CN112574164B - 基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法。所述方法先将原料炔丙醇或其衍生物和氯甲酸甲酯在缚酸剂三乙胺的作用下得到相应的炔丙基碳酸酯，以手性联萘酚和炔丙基碳酸酯为原料，以Pd2(dba)3为催化剂，JohnPhos为配体，二氯乙烷为溶剂，得到手性螺环分子。本发明以廉价易得、性能稳定的手性联萘酚为手性源，反应条件温和，产物的选择性和产率较高，充分体现了原子经济性。

Description

基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法
技术领域
本发明涉及一种基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
手性螺环分子广泛存在于天然产物、药物分子以及手性材料中，然而由于其拥挤的空间立体构型，手性螺环分子的构建一直是个难题(Christopher U.；Andreas R.R.；Eric N.J.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,9753.)。一般而言，手性螺环分子的构建主要依赖于手性催化剂(Kevin B.；Tricia L.M.；Carl A.B.；Amir H.H.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,1097.)，手性辅基(Mercedes A.；Oscar L.；Carmen E.；Elies.M.；JoanB.J.Org.Chem.2007,72,4431.)，以及邻近手性基团诱导；然而这些方法或需要昂贵的手性催化剂，或需要额外的步骤引入和脱去手性辅基，或需要底物分子本身拥有手性中心并能对新产生的手性中心有影响，目前在一定程度上的限制了手性螺环分子构建与应用。
手性联萘酚作为一种廉价易得、十分稳定的轴手性化合物，是一种非常值得重视和开发的手性源。然而目前基于手性联萘酚的开发主要集中于手性催化剂，手性配体等。现有的方法主要是通过对手性联萘酚进行复杂的官能团转化，制备相应的昂贵的手性催化剂和手性配体。将手性联萘酚像其他轴手性分子一样用于手性转化构建手性化合物则未见报道。
发明内容
本发明首次提供一种基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法，该方法以手性联萘酚和炔丙基碳酸酯为初始原料，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)为催化剂，JohnPhos为配体，高效合成手性螺环分子。
本发明的技术方案如下：
基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法，合成路线如下：
(1)原料炔丙醇或其衍生物(I)和氯甲酸甲酯在缚酸剂三乙胺的作用下得到相应的炔丙基碳酸酯(II)，反应通式为：
Figure BDA0002222241540000011
(2)相应的炔丙基碳酸酯(II)与手性联萘酚(III)在Pd2(dba)3和JohnPhos(IV)的作用下反应，得到手性螺环分子(IV)，反应通式为：
Figure BDA0002222241540000021
JohnPhos的结构式为
Figure BDA0002222241540000022
其中，R1选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基、苯并噻吩或取代烷基。
本发明所述的基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法，具体步骤如下：
步骤1，在氩气保护氛围下，于0℃在炔丙醇或者炔丙醇衍生物的二氯甲烷(DCM)溶液中加入三乙胺，搅拌混合均匀后，逐滴加入氯甲酸甲酯，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭，加水稀释，随后用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后经过柱层析得到纯净中间体对应的炔丙基碳酸酯；
步骤2，将中间体溶于二氯乙烷，再加入手性联萘酚、Pd2(dba)3和JohnPhos，室温下反应，反应结束后分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，旋干溶剂，粗产品最后经柱层析得到对应的手性螺环分子。
优选地，步骤1中，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物在DCM中的浓度为0.5M。
优选地，步骤1中，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物与三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.2。
优选地，步骤1中，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.2。
优选地，步骤1中，所述的柱层析的洗脱剂为体积比为10:1的正己烷/乙酸乙酯。
优选地，步骤2中，所述的中间体在二氯乙烷中的浓度为0.1M。
优选地，步骤2中，所述的Pd2(dba)3的摩尔量为手性联萘酚的5％。
优选地，步骤2中，所述的JohnPhos的摩尔量为手性联萘酚的10％。
优选地，步骤2中，所述的Pd2(dba)3和JohnPhos的摩尔比为1:2。
优选地，步骤2中，所述的手性联萘酚与炔丙基碳酸酯的摩尔比为1:2。
优选地，步骤2中，所述的柱层析的洗脱剂为体积比10:1的正己烷/乙酸乙酯。
优选地，步骤2中，所述的二氯甲烷的萃取次数为3次以上。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明以廉价易得的手性联萘酚为手性源，炔丙基碳酸酯为原料，在温和的条件下高效的得到光学纯的手性螺环分子，反应的选择性好，产率显著提高，整个反应体现着原子经济性，具有广阔的应用前景。
(2)本发明制得的手性螺环分子具有较好的官能团兼容性，且含有可转化的端位烯烃及迈克尔加成受体，便于最终产物转化。
附图说明
图1为实施例1制得的手性螺环分子的氢谱图。
图2为实施例1制得的手性螺环分子的碳谱图。
图3为实施例2制得的手性螺环分子的氢谱图。
图4为实施例2制得的手性螺环分子的碳谱图。
图5为实施例3制得的手性螺环分子的氢谱图。
图6为实施例3制得的手性螺环分子的碳谱图。
图7为实施例4制得的手性螺环分子的氢谱图。
图8为实施例4制得的手性螺环分子的碳谱图。
图9为实施例5制得的手性螺环分子的氢谱图。
图10为实施例5制得的手性螺环分子的碳谱图。
图11为实施例6制得的手性螺环分子的氢谱图。
图12为实施例6制得的手性螺环分子的碳谱图。
图13为实施例7制得的手性螺环分子的氢谱图。
图14为实施例7制得的手性螺环分子的碳谱图。
图15为实施例8制得的手性螺环分子的氢谱图。
图16为实施例8制得的手性螺环分子的碳谱图。
图17为实施例9制得的手性螺环分子的氢谱图。
图18为实施例9制得的手性螺环分子的碳谱图。
图19为实施例10制得的手性螺环分子的氢谱图。
图20为实施例10制得的手性螺环分子的碳谱图。
图21为实施例11制得的手性螺环分子的氢谱图。
图22为实施例11制得的手性螺环分子的碳谱图。
图23为实施例12制得的手性螺环分子的氢谱图。
图24为实施例12制得的手性螺环分子的碳谱图。
图25为实施例13制得的手性螺环分子的氢谱图。
图26为实施例13制得的手性螺环分子的碳谱图。
图27为实施例14制得的手性螺环分子的氢谱图。
图28为实施例14制得的手性螺环分子的碳谱图。
图29为实施例1制得的螺环分子消旋的液相色谱图。
图30为实施例1制得的螺环分子手性的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例和附图对本发明作进一步详述。
实施例1
R1为H，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000041
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净炔丙醇碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，炔丙基碳酸酯(22.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)和JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪旋走溶剂干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为99％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.77–7.73(m,2H),7.50(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32–7.29(m,2H),7.24(ddd,J＝8.1,6.8,1.1Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),6.90–6.89(m,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝9.9Hz,1H),4.85(s,1H),4.09(s,1H),3.04–3.01(m,1H),2.66(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.3,151.9,149.3,144.3,143.9,130.0,129.4,129.4,129.0,128.9,127.8,127.8,127.1,126.6,125.6,123.5,123.4,122.6,117.1,114.2,93.5,53.3,41.4.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),
实施例2
R1为苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000051
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-苯基炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-苯基炔丙基碳酸酯(38.0mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为88％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.72–7.70(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.18(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.12(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.86–6.86(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.9Hz,1H),5.28(s,1H),3.20(dd,J＝13.6,1.5Hz,1H),2.70(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.3,151.6,144.4,143.7,143.0,133.9,130.1,129.7,129.5,129.1,129.0,127.9,127.9,127.9,127.4,127.1,126.6,125.8,125.7,123.7,123.4,122.9,117.2,114.9,109.0,53.7,43.1.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝9.8min(minor),tr＝15.2min(major).
实施例3
R1为4-氯苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000052
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(4-氯苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(4-氯苯基)炔丙基碳酸酯(44.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为94％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.64–7.62(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.34–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.18(ddd,J＝8.3,6.9,1.4Hz,1H),7.12(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H).5.23(s,1H),3.16(dd,J＝13.7,1.4Hz,1H),2.70(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ199.9,151.4,144.3,143.6,143.6,132.3,131.0,129.9,129.7,129.5,129.1,129.0,127.8,127.7,127.5,127.1,126.6,125.7,123.6,123.4,122.9,116.9,114.9,107.7,53.5,42.9.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝13.7min(minor),tr＝22.6min(major).
实施例4
R1为4-甲酯苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000061
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(4-甲酯基苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol))，2-(4-甲酯基苯基)炔丙基碳酸酯(50.6mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为83％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.78–7.73(m,4H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.27(dt,J＝8.6,7.5Hz,2H),7.16(dd,J＝16.0,8.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝9.9Hz,1H),5.31(s,1H),3.93(s,3H),3.18(d,J＝13.7Hz,1H),2.72(d,J＝13.8Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ199.9,165.9,151.2,145.3,144.3,143.5,138.4,129.9,129.7,129.6,129.2,129.0,128.7,127.8,127.7,127.5,127.1,126.7,126.7,125.8,123.6,123.4,122.9,116.9,114.9,107.9,53.4,51.1,43.0.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝21.3min(minor),tr＝34.8min(major).
实施例5
R1为3-甲氧基苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000071
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(3-甲氧基苯基)炔丙基碳酸；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(3-甲氧基苯基)炔丙基碳酸酯(44.0mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为97％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝9.3,2.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(t,J＝1.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.21(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.26(s,1H),3.87(s,3H),3.20–3.17(m,1H),2.69(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.2,158.5,151.4,144.3,143.6,143.2,135.1,129.9,129.6,129.5,129.1,128.9,128.2,127.9,127.8,127.1,126.6,125.7,123.6,123.3,122.8,120.5,117.0,114.8,113.1,111.4,108.9,54.2,53.6,43.1.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝17.8min(minor),tr＝30.4min(major).
实施例6
R1为3-氟苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000081
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇(衍生物1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(3-氟苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(3-氟苯基)炔丙基碳酸酯(41.6mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为98％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.56–7.51(m,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.24(m,4H),7.15(dtd,J＝11.3,8.0,1.4Hz,2H),6.95–6.91(m,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.25(s,1H),3.17(dd,J＝13.7,1.4Hz,1H),2.70(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ199.9,162.8,160.9,151.3,144.3,144.2,143.6,135.9,135.8,129.9,129.7,129.5,129.2,128.6,128.6,127.8,127.7,127.1,126.6,125.7,123.6,123.5(d,J＝2.5Hz),123.4,122.9,116.9,114.9,114.4,114.2,112.5,112.3,107.8,107.8,53.4,42.9.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝13.1min(major),tr＝17.8min(minor).
实施例7
R1为2-甲基苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000091
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.1eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(2-甲基苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(2-甲基苯基)炔丙基碳酸酯(40.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为95％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.78–7.75(m,2H),7.53(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.20–7.14(m,4H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝9.9Hz,1H),5.37(d,J＝1.3Hz,1H),3.21(dd,J＝13.5,1.5Hz,1H),2.72(d,J＝13.5Hz,1H),2.20(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.3,151.7,144.2,143.7,142.7,134.8,132.2,130.0,129.5,129.3,128.9,128.9,128.9,128.6,128.0,127.8,127.1,126.5,125.8,125.6,124.7,123.7,123.3,122.7,117.3,114.7,106.9,53.8,43.1,19.2.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝11.5min(major),tr＝14.1min(minor).
实施例8
R1为2-氯苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000092
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物的DCM溶液中加入三乙胺(1.1eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(2-氯苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(2-氯苯基)炔丙基碳酸酯(44.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为95％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.21–8.20(m,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,5.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.35(m,2H),7.32(dt,J＝15.9,7.7Hz,2H),7.27–7.24(m,1H),7.17(q,J＝7.8Hz,3H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝9.9Hz,1H),5.65(s,1H),3.20(d,J＝13.6Hz,1H),2.77(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.1,151.4,144.4,144.4,143.5,131.8,131.5,129.9,129.8,129.7,129.5,129.2,129.0,128.3,127.8,127.8,127.1,126.7,126.6,125.7,125.6,123.6,123.4,122.9,116.9,114.9,104.9,53.5,43.0.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝8.3min(minor),tr＝11.9min(major).
实施例9
R1为3，4-双甲氧基苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000101
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.1eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(3，4-双甲氧基苯基)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(3，4-双甲氧基苯基)炔丙基碳酸酯(50.0mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为92％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.77–7.75(m,2H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.18–7.11(m,3H),6.86(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝9.8Hz,1H),5.22(s,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.18–3.15(m,1H),2.67(d,J＝13.6Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.2,151.5,147.6,146.8,144.2,143.8,141.4,130.1,129.6,129.4,129.1,128.9,127.8,127.8,127.1,126.9,126.5,125.7,123.6,123.3,122.8120.7,116.9,114.8,110.9,110.0,108.8,54.9,54.8,53.7,43.1.HPLC data:(ChiralpakAD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝9.6min(minor),tr＝10.7min(major).
实施例10
R1为1-萘基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000111
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.1eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(1-萘)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(1-萘)炔丙基碳酸酯(48.1mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为90％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝7.1Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.80–7.77(m,2H),7.74(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.8,4.6,3.3Hz,2H),7.45(dddd,J＝10.7,8.3,6.8,1.4Hz,2H),7.33(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.15(dtd,J＝13.6,8.0,7.6,1.4Hz,2H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝9.9Hz,1H),5.91(s,1H),3.29(dd,J＝13.5,1.5Hz,1H),2.85(d,J＝13.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.2,151.7,144.2,143.7,132.6,130.5,129.9,129.8,129.5,129.3,129.0,128.9,128.1,127.7,127.5,127.1,126.6,126.5,126.2,125.6,124.7,124.5,124.5,123.7,123.3,123.3,122.7,117.2,114.7,106.1,53.8,43.2.HPLC data:(Chiralpak IAcolumn,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝10.4min(minor),tr＝11.4min(major).
实施例11
R1为2-噻吩苯基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000121
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入适量的三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-(2-噻吩)炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-(2-噻吩)炔丙基碳酸酯(48.1mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为90％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(dd,J＝12.7,9.0Hz,2H),7.72–7.70(m,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝6.6Hz,2H),7.27(q,J＝7.3Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.9Hz,1H),5.71(s,1H),3.23(d,J＝13.7Hz,1H),2.73(d,J＝13.7Hz,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.1,151.3,144.3,143.5,143.2,139.5,138.2,136.5,129.9,129.8,129.6,129.2,129.0,127.9,127.8,127.0,126.7 125.8,123.6,123.3,123.3,123.1,122.9,122.0,121.3,121.0,117.2,114.8,104.0,53.5,42.3.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝18.9min(major),tr＝32.3min(minor).
实施例12
R1为正庚基，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000131
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.1eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.2eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭，加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净2-正庚基炔丙基碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，2-正庚基炔丙基碳酸酯(48.1mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCE(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为59％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,5.4Hz,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝15.9,8.3Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(dt,J＝9.7,7.5Hz,2H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝9.8Hz,1H),4.36(t,J＝7.4Hz,1H),2.97(d,J＝13.4Hz,1H),2.50(d,J＝13.5Hz,1H),2.36(q,J＝7.5Hz,1H),2.22(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.38–1.28(m,8H),0.90(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.5,152.1,144.2,143.9,141.1,130.1,129.3,129.1,128.7,128.7,127.9,127.7,127.1,126.3,125.5,123.6,123.3,122.4,117.3,114.2,110.5,53.8,42.1,30.7,28.5,27.9,23.4,21.7,13.2.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝98:2,1.0mL/min),tr＝14.8min(minor),tr＝15.8min(major).
实施例13
R1为4-哌啶，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000132
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净炔丙醇碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，相应的炔丙基碳酸酯(60.1mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为51％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝9.1,3.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝9.9Hz,1H),4.20(d,J＝8.7Hz,1H),4.02(s,2H),2.93(d,J＝13.5Hz,1H),2.90–2.85(m,2H),2.45(d,J＝13.4Hz,1H),1.73(d,J＝13.2Hz,1H),1.65(d,J＝5.2Hz,1H),1.46(s,9H),1.24(q,J＝13.0,9.7Hz,2H),0.89–0.84(m,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.2,153.9,151.9,143.9,143.8,141.0,130.0,129.3,129.2,128.8,128.6,127.9,127.7,127.1,126.5,125.5,123.6,123.3,122.5,117.1,114.3,113.9,78.3,53.7,41.8,31.1,30.9,27.5.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝85:15,1.0mL/min),tr＝14.6min(minor),tr＝19.1min(major).
实施例14
R1为硅醚保护的丁醇，手性螺环分子结构为：
Figure BDA0002222241540000141
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇衍生物(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净炔丙醇碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入S-BINOL(28.6mg,0.1mmol)，相应的炔丙基碳酸酯(60.0mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为50％，ee>99％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.49(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝9.9Hz,1H),4.36(t,J＝7.4Hz,1H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.96–2.93(m,1H),2.48(d,J＝13.6Hz,1H),2.41(dd,J＝14.6,7.4Hz,1H),2.31–2.23(m,1H),1.59(t,J＝7.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.05(d,J＝1.2Hz,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ200.4,152.1,144.1,143.9,141.4,130.1,129.3,129.1,128.7,128.7,127.9,127.7,127.1,126.4,125.4,123.6,123.3,122.4,117.3,114.2,109.7,61.8,53.7,41.9,31.8,24.9,19.9,17.3,-6.2.HPLC data:(Chiralpak AD column,hexane:isopropanol＝98:2,1.0mL/min),tr＝8.8min(minor),tr＝10.1min(major).
对比例1
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是反应所用溶剂为四氢呋喃。
在氩气保护氛围下，于0℃向炔丙醇(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净炔丙醇碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，炔丙基碳酸酯(22.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，JohnPhos(2.8mg,0.01mmol)以及四氢呋喃(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为65％，ee>99％。
对比例2
本对比例与实施例1基本相同，唯一不同的是反应所用配体为rac-BINAP。
在氩气保护氛围下于0℃向炔丙醇(1.0eq)的DCM溶液中加入三乙胺(1.2eq)，搅拌5min后向该混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(1.1eq)。在相同温度下反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液萃灭；加入水稀释，随后用二氯甲烷萃取三次，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，再经过柱层析得到纯净炔丙醇碳酸酯；在室温下向反应瓶中加入手性联萘酚(28.6mg,0.1mmol)，炔丙基碳酸酯(22.8mg,0.2mmol)，Pd2(dba)3(4.5mg,0.005mmol)，rac-BINAP(2.8mg,0.01mmol)以及DCM(1mL)。点板检测反应，当原料消耗完后用饱和氯化铵溶液淬灭，再用DCM萃取三次，所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，随后使用旋转蒸发仪悬干，使用柱层析纯化最终得到纯产物，产率为62％，ee>99％。

Claims (10)

1.基于手性联萘酚合成手性螺环分子的方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1，在氩气保护氛围下，于0 ℃在式I所示的炔丙醇或者炔丙醇衍生物的DCM溶液中加入三乙胺，搅拌混合均匀后，逐滴加入氯甲酸甲酯，反应结束后，用饱和氯化铵溶液萃灭，加水稀释，随后用二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到粗产品，最后经过柱层析得到中间体炔丙基碳酸酯II，其反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
步骤2，将中间体炔丙基碳酸酯II溶于二氯乙烷，再加入手性联萘酚III、Pd2(dba)3和JohnPhos（IV），室温下反应，反应结束后分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，旋干溶剂，粗产品最后经柱层析得到对应的手性螺环分子V，其反应式如下：
Figure 877819DEST_PATH_IMAGE002
；
JohnPhos的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，R1选自苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、卤代苯基、萘基、苯并噻吩或取代烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物在DCM中的浓度为0.5 M。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物与三乙胺的摩尔比为1:1.1~1.2，所述的炔丙醇或者炔丙醇衍生物与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:1.1~1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的柱层析的洗脱剂为体积比为10:1的正己烷/乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的中间体在二氯乙烷中的浓度为0.1 M。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的Pd2(dba)3的摩尔量为手性联萘酚的5%，所述的JohnPhos的摩尔量为手性联萘酚的10%。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的Pd2(dba)3和JohnPhos的摩尔比为1:2。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的手性联萘酚与炔丙基碳酸酯的摩尔比为1:2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的柱层析的洗脱剂为体积比10:1的正己烷/乙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的二氯甲烷的萃取次数为3次以上。
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