CN109718851B - 一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用，该催化剂以天然氨基酸为起始原料制备而成，原料来源广泛，合成简单。该类催化剂具有多个修饰位点，结构多样，可调控性极强，同时具有多个氢键给体位点，具有很强的手性诱导催化能力，同时对空气和水十分稳定，容易储存，具有良好的水溶性，对环境友好，具有很强的实用性和工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明属于相转移催化剂技术领域，具体涉及一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，手性相转移催化剂在有机化学中应用得到了快速发展。相转移催化剂能使非均相反应在温和条件下进行，反应速率加快，产率明显提高，这一技术在实验室和工业上得到了广泛的应用。季鏻盐作为一类相转移催化剂，其具备热稳定性高、催化效率好、可循环使用且毒性小等优点，其作为相转移催化剂广泛应用于多种重要生物活性分子和药物分子的合成。手性季鏻盐主要分为碳鏻型(Maruoka)和氮鏻型(Ooi,Ma)两类，代表性的骨架有联萘骨架和氨基酸骨架。目前已报道的季鏻盐大多数为单功能的刚性催化剂，含有柔性骨架的双功能手性季鏻盐催化例子很少。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用，该催化剂以天然氨基酸为起始原料，构建了一类柔性的双功能的手性手性季鏻盐相转移催化剂，该催化剂相比现有报道的刚性结构季鏻盐催化剂，有明显不一样的手性控制和诱导能力，弥补了现有刚性催化剂的不足，大大拓展了季鏻盐催化剂的结构类型和范围，彰显了该类催化剂在不对称催化领域的应用潜力。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种手性季鏻盐相转移催化剂，包括如下的结构通式及其相应的对映异构体、非对映异构体和消旋体：
其中，R1为氢，C1-20烷基，
苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R2为Boc，Ts，酰基，脲，硫脲或取代的硫脲，羰基或取代的羰基及其衍生物；R3为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc，OBoc或磷酸根；
Ra为氢，TBS，TMS，TBDPS，TES，TPS，TIPS，Boc，Ac，Ts及其衍生物。
进一步地，手性季鏻盐相转移催化剂的结构通式为：
其中，R4为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，羰基或取代羰基，硫脲，脲，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基。
进一步地，手性季鏻盐相转移催化剂的结构式为：
进一步地，手性季鏻盐相转移催化剂的结构通式为：
其中，Rd为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；Re为Boc，羰基或取代羰基，硫脲，脲，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基。
进一步地，手性季鏻盐相转移催化剂的结构式为：
进一步地，当R1为除
以外的其他基团时，手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，反应式及具体反应过程如下：
(1)将天然氨基酸化合物经盐酸/甲醇溶液回流反应3-6h，旋干溶剂，然后加入TsCl和三乙胺，室温反应3-4h，经萃取浓缩处理制得化合物2；其中，天然氨基酸化合物、TsCl和三乙胺的摩尔比为1:1-2:2-3；
(2)将化合物2溶于有机溶剂中，然后加入LiAlH4室温反应2-3h，过滤，将过滤产物与EsCl和三乙胺反应2-4h，制得化合物3；其中，化合物2、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2-3:1-2:2-3；
(3)将化合物3加入NaOH水溶液中，室温搅拌3h，萃取浓缩得到化合物4；
(4)化合物4与KPPh2按照摩尔比1:1-3混合，在DCM中室温反应3-5h，直接过滤，制得化合物5；
(5)向化合物5中加入浓硫酸，于75-85℃反应2-3h，然后冷却，水洗，萃取浓缩，制得化合物6；
(6)对化合物6氨基上的氢进行取代反应，制得化合物7；
(7)将化合物7与卤代烃反应3-6h，过滤，制得手性季鏻盐相转移催化剂。
进一步地，步骤(1)中天然氨基酸化合物、TsCl和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2；步骤(2)中化合物2、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；步骤(4)中化合物4与KPPh2的摩尔比为1:1。
进一步地，当R1为
时，手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，反应式及具体反应过程如下：
(1)将苏氨酸在盐酸和甲醇溶液中回流反应2h，然后浓缩后在碱性条件下加入1.5-2当量Boc酸酐，室温反应2-3h，制得化合物2；
(2)将化合物2、DMP和HCl按摩尔比1:1-1.5:1-1.5混合，在室温下反应5-6h，经浓缩快速柱层析得到化合物3；
(3)将化合物3与LiAlH4在THF溶剂下反应2-3h，然后过滤，浓缩得到粗产品，再加入EsCl和三乙胺，室温反应1-1.5h，浓缩得到化合物4；其中，化合物3、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:1.5-2:1.2-1.5:1.8-2.2；
(4)化合物4和KPPh2按照摩尔比1:1-1.5混合，在DCM溶剂下室温反应7-8h，反应结束后加入6M浓硫酸室温搅拌1h，直接过滤制得化合物5；
(5)化合物5与TBDPSCl按摩尔比0.8-1.2:1.5-2.5混合，然后在DCM中室温搅拌1.5-2.5h，旋干溶剂得到粗品；将粗品在1M盐酸中室温搅拌20-40min，然后加入饱和碳酸钠，DCM萃取，浓缩得到中间体，继续加入R2-X在室温下搅拌1-1.5h，制得化合物6；
(6)将化合物6与卤代烃反应3-6h，过滤，制得手性季鏻盐相转移催化剂。
进一步地，步骤(2)中化合物2、DMP和HCl的摩尔比为1:1.2:1.2混合；步骤(3)中化合物3、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；步骤(4)中化合物5与KPPh2的摩尔比例关系是1:1.2；步骤(5)中化合物5与TBDPSCl的摩尔比为1:2。
上述手性季鏻盐相转移催化剂在不对称催化反应中的应用。
本发明提供的手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用，具有以下有益效果：
(1)本发明合成的手性季鏻盐相转移催化剂具有多种修饰位点，结构多样，可调控性强，同时具有多个氢键给体，具有很强的手性诱导能力。
(2)本发明合成的手性季鏻盐相转移催化剂对空气和水表现稳定，容易储存，且具有良好的水溶性，对环境友好，具有很强的实用性。
(3)本发明合成的手性季鏻盐相转移催化剂在多种类型的反应中，表现出了独特的手性控制能力，能够高反应收率(yield)，高对映选择性(ee)和高非对映选择性(dr)获得一些重要生物活性分子和药物的核心骨架，这类手性化合物在药物应用上具有重要的应用价值和潜力。
(4)本发明提供的手性季鏻盐相转移催化剂的合成路线简单，容易操作，不需要苛刻的无水无氧条件，成本低，适用于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
(S)-甲基(3-甲基-2-(4-甲基苯磺胺)丁基)二苯基碘化物，结构式为：
具体制备过程如下：
(1)将缬氨酸经盐酸/甲醇溶液回流反应5h，旋干溶剂，然后加入TsCl和三乙胺，室温反应3h，经萃取浓缩处理制得化合物2；其中，缬氨酸、TsCl和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2；
(2)将化合物2溶于有机溶剂中，然后加入LiAlH4室温反应3h，过滤，将过滤产物与EsCl和三乙胺反应3h，制得化合物3；其中，化合物2、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；
(3)将化合物3加入NaOH水溶液中，室温搅拌3h，萃取浓缩得到化合物4；
(4)化合物4与KPPh2按照摩尔比1:1混合，在DCM中室温反应4h，直接过滤，制得化合物5；
(5)向化合物5中加入浓硫酸，于80℃反应2h，然后冷却，水洗，萃取浓缩，制得化合物6；
(6)对化合物6氨基上的氢进行取代反应，制得化合物7，即为(s)-N-(1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(7)将(s)-N-(1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺425 mg(1.0mmol)，碘甲烷170 mg(1.2 mmol)和20 ml四氢呋喃，室温反应2 h，浓缩得到产品544.0mg，收率96％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.76(m,7H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.65-7.58(m,2H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.49(td,J＝11.8,3.5Hz,1H),3.76-3.57(m,1H),3.05(d,J＝14.1Hz,3H),2.59(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.37(s,3H),1.71-1.59(m,1H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.66(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.24,139.19,135.40(d,JCP＝2.8Hz),134.65(d,JCP＝2.8Hz),132.56(d,JCP＝10.0Hz),132.24(d,JCP＝10.0Hz),130.68(d,JCP＝13.0Hz),130.32(d,JCP＝13.0Hz),129.66,126.46,121.30(d,JCP＝85.0Hz),117.39(d,JCP＝85.0Hz),55.11(d,JCP＝5.4Hz),32.91(d,JCP＝12.2Hz),24.19(d,JCP＝54.0Hz),21.59,19.34,16.90,9.29(d,JCP＝54.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.45；HRMS(ESI)m/z calcd for C25H31NO2PS[M-I]+＝440.1808,found＝440.1808.由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例2
((S)-2-(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁胺)-3-甲基丁基(甲基)(甲基) 二苯基碘化铵，结构式为：
具体制备过程如下：根据实施例1的制备方法，其起始原料也为缬氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得叔丁基-1-(((s)-1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯，
在反应瓶中加入叔丁基-1-(((s)-1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯470mg(1.0mmol)，碘甲烷170mg(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，室温反应2h，浓缩得到产品575.3mg，收率94％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00-7.79(m,6H),7.77-7.67(m,4H),4.21-4.05(m,1H),3.63(d,J＝6.2Hz,1H),3.50-3.35(m,1H),3.24(td,J＝15.7,2.0Hz,1H),2.67(d,J＝14.0Hz,3H),2.00-1.78(m,2H),1.45(s,9H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD_SPE)δ174.48,158.11,135.92(d,JCP＝2.9Hz),133.48(d,JCP＝10.0Hz),133.42(d,JCP＝10.0Hz),131.38(d,JCP＝2.6Hz),131.26(d,JCP＝2.6Hz),121.88(d,JCP＝17.5Hz),121.02(d,JCP＝17.5Hz),80.77,61.55,50.39(d,JCP＝4.5Hz),35.59,35.46,30.82,28.74,26.99(d,JCP＝52.9Hz),20.16,19.43,17.94(d,JCP＝9.2Hz),7.06(d,JCP＝55.1Hz)；31P NMR(162MHz,CD3OD)δ22.65；HRMS(ESI)m/z calcd for C28H42N2O3P[M-I]+＝485.2928,found＝485.2926.由核磁和质谱数据可知，该产品结构正确。
实施例3：
((S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁胺)-3-甲基丁基(甲基)(甲基) 二苯基碘化铵，结构式为：
具体制备过程如下：
根据实施例1的制备方法，其起始原料也为缬氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得叔丁基-1-(((s)-1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯，在反应瓶中加入叔丁基-1-(((s)-1-(二苯基膦)-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁烷-2-基)氨基甲酸酯470mg(1.0mmol)，碘甲烷170mg(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，反室温应5h，浓缩得到产品599.3mg，收率98％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94-7.77(m,6H),7.75-7.65(m,4H),4.20-4.04(m,1H),3.74(d,J＝5.8Hz,1H),3.37-3.19(m,2H),2.72(d,J＝14.0Hz,3H),2.02-1.85(m,2H),1.50(s,9H),0.94(d,J＝5.8Hz,3H),0.94(d,J＝5.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ174.03,157.74,135.96(d,JCP＝3.0Hz),135.84(d,JCP＝3.0Hz),133.69(d,JCP＝10.1Hz),133.36(d,JCP＝10.1Hz),131.27(d,JCP＝12.7Hz),131.13(d,JCP＝12.7Hz),121.86(d,JCP＝85.9Hz),120.76(d,JCP＝85.9Hz),80.49,60.98,50.04(d,JCP＝4.6Hz),35.59,35.46,32.39,28.82,26.97(d,JCP＝52.7Hz),20.08,19.12,17.92,7.37(d,JCP＝54.8Hz)；31P NMR(162MHz,CD3OD)δ22.96；(ESI)m/z calcd for C28H42N2O3P[M-I]+＝485.2928,found＝485.2927.由核磁和质谱数据可知，该产品结构正确。
实施例4：
((2S,3R)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3甲基丁胺多)-3-((叔丁基二苯基 硅基氧基)丁基)(甲基)二苯基四碘化铵，结构式为：
具体制备过程如下：
(1)将苏氨酸在盐酸和甲醇溶液中回流反应2h，然后浓缩后在碱性条件下加入1.5当量Boc酸酐，室温反应2h，制得化合物2；
(2)将化合物2、DMP和HCl按摩尔比1:1.2:1.2混合，在室温下反应6h，经浓缩快速柱层析得到化合物3；
(3)将化合物3与LiAlH4在THF溶剂下反应2h，然后过滤，浓缩得到粗产品，再加入EsCl和三乙胺，室温反应1.5h，浓缩得到化合物4；其中，化合物3、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；
(4)化合物4和KPPh2按照摩尔比1:1.2混合，在DCM溶剂下室温反应8h，反应结束后加入6M浓硫酸室温搅拌1h，直接过滤制得化合物5；
(5)化合物5与TBDPSCl按摩尔比1:2混合，然后在DCM中室温搅拌2h，旋干溶剂得到粗品；将粗品在1M盐酸中室温搅拌30min，然后加入饱和碳酸钠，DCM萃取，浓缩得到中间体，继续加入R2-X在室温下搅拌1.5h，制得叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁基-2-基)氨基甲酸酯；
(6)在反应瓶中加入叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧丁基-2-基)氨基甲酸酯710mg(1.0mmol),碘甲烷170mg(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，室温反应6h，浓缩得到产品792.3mg，收率92％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.92-7.60(m,8H),7.59-7.45(m,6H),7.43-7.27(m,6H),5.00(d,J＝7.3Hz,1H),4.50-4.27(m,2H),4.11-3.88(m,2H),3.08-2.93(m,3H),2.04(s,1H),1.45(s,9H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.04-0.85(m,12H),0.80(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.17,155.98,135.73,135.70,135.10(d,JCP＝2.0Hz),134.87(d,JCP＝2.0Hz),133.61,133.05,132.73(d,JCP＝10.0Hz),132.24(d,JCP＝10.0Hz),130.47(d,JCP＝12.4Hz),130.41(d,JCP＝12.4Hz),130.00,127.88,127.79,121.10(d,JCP＝86.5Hz),118.06(d,JCP＝83.3Hz),79.39,70.39,70.26,59.51,49.38,30.91,28.49,27.15,21.39(d,JCP＝55.0Hz),19.47,19.36,17.92(d,JCP＝11.8Hz),9.13(d,JCP＝53.4Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.99；HRMS(ESI)m/z calcd forC43H58N2O4PSi[M-I]+＝725.3898,found＝725.3894.由核磁和质谱数据可知，该产品结构正确。
实施例5：
苯基((2S,3R)-2-((R)-2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁胺多)-3-((叔丁 基苯基硅基)氧基)丁基)二苯基溴化铵，结构式为：
具体制备过程如下：
根据实施例4的制备方法，其起始原料也为苏氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯，在反应瓶中加入叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯724mg(1.0mmol)，溴苄205mg(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，回流反应8h，浓缩得到产品796.3mg，收率90％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.05-7.79(m,2H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.0Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,3.0Hz,2H),7.50(d,J＝6.7Hz,4H),7.45(d,J＝6.9Hz,3H),7.41-7.33(m,2H),7.31(dd,J＝14.3,6.9Hz,3H),7.26(s,2H),7.08(d,J＝6.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),6.91(d,J＝6.6Hz,2H),5.46(t,J＝15.3Hz,1H),5.35(t,J＝14.4Hz,1H),5.01(d,J＝6.2Hz,1H),4.87(dd,J＝24.9,12.2Hz,1H),4.36-4.18(m,1H),3.90(dd,J＝23.6,18.7Hz,2H),2.80(t,J＝14.3Hz,1H),1.48(s,9H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H),0.94(s,9H),0.79(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.08,155.85,135.60(d,JCP＝27.3Hz),134.67(d,JCP＝35.1Hz),133.99(d,JCP＝9.4Hz),133.48(d,JCP＝7.8Hz),132.58,130.98(d,JCP＝4.9Hz),130.17(d,JCP＝12.2Hz),129.79,129.66,129.55,128.32,127.67,127.53,118.09(d,JCP＝84.4Hz),116.56(d,JCP＝81.4Hz),79.29,69.78,62.76,49.83,33.36,29.19(d,JCP＝43.6Hz),28.37,27.04,26.93,26.57,21.87(d,JCP＝51.6Hz),19.17,17.47；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ29.48；HRMS(ESI)m/z calcd for C50H64N2O4PSi[M-Br]+＝815.4367,found＝815.4362.由核磁和质谱数据可知，产品结构正确。
实施例6：
3,5-双(三氟甲基)苯基)((2S,3,R)-((R)-(叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁 胺)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)丁基)二苯基溴化铵，结构式为：
具体制备过程如下：
根据实施例4的制备方法，其起始原料也为苏氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯，在反应瓶中加入叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯724mg(1.0mmol)，3,5-三氟甲基苄溴366mg(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，回流反应8h，浓缩得到产品917mg，收率89％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),7.98(dd,J＝12.3,7.7Hz,2H),7.85-7.74(m,2H),7.65(td,J＝7.8,3.2Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.57-7.53(m,2H),7.49(dd,J＝10.6,4.0Hz,3H),7.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.37(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),7.33(d,J＝3.4Hz,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,3H),7.27(d,J＝5.4Hz,2H),5.95(dt,J＝29.3,15.5Hz,2H),5.18-4.92(m,2H),4.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.03-3.85(m,2H),2.82(t,J＝13.8Hz,1H),1.52(s,9H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(s,9H),0.76(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.05,156.42,135.60(d,JCP＝35.7Hz),135.19,133.96,133.77(d,JCP＝9.5Hz),133.25(d,JCP＝8.6Hz),132.34,131.12,130.63(d,JCP＝12.4Hz),130.16(d,JCP＝12.0Hz),129.76(d,JCP＝16.9Hz),127.60(d,JCP＝15.0Hz),114.94(d,JCP＝81.8Hz),79.74,69.64(d,JCP＝13.8Hz),63.17,49.95,32.99,28.24,27.10,26.89,26.51,22.59(d,JCP＝50.9Hz),19.16,17.48；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.81；HRMS(ESI)m/z calcd forC52H62F6N2O4PSi[M-Br]+＝951.4115,found＝951.4113.由核磁和质谱数据可知，产品结构正确。
实施例7：
((2S,3,R)-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁胺多)-3-((叔丁基二 苯基硅基)氧基)丁基)(全氟苯基)(甲基)二苯基溴化铵，结构式为：
具体制备过程如下：
根据实施例4的制备方法，其起始原料也为苏氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯，在反应瓶中加入叔丁基((R)-1-(((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)氧基)-(二苯基膦)丁基-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧丁基-2)氨基甲酸酯724mg(1.0mmol)，五氟溴苄(1.2mmol)和20ml四氢呋喃，回流反应8h，浓缩得到产品，收率92％。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,J＝13.0,7.8Hz,2H),7.74(dd,J＝17.5,8.2Hz,2H),7.67-7.61(m,5H),7.59(dd,J＝9.8,6.2Hz,3H),7.47-7.40(m,3H),7.40-7.34(m,5H),5.41(dd,J＝28.0,13.1Hz,2H),5.12(t,J＝15.5Hz,2H),4.93(t,J＝15.1Hz,1H),4.00-3.84(m,2H),3.51(t,J＝15.4Hz,1H),2.57(s,3H),1.67(s,9H),1.13(s,9H),1.06(dd,J＝14.3,6.1Hz,3H),0.71(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.54,154.69,135.75,135.65,135.50(d,JCP＝2.8Hz),134.35(d,JCP＝9.7Hz),133.22,133.13,133.01,130.25,130.14,130.08,129.82,129.69,127.98,127.90,115.57(d,JCP＝15.1Hz),114.75(d,JCP＝15.2Hz),79.51,77.25,71.85,56.16,52.44(d,JCP＝7.0Hz),36.95,33.04,28.42,27.15,26.25,19.31,18.84,18.72；31PNMR(162MHz,CDCl3)δ26.79(s)；HRMS(ESI)m/z calcdfor C51H61F5N2O4PSi[M-Br]+＝919.4503,found＝919.4499.由核磁和质谱数据可知，产品结构正确。
实施例8：
1-((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)烷氧基)-1-(碘(甲基)二苯基膦)丁烷-2-基)- 3-(4-氟苯基)硫脲，结构式为：
根据实施例4的制备方法，其起始原料也为苏氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得目标产物1-((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)烷氧基)-1-(碘(甲基)二苯基膦)丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)硫脲。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.89(s,1H),7.81(dd,J＝13.0,8.1Hz,1H),7.76–7.60(m,1H),7.57(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),7.43–7.36(m,1H),7.30(q,J＝7.6Hz,1H),6.92(td,J＝8.7,1.3Hz,1H),5.37–5.14(m,1H),4.23–4.06(m,1H),3.70(dd,J＝24.8,13.0Hz,1H),3.05(t,J＝14.6Hz,1H),2.75(d,J＝13.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.2Hz,1H),1.01(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ181.11,161.22,158.79,135.85,135.81,135.26,135.23,134.95,134.92,133.25,133.13,132.52,132.42,132.29,132.19,130.54,130.50,130.42,130.38,130.05,129.90,127.85,125.86,125.77,120.64,120.60,119.78,119.74,117.97,117.12,115.14,114.92,69.96,69.83,52.72,52.68,27.14,23.34,22.79,19.26,17.47,8.69,8.16.；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.92.HRMS(ESI)m/z calcd for C40H45FN2OPSSi[M-I]+＝679.2744,found＝679.2746.由核磁和质谱数据可知，产品结构正确。
实施例9：
1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)烷氧基)-1-(碘 (甲基)二苯基膦)丁烷-2-基)硫脲，结构式为：
根据实施例4的制备方法，其起始原料也为苏氨酸，反应过程中根据上述结构来进行更换替代基团，最终制得目标产物1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((2S,3R)-3-((叔丁基苯基硅基)烷氧基)-1-(碘(甲基)二苯基膦)丁烷-2-基)硫脲。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),9.04(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.80(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.55–7.53(m,1H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.36(dd,J＝15.8,7.5Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),5.22(td,J＝13.9,3.9Hz,1H),4.24–4.02(m,1H),3.54(dt,J＝23.1,11.4Hz,1H),3.08(t,J＝14.5Hz,1H),2.69(d,J＝13.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.2Hz,1H),1.01(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.57,140.67,135.87,135.83,135.34,135.32,134.98,134.96,133.10,132.98,132.37,132.35,132.26,132.25,131.67,131.34,131.01,130.68,130.61,130.51,130.49,130.39,130.11,130.02,127.93,127.88,127.29,124.58,122.55,122.53,121.87,119.65,119.16,118.79,118.10,117.41,117.25,69.95,69.83,52.63,52.59,27.12,23.88,23.33,19.23,17.75,8.81,8.28.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.60.HRMS(ESI)m/z calcd for C42H44F6N2OPSSi[M-I]+＝797.2585,found＝797.2590.由核磁和质谱数据可知，产品结构正确。
催化剂的实用性案例
本发明所制备的双功能手性季鏻盐催化剂，具有结构多样，位点可调控等优点。其双功能的特性在许多反应中表现出很强的手性诱导能力，如以下试验例：
试验例1
将实施例5制得的催化剂用于不对称催化合成中的手性诱导能力检测，将其应用于对位醌甲基和溴代酮的[4+1]环加成反应，一步高效构建手性苯并呋喃衍生物，取得了高对映选择性和非对映选择性。
以对位醌甲基a和溴代酮b为模版反应底物，在该类柔性的双功能手性季鏻盐催化剂作用下，碳酸铯做碱，正己烷为溶剂，室温反应12小时，可发生[4+1]环加成构建手性2，3-二氢苯并呋喃衍生物，可得到99％的反应收率，>99％ee，和所有实施例都＞99：1的dr值。而传统的手性季铵盐和手性三级胺，手性磷酸类都无法高对映选择性的实现该反应，这就突出彰显了该类手性季鏻盐催化剂的独特优势和潜力。
试验例2
将制得的催化剂用于催化磺内酰胺一步构建手性氮杂环丙烷类衍物：
以磺内酰胺1和羰基化合物2为模版反应底物，在该类柔性的双功能手性季鏻盐催化剂作用下，磷酸钾做碱，甲苯为溶剂，室温反应12小时，可快速得到手性氮杂环丙烷类衍物，可得到99％的反应收率，>99％ee，和所有实施例都＞99：1的dr值。此类手性氮杂环丙烷类衍物是许多生理活性分子和药物分子的核心骨架和片段，这彰显了该类催化剂在不对称催化构建手性药物分子的潜在价值和优势。
Claims (10)
1.一种手性季鏻盐相转移催化剂，其特征在于，包括如下的结构通式及其相应的对映异构体、非对映异构体和消旋体：
其中，R1为氢，C1-20烷基，
苯基或取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R2为Boc，Ts，酰基，脲，硫脲或取代的硫脲，羰基或取代的羰基及其衍生物；R3为C1-20烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc，OBoc或磷酸根；
Ra为氢，TBS，TMS，TBDPS，TES，TPS，TIPS，Boc，Ac，Ts及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的手性季鏻盐相转移催化剂，其特征在于，结构通式为：
其中，R4为C1-20烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，羰基或取代羰基，硫脲，脲，C1-20烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的手性季鏻盐相转移催化剂，其特征在于，结构式为：
4.根据权利要求1所述的手性季鏻盐相转移催化剂，其特征在于，结构通式为：
其中，Rd为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；Re为Boc，羰基或取代羰基，硫脲，脲，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基。
5.根据权利要求4所述的手性季鏻盐相转移催化剂，其特征在于，结构式为：
6.权利要求1-5任一项所述的手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，其特征在于，当R1为除
以外的基团时，反应式及具体反应过程如下：
(1)将天然氨基酸化合物经盐酸/甲醇溶液回流反应3-6h，旋干溶剂，然后加入TsCl和三乙胺，室温反应3-4h，经萃取浓缩处理制得化合物2；其中，天然氨基酸化合物、TsCl和三乙胺的摩尔比为1:1-2:2-3；
(2)将化合物2溶于有机溶剂中，然后加入LiAlH4室温反应2-3h，过滤，将过滤产物与EsCl和三乙胺反应2-4h，制得化合物3；其中，化合物2、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2-3:1-2:2-3；
(3)将化合物3加入NaOH水溶液中，室温搅拌3h，萃取浓缩得到化合物4；
(4)化合物4与KPPh2按照摩尔比1:1-3混合，然后室温反应3-5h，直接过滤，制得化合物5；
(5)向化合物5中加入浓硫酸，于75-85℃反应2-3h，然后冷却，水洗，萃取浓缩，制得化合物6；
(6)对化合物6氨基上的氢进行取代反应，制得化合物7；
(7)将化合物7与卤代烃反应3-6h，过滤，制得手性季鏻盐相转移催化剂。
7.根据权利要求6所述的手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中天然氨基酸化合物、TsCl和三乙胺的摩尔比为1:1.2:2；步骤(2)中化合物2、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；步骤(4)中化合物4与KPPh2的摩尔比为1:1。
8.权利要求1-5任一项所述的手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，其特征在于，当R1为
时，手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，反应式及具体反应过程如下：
(1)将苏氨酸在盐酸和甲醇溶液中回流反应2h，然后浓缩后在碱性条件下加入1.5-2当量Boc酸酐，室温反应2-3h，制得化合物2；
(2)将化合物2、DMP和HCl按摩尔比1:1-1.5:1-1.5混合，在室温下反应5-6h，经浓缩快速柱层析得到化合物3；
(3)将化合物3与LiAlH4反应2-3h，然后过滤，浓缩得到粗产品，再加入EsCl和三乙胺，室温反应1-1.5h，浓缩得到化合物4；其中，化合物3、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:1.5-2:1.2-1.5:1.8-2.2；
(4)化合物4和KPPh2按照摩尔比1:1-1.5混合，然后室温反应7-8h，反应结束后加入6M浓硫酸室温搅拌1h，直接过滤制得化合物5；
(5)化合物5与TBDPSCl按摩尔比0.8-1.2:1.5-2.5混合，室温搅拌1.5-2.5h，旋干溶剂得到粗品；将粗品在1M盐酸中室温搅拌20-40min，然后加入饱和碳酸钠，DCM萃取，浓缩得到中间体，继续加入R2-X在室温下搅拌1-1.5h，制得化合物6；
(6)将化合物6与卤代烃反应3-6h，过滤，制得手性季鏻盐相转移催化剂。
9.根据权利要求8所述的手性季鏻盐相转移催化剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物2、DMP和HCl的摩尔比为1:1.2:1.2混合；步骤(3)中化合物3、LiAlH4、EsCl和三乙胺的摩尔比为1:2:1.2:2；步骤(4)中化合物5与KPPh2的摩尔比例关系是1:1.2；步骤(5)中化合物5与TBDPSCl的摩尔比为1:2。
10.如权利要求1-5任一项所述的手性季鏻盐相转移催化剂在不对称催化反应中的应用。
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