CN109748841B - 一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种催化不对称合成手性β‑氨基酮衍生物的方法，它以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式(2)所示的三氟硼酸钾盐对式(1)所示的β‑邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成式(4)所示的含有一个手性中心的β‑氨基酮衍生物；其反应式如下示：
Description
技术领域
本发明涉及一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法。
背景技术
手性β-氨基酮衍生物是一类含有重要活性的化学物质，在医药、农药和染料领域均有着重要用途。这类结构也广泛存在于天然的生物活性肽链中，如蛋白质磷酸酯酶抑制剂Motuporin的环肽结构，抗癌药物紫杉醇(Taxol)的侧链以及免疫响应调节剂Bestatin等。文献报道的手性β-氨基酮衍生物的合成方法有限，因此开发一种高效、绿色的方法制备手性β-氨基酮具有较大的挑战和良好的应用前景。
1991年，Noyori小组最早通过Ru(O2CCH3)2和(R)-BINAP实现了对N-酰基-β-(氨基)丙烯酸酯的不对称氢化，并提供了>99％的ee值。[W.D.Lubell,M.Kitamura,R.Noyori,Tetrahedron:Asymmetry,1991,2,543-554]。自此之后，用金属催化的不对称加氢法合成手性β-氨基酮衍生物发展迅速。1999年，Haruro小组以亚胺为亲电底物，共轭双烯为亲核试剂进行[4+2]环加成反应，也叫Aza Diels-Alder反应，得到六元环的手性胺化合物[S.Kobayashi,H.Ishitani,J.Org.Chem.1999,64,4220-4221]。2002年，Sodeoka小组通过Pd(Ⅱ)活化β-酮酯对Pd-烯醇化亚胺中间体的不对称Mannich加成，进而得到两个连续手性中心的手性β-氨基酮衍生物[Y.Hamashima,K.Yagi,M.Sodeoka,J.Am.Chem.Soc.2002,124,14530-14531]。2014年，朱守非小组利用手性螺环磷酸配体，在金属铑的协同催化作用下，以叠氮烯酮为底物，一级胺为亲核试剂，得到高对映选择性NH插入反应得到手性β-氨基酮衍生物，并提供了最高98％的ee值，反应条件温和且反应速度快[B.Xu,S.-F.Zhu,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3913-3916]。
近年来，有机硼试剂由于低毒、稳定、可以直接从市场购买等优点，在有机合成中的应用越来越受到人们的青睐，而有机催化无需金属，从而可以大大提高反应的稳定性，经济环保。2009年，Hayashi小组发展了使用β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酯类底物，金属铑作为催化剂，通过不同的桥环骨架的双烯手性配体调控反应产物的ee值，实现了芳基硼酸对底物不对称加成反应，获得了优异的反应选择性和对映选择性[T.Nishimura,A.Chan,T.Hayashi,J.Am.Chem.Soc.2009,132,464-465]。随后，May等人以苯乙烯基硼酸为亲核试剂，在手性联萘酚催化剂的3,3’位上引入强拉电子基团五氟苯基，大大提高了反应活性[L.Brian,J.-P.Santa,J.May,Org.Lett.2011,13,4958-4961]。2012年，他们对手性联萘酚催化剂做了进一步改造，在3位上引入拉电子能力更强的八氟苯，亲核试剂改用烷烯基硼酸，对β-杂环取代烯酮类底物取得了较好的结果[P.Le,T.Nguyen,J.May,Org.Lett.2012,14,23,6104-6107]。2015年，Jiun-Le Shih小组通过对比验证了三氟硼酸钾盐比硼酸更稳定，能够承载更复杂的反应条件[J.Shih,T.Nguyen,A.Jeremy,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9931-9935]。
在过去的几十年里，如何创造新的高效且高立体选择性的方法去合成手性β-氨基酮及其衍生物已成为这个领域的热点。近年来大量文献报道了各类合成手性β-氨基酮衍生物的方法。但多数方法采用金属催化剂价格昂贵，对底物的结构要求较高，这极大地限制了它们的实用性。现有报道的有机催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物反应中，底物及亲核试剂的适用范围狭窄，且反应活性一般。因此，开发一种不局限于金属催化，且反应活性好，操作简单的方法实现手性β-氨基酮衍生物的高效不对称合成是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，开发了一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的新方法，该法使用多氟取代的手性联萘酚作为催化剂，以较稳定的三氟硼酸钾盐(主要为杂环类及烯烃类)作为亲核试剂实现对β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类底物的不对称1,4-加成。本发明具有产率高，对映选择性好，操作方便，环境友好等优点。
一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式(2)所示的三氟硼酸钾盐对式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成式(4)所示的含有一个手性中心的β-氨基酮衍生物；其反应式如下：
式(1)和式(4)中，取代基X选自苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、C1-C4的烷基或2-取代咪唑，所述2-取代咪唑的取代基为甲基、异丙基或苯基；
式(2)和式(4)中，取代基R选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-卤代噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-烷基取代呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-N-叔丁氧羰基吡咯基、3,5-二烷基取代2-异噁唑基、1-烷基取代5-吡唑基、N-叔丁氧羰基2-吲哚基、N-叔丁氧羰基-5卤代2-吲哚基、5-烷氧基苯并2-呋喃基、3-N-叔丁氧羰基吲哚基、N-叔丁氧羰基-5卤代3-吲哚基、1-己烯基、3-烷基取代丁二烯基、3-苯甲酸酯烯丙基、2-环己基乙烯基、2-卤代-1-己烯基、2-环丙基乙烯基、2-(1-环己烯)乙烯基、(2-甲基丙烯酸甲酯)-1-烯基、4-苯基丁烯基、5-氯戊烯基、苯乙烯基、4-三氟甲基-苯乙烯基、卤代苯乙烯基、C1～C5烷氧基取代的苯乙烯基、3-硝基-苯乙烯基、2-噻吩乙烯基、1,3-苯并二噁茂乙烯基中的任意一种；其中，2-烷基取代呋喃基、3,5-二烷基取代2-异噁唑基、1-烷基取代5-吡唑基或3-烷基取代丁二烯基中的取代烷基的C原子数为1～5；式(3)中，取代基Y选自3,5-二(三氟甲基)苯基、五氟苯基、4-三氟甲基四氟苯基、苯基或碘；取代基Z为H或三氟甲基。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于进行不对称1,4-加成反应的温度为25～90℃，反应时间为4～120h。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的三氟硼酸钾盐与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的摩尔比为1～5:1；式(3)所示的手性联萘酚衍生物与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的摩尔比为0.5～50:100，优选为5～50:100。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或1,4-二氧六环，优选为三氟甲苯；式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05～0.5:1，物质的量单位为mol，体积单位为L。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛、溴化钠、溴化锂、氯化锂、碘化锂、三氟化硼乙醚中的一种或两种以上混合物。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为分子筛，分子筛型号为
分子筛、
分子筛或
分子筛；所述分子筛的质量与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的物质的量之比为0～2.5:1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述添加剂为溴化锂与三氟化硼乙醚组成的混合物；式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物、溴化锂和三氟化硼乙醚混合物的摩尔比为1:1～6:0.1～6。
本发明对手性联萘酚催化剂(L1-L6)、有机溶剂、反应温度、添加剂等条件进行了优化，优选地目的是在优选的范围内找到产率、对映选择性以及反应时间均较优的结果，从而更有效地提高反应活性，降低反应成本。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明采用非金属催化，从源头上避免了金属催化剂的使用，降低了反应成本。
(2)本发明在一定程度上突破了现有技术的局限，开发了一种新的多氟联萘酚骨架的手性催化剂，采用三氟化硼乙醚、溴化锂和
分子筛等作为添加剂，实现了杂环及烯基氟硼酸钾盐对β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类底物的不对称1,4-加成反应，底物和亲核试剂具有较广的适用范围。其中，添加剂的加入提高了(2)所示的三氟硼酸钾盐在有机溶剂中的溶解性和催化活性，进一步提高了合成手性β-氨基酮衍生物产品的收率；
(3)本发明目标产物的产率和对映选择性高，反应条件简单温和，本发明提供了制备各类手性β-氨基酮衍生物的方法，具有较好的应用前景和社会价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例中，采用的手性联萘酚衍生物催化剂编号为为L1～L6，其分子结构式为：
手性联萘酚催化剂L1～L6的取代基Y依次分别为3,5-二(三氟甲基)苯基、五氟苯基、4-三氟甲基四氟苯基、苯基、碘和4-三氟甲基四氟苯基。手性联萘酚催化剂L1～L5的取代基Z为氢原子，手性联萘酚催化剂L6的取代基Z为三氟甲基。
实施例1：(R)-3,3'-双(2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,6'-二(三氟甲基)-[1,1'-联萘]-2,4-2'-二醇的制备
N2保护下，在100mL的两口瓶中依次加入(R)-2,2'-双(甲氧基甲基醚)-6,6'-双(三氟甲基)-1,1'-联二萘(2.96mmol，1.51g)和THF(24mL)。将体系温度冷却至0℃，加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(8.88mmol，3.6mL)，并该温度下搅拌2小时。随后将体系温度冷却至-78℃，逐滴加入全氟甲苯(20.72mmol，2.9mL)。滴完后体系缓慢升至室温并在室温下搅拌12小时。反应完成后冰浴下用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，然后用乙醚萃取三次(3×10mL)，合并的萃取相用盐水(10mL)、纯水(10mL)各洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液旋蒸除去溶剂后所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法用合适的洗脱液纯化(正己烷/乙酸乙酯＝20/1(V/V))，得到产物，为白色固体(2.46g，88％收率)。之后将上述所得的产物加入到100mL的单口瓶中，用1,4-二氧六环(7mL)溶解，加入6N的盐酸溶液(11mL)，体系升温至70℃并在该温度下搅拌12小时。反应完成后体系用水(5mL)稀释并用二氯甲烷(3×10mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、纯水(10mL)各洗涤一次，之后用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液旋蒸除去有机溶剂，所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法用合适的洗脱液纯化(正己烷/乙醚＝100/1(V/V))，得到产物即为手性联萘酚催化剂L6，为白色固体(2.14g，96％收率)。[α]D 20＝+61.827(c1.0,CHCl3)。MP:102.3-105.8℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.23(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,1H),5.52(s,1H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.9,135.2,135.1,127.7,126.9,125.1,125.0,124.8,117.3,111.2,30.8。HRMS m/z:calculated for C36H9F20O2[M-H]-:853.0289；found 853.0283。
实施例2：(S,E)-2-(5-氧代-1,5-二苯基戊烯-1-烯-3-基)异吲哚-1,3-二酮(1a)的制备
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮底物(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂(L3或L6)(0.05至0.5equiv)、苯乙烯基三氟硼酸钾盐(1至5equiv)和无水三氟甲苯(1mL)，反应体系密闭并加热(反应温度25至90℃)。通过TLC分析监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物1a。
所述目标化合物1a的表征数据如下：
白色固体，[α]D 20＝+29.6(c1.0,CHCl3)。MP:100.0-103.9℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.83(dd,J＝5.1,3Hz,2H),7.69(dd,J＝5.4,3Hz,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝15.8Hz,1H),6.59(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),5.66(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),4.14(dd,J＝18,9Hz,1H),3.65(dd,J＝18,6Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.7,168.0,136.6,136.5,136.1,134.0,133.4,133.3,132.0,128.7,128.6,128.1,128.1,126.7,125.8,123.3,77.3,77.1,76.8,49.1,40.7,17.5,17.3；HRMS(ESI,m/z)calculated for C25H20NO3[M+H]+:382.1438；found 382.1455。
实施例2反应过程的反应式如下：
实施例2中，改变反应条件为：添加剂的类型及添加量、催化剂的类型及添加量、苯乙烯基三氟硼酸钾盐的添加量、反应温度和反应时间，改变的反应条件及相应的反应结果如表1所示。
在表1中，编号8得到的目标化合物1a的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IF column，正己烷/乙醇＝80/20(V/V)，流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃,tr(minor)＝23.932min,tr(major)＝27.020min。
表1.(S,E)-2-(5-氧代-1,5-二苯基戊烯-1-烯-3-基)异吲哚-1,3-二酮(1a)的制备方法选择
实施例3：联萘酚催化的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与芳香取代乙烯基三氟硼酸钾的反应方法拓展
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L6(0.01mmol，0.1equiv)、芳基或杂环芳基取代的苯乙烯基三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2equiv)和无水三氟甲苯(2mL)。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到相应的目标化合物1a-1l，反应过程的反应式如下：
实施例3中，改变反应条件为：添加剂的类型及添加量、苯乙烯基三氟硼酸钾盐的类型和反应时间，改变的反应条件及相应的反应结果如表2所示。
表2.手性联萘酚催化的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与芳基取代的烯基三氟硼酸钾盐的反应方法拓展
表2中，编号4得到的目标化合物1c的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IF column，正己烷/乙醇＝85/15(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃，tr(minor)＝24.268min,tr(major)＝30.539min。
所述目标化合物1c的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+24.5(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.73(dd,J＝5.4,3.6Hz,2H),7.57(dd,J＝16.2,7.2Hz,3H),7.47(t,J＝8.4Hz,4H),6.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.70(dd,J＝16.2,7.8Hz,1H),5.72(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.12(dd,J＝18.0,8.4Hz,1H),3.73(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.5,167.9,139.6,136.4,134.1,133.5,131.9,131.8,128.7,128.5,128.1,126.8,125.5,125.5,125.5,125.5,123.4,48.7,40.6。HRMS(ESI,m/z)calculated for C26H19F3NO3[M+H]+:450.1312；found 450.1317。
表2中，编号10得到的目标化合物1g的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IF column，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(minor)＝25.036min,tr(major)＝27.248min。
所述目标化合物1g的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+12.9(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01–7.92(m,2H),7.82(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),7.68(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.55(t,J＝14.4Hz,1H),7.44(t,J＝15Hz,1H),7.31(d,J＝9Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝15.6Hz,1H),6.46(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),5.63(td,J＝8.4,5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝17.4,8.4Hz,1H),3.79(s,1H),3.63(dd,J＝18,5.4Hz,1H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.8,168.0,159.6,136.6,133.9,133.3,132.8,132.0,128.9,128.7,128.1,127.9,123.5,123.3,114.0,77.2,77.0,76.8,55.3,49.2,40.9。HRMS(ESI,m/z)calculated for C26H22NO4[M+H]+:412.1543；found 412.1531。
表2中，编号15得到的目标化合物1j的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速0.8mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(minor)＝37.499min,tr(major)＝42.405min。
所述目标化合物1j的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+5.0(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.09(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,2H),7.72(d,J＝2.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,3H),6.84–6.60(m,2H),5.71(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.08(dd,J＝17.6,8.0Hz,1H),3.75(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.4,167.9,148.6,137.9,136.4,134.2,133.6,132.6,131.8,130.9,129.5,129.2,128.8,128.1,123.5,122.6,121.2,48.5,40.6。HRMS(ESI,m/z)calculated for C25H19N2O5[M+H]:427.1288；found 427.1299。
实施例4：(S,E)-2-(1-氧代-1-苯基壬-4-烯-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2a)的制备
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L6(0至0.1equiv)、正丁基烯基三氟硼酸钾盐(2至4equiv)和无水三氟甲苯(1mL)。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物2a。
目标化合物2a的手性高效液相色谱检测条件为：Daicel Chiralcel IA column，正己烷/乙醇＝70:30(V/V)，流速0.8mL/min，λ＝210nm，T＝20℃,tr(major)＝9.001min,tr(minor)＝9.546min。
所述目标化合物2a的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+28.8(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97–7.89(m,2H),7.80(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.68(dd,J＝6,3.6Hz,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),5.84(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),5.77(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),5.44(dt,J＝8.4,6.0Hz,1H),4.02(dd,J＝18,9Hz,1H),3.52(dd,J＝17.4,6Hz,1H),2.00(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.35–1.22(m,5H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ197.0,168.0,136.7,134.8,133.8,133.3,132.0,128.6,128.1,126.3,123.2,77.2,77.0,76.8,49.0,40.8,31.8,31.0,22.2,13.9；HRMS(ESI,m/z)calculated for C23H24NO3[M+H]+:362.1751,found:362.1745。
实施例4反应过程的反应式如下：
实施例4中，改变反应条件为：添加剂的类型及添加量、催化剂的类型及添加量、正丁基烯基三氟硼酸钾盐的添加量和反应时间，改变的反应条件及相应的反应结果如表3所示。
表3.(S,E)-2-(1-氧代-1-苯基壬-4-烯-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2a)的制备方法选择
实施例5：β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与烷基取代的烯基三氟硼酸钾盐的加成反应方法拓展
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L6(0.01mmol，0.1equiv)、烷基取代烯基三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2equiv)和无水三氟甲苯(2mL)。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物2a-2j，反应过程的反应式如下：
实施例5中，改变反应条件为：添加剂的类型及添加量、烷基取代烯基三氟硼酸钾盐的类型和反应时间，改变的反应条件及相应的反应结果如表4所示。
表4.β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与烷基取代烯基三氟硼酸钾的加成反应的方法拓展
表4中，编号7得到的目标化合物2g的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcoloumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(major)＝9.918min,tr(minor)＝11.634min。
所述目标化合物2g的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+39.8(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.80(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.67(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.53(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),6.32(d,J＝15.6Hz,1H),5.90(dd,J＝15.6,8.4Hz,1H),5.77(s,1H),5.51(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),4.07(dd,J＝17.4,9.0Hz,1H),3.54(dd,J＝18,5.4Hz,1H),2.09(s,4H),1.56(dd,J＝9.0,4.8Hz,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.9,168.0,136.8,136.6,134.7,133.9,133.3,132.0,131.3,128.6,128.1,123.2,121.7,77.4,77.2,77.0,76.7,49.1,40.9,25.9,24.4,22.4,22.3。HRMS(ESI,m/z)calculated forC25H23NNaO3[M+Na]+:408.1570；found:408.1561。
表4中，编号8得到的目标化合物2h的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(minor)＝11.990min,tr(major)＝14.562min。
所述目标化合物2h的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+15.2(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.88–7.75(m,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝9.65Hz,1H),5.81(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),4.04(dd,J＝18,8.0Hz,1H),3.72(s,1H),3.59(dd,J＝17.6,5.6Hz,1H),2.04(s,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.3,168.0,167.7,136.5,136.2,134.1,133.6,131.8,131.3,128.7,128.1,123.4,52.1,44.4,40.3,13.0。HRMS(ESI,m/z)calculated for C22H19NNaO5[M+Na]+:400.1155；found:400.1150。
表4中，编号10得到的目标化合物2j的手性高效液相色谱检测条件为：(DaicelChiralcel IA column，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速0.8mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(major)＝13.384min,tr(minor)＝14.141min。
所述目标化合物2j的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+15.6(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.2Hz,2H),7.84(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.71(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),5.92(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),5.81–5.74(m,1H),5.48(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),4.00(dd,J＝17.4,8.4Hz,1H),3.59(dd,J＝17.4,6Hz,1H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.90–1.79(m,2H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.8,191.8,168.0,136.6,133.9,133.4,132.5,131.9,128.7,128.1,127.9,127.5,123.3,48.7,44.2,40.7,31.6,29.7,29.2。HRMS(ESI,m/z)calculated for C22H20ClNNaO3[M+Na]+:404.1024；found:404.1022。
实施例6：(S)-2-(3-氧代-3-苯基-1-(噻吩-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3a)的制备
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂(L1至L6)(0.02mmol，0.2equiv)、2-噻吩三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2equiv)和有机溶剂(2mL)。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物3a。
目标化合物3a的手性高效液相色谱检测条件为：Daicel Chiralcel IF column，正己烷/乙醇＝80/20(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃，tr(minor)＝20.302min,tr(major)＝21.534min。
所述目标化合物3a的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+52.2(c1.0,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.80(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.67(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,2H),6.94(t,J＝4.2Hz,1H),6.36(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),4.57(dd,J＝18.0,9.0Hz,1H),3.89(dd,J＝18.0,5.4Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.2,167.8,142.0,136.30,134.0,133.5,131.8,128.7,128.2,126.7,126.5,125.4,123.4,77.3,77.1,76.8,45.5,41.4；HRMS(ESI,m/z)calculated forC25H15NNaO3S[M+Na]+:384.0665；found:384.0655。
实施例6反应过程的反应式如下：
实施例6中，改变反应条件为：添加剂的类型及添加量、催化剂的类型、有机溶剂的种类和反应时间，改变的反应条件及相应的反应结果如表5所示。
表5.(S)-2-(3-氧代-3-苯基-1-(噻吩-3-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3a)的制备方法选择
实施例7：β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与杂环类三氟硼酸钾盐的芳基化反应亲核试剂拓展
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L6(0.005mmol，0.05equiv)、杂环芳基三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2equiv)和无水三氟甲苯(2mL)。所述添加剂为
分子筛(125mg)、溴化锂(3equiv)和三氟化硼乙醚(0.3equiv)组成。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物3a-3q，反应过程的反应式如下：
实施例7中，杂环芳基三氟硼酸钾盐的类型和反应时间如表6所示。在表6中，编号2、编号4、编号5、编号6、编号8、编号9、编号11、编号13、编号14、编号15和编号17的反应条件发生了变化，具体变化条件见表6所示。在表6中，编号4、编号9、编号11、编号14和编号17的添加剂为
分子筛(125mg)和溴化锂(3equiv)组成；编号8的添加剂为
分子筛(125mg)和三氟化硼乙醚(0.3equiv)组成。
表6.β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮与杂环三氟硼酸钾盐的催化不对称加成反应的方法拓展
表6中，编号4得到的目标化合物3d的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃,tr(major)＝11.661min,tr(minor)＝13.235min。
所述目标化合物3d的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+15.0(c1.0,CHCl3)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H),7.85(dd,J＝8.4,3.0Hz,2H),7.72(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.62–7.56(m,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.37(dd,J＝1.8,1.2Hz,1H),6.40(d,J＝3.0Hz,1H),6.35(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),6.20(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),4.42(dd,J＝18.0,9.6Hz,1H),3.94(dd,J＝18.0,5.4Hz,1H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ196.1,167.7,151.7,142.2,136.3,134.0,133.5,131.8,128.7,128.2,123.4,110.5,107.5,77.3,77.0,76.8,43.8,38.7。HRMS(ESI,m/z)calculated for C21H16NO4[M+H]+:346.1074；found:346.1071。
表6中，编号10得到的目标化合物3j的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IF column，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃，tr(minor)＝20.942min,tr(major)＝24.616min。
所述目标化合物3j的表征数据如下：
白色固体。[α]D 20＝+28.4(c1.0,CHCl3)。MP:82.5–84.6℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.87–7.78(m,2H),7.73(dd,J＝16.4,7.2Hz,4H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.52–7.39(m,3H),7.31(dd,J＝14.0,7.2Hz,2H),6.56–6.33(m,1H),4.60(dd,J＝18.4,9.2Hz,1H),4.00(dd,J＝18.0,5.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.0,167.8,142.6,139.6,139.1,136.2,134.1,133.6,131.7,128.8,128.2,124.6,124.5,123.8,123.5,123.0,122.3,77.4,77.3,77.1,76.7,46.2,41.0。HRMS(ESI,m/z)calculated forC25H17NNaO3S[M+Na]+:434.0821；found:434.0808。
表6中，编号11得到的目标化合物3k的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝210nm，T＝20℃，tr(major)＝15.841min,tr(minor)＝18.889min。
所述目标化合物3k的表征数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+3.4(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.94–7.81(m,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.40(m,2H),7.34–7.15(m,1H),6.77(s,1H),6.42–6.27(m,1H),4.51(dd,J＝18.0,9.2Hz,1H),4.07(dd,J＝18.0,5.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.9,167.7,154.7,154.3,136.2,134.1,133.6,131.8,128.8,128.2,128.0,124.4,123.5,122.9,121.1,111.4,104.4,77.4,77.3,77.1,76.7,44.2,38.6。HRMS(ESI,m/z)calculated for C25H18NO4[M+H]+:396.1230；found:396.1228。
实施例8：多种β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮底物与各类三氟硼酸钾盐的反应
N2保护下，在25mL的反应瓶中依次加入添加剂(添加剂为
分子筛125mg、溴化锂3equiv和三氟化硼乙醚0.3equiv组成)、β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类底物(0.1mmol，1.0equiv)、手性联萘酚催化剂L6(0.005mmol，0.05equiv)、杂环或烯基三氟硼酸钾盐(0.2mmol，2equiv)和无水三氟甲苯(2mL)。反应体系密闭并加热至60℃。通过TLC监测反应直至反应完成后，将反应体系通过硅藻土过滤并浓缩，所得浓缩粗产品用柱层析分离纯化，得到目标化合物4a-4j，反应过程的反应式如下：
其中目标化合物4a-4j的分子结构式如下所示，根据目标化合物4a-4j的分子结构式可以看出取代基R和取代基X的组成。
实施例8中，制备目标化合物4a-4j的反应时间，得到的目标化合物4a-4j的收率和ee值(％)见表7所示。
表7
表7中，编号4得到的目标化合物4d的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝70:30(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃，tr(major)＝10.194min,tr(minor)＝12.513min。
所述目标化合物4d的性能检测数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+5.4(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.78(m,2H),7.77–7.65(m,2H),7.23(dd,J＝4.8,0.4Hz,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),6.95(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.14(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),3.98(dd,J＝18.0,9.2Hz,1H),3.43(dd,J＝18.0,5.6Hz,1H),2.20(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.6,167.7,141.7,134.1,131.7,126.7,126.4,125.4,123.4,46.0,45.1,30.2,29.7。HRMS(ESI,m/z)calculated forC16H14NO3S[M+H]+:300.0689；found:300.0694。
表7中，编号6得到的目标化合物4f的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝95:5(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃，tr(minor)＝24.198min,tr(major)＝25.981min。
所述目标化合物4f的性能检测数据如下：
无色油状液体，[α]D 20＝+4.8(c1.0,CHCl3)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.84–7.72(m,3H),7.66(dd,J＝5.2,2.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.06(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),3.94(dd,J＝17.6,9.2Hz,1H),3.42(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.66(s,9H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.8,168.0,149.2,134.1,133.9,131.7,130.5,127.7,126.0,123.4,122.1,117.7,116.7,116.4,84.6,44.3,41.2,30.2,28.2。HRMS(ESI,m/z)calculated for C25H23BrN2O5[M+H]+:511.0863；found 511.0866。
表7中，编号8得到的目标化合物4h的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IAcolumn，正己烷/乙醇＝85:15(V/V)，流速1mL/min，λ＝230nm，T＝20℃，tr(minor)＝25.953min,tr(major)＝27.526min。
所述目标化合物4h的性能检测数据如下：
无色透明固体，通过X射线单晶衍射确定该化合物绝对构型为(S)-构型。[α]D 20＝+11.4(c1.0,CHCl3)。MP:101.9–103.4℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–7.92(m,2H),7.87–7.74(m,2H),7.75–7.60(m,2H),7.22(dd,J＝6.0,0.8Hz,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),6.94(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.34(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),4.55(dd,J＝18.0,9.6Hz,1H),3.85(dd,J＝18.0,5.2Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.6,167.8,167.3,164.7,141.8,134.1,132.7,132.7,131.7,130.9,130.8,126.8,126.5,125.5,123.4,116.0,115.8,45.4,41.33。HRMS(ESI,m/z)calculated for C21H14FNNaO3S[M+Na]+:402.0571；found:402.0573。
表7中，编号10得到的目标化合物4j的手性高效液相色谱检测条件为：DaicelChiralcel IF column，正己烷/乙醇＝80:20(V/V),流速1mL/min，λ＝254nm，T＝20℃,tr(minor)＝20.797min,tr(major)＝23.152min。
所述目标化合物4j的表征数据如下：
无色透明固体，通过X射线单晶衍射确定该化合物绝对构型为(S)-构型。[α]D 20＝+17(c1.0,CHCl3)。MP:116.0–118.2℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,2H),7.82(dd,J＝5.5,3Hz,2H),7.69(dd,J＝5.5,3Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝16Hz,1H),6.58(dd,J＝16,8.5Hz,1H),5.65(td,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.12(dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),3.61(dd,J＝18,6Hz,1H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ195.1,168.0,166.8,165.1,136.0,134.3,134.0,133.4,133.0,133.0,131.9,130.9,130.8,128.6,128.1,126.7,125.7,123.6,123.3,115.9,115.8,77.3,77.1,76.9,49.0,40.7,29.7。HRMS(ESI,m/z)calculated for C25H19FNO3[M+H]+:400.1343；found 400.1343。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (5)
1.一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式(2)所示的三氟硼酸钾盐对式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物进行不对称1,4-加成反应，生成式(4)所示的含有一个手性中心的β-氨基酮衍生物；其反应式如下：
式(1)和式(4)中，取代基X选自苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、C1-C4的烷基或2-取代咪唑，所述2-取代咪唑的取代基为甲基、异丙基或苯基；
式(2)和式(4)中，取代基R选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-卤代噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-烷基取代呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-N-叔丁氧羰基吡咯基、3,5-二烷基取代2-异噁唑基、1-烷基取代5-吡唑基、N-叔丁氧羰基2-吲哚基、N-叔丁氧羰基-5卤代2-吲哚基、3-N-叔丁氧羰基吲哚基、N-叔丁氧羰基-5卤代3-吲哚基、1-己烯基、3-烷基取代丁二烯基、2-环己基乙烯基、2-卤代-1-己烯基、2-环丙基乙烯基、2-(1-环己烯)乙烯基、(2-甲基丙烯酸甲酯)-1-烯基、4-苯基丁烯基、5-氯戊烯基、苯乙烯基、4-三氟甲基-苯乙烯基、卤代苯乙烯基、C1~C5烷氧基取代的苯乙烯基、3-硝基-苯乙烯基、2-噻吩乙烯基、1,3-苯并二噁茂乙烯基中的任意一种；其中，2-烷基取代呋喃基、3,5-二烷基取代2-异噁唑基、1-烷基取代5-吡唑基或3-烷基取代丁二烯基中的取代烷基的C原子数为1~5；
式(3)中，取代基Y选自4-三氟甲基四氟苯基，取代基Z为三氟甲基；
所述有机溶剂为甲苯、三氟甲苯或氯苯；
所述添加剂为溴化锂与三氟化硼乙醚组成的混合物，或者为分子筛、溴化锂与三氟化硼乙醚组成的混合物；式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物、溴化锂和三氟化硼乙醚混合物的摩尔比为1 : 1~6 : 0.1~6；分子筛型号为4Å分子筛，所述分子筛的质量与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的物质的量之比为0~2.5 : 1，质量的单位为g，物质的量单位为mmol。
2.根据权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于进行不对称1,4-加成反应的温度为25~90 ℃，反应时间为4~120 h。
3.根据权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(2)所示的三氟硼酸钾盐与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的摩尔比为1~5 : 1；式(3)所示的手性联萘酚衍生物与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的摩尔比为0.5~50 : 100。
4.根据权利要求3所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于式(3)所示的手性联萘酚衍生物与式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的摩尔比为5~50 : 100。
5.根据权利要求1所述的一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法，其特征在于所述有机溶剂为三氟甲苯；式(1)所示的β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物的物质的量与有机溶剂的体积之比为0.05~0.5 : 1，物质的量单位为mol，体积单位为L。
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