CN104801343B - 一种三价钴Salen催化剂、合成方法及其在末端环氧化物拆分中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种三价钴Salen催化剂及其合成方法与在末端环氧化物拆分中的应用。本发明提供的三价钴Salen催化剂，由廉价易得的原料经简单反应制备得到，是一种双核大环催化剂；用于催化末端环氧化物的水解动力学拆分，催化剂使用温度为15~30^oC，催化剂用量为外消旋环氧化物的0.008~0.02mol%，反应产率可达48%以上，所得拆分产物ee值达99%以上。本发明催化剂反应条件温和，用量少，拆分效率高，可用于多种末端环氧化物的水解动力学拆分，有很好的工业应用价值。

Description

一种三价钴Salen催化剂、合成方法及其在末端环氧化物拆分 中的应用

技术邻域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一类三价钴Salen催化剂及其合成方法与在末端环氧化物拆分中的应用。

背景技术

Salen是N,N'-亚乙基双(水杨基亚胺)类化合物的统称，手性Salen配合物是一种重要的手性催化剂，在不对称催化反应中应用广泛，其中包括烯烃的环氧化和环丙烷化、对映选择性环氧开环、水解动力学拆分、不对称杂原子Diels-Alder反应、不对称羟基化、选择性加氢、亚胺加成等。手性末端环氧化物是一种重要的医药中间体，近年来手性药物行业迅速发展，手性末端环氧化物的合成和拆分也逐渐成为研究热点。

Jacobsen在文献Science 1997,277,936和美国专利US 6693206中公开了Salen催化剂1在各种不同的末端环氧化物水解动力学拆分中的应用，在拆分环氧氯丙烷时，催化剂用量与底物摩尔比为1：300，手性环氧氯丙烷ee值98％，产率44％。该催化剂在应用过程中虽然可以获得光学纯度较高的产品，但用量较大，回收过程中易失活。

日本专利JP 2008222568披露了一种环状的多核Salen催化剂2用于拆分环氧氯丙烷，催化剂用量与底物摩尔比为1：10000，产物ee值大于99％，产率44％。与催化剂1相比，催化剂2有更好的活性，但该催化剂稳定性差，催化剂中的酯基结构在反应过程易发生水解而断裂。

此后，人们又相继开发了多种新型的多核Salen催化剂，如Jones于2010年报道的催化剂3(J.Mol.Catal.A:Chem.2010,329)以及Hong于2011年报道的以分子间双氢键结合的双核催化剂4(Chem.Eur.J.2011,17,2236)，但这些催化剂合成复杂、价格昂贵，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的所要解决的技术问题在于提供一种新型的三价钴Salen催化剂及其制备方法，该催化剂具有使用量小、拆分效率高、稳定性好、易于回收的特点。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述三价钴Salen催化剂在末端环氧化物拆分中的应用。

本发明提供的三价钴Salen催化剂，具有如下结构式：

式中：

-O-A-O-为邻苯二酚、间苯二酚或对苯二酚醚键结构，同时也包括二酚的一取代或多取代衍生物，取代基为硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素或C₁～C₄的烷氧基、直链或支链的烷基、环烷基或芳烷基(如苄基、取代的苄基、苯乙基、苯丙基等)；

X为醋酸根离子、磺酸根离子、三氟甲磺酸根离子、对甲基苯磺酸根离子、对三氟甲基苯磺酸根离子、六氟化磷离子、四氟化硼离子、六氟化锑离子或卤素离子等。

本发明所述的三价钴Salen催化剂(I)，典型地包括下述结构的化合物，但不限于此。

本发明提供的上述三价钴Salen催化剂的合成方法，具体步骤如下：

(一)由结构式(II)的化合物在无机强碱的存在下与结构式(III)的化合物于有机溶剂中发生亲核取代反应，得到结构式(IV)的化合物；其反应式为：

(二)化合物(IV)与(R,R)-1,2-环己二胺于有机溶剂中发生亲核加成反应，得到含二亚胺结构的环状化合物(V)；其反应式为：

(三)环状化合物(V)与二价钴盐于有机溶剂中反应得到二价钴Salen配体，经空气氧化后与相应的酸HX或金属盐MX发生络合反应，得到目标化合物(I)；其反应式为：

上述原料(II)的制备可以参考文献Journal of Catalysis 2002,209,99，原料(III)的制备可以参考文献J.Med.Chem.1983,26,590和J.Org.Chem.2008,73,5806。

步骤(一)反应中，化合物(II)、化合物(III)和无机碱的摩尔比为2：1：(4～6)，反应温度为10～40℃，反应时间为10～30小时。

其中，所用的无机强碱可为碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐或C₁-C₄烷氧盐，如氢化钠、碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠等；所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿，单取代或多取代芳烃，如甲苯、氯苯，对称、非对称醚或环醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂。

步骤(二)反应中，化合物(IV)和(R,R)-1,2-环己二胺摩尔比为1：(1.1～1.5)，反应温度为15～35℃，反应时间为5～20小时。

其中，所使用的有机溶剂可为卤代或多卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿，单取代或多取代芳烃，如甲苯、氯苯，对称、非对称醚或环醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂。

步骤(三)反应中，化合物(V)和二价钴盐的摩尔比为1：(2～4)，化合物(V)和酸HX的摩尔比为1：(1～1.1)，反应温度为20～40℃，反应时间为15～30小时。

其中，所使用的有机溶剂可为卤代或多卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿，单取代或多取代芳烃，如甲苯、氯苯，对称、非对称醚或环醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，醇如甲醇、乙醇、异丙醇，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂。所使用的二价钴盐为钴的羧酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、卤代物或上述二价钴盐的水合物如四水合醋酸钴、氯化钴、硫酸钴。所使用的酸HX为醋酸、三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、六氟磷酸、四氟硼酸、氯化氢、溴化氢、氢氟酸等。

催化剂(I)的制备的较佳条件为：

步骤为(一)中，化合物(II)、化合物(III)和无机碱和的摩尔比为2：1：(4～4.8)，反应温度为20～30℃，反应时间为15～20小时，所使用的无机碱为氢化钠，所使用的溶剂为四氢呋喃。

步骤为(二)中，化合物(IV)和(R,R)-1,2-环己二胺摩尔比为1：(1.1～1.2)，反应温度为15～25℃，反应时间为10～20小时，所使用的溶剂为四氢呋喃。

步骤为(三)中，化合物(V)和二价钴盐的摩尔比为1：(2～3)，化合物(V)和酸HX的摩尔比为1：(1～1.05)，反应温度为20～30℃，反应时间为15～20小时，所使用的二价钴盐为四水合醋酸钴，溶剂为甲苯和甲醇的混合溶剂。

本发明所述的三价钴Salen催化剂在末端环氧化物拆分中的应用，具体步骤为：外消旋末端环氧化物在催化剂作用下水解得到手性的末端环氧化物和相应的手性二醇。反应式如下：

该催化剂适用范围包括各类末端环氧化物的动力学水解拆分，具体应用过程中三价钴Salen催化剂与催化对象的摩尔比为(0.00008～0.0002)：1，催化反应温度为15～30℃，反应时间为6～30小时。

催化剂应用的最佳条件为：

Salen催化剂与催化对象的摩尔比为(0.00008～0.0016)：1，水与催化对象的的摩尔比为(0.5～0.55)：1，催化反应温度为15～20℃，反应时间为6～20小时。

本发明提供的新型的三价钴Salen催化剂，由廉价易得的原料经简单反应制备得到，且在各类末端环氧化物的动力学水解拆分反应中表现出优异的拆分效果，催化剂使用量小、拆分效率高、稳定性好、易于回收，是一类极具工业价值的三价钴Salen催化剂。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

三价钴Salen催化剂(I)-a(-O-A-O-为邻苯二酚醚，X为醋酸根)的合成步骤：

(一)化合物(III)-a的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(III)-a(3.96g，20mmol)、氢化钠(3.52g，88mmol)和无水四氢呋喃(20ml)，25℃下搅拌1小时。用无水四氢呋喃(50ml)溶解化合物(II)(9.07g，40mmol)，缓慢滴入反应瓶中，滴毕，继续搅拌20小时。停止反应后减压蒸馏除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(40ml)和5％的稀盐酸(40ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离，得黄色油状物(III)-a(8.80g，76％)。

(二)化合物(V)-a的制备

氮气保护下，在25ml干燥的三颈瓶中加入化合物(IV)-a(5.70g，9.8mmol)、(R,R)-环己二胺(1.24g，10.8mmol)和无水四氢呋喃(10ml)，25℃下搅拌18小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)，有机相用水洗涤三次后经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用甲醇洗涤，烘干，得金黄色固体(IV)-a(6.20g，96％)。

(三)目标化合物(I)-a的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(V)-a(11.5g，8.75mmol)和甲苯(30ml)，四水合醋酸钴(4.36g，17.50mmol)溶于甲醇(35ml)中，溶液加至反应瓶后搅拌2小时。加入冰醋酸(1.29g，17.50mmol)和二氯甲烷(20ml)，25℃下在空气中剧烈搅拌20小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，残余物用二氯甲烷(50ml)溶解，溶液用硅藻土过滤，所得滤液经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物烘干，得深红褐色固体(I)-a(10.70g，79％)。

实施例2

三价钴Salen催化剂(I)-b(-O-A-O-为5-氯-间苯二酚醚，X为醋酸根)的合成步骤：

(一)化合物(IV)-b的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(III)-b(3.96g，20mmol)、叔丁醇钾(11.20g，100mmol)和无水乙腈(20ml)，20℃下搅拌2小时。用无水乙腈(50ml)溶解化合物(II)(9.07g，40mmol)，缓慢滴入反应瓶中，滴毕，继续搅拌22小时。停止反应后减压蒸馏除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(40ml)和5％的稀盐酸(40ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离，得黄色油状物(IV)-b(9.45g，81％)。

(二)化合物(V)-b的制备

氮气保护下，在25ml干燥的三颈瓶中加入化合物(IV)-b(6.16g，9.8mmol)、(R,R)-环己二胺(1.24g，10.8mmol)和无水四氢呋喃(10ml)，30℃下搅拌12小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(30ml)和水各(30ml)，有机相用水洗涤三次后经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用甲醇洗涤，烘干，得金黄色固体(V)-b(6.73g，92％)。

(三)化合物(I)-b的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(V)-b(12.1g，8.75mmol)和二氯甲烷(30ml)，四水合醋酸钴(4.36g，17.50mmol)溶于甲醇(35ml)中，溶液加至反应瓶后搅拌2小时。加入冰醋酸(1.29g，17.50mmol)和二氯甲烷(20ml)，20℃下在空气中剧烈搅拌18小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，残余物用二氯甲烷(50ml)溶解，溶液用硅藻土过滤，所得滤液经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物烘干，得深红褐色固体(I)-b(12.7g，81％)。

实施例3

三价钴Salen催化剂(I)-c(-O-A-O-为对苯二酚醚，X为三氟甲磺酸根)的合成步骤：

(一)化合物(IV)-c的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(III)-c(3.96g，20mmol)、无水碳酸钾(12.42g，90mmol)和无水乙醚(20ml)，30℃下搅拌2小时。用无水乙醚(50ml)溶解化合物(II)(9.07g，40mmol)，缓慢滴入反应瓶中，滴毕，继续搅拌20小时。停止反应后减压蒸馏除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(40ml)和5％的稀盐酸(40ml)，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离，得黄色油状物(IV)-c(10.12g，87％)。

(二)化合物(V)-c的制备

氮气保护下，在25ml干燥的三颈瓶中加入化合物(IV)-c(5.70g，9.8mmol)、(R,R)-环己二胺(1.24g，10.8mmol)和无水四氢呋喃(10ml)，15℃下搅拌18小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)，有机相用水洗涤三次后经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物用甲醇洗涤，烘干，得金黄色固体(V)-c(6.50g，98％)。

(三)化合物(I)-c的制备

氮气保护下，在150ml干燥的三颈瓶中加入化合物(V)-c(11.5g，8.75mmol)和甲基叔丁基醚(30ml)，四水合醋酸钴(4.36g，17.5mmol)溶于甲醇(35ml)中，溶液加至反应瓶后搅拌2小时。加入三氟甲磺酸(2.62g，17.5mmol)和二氯甲烷(20ml)，28℃下在空气中剧烈搅拌16小时。停止反应后减压蒸馏除去溶剂，残余物用二氯甲烷(50ml)溶解，溶液用硅藻土过滤，所得滤液经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，残余物烘干，得深红褐色固体(I)-c(11.90g，85％)。

实施例4

三价钴Salen催化剂(I)-a在环氧氯丙烷的水解动力学拆分中的应用：

在250ml反应瓶中加入环氧氯丙烷(92.5g，1mol)和催化剂(I)-a(0.248g，0.16mmol)并搅拌，冰浴下缓慢滴加水(9.9g，0.55mmol)约30分钟。滴毕，反应瓶转入25℃水浴中继续搅拌。反应24小时后，减压蒸馏收集得到环氧氯丙烷(45.3g，48.8％，99％ee)。向余下的溶液中分别加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，所得固体用正己烷洗涤后烘干，回收得到催化剂(I)-a

(0.237g，95.6％)，水相经减压蒸馏得到3-氯-1,2-丙二醇(54.3g，49.1％，98％ee)。

实施例5

三价钴Salen催化剂(I)-b在环氧丙烷的水解动力学拆分中的应用：

在250ml反应瓶中加入环氧丙烷(72.1g，1mol)和催化剂(I)-b(0.129g，0.08mmol)并搅拌，冰浴下缓慢滴加水(9.9g，0.55mol)约30分钟。滴毕，反应瓶转入15℃水浴中继续搅拌。反应30小时后，减压蒸馏收集得到环氧丙烷(35.4g，49.1％，99％ee)。向余下的溶液中分别加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，所得固体用正己烷洗涤后烘干，回收得到催化剂(0.115g，89.7％)，水相经减压蒸馏得到1,2-丙二醇(44.1g，49.0％，99％ee)。

实施例6

三价钴Salen催化剂(I)-c在环氧丁酸叔丁酯的水解动力学拆分中的应用：

在250ml反应瓶中加入环氧丁酸叔丁酯(158.2g，1mol)和0.197g(0.12mmol)催化剂(I)-c(0.131g，0.08mmol)并搅拌，冰浴下缓慢滴加水(9.9g，0.55mmol)约30分钟。滴毕，反应瓶转入22℃水浴中继续搅拌。反应10小时后，减压蒸馏收集得到环氧丁酸叔丁酯(77.83g，49.2％，99％ee)。向余下的溶液中分别加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)，有机相水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，所得固体用正己烷洗涤后烘干，回收得到催化剂(0.186g，94％)，水相经减压蒸馏得到3，4-二羟基丁酸叔丁酯(87.2g，49.5％，99％ee)。

Claims (10)

1.一类三价钴Salen催化剂，其特征在于化学结构式如下式(I)所示：

式中：

-O-A-O-为邻苯二酚、间苯二酚或对苯二酚醚键结构，同时也包括二酚的一取代或多取代衍生物，取代基为硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素或C₁~C₄的烷氧基、直链或支链的烷基、环烷基或芳烷基；

X为醋酸根离子、磺酸根离子、三氟甲磺酸根离子、对甲基苯磺酸根离子、对三氟甲基苯磺酸根离子、六氟化磷离子、四氟化硼离子、六氟化锑离子或卤素离子。

2.如权利要求1所述的三价钴Salen催化剂的合成方法，其特征在于具体步骤为：

（一）由结构式 (II)的化合物在无机强碱的存在下与结构式 (III)的化合物于有机溶剂中发生亲核取代反应，得到结构式(IV)的化合物；其反应式为：

（二）化合物(IV)与(R,R)-1,2-环己二胺于有机溶剂中发生亲核加成反应，得到含二亚胺结构的环状化合物(V)；其反应式为：

（三）环状化合物(V)与二价钴盐于有机溶剂中反应得到二价钴Salen配体，经空气氧化后与相应的酸HX或金属盐MX发生络合反应，得到目标化合物(I)；其反应式为：

步骤（一）反应中，所用的无机强碱为碱金属或碱土金属的氢化物或氢氧化物；所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃，单取代或多取代芳烃，对称、非对称醚或环醚，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂；

步骤（二）反应中，所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃，单取代或多取代芳烃，对称、非对称醚或环醚，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂；

步骤（三）反应中，所使用的有机溶剂为卤代或多卤代烷烃，单取代或多取代芳烃，对称、非对称醚或环醚，醇，乙腈，或上述溶剂组成的混合溶剂；所使用的二价钴盐为钴的羧酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、卤代物，或上述二价钴盐的水合物；所使用的酸HX为醋酸、三氟甲磺酸、对甲基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、六氟磷酸、四氟硼酸、氯化氢、溴化氢或氢氟酸。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤为（一）中，化合物(II)、化合物(III)和无机强碱的摩尔比为2：1：（4~6），反应温度为10~40℃，反应时间为10~30小时。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤为（二）中，化合物（IV）和(R,R)-1,2-环己二胺摩尔比为1：（1.1~1.5），反应温度为15~35℃，反应时间为5~20小时。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤为（三）中，化合物(V)和二价钴盐的摩尔比为1：（2~4），化合物(V)和酸HX的摩尔比为1：（1~1.1），反应温度为20~40℃，反应时间为15~30小时。

6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤为（一）中，化合物(II)、化合物(III)和无机强碱的摩尔比为2：1：（4~4.8），反应温度为20~30℃，反应时间为15~20小时，所使用的无机强碱为氢化钠，所使用的溶剂为四氢呋喃。

7.根据权利要求2或4所述的的合成方法，其特征在于：步骤为（二）中，化合物（IV）和(R,R)-1,2-环己二胺摩尔比为1：（1.1~1.2），反应温度为15~25℃，反应时间为10~20小时，所使用的溶剂为四氢呋喃。

8.根据权利要求2或5所述的合成方法，其特征在于：步骤为（三）中，化合物(V)和二价钴盐的摩尔比为1：（2~3），化合物(V)和酸HX的摩尔比为1：（1~1.05），反应温度为20~30℃，反应时间为15~20小时，所使用的二价钴盐为四水合醋酸钴，溶剂为甲苯和甲醇的混合溶剂。

9.如权利要求1所述的三价钴Salen催化剂在末端环氧化物拆分中的应用，其特征在于具体步骤为：外消旋末端环氧化物在催化剂作用下水解得到手性的末端环氧化物和相应的手性二醇；其反应式为：

式中，R为卤素、C₁~C₇的直链或支链烷烃、C₃~C₇的环烷烃、C₁~C₇的烷氧基、C₁~C₇的烷氧甲酰基、酚氧基、苯基、醛基或酯基；

三价钴Salen催化剂与催化对象的摩尔比为（0.00008~0.0002）：1，水与催化对象的摩尔比为（0.5~0.6）：1，该催化反应温度为15~30℃，反应时间为6~30小时。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于水与催化对象的摩尔比为（0.5~0.55）：1，催化反应温度为15~20℃，反应时间为6~20小时。