CN113493454B - 喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物及其合成方法。所述方法先将原料取代1‑萘炔与氯甲酸甲酯在二异丙基胺基锂作用下得到中间体，随后中间体与2‑甲基吡啶在二异丙基胺基锂的作用下生成前体，最后前体在CuCl和手性磷酰胺配体的作用下反应，得到喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物。本发明方法的反应条件温和，产率和对应选择性都极高，首次合成了以喹嗪为母体的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，极大的拓展了氮杂轴手性化合物的范围。

Description

喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及了一种喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物及其合成方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
双芳环轴手性化合物广泛存在于天然产物和药物分子以及不对称催化中，其中，氮杂双芳环轴手性化合物由于氮原子的引入，改变了整个分子的电性分布，极大的影响分子的化学性质，使得该类分子具有较高的生理活性(Y.-B.Wang,B.Tan,Acc.Chem.Res.,2018,51,534-547.)。此外，引入的氮原子上孤对电子的存在也使得该类分子在不对称催化中应用广泛。例如基于异喹啉骨架构建的QUINAP类配体，该分子中异喹啉上的氮原子与引入的膦原子共同作用，形成螯合双齿配体，可与一系列过渡金属配位形成稳定络合物，并在对应选择性C-C键和C-杂键的构建中发挥着重要的作用(B.V.Rokadem,P.J.Guiry,ACSCatal.2018,8,1,624–643)。
同样是氮杂萘环，与喹啉和异喹啉不同的是，喹嗪氮原子处于桥头位置，这使得该类分子在芳香性以及化学性质上与喹啉和异喹啉有着较大区别。正因如此，基于喹嗪骨架的天然产物和药物分子受到化学家广泛研究(A.Wiles,A.Hashimoto,J.A.Thanassi,J.Cheng,C.D.Incarviyo,M.Deshpande,M.J.Pucci,B.J.Bradbury,J.Med.Chem.,2006,49,39-42)。目前的研究主要集中在含有喹嗪骨架的天然产物的全合成，相关生理活性材料的制备以及以喹嗪为母体骨架的DNA嵌入剂的合成等。但是由于喹嗪骨架的合成往往条件剧烈，官能团兼容性差等，关于合成具有喹嗪骨架的轴手性化合物尚未见报道。
发明内容
本发明首次公开了一种喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物及其合成方法。
本发明所述的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0003166587370000011
其中，R选自烷氧基、取代氨基、烷基或卤素。
在本发明的具体实施方式中，R选自乙氧基、二苄氨基、甲基或溴。
喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的合成方法，以CuCl为催化剂，手性磷酰胺配体为手性源，高效将合成前体转化为喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，合成路线如下：
(1)原料取代1-萘炔和氯甲酸甲酯在二异丙基氨基锂的作用下得到中间体1，其中R选自烷氧基、取代氨基、烷基或卤素，反应通式为：
Figure BDA0003166587370000021
(2)中间体1与2-甲级吡啶在二异丙基氨基锂的作用下得到前体2，反应通式为：
Figure BDA0003166587370000022
(3)前体2在CuCl和手性磷酰胺配体的作用下反应，得到喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，反应通式为：
Figure BDA0003166587370000023
本发明所述的手性磷酰胺配体的结构式为：
Figure BDA0003166587370000024
本发明所述的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的合成方法，具体步骤如下：
步骤1，在氩气保护氛围下，于-78±5℃向取代1-萘炔的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基氨基锂，反应1±0.1h后，向体系加入氯甲酸甲酯，反应结束后，用饱和氯化铵萃灭，加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，在用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析纯化得到中间体1；
步骤2，在氩气保护氛围下，于-78±5℃向2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基氨基锂，反应1±0.1h后，将中间体1加入到反应液中，再反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵萃灭，加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析纯化得到前体2；
步骤3，将前体2、CuCl、手性磷酰胺配体以及联萘酚磷酸溶于甲苯中，室温下反应36±1h，反应结束后，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后经过柱层析纯化得到喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物。
优选地，步骤1中，所述的取代1-萘炔在四氢呋喃中的浓度为0.5M。
优选地，步骤1中，所述的取代1-萘炔与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.2～1.3。
优选地，步骤1中，所述的取代1-萘炔与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1.3～1.4。
优选地，步骤2中，所述的2-甲基吡啶在四氢呋喃中的浓度为0.3M。
优选地，步骤2中，所述的2-甲基吡啶与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.2～1.2。
优选地，步骤2中，所述的2-甲基吡啶与中间体1的摩尔比为1:1.2～1.3。
优选地，步骤3中，所述的前体2在甲苯中的浓度为0.1M。
优选地，步骤3中，所述的CuCl的摩尔量为前体2的10％。
优选地，步骤3中，所述的手性磷酰胺配体的摩尔量为前体2的15％。
优选地，步骤3中，所述的联萘酚磷酸与前体2的摩尔比为1:1～1.1。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明首次合成了以喹嗪为母体的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，极大的拓展了氮杂轴手性化合物的范围；
(2)本发明方法的反应条件温和，产率和对应选择性都极高，原子经济性好，此外该反应官能团兼容性好，方便后续拓展和以及转化为更高价值的衍生物；
(3)本发明的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物可以通过一系列转化形成喹嗪类氮杂双芳环轴手性硫脲双官能团催化剂，该类催化剂可以应用于不对称Michael加成反应，并取得较好的产物和对映选择性；此外，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物可作为母核合成一系列DNA嵌入剂，喹嗪骨架的生理材料等，将目前消旋的喹嗪骨架的DNA嵌入剂等拓展成手性DNA嵌入剂，进而探究其生理活性。
附图说明
图1为实施例1制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图2为实施例1制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
图3为实施例2制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图4为实施例2制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
图5为实施例3制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图6为实施例3制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
图7为实施例4制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图8为实施例4制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
图9为实施例5制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图10为实施例5制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
图11为实施例6制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁氢谱。
图12为实施例6制得的喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的核磁碳谱。
具体实施方式
下面通过实施例和附图对本发明做进一步详述。下述实施例中采用的手性磷酰胺配体为直接购买。
实施例1
R为OEt，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的分子结构为：
Figure BDA0003166587370000041
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-乙氧基萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化，得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体、联萘酚磷酸脂以及甲苯，将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为88％，ee值为92％。
HPLCdata(Chiralpak OD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝8.1min(major),tr＝15.6min(minor),ee＝92％.
实施例2
R为NBn2，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物分子结构为：
Figure BDA0003166587370000051
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-双苄氨基萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化。得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体、联萘酚磷酸脂，以及甲苯将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为83％，ee值为97％。
HPLC data(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝10.5min(major),tr＝17.1min(minor),ee＝97％.
实施例3
R为Me，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物分子结构为：
Figure BDA0003166587370000061
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-甲基萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化。得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体、联萘酚磷酸脂以及甲苯将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为83％，ee值为97％。
HPLC data(Chiralpak OD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝36.4min(major),tr＝46.4min(minor),ee＝86％.
实施例4
R为Br，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物分子结构为：
Figure BDA0003166587370000062
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-溴萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化。得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体、联萘酚磷酸脂以及甲苯将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为83％，ee值为97％。
HPLC data(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝17.1min(minor),tr＝22.0min(major),ee＝66％.
实施例5
R为游离氨基，喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物分子结构为：
Figure BDA0003166587370000071
将实施例2所得的目标分子溶解在甲醇溶液中(0.5M)，加入PdOH/C(10mol％)，随后在H2氛围下在室温反应20±1h。反应结束后，使用硅藻土过滤，滤液旋干，通过柱层析纯化得到目标分子，产率为90％，ee值为96％。
HPLC data(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝11.3min(major),tr＝13.4min(minor),ee＝99％.
实施例6
R为硫脲衍生物，基于喹嗪骨架的新型硫脲催化剂结构为：
Figure BDA0003166587370000072
将上实施例5中所得芳胺溶解在二氯甲烷中(0.5M)，加入芳基异硫氰酸酯(1.2eq)，在室温下反应24±1h。反应结束后加入饱和氯化铵溶液萃灭，使用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，使用柱层析纯化得到目标分子。产率为67％，ee为96％。
HPLC data(Chiralpak OD column,hexane:isopropanol＝70:30,1.0mL/min):tr＝4.3min(major),tr＝6.7min(minor),ee＝96％.
实施例7
Figure BDA0003166587370000081
将环己烯酮(1.0eq)溶解在二氯甲烷中(0.1M),加入实施例6所得硫脲催化剂(10mol％)，将反应降温至-60±2℃，随后加入对甲苯硫酚(1.2eq)，在该温度下反应48±2h，加入碳酸氢钠溶液淬灭，使用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，使用柱层析纯化得到目标分子。产率为76％，ee为39％。
HPLC data(Daicel Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝90:10,1.0mL/min):tr＝6.3min(major),tr＝7.1min(minor),ee＝39％.
对比例1
本对比例与实施例基本相同，唯一不同的是没有添加联萘酚磷酸脂作为添加剂。
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-乙氧基萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化。得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体以及甲苯，将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为51％，ee值为90％。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是反应溶剂为二氯甲烷。
在氩气保护的氛围下，将1-乙炔基-2-乙氧基萘溶解在四氢呋喃溶液中，将反应体系降至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液；体系在相同温度下反应1±0.1h后，随后加入氯甲酸甲酯，在相同温度下继续反应，十分钟后加饱和氯化铵溶液萃灭。反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后使用柱层析纯化。得到中间体1。将2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液降温至-78±5℃，随后加入二异丙基氨基锂溶液，体系在相同温度下反应1±0.1h后加入上述所得中间体1，在相同温度下继续反应1±0.1h，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到前体2。向反应瓶中加入前体2、CuCl、手性磷酰胺配体、联萘酚磷酸脂以及二氯甲烷，将反应瓶置于室温下反应36±1h。反应结束后用饱和氯化铵溶液萃灭反应，使用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，再将有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，使用柱层析纯化得到目标分子，产率为80％，ee值为85％。

Claims (8)

1.喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
（1）原料取代1-萘炔和氯甲酸甲酯在二异丙基氨基锂的作用下得到中间体1，其中R选自乙氧基、二苄氨基、甲基或溴，反应通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）中间体1与2-甲级吡啶在二异丙基氨基锂的作用下得到前体2，反应通式为：
Figure 730541DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）前体2在CuCl和手性磷酰胺配体的作用下反应，得到喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物，反应通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
所述的手性磷酰胺配体的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，
具体步骤如下：
步骤1，在氩气保护氛围下，于-78±5℃ 向取代1-萘炔的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基氨基锂，反应1±0.1h后，向体系加入氯甲酸甲酯，反应结束后，用饱和氯化铵萃灭，加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，在用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析纯化得到中间体1；
步骤2，在氩气保护氛围下，于-78±5℃ 向2-甲基吡啶的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基氨基锂，反应1±0.1 h后，将中间体1加入到反应液中，再反应1±0.1 h，反应结束后，用饱和氯化铵萃灭，加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析纯化得到前体2；
步骤3，将前体2、CuCl、手性磷酰胺配体以及联萘酚磷酸溶于甲苯中，室温下反应36±1h，反应结束后，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后经过柱层析纯化得到喹嗪类氮杂双芳环轴手性化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的取代1-萘炔在四氢呋喃中的浓度为0.5 M。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述的取代1-萘炔与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.2～1.3，所述的取代1-萘炔与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1.3～1.4。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的2-甲基吡啶在四氢呋喃中的浓度为0.3M。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的2-甲基吡啶与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1.2～1.2，所述的2-甲基吡啶与中间体1的摩尔比为1:1.2～1.3。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的前体2在甲苯中的浓度为0.1M。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的CuCl的摩尔量为前体2的10%，所述的手性磷酰胺配体的摩尔量为前体2的15%。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的联萘酚磷酸与前体2的摩尔比为1:1～1.1。
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