CN102030780B - 一种手性螺环磷酸和制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性螺环磷酸和制备方法及其应用。该手性螺环磷酸化合物具有式(1)结构的化合物,主要结构特征是具有手性螺双二氢茚骨架。该手性螺环磷酸化合物可以由具有螺环骨架的光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚为手性起始原料合成。该手性螺环磷酸是一种新型的质子酸类有机小分子催化剂,可以广泛用于许多催化不对称有机反应中,特别是可适用在吲哚烷基化的不对称催化反应中,反应条件温和,产率好,对映体选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型手性螺环磷酸催化剂和制备方法及其在吲哚烷基化的不对称有机催化反应中的应用。
背景技术
有机反应的不对称催化是化学研究中的一个重要领域。如今,使用有机小分子做催化剂,即有机催化剂促进的不对称反应,已经成为有机合成化学中一个新的前沿[Dalko,P.I.;Moisan,L.Angew.Chem.lnt.Ed.Engl.2004,43,5138]。2004年,Terada和Akiyama分别首次报道了将轴手性联萘磷酸类化合物应用于不对称催化反应[(a)Akiyama,T.;Itoh,J.;Yokota,K.;Fuchibe,K.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,1566.(b)Uraguchi,D.;Terada,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126,5356.(c)Uraguchi,D.;Sorimachi,K.;Terada,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126,11804],此项开创性的工作使手性磷酸类催化剂成为有机催化研究中的热点,并在多种有机合成反应中得到广泛应用[Terada,M.Synthesis 2010,12,1929]。但到目前为止,已报道的手性磷酸类催化剂种类有限。在不对称催化的研究当中,手性催化剂的设计和合成具有重要意义,直接影响到对反应的不对称诱导和控制。1,1’-螺双二氢茚是另一种非常重要的轴手性骨架,因其手性来自于螺环的季碳原子,具有很好的刚性和热稳定性,与联萘骨架相比在部分领域已显示出相当的优势,这已经由南开大学周其林课题组率先通过制备一系列手性螺环膦配体得到很好的证明(J.AM.CHEM.SOC.2006,128,11774-11775;Acc.Chem.Res.2008,41,581-593);特别是光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚已经可以通过文献(V.B.Birman et al./Tetrahedron:Asymmetry 10(1999)125-131;J.-H.Zhang etal./Tetrahedron:Asymmetry 13(2002)1363-1366)进行量化制备,使得应用光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚制备各类手性螺双二氢茚类催化剂得到较快发展。
本发明以光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚为起始原料首次将螺环体系引入到手性磷酸类催化剂家族当中,并将所合成的手性螺环磷酸作为有机小分子催化剂用于催化吲哚与磺酰亚胺的不对称反应,立体选择性很好,催化反应效果显著。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有螺双二氢茚骨架的手性螺环磷酸。
本发明的目的之二是提供上述手性螺环磷酸的制备方法。
本发明的目的之三是提供上述手性螺环磷酸在催化吲哚与磺酰亚胺衍生物的不对称反应中的应用。
本发明的手性螺环磷酸,是具有结构式(1)的光学活性的化合物A:
式中:R选自C1~C4的烃基、取代的硅基、芳基或取代的芳基,所述取代的硅基上的取代基是C1~C4的烃基或芳基,所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1~C4的烃基、C1~C4的烃氧基、C1~C4的全氟烷基或硝基;
上述的螺环磷酸可以是具有相同的化学通式的左旋体或右旋体。
所述的手性螺环磷酸的制备方法,其步骤如下:
第一步,把光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚和氢化钠按摩尔当量比例为1∶2~6混合在有机溶剂中,接着在30分钟内将氯甲基甲醚滴加到上述反应液中,光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚和氯甲基甲醚的摩尔当量比例为1∶2~4,有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环,滴加温度为0℃~25℃,滴完后室温反应6~12小时,反应完毕,加入水和乙酸乙酯,有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到化合物C;
第二步,在氮气保护下,把第一步得到的化合物C和N,N’-四甲基乙二胺按摩尔当量比例为1∶2~3混合在乙醚或四氢呋喃中,接着在30分钟内将丁基锂的己烷溶液滴加到上述混合液中,化合物C和丁基锂的摩尔当量比例为1∶2~4,滴加温度为-78℃~-30℃,滴完后室温反应3~6小时;然后在15分钟内将溶解在乙醚或四氢呋喃的碘滴加到上述反应液中,化合物C和碘的摩尔当量比例为1∶2~3,滴加温度为-78℃~-30℃,滴完后室温反应6~12小时,反应完毕,加入硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到固体中间体,把该固体中间体溶解在体积比为1∶1的氯仿和甲醇的混合溶剂中,加入浓盐酸,化合物C和浓盐酸的摩尔当量比例为1∶5~8,加热回流反应3~5小时后,冷却到室温,加入水和氯仿,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物D;
第三步,把化合物D、取代的硼酸RB(OH)2、碳酸钾和5%Pd/C按摩尔当量比例为1∶2~4∶2~4∶0.02~0.1加入到体积比为1∶1的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中,在70℃~90℃反应2~5小时后,冷却到室温,加入稀盐酸酸化,并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物E,其中:取代的硼酸RB(OH)2中R选自C1~C4的烃基、取代的硅基、芳基或取代的芳基,所述取代的硅基上的取代基是C1~C4的烃基或芳基,所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1~C4的烃基、C1~C4的烃氧基、C1~C4的全氟烷基或硝基;
第四步,把化合物E、三氯氧磷和吡啶按摩尔当量比例为1∶1~4∶30~50混合在一起,在70℃反应3-5小时后,加入与吡啶等体积的水,回流反应4-6小时,冷却结束反应,接着加入二氯甲烷萃取,并依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到手性螺环磷酸A。
手性螺环磷酸制备过程,反应通式如下:
其中:R选自C1~C4的烃基、取代的硅基、芳基或取代的芳基,所述取代的硅基上的取代基是C1~C4的烃基或芳基,所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1~C4的烃基、C1~C4的烃氧基、C1~C4的全氟烷基或硝基;
反应过程中,所说的浓盐酸的质量浓度为30-40%,稀盐酸的质量浓度为1%-10%。
所述的手性螺环磷酸A的应用,以所述手性螺环磷酸作为催化剂用于吲哚衍生物F与磺酰亚胺衍生物G的不对称反应制备手性的3位取代的吲哚衍生物H,反应式为:
其中:R1、R2、R3任意选自H、卤素、C1~C4的烃基、C1~C4的烃氧基、芳基或取代的芳基,所述取代的芳基是H、卤素、C1~C4的烃基或C1~C4的烃氧基;*代表手性碳原子;
所述的手性螺环磷酸A的应用的不对称反应过程是:把所述的磺酰亚胺衍生物G、吲哚衍生物F和手性螺环磷酸A按摩尔当量比例为1∶1~6∶0.05~0.2混合在甲苯溶剂中,在-80℃~0℃反应8~72小时,然后加入氢氧化钠溶液中和结束反应,用乙酸乙酯萃取,然后用饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到手性的的3位取代的吲哚衍生物H。
本发明中所提到的术语“烃基”可以是烷基、烯基、炔基、环烷基或苄基;“卤素”可以是F、Cl、Br或I;“芳基”表示具有芳香环结构性质的基团,如苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基。
本发明提供了一种合成具有螺环骨架的新型手性磷酸的方法,是首次将螺环体系引入到手性磷酸类催化剂家族当中。该类螺环磷酸作为有机小分子催化剂催化有机反应广泛,如在催化吲哚与磺酰亚胺的不对称反应当中,可以得到具有手性的吲哚烷基化产物,表现出很好的活性和对映体选择性。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(1-萘基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸的制备结构式如下:
第一步,把10毫摩尔的(S)-1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚和30毫摩尔氢化钠(60%含量保存于矿物油)混合在100毫升四氢呋喃中,接着在30分钟内将25毫摩尔氯甲基甲醚滴加到上述反应液中,滴加温度为0℃,滴完后室温反应12小时,反应完毕,加入200毫升水和500毫升乙酸乙酯,有机相用500毫升饱和用食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤除去硫酸钠,滤液减压浓缩至干得到定量的化合物C;
第二步,在氮气保护下,把第一步得到的10毫摩尔化合物C和20毫摩尔N,N’-四甲基乙二胺混合在100毫升四氢呋喃中,接着在30分钟内将25毫摩尔丁基锂的己烷溶液(浓度是每升正己烷2摩尔正丁基锂)滴加到上述混合液中,滴加温度为-78℃,滴完后室温反应6小时,接着在15分钟内将溶解在100毫升四氢呋喃的25毫摩尔碘滴加到上述反应液中,滴加温度为-78℃,滴完后室温反应12小时,反应完毕,接着加入200毫升饱和硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟,然后用500毫升乙酸乙酯萃取,有机相用饱和用食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得到固体中间体,把该固体中间体溶解在体积比为1∶1的100毫升氯仿和甲醇的混合溶剂中,加入5毫升36%的浓盐酸,加热回流反应3小时,然后冷却到室温,加入水和氯仿,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物D;
第三步,把第二步得到的化合物D(9毫摩尔)、1-萘基硼酸、碳酸钾和5%Pd/C按摩尔当量比例为1∶3∶3∶0.05加入到50毫升体积比为1∶1的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中,然后在80℃反应5小时,然后冷却到室温,缓缓加入1%稀盐酸酸化,并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物E;
第四步,把化合物E(8毫摩尔)、三氯氧磷和吡啶按摩尔当量比例为1∶1.2∶50混合在一起,然后加热到70℃反应5小时,接着加入与吡啶等体积的水,再回流反应6小时,冷却结束反应,接着加入二氯甲烷萃取,并依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到二萘基取代的手性螺环磷酸A,即(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(1-萘基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸,该步收率91%。熔点大于300℃;[α]D 20=-362.2(c=0.50,CHCl3);1H NMR(400MHz,CHCl3)δ2.34-2.51(m,4H),2.90-2.97(m,2H),3.19-3.25(m,2H),6.95-7.02(m,2H),7.19-7.25(m,6H),7.36-7.49(m,4H),7.56-7.61(m,2H),7.70-7.81(m,4H);13C NMR(100MHz,CHCl3)δ30.3,39.1,59.9,120.7,121.9,125.2,125.8,126.5,127.8,129.8,131.3,131.7,132.5,132.7,133.4,137.4,140.5,144.4,145.6;31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-9.9;HRMS(ESI)calcd for C37H26O4P-([M-H]-):565.1569.Found:565.1541。
实施例2各种手性螺环磷酸的制备
制备过程与实施例1同样,但是1-萘基硼酸用苯基硼酸、对氯苯基硼酸、联苯基硼酸或3,5-二三氟甲基苯硼酸代替。则制得相应的手性螺环磷酸的物性数据如下:
(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二苯基-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸
产率88%。
熔点大于300℃;[α]D 20=-513.2(c=0.50,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-1.95(m,2H),2.18-2.22(m,2H),2.75-2.81(m,2H),3.01-3.10(m,2H),7.01(d,J=7.2Hz,2H),7.10(d,J=7.6Hz,2H),7.19(t,J=7.2Hz,2H),7.28(t,J=7.6Hz,4H),7.59(d,J=7.6Hz,4H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ30.0,39.0,59.5,120.1,126.3,127.9,129.7,130.0,134.6,140.2,142.0,144.2,146.3;31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.0;HRMS(ESI)calcd for C29H22O4P-([M-H]-):465.1256.Found:465.1230.
(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(4-氯-苯基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸
产率88%.
熔点大于300℃;[α]D 20=-488.8(c=0.50,MeOH).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-1.96(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.77-2.83(m,2H),3.03-3.11(m,2H),7.07(d,J=7.2Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,4H),7.56(d,J=8.8Hz,4H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ30.1,38.9,59.5,120.8,128.0,129.6,131.4,131.8,133.3,138.6,141.8,145.0,145.5;31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.6;HRMS(ESI)calcd for C29H20Cl2O4P-([M-H]-):533.0476.Found:533.0439.
(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(4-苯基-苯基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸
产率85%;
熔点279-280℃;[α]D 20=-358.1(c=0.54,CHCl3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.04(m,2H),2.28-2.33(m,2H),2.83-2.89(m,2H),3.09-3.17(m,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.35(m,4H),7.45(t,J=8.0Hz,4H),7.61-7.68(m,12H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ30.2,39.1,59.8,121.8,126.5,127.0,127.8,129.5,130.0,130.5,134.1,138.3,138.5,140.4,141.6,144.4,145.3;31P NMR(202MHz,DMSO-d6)δ-11.9;HRMS(ESI)calcd for C41H30O4P-([M-H]-):617.1882.Found:617.1863.
(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸
产率92%。
熔点大于300℃;[α]D 20=-349.3(c=0.52,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.22-2.37(m,4H),2.91-2.97(m,2H),3.11-3.19(m,2H),7.19-7.25(m,4H),7.67(s,2H),7.96(s,4H);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ30.4,38.6,59.8,119.9,122.2,123.4(q,J=273Hz),129.7,129.9,131.0(q,J=33Hz),131.4,141.1,141.5,143.8,147.1;31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-10.7;HRMS(ESI)calcd for C33H18F12O4P-([M-H]-):737.0751.Found:737.0675.
实施例3手性螺环磷酸催化吲哚类化合物与磺酰亚胺衍生物的反应
把1毫摩尔磺酰亚胺衍生物G、5毫摩尔吲哚衍生物F和0.1毫摩尔(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(1-萘基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸混合在5毫升甲苯溶剂中,在-60℃反应一定时间(见表一),然后加入氢氧化钠溶液中和结束反应,用乙酸乙酯萃取,然后用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到手性的3位烷基化吲哚衍生物H。产物光学纯度用HPLC测定。结果见表1。
此处催化剂螺环磷酸A结构式是:
表1:吲哚类化合物与磺酰亚胺不对称反应实验结果
典型产物9ad表征如下:
N-[3-吲哚基-(4-甲基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺
>99%ee,HPLC[OD-H,正己烷/异丙醇=70/30,0.8毫升/分钟,λ=254nm,t(次要产物)=11.93分钟,t(主要产物)=20.74分钟].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28(s,3H),2.36(s,3H),5.13(d,J=7.2Hz,1H),5.78(d,J=6.8Hz,1H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),6.95-6.99(m,3H),7.08(d,J=7.2Hz,4H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),8.01(br,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.0,21.4,54.8,112.3,116.3,119.2,119.8,122.3,123.7,125.3,127.10,127.12,128.9,129.2,136.5,137.0,137.3,137.4,142.9;MS(ESI)m/z 413.2([M+Na]+).
Claims (5)
2.按照权利要求1所述的手性螺环磷酸,其特征在于它是具有相同的化学通式的左旋体或右旋体。
3.一种权利要求1所述的手性螺环磷酸的制备方法,其特征在于它是以(R)-1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚或(S)-1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚为起始原料进行制备,反应步骤如下:
第一步,把光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚和氢化钠按摩尔当量比例为1:2~6混合在有机溶剂中,接着在30分钟内将氯甲基甲醚滴加到上述反应液中,光学活性的1,1’-螺环二氢化茚-7,7’-二酚和氯甲基甲醚的摩尔当量比例为1:2~4,有机溶剂为乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环,滴加温度为0℃~25℃,滴完后室温反应6~12小时,反应完毕,加入水和乙酸乙酯,有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到化合物C;
第二步,在氮气保护下,把第一步得到的化合物C和N,N’-四甲基乙二胺按摩尔当量比例为1:2~3混合在乙醚或四氢呋喃中,接着在30分钟内将丁基锂的己烷溶液滴加到上述混合液中,化合物C和丁基锂的摩尔当量比例为1:2~4,滴加温度为-78℃~-30℃,滴完后室温反应3~6小时;然后在15分钟内将溶解在乙醚或四氢呋喃的碘滴加到上述反应液中,化合物C和碘的摩尔当量比例为1:2~3,滴加温度为-78℃~-30℃,滴完后室温反应6~12小时,反应完毕,加入硫代硫酸钠溶液搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到固体中间体,把该固体中间体溶解在体积比为1:1的氯仿和甲醇的混合溶剂中,加入浓盐酸, 化合物C和浓盐酸的摩尔当量比例为1:5~8,加热回流反应3~5小时后,冷却到室温,加入水和氯仿,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物D;
第三步,把化合物D、取代的硼酸RB(OH)2、碳酸钾和5%Pd/C按摩尔当量比例为1:2~4:2~4:0.02~0.1加入到体积比为1:1的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中,在70℃~90℃反应2~5小时后,冷却到室温,加入稀盐酸酸化,并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到化合物E,其中:取代的硼酸RB(OH)2中R选自芳基或取代的芳基,所述芳基是苯基、萘基、蒽基或菲基,取代的芳基上的取代基是卤素、C1~C4的烷基或烃氧基、C1~C4的全氟烷基或硝基;
第四步,把化合物E、三氯氧磷和吡啶按摩尔当量比例为1:1~4:30~50混合在一起,在70°C反应3-5小时后,加入与吡啶等体积的水,回流反应4-6小时,冷却结束反应,接着加入二氯甲烷萃取,并依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,然后通过柱层析得到具有结构式(1)的手性螺环磷酸。
5.按照权利要求4所述的手性螺环磷酸的应用,其特征在于其反应过程是:把所述的磺酰亚胺衍生物G、吲哚衍生物F和手性螺环磷酸按摩尔当量比例为1:1~6:0.05~0.2混合在甲苯溶剂中,在-80°C~0°C反应8~72小时,然后加入氢氧化钠溶液中和结束反应,用乙酸乙酯萃取,再用饱和食盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,通过柱层析得到手性的3位取代的吲哚衍生物H。
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