLC |
8 | 1eq | 1eq | 1.5eq | 1eq | 1eq | 91.4% | 95% | |
9 | 1eq | 1.1eq | 1.8eq | 2eq | 2eq | 93.1% | 93% | |
10 | 1eq | 1.2eq | 3eq | 0.5qe | 3qe | 93.5% | 94% | |
11 | 1eq | 1.5eq | 1eq | 1.5eq | 4eq | 1.1% | 93% | |
12 | 1eq | 1eq | 3eq | 1.5eq | 5eq | 91.3% | 90% |
对比实施例1:化合物ERB的制备:
参考上述实施例5~6的类似方法,以下述配体C,配体D和配体E替代配体A或B制备ERB,试验结果发现采用配体A和B制备化合物ERB效果最好,其次是配体C,但由于配体C制备方法复杂,在工业化生产应用过程中获取成本高于配体A和B;而采用配体D和E时,目标产物的收率和HPLC纯度均低于实施例5和6,其中采用配体D和E制备的目标产物ERB的HPLC约为80%左右。
Claims (9)
1.一种化合物ERB2的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)由化合物ERB-6用羟基保护基保护,转化成化合物ERB-5a;
(2)由化合物ERB-5a选择性脱去TBDPS,转化成化合物ERB-4a;
(3)由化合物ERB-4a引入羟基保护基Pv,转化成化合物ERB-3a;
(4)由化合物ERB-3a选择性脱去羟基保护基MMTr,转化成化合物ERB-2;
其中,
步骤(1)反应在吡啶中进行;
步骤(2)以THF为溶剂,通过TBAF催化,选择性脱去TBDPS;
步骤(3)反应是在特戊酰氯/DMAP条件下进行;
步骤(4)采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去化合物ERB-3a结构中羟基保护基MMTr;其中Ambelyst-15酸性离子交换树脂与ERB-3a的重量比为1:0.8~1.2。
2.一种艾日布林中间体P1的制备方法,其特征在于,包括,
(1)采用权利要求1所述方法制备化合物ERB-2,
(2)将化合物ERB-2通过氧化反应制备ERB-1:
(3)将ERB-1与ERP反应,得到化合物ERB:
(4)将ERB与化合物A通过NHK反应制备化合物P1:
3.根据权利要求2所述方法,其特征在于,步骤(2)所述氧化反应所用氧化剂为Dess-Martin试剂或Swern试剂;步骤(3)反应过程中使用如下配体A或配体B:
4.根据权利要求3所述方法,其特征在于,步骤(3)向所述反应体系中加入配体A或B,和酞菁钴,Cr3+,1,8-双二甲氨基萘,氯化锂、锰粉和二氯二茂锆,所述Cr3+选自CrCl3或CrBr3,其中ERB-1与锰粉的摩尔比为1:0.8~1.2,ERB-1与配体A或B的摩尔比为1:0.1~0.2,ERB-1与Cr3+的摩尔比为1:0.1~0.2。
5.根据权利要求2所述方法,其特征在于,步骤(4)ERB与化合物A在锰粉和铬化合物存在条件下搅拌,转化成化合物P1。
6.根据权利要求5所述方法,其特征在于,步骤(4)所述铬化合物为CrCl3或CrCl2。
7.根据权利要求5所述方法,其特征在于,步骤(4)化合物A与铬化合物的摩尔比为1:0.5~1.5,化合物A与锰粉的摩尔比为1:1~3。
8.根据权利要求2所述方法,其特征在于,步骤(4)反应体系中需要加入配体M,其中化合物A与配体M的摩尔用量比为1:1~5;
9.一种艾日布林的制备方法,其特征在于,包括权利要求1所述的方法制备化合物ERB-2的步骤,或者权利要求2~8任一项所述的方法制备化合物P1的步骤;和经化合物ERB-2,或化合物P1制备艾日布林的步骤。
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CN112441998A (zh) | 2021-03-05 |
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