CN102993065B - 含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

发明涉及一种含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途。该含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物结构式为：通过相应的含手性叔丁基亚磺酰基的乙醛酸酯的亚胺在路易斯酸的催化条件下发生高立体选择性的不对称Friedel-Crafts反应得到，其中R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如权利要求书所定义。该化合物可进一步脱除手性叔丁基亚磺酰基和酯基得到手性α-芳基氨基酸。

Description

含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种高光学活性含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物、其制备方法及用途。
背景技术
氨基酸是构成生命的基本物质，无论在生物学、化学还是药物学等领域都是科学家们深入研究的课题。在化学研究中，非天然氨基酸的合成一直是一个非常重要的课题。作为非天然氨基酸中的重要一类，近年来，α-芳基氨基酸因为其结构以及药效学((a)C.A.Townsend,A.M.Brown,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,913；(b)L.R.Wiseman,P.Benfield,Drugs,1993,45,295；(c)A.V.R.Rao,M.K.Gurjar,K.L.Reddy,A.S.Rao,Chem.Rev.,1995,95,2135；(d)B.Jarvis,K.Simpson,Drugs,2000,60,347；(e)D.R.W.Hodgson,J.M.Sanderson,Chem.Soc.Rev.,2004,33,422.)上的独特性质尤其吸引了化学家和药物化学家的广泛关注。高效率不对称合成α-芳基氨基酸的方法学研究也逐渐成为化学合成方法学的一个重要课题。近年来，尽管关于高光学活性手性α-芳基氨基酸衍生物的制备，文献已有一些成功的报道，但针对反应条件的简便性、反应底物的普适性等，仍存在一定的局限，如Vicario(J.L.Vicario,D.Badía,E.Domíguez,A.Crespo,L.Carrillo and E.Anakabe,Tetrahedron Letters,1999,40,7123)等报道了用手性氨基醇辅剂，通过有机碱LDA诱导的不对称类Adol反应，高立体选择性地(>99％de)构建了各种α-芳基氨基酸衍生物，可是由于中间体是高活性、不稳定的烯醇锂盐，因此反应需要在低温(-78℃～-105℃)下进行，反应条件苛刻。James(Y.Pérez-Fuertes,J.E.Taylor,D.A.Tickell,M.F.Mahon,S.D.Bull,T.D.James,J.Org.Chem.,2011,76,6038.)小组则研究了手性α-甲基苄胺辅剂诱导的不对称Strecker反应方面的工作，虽然以高达87％的产率和>99％的de值得到了手性α-芳基-α-氰基-胺，但该方法还需要进一步在强酸性条件下回流反应3-4h将氰基水解，才能转化为相应的手性α-芳基氨基酸衍生物，而且所用到的手性苄基辅剂难以脱除。因此，发展一类能够高效便捷制备高光学纯度的手性α-芳基氨基酸的方法仍然值得探索。其中，运用Friedel-Crafts反应构建手性α-芳基氨基酸是化学家们关注的一个方向。Friedel-Crafts反应由于具有底物结构简单，操作简便等优点，使其有可能成为合成手性α-芳基氨基酸的一个很好的方法。Friedel-Crafts反应运用于α-芳基氨基酸酯类化合物的合成中，目前在国际上已取得了一定的进展，有代表性的是Chen和Wang(C.-S.Ge,Y.-J.Chen,D.Wang,Synlett,2002,37.)等于2002年采用廉价易得的手性薄荷醇作为辅剂，通过TiCl4介导的不对称Friedel-Crafts反应，成功地构建了各种α-芳基氨基酸衍生物，反应的收率最高能达到85％，产物的非对映立体选择性最高可达99％，但反应必须使用当量的Lewis酸(1.2equiv TiCl4)才能发生，而且产物中的对甲苯磺酰基通常需要在较为苛刻的条件(Na or SmI2)下才能脱除。之后，Chen和Wang(Y.-J.Chen,F.Lei,L.Liu,D.Wang,Tetrahedron,2003,59,7609.)等又报道了TFA促进的不对称Friedel-Crafts反应,以最高82％的收率和99％的de值制备了α-芳基氨基酸酯类化合物，但是该方法中所用到的手性辅剂制备相对繁琐，从一定程度上限制了这种方法的应用。2010年，Enders(D.Enders,M.Seppelt,T.Beck,Adv.Synth.Catal.2010,352,1413.)小组报道的手性磷酸催化的富电子芳环对乙醛酸酯叔丁基磺酰亚胺的不对称Friedel-Crafts反应，能取得中等到好的对映选择性(68－96％ee)，虽然个别产物最高可达96％ee，但反应时间长，要在-20℃下反应12天。因此，利用不对称Friedel-Crafts反应策略发展新的高效实用的合成高光学活性α-芳基氨基酸及其衍生物的方法仍是该领域很值得研究的课题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物。
本发明的另一目的是提供一种制备所述含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物的方法。
本发明的再一目的是提供一种所述含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物用于制备手性α-芳基氨基酸的用途。
本发明的含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物具有如下结构式：
其中，R0为C1-6的直链或支链的烷基，优选C1-4的直链或支链的烷基，更优选乙基；
R1为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基，优选OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基，更优选OH、或者甲氧基；
R2为H、或者C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基，优选为H、或者C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基，更有选为H、甲基或甲氧基；
或者，R1和R2与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-6的直链或支链烷氧基取代的苯基，优选苯基或者C1-3直链或支链烷氧基取代的苯基，更优选苯基或甲氧基取代的苯基；
R3为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基，优选OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基，更优选为OH、或者甲氧基；
或者，R2和R3与其相连的碳原子连接形成苯基；
R4为H、或者C1-6的直链或支链的烷氧基，优选为H、或者C1-3的直链或支链的烷氧基，更优选为H、或者甲氧基；
或者，R3和R4连接形成-O-(CH2)n-O-(n＝1、2或3)或与其相连的碳原子连接形成苯基，优选R3和R4连接形成-O-CH2-O-或与其相连的碳原子连接形成苯基；
R5为OH、H、C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素，其中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为OH、H、C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素，更优选为OH、H、甲基、甲氧基或Cl；
或者，R4和R5与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-6的直链或支链烷氧基取代的苯基，优选苯基或者C1-3的直链或支链烷氧基取代的苯基，更优选苯基或甲氧基取代的苯基；
R6为C1-6的直链或支链的烷基，优选为C1-3的直链或支链的烷基，更优选为甲基；
R7和R8各自独立地为H、或者C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基，优选为H、或者C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基，更优选为H；
X为氮、氧或硫，优选为氧或硫。
本发明的新合成方法可以由下述典型反应式表示，其中，R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X同上所述：
或者
或者
上述方法具体步骤描述如下：
关于化合物3、4、6和7的制备：将乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2分别与化合物1或5，在路易斯酸的催化条件下发生不对称Friedel-Crafts反应得到化合物3、4、6或7，反应所用的路易斯酸可以为Cu(OTf)2、In(OTf)3、Yb(OTf)3、Zn(OTf)2或InBr3等，优选In(OTf)3；路易斯酸的用量可以为15mol％～100mol％，优选30mol％；反应温度为20～50℃，优选室温(25℃)；反应时间为1～8小时；反应所用有机溶剂可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(C6H5CH3)、氯仿(CHCl3)、乙腈(CH3CN)或四氢呋喃(THF)等，优选二氯甲烷；所述乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2与化合物1或5的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:1.5。
上述反应中，所得到的含手性(R)-或(S)-叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸酯化合物3、4、6或7的收率可以达到60％～91％，非对映选择性比例(dr)可以达到85:15～>99.5:0.5。
关于化合物8和9的制备：将乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2与化合物1在路易斯酸的催化条件下发生不对称Friedel-Crafts反应得到化合物8或9，所述乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2与化合物1的摩尔比为1:0.5；反应温度为20～50℃，优选室温(25℃)；反应时间为8小时；反应所用有机溶剂是二氯甲烷(CH2Cl2)；反应所用路易斯酸为In(OTf)3，用量为100mol％。
上述反应中，所得到的含手性(R)-或(S)-叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸酯化合物8或9的收率可以达到43％，非对映选择性比例(dr)可以达到>99.9:0.1。
反应的立体选择性暨产物的光学纯度由含手性叔丁基亚磺酰基的光学活性α-芳基氨基酸酯类化合物3、4、6、7、8或9分别在氯化氢气体饱和的1,4-二氧六环中反应30分钟，脱除手性叔丁基亚磺酰基，随后，以二氯甲烷作为反应溶剂，在三乙胺，乙酸酐中室温反应30分钟转化为相应的乙酰化产物，再由高效液相色谱(HPLC)手性柱拆分测得或由含手性叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸酯类化合物，以二氯甲烷作为反应溶剂，和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)于室温下反应1小时，氧化为相应的叔丁基磺酰胺产物，再由高效液相色谱(HPLC)手性柱拆分测得。具体实验结果，以含(R)-手性叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸乙酯类产物为例列表如下。
表1、手性叔丁基亚磺酰胺辅剂诱导的不对称Friedel-Crafts反应
从表1的结果中我们可以看出该方法具有很好的普适性，当R2为H时，无论苯环上的取代基是供电子基，还是吸电子基，对反应的收率(72％-91％)和产物的dr(96.5:3.5～99:1)值都基本没有影响；当R2为直链或支链的烷基或烷氧基时，反应的收率和产物的dr值有部分的降低；当R1和R2与其相连的碳原子连接形成苯基，R3为OH、直链或支链的烷氧基取代时，产物存在明显的α位和β位的选择性，收率分别为74％和15％或66％和22％，dr值最高>99.5:0.5，当R2和R3与其相连的碳原子连接形成苯基，R1为OH、直链或支链的烷氧基取代时，则不存在化学选择性，能以中等收率和最高>99.5:0.5的dr获得产物；当底物是芳香杂环时，其中，所述杂原子为氧或硫，仍能取得较好的结果(最高95:5的dr)。
本发明所得到的含手性叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸酯类化合物用于制备高光学纯度α-芳基氨基酸的方法，该方法包括：所述含手性叔丁基亚磺酰基的高光学活性α-芳基氨基酸酯类化合物3、4、6、7、8或9分别在氢氧化锂的存在下，用1:1的H2O和1,4-二氧六环作溶剂，于0℃下反应2小时，脱除酯基，随后，在氯化氢气体饱和的1,4-二氧六环中反应30分钟，脱除手性叔丁基亚磺酰基辅剂，得到高光学纯度的α-芳基氨基酸盐酸盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X同上所述。产物的光学纯度通过对氨基的乙酰基衍生化和对羧基的乙酯基衍生化，再由高效液相色谱(HPLC)手性柱拆分测得。
本发明所述的手性原料，即乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2可以由文献(F.A.Davis,W.McCoull,J.Org.Chem.1999,64,3396.)报道的方法合成得到。
具体实施方式
以下实例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
化合物3a的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝H,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3a，为黄色油状物，收率89％。
56.00,61.85,98.94,104.22,118.74,130.12,158.21,161.03,172.03；ESI-MS(m/z,％)344[M+H]+.
实施例2
化合物4a的合成：
除了将实施例1中制备3a的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例1，得到产物4a，为黄色油状物，收率87％。
56.03,61.85,98.94,104.21,118.74,130.12,158.25,161.03,172.03；ESI-MS(m/z,％)344[M+H]+.
实施例3
化合物3b的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝H,R5＝OMe,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3b,为无色油状物，收率91％。
158.83,161.38,172.55；ESI-MS(m/z,％)374[M+H]+.
实施例4
化合物4b的合成：
除了将实施例3中制备3b的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例3，得到产物4b,为无色油状物，收率91％。
161.39,172.55；ESI-MS(m/z,％)374[M+H]+.
实施例5
化合物3c的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝H,R5＝Me,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3c,为无色油状物，收率84％。
61.79,96.58,107.05,117.52,139.22,158.74,160.17,172.34；ESI-MS(m/z,％)358[M+H]+.
实施例6
化合物4c的合成：
除了将实施例5中制备3c的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例5，得到产物4c,为无色油状物，收率85％。
55.63,55.71,61.78,96.58,107.04,117.52,139.22,158.75,160.18,172.36；ESI-MS(m/z,％)358[M+H]+.
实施例7
化合物3d的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝H,R5＝Cl,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3d,为黄色油状物，收率80％。
56.01,62.07,97.93,106.12,117.96,135.60,159.09,160.55,171.42；ESI-MS(m/z,％)378[M+H]+.
实施例8
化合物4d的合成：
除了将实施例7中制备3d的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例7，得到产物4d,为黄色油状物，收率80％。
56.02,62.07,97.93,106.13,117.96,135.60,159.10,160.56,171.43；ESI-MS(m/z,％)378[M+H]+.
实施例9
化合物3e的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝OMe,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3e，为无色油状物，收率86％。
56.57,56.93,61.97,97.96,112.45,117.52,143.19,149.81,151.89,171.98；ESI-MS(m/z,％)396[M+Na]+.
实施例10
化合物4e的合成：
除了将实施例9中制备(R,R)-3e的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例9，得到产物4e，为无色油状物，收率87％。
NMR(100MHz,CDCl3):δ14.16,22.55,55.14,55.86,56.10,56.57,56.93,61.98,97.96,112.46,117.52,143.20,149.81,151.9,171.99；ESI-MS(m/z,％)396[M+Na]+.
实施例11
化合物3f的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OH,R2＝H,R3与R4连接形成-O-CH2-O-,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3f，为黄色油状物，收率72％。
113.68,141.28,148.77,150.90,171.63；ESI-MS(m/z,％)344[M+H]+.
实施例12
化合物4f的合成：
除了将实施例11中制备3f的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例11，得到产物4f，为黄色油状物，收率72％。
113.68,141.28,148.78,150.91,171.63；ESI-MS(m/z,％)344[M+H]+.
实施例13
化合物3g的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝OMe,R3＝OMe,R4＝H,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3g，为黄色油状物，收率60％。
1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.13,22.61,55.75,55.84,55.98,60.77,61.14,62.06,106.98,123.75,123.90,142.15,151.91,154.07,171.84；ESI-MS(m/z,％)374[M+H]+.
实施例14
化合物4g的合成：
除了将实施例13中制备3g的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例13，得到产物4g，为黄色油状物，收率61％。
55.99,60.76,61.14,62.07,106.10,123.75,123.91,142.15,151.92,154.08,171.84；ESI-MS(m/z,％)374[M+H]+.
实施例15
化合物3h的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝OMe,R3＝OMe,R4＝H,R5＝Me,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3h，为无色油状物，收率74％。
NMR(100MHz,CDCl3):δ14.22,19.97,22.61,53.61,55.76,55.82,60.70,60.98,61.99,109.11,122.28,132.79,139.91,152.28,153.17,172.08；ESI-MS(m/z,％)388[M+H]+.
实施例16
化合物4h的合成：
除了将实施例15中制备3h的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例15，得到产物4h，为无色油状物，收率72％。
55.82,60.71,60.97,61.99,109.12,122.28,132.79,139.93,152.27,153.18,172.08；ESI-MS(m/z,％)388[M+H]+.
实施例17
化合物3i的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝Me,R3＝OMe,R4＝H,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3i，为黄色油状物，收率72％。
8.1Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ9.56,14.15,22.67,55.09,55.66,55.84,61.55,62.10,106.18,119.99,123.10,126.58,157.46,159.03,172.15；ESI-MS(m/z,％)380[M+Na]+.
实施例18
化合物4i的合成：
除了将实施例17中制备3i的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例17，得到产物4i，为黄色油状物，收率72％。
55.1,55.67,55.85,61.55,62.11,106.17,119.99,123.11,126.59,157.46,159.05,172.14；ESI-MS(m/z,％)380[M+Na]+.
实施例19
化合物3j的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1和R2与其相连的碳原子连接成苯基，R3＝OMe,R4＝H,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3j，为白色固体，收率66％。
δ14.08,22.63,55.63,55.79,59.32,62.33,102.97,122.79,123.90,124.34,125.33,126.33,126.95,128.62,131.90,156.24,172.41；ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例20
化合物4j的合成：
除了将实施例19中制备3j的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例19，得到产物4j，为白色固体，收率67％。
CDCl3):δ14.1,22.64,55.65,55.79,59.33,62.34,102.98,122.8,123.91,124.34,125.34,126.34,126.96,128.63,131.91,156.24,172.42；ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例21
化合物3k的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝H,R2＝H,R3和R4与其相连的碳原子连接成苯基，R5＝OMe,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3k，为白色固体，收率22％。
56.74,61.88,103.27,122.85,123.40,125.06,125.51,126.11,127.19,127.46,131.78,156.21,172.01；ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例22
化合物4k的合成：
除了将实施例21中制备3k的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例21，得到产物4k，为白色固体，收率21％。
56.46,56.75,61.89,103.27,122.85,123.41,125.07,125.52,126.11,127.2,127.47,131.78,156.22,172.02；ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例23
化合物3l的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1和R2与其相连的碳原子连接成苯基，R3＝OH,R4＝H,R5＝H,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3l，为黄色固体，收率74％。
14.04,22.74,56.03,59.76,62.42,107.83,122.59,123.16,123.86,124.93,125.69,126.80,129.66,132.14,153.98,172.40；ESI-MS(m/z,％)350[M+H]+.
实施例24
化合物4l的合成：
除了将实施例23中制备3l的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例23，得到产物4l，为黄色固体，收率72％。
CDCl3):δ14.05,22.74,56.04,59.76,62.43,107.84,122.6,123.17,123.85,124.92,125.7,126.80,129.67,132.14,153.99,172.42；ESI-MS(m/z,％)350[M+H]+.
实施例25
化合物3m的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝H,R2＝H,R3和R4与其相连的碳原子连接成苯基，R5＝OH,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3m，为黄色固体，收率15％。
56.53,57.25,62.76,114.46,120.34,122.67,125.57,126.79,127.07,127.51,134.83,151.71,171.29；ESI-MS(m/z,％)372[M+Na]+.
实施例26
化合物4m的合成：
除了将实施例25中制备3m的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例25，得到产物4m，为黄色固体，收率15％。
CDCl3):δ14.11,22.68,56.54,57.25,62.77,114.46,120.35,122.65,125.56,126.79,127.07,127.55,134.83,151.72,171.3；ESI-MS(m/z,％)372[M+Na]+.
实施例27
化合物3n的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1和R2与其相连的碳原子连接成苯基，R3＝H,R4＝H,R5＝OMe,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3n，为白色固体，收率72％。
14.14,22.51,52.18,55.69,57.17,62.12,113.67,118.42,123.34,123.76,127.09,128.75,129.47,130.90,132.31,155.83,172.77.ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例28
化合物4n的合成：
除了将实施例27中制备3n的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例27，得到产物4n，为白色固体，收率72％。
22.52,52.19,55.69,57.15,62.13,113.68,118.42,123.35,123.76,127.1,128.75,129.48,130.91,132.32,155.83,172.78；ESI-MS(m/z,％)364[M+H]+.
实施例29
化合物3o的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1和R2与其相连的碳原子连接成苯基，R3＝H,R4＝H,R5＝OH,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3o，为黄色固体，收率70％。
(100MHz,CDCl3):δ14.07,22.72,52.00,55.76,62.32,112.46,118.40,122.77,122.90,126.69,128.74,128.95,130.81,132.61,155.18,173.00；ESI-MS(m/z,％)372[M+Na]+.
实施例30
化合物4o的合成：
除了将实施例29中制备3o的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例29，得到产物4o，为黄色固体，收率70％。
(100MHz,CDCl3):δ14.07,22.72,52.00,55.76,62.33,112.47,118.41,122.78,122.90,126.7,128.74,128.96,130.80,132.60,155.19,173.01；ESI-MS(m/z,％)372[M+Na]+.
实施例31
化合物3p的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1和R2为甲氧基取代的苯基，R3＝H,R4＝H,R5＝OMe,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物3p，为白色固体，收率74％。
MHz,CDCl3):δ14.16,14.29,22.55,52.14,55.33,55.57,57.00,62.09,101.66,110.87,116.61,124.82,130.20,130.53,133.79,156.50,158.59,172.88；ESI-MS(m/z,％)416[M+Na]+.
实施例32
化合物4p的合成：
除了将实施例31中制备3p的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例31，得到产物4p，为白色固体，收率71％。
MHz,CDCl3):δ14.17,14.3,22.55,52.15,55.33,55.57,57.01,62.08,101.66,110.88,116.62,124.82,130.21,130.53,133.8,156.51,158.59,172.89；ESI-MS(m/z,％)416[M+Na]+.
实施例33
化合物6a的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物5(R6＝Me,R7＝H,R8＝H,X＝O,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物6a，为无色油状物，收率90％。
14.13,22.57,55.36,56.23,62.52,106.53,109.86,147.66,153.04,169.70；ESI-MS(m/z,％)310[M+Na]+.
实施例34
化合物7a的合成：
除了将实施例33中制备6a的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例33，得到产物7a，为无色油状物，收率90％。
14.13,22.57,55.37,56.23,62.53,106.53,109.87,147.67,153.04,169.71；ESI-MS(m/z,％)310[M+Na]+.
实施例35
化合物6b的合成：
将In(OTf)3(0.075mmol,30mol％)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物5(R6＝Me,R7＝H,R8＝H,X＝S,0.375mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物6b，为无色油状物，收率74％。
140.82,170.57；ESI-MS(m/z,％)326[M+Na]+.
实施例36
化合物7b的合成：
除了将实施例35中制备6b的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例35，得到产物7b，为无色油状物，收率74％。
137.79,140.82,170.58；ESI-MS(m/z,％)326[M+Na]+.
实施例37
化合物8的合成：
将In(OTf)3(0.25mmol,1当量)投入到反应瓶中，无水无氧处理后，加入乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2(0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，化合物1(R1＝OMe,R2＝H,R3＝OMe,R4＝H,R5＝H,0.125mmol)，室温(25℃)下反应，TLC检测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭反应，CH2Cl2萃取(15mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析分离得到产物8，为无色油状物，收率43％。
14.17,22.58,55.00,55.87,55.90,61.94,95.56,118.29,129.81,158.38,171.73；ESI-MS(m/z,％)549[M+H]+.
实施例38
化合物9的合成：
除了将实施例37中制备8的乙醛酸乙酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2换成(S)-2之外，其余实验操作参照实施例37，得到产物9，为无色油状物，收率40％。
158.39,171.72；ESI-MS(m/z,％)549[M+H]+.
实施例39
(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的合成：
将LiOH(1mmol,10当量)溶于5mLH2O中，冷却至0℃下，加入3a(0.1mol，1当量)的1,4-二氧六环溶液(5mL)，0℃下反应，TLC检测反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，先用水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)稀释反应体系，再用1mol/LNaHSO4调体系pH至酸性，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得粗产物；随后，将上述粗产物在氯化氢气体饱和的1,4-二氧六环溶液(5mL)中反应30分钟，脱除手性叔丁基亚磺酰胺辅剂，TLC检测反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，向体系中加入适量的乙醚，析出白色固体，过滤后，白色固体用乙醚洗涤(2mL×3)，收集干燥后，得到产物(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐纯品，为白色固体，收率91％，光学纯度98％ee.
1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ53.75,56.06,56.24,99.73,106.42,114.21,132.48,159.90,164.16,171.17.
实施例40
(S)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的合成:
除了将实施例39中制备(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的3a换成4a之外，其余实验操作参照实施例39，得到产物(S)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐，为白色固体，收率90％，光学纯度98％ee.
53.76,56.05,56.25,99.74,106.42,114.23,132.49,159.91,164.15,171.19.
实施例41
(R)-α-(2,4,6-三甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的合成：
除了将实施例39中制备(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的3a换成3b之外，其余实验操作参照实施例39，得到产物(R)-α-(2,4,6-三甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐纯品，为黄色固体，收率90％，光学纯度95％ee.
实施例42
(S)-α-(2,4,6-三甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的合成:
除了将实施例39中制备(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的3a换成4b之外，其余实验操作参照实施例39，得到产物(S)-α-(2,4,6-三甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐，为黄色固体，收率93％，光学纯度95％ee.
实施例43
(R)-α-(5-甲基-2-呋喃基)氨基酸盐酸盐的合成:
除了将实施例39中制备(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的3a换成6a之外，其余实验操作参照实施例39，得到产物(R)-α-(5-甲基-2-呋喃基)氨基酸盐酸盐纯品，为白色固体，收率85％，光学纯度90％ee.
实施例44
(S)-α-(5-甲基-2-呋喃基)氨基酸盐酸盐的合成:
除了将实施例39中制备(R)-α-(2,4-二甲氧基苯基)氨基酸盐酸盐的3a换成7a之外，其余实验操作参照实施例39，得到产物(S)-α-(5-甲基-2-呋喃基)氨基酸盐酸盐，为白色固体，收率88％，光学纯度90％ee.

Claims (10)

1.一种含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物，其具有如下结构
其中，所述化合物的非对映选择性比例为85:15～>99.5:0.5；
R0为C1-6的直链或支链的烷基；
R1为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基；
R2为H、或者C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基；
或者，R1和R2与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-6的直链或支链烷氧基取代的苯基；
R3为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基；
或者，R2和R3与其相连的碳原子连接形成苯基；
R4为H、或者C1-6的直链或支链的烷氧基；
或者，R3和R4连接形成-O-(CH2)n-O-或与其相连的碳原子连接形成苯基，其中n＝1、2或3；
R5为OH、H、C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素；
或者，R4和R5与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-6的直链或支链烷氧基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R0为C1-4的直链或支链的烷基；
R1为OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基；
R2为H、或者C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基；
或者，R1和R2与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-3直链或支链烷氧基取代的苯基；
R3为OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基；
或者，R2和R3与其相连的碳原子连接形成苯基；
R4为H、或者C1-3的直链或支链的烷氧基；
或者，R3和R4连接形成-O-CH2-O-或与其相连的碳原子连接形成苯基；
R5为OH、H、C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素；
或者，R4和R5与其相连的碳原子连接形成苯基或者C1-3的直链或支链烷氧基取代的苯基。
3.一种含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物，其具有如下结构
其中，所述化合物的非对映选择性比例为>99.9:0.1；
R0为C1-6的直链或支链的烷基；
R1为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基；
R2为H、或者C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基；
R3为OH、或者C1-6的直链或支链的烷氧基；
R5为OH、H、C1-6的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R0为C1-4的直链或支链的烷基；
R1为OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基；
R2为H、或者C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基；
R3为OH、或者C1-3的直链或支链的烷氧基；
R5为OH、H、C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基、或者卤素。
5.一种含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物，其具有如下结构
其中，所述化合物的非对映选择性比例为85:15～>99.5:0.5dr；
R0为C1-4的直链或支链的烷基；
R6为C1-3的直链或支链的烷基；
R7和R8各自独立地为H、或者C1-3的直链或支链的烷基或烷氧基；
X为氧或硫。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物为：
7.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2分别与化合物1，在In(OTf)3的催化条件下发生不对称Friedel-Crafts反应得到化合物3或4，
R0、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述。
8.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2与化合物1在In(OTf)3的催化条件下发生不对称Friedel-Crafts反应得到化合物8或9，
R0、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求3所述。
9.根据权利要求5所述的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
将乙醛酸酯的叔丁基亚磺酰亚胺(R)-2或(S)-2分别与化合物5，在In(OTf)3的催化条件下发生不对称Friedel-Crafts反应得到化合物6或7，
R0、R6、R7、R8和X如权利要求5所述。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的含手性叔丁基亚磺酰基的α-芳基氨基酸酯类化合物用于制备如下α-芳基氨基酸的用途，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如权利要求1所述。
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