JP2008222568A - 新規キラルサレン化合物とその応用 - Google Patents

Abstract

【課題】オリゴマー型キラルサレン化合物とラセミエポキシドからキラル化合物の製造。
【解決手段】下記式（１）で表されるオリゴマー型キラルサレン化合物。当該オリゴマー型キラルサレン化合物を触媒として使用し、ラセミエポキシドを立体選択的に加水分解して、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する方法。

【選択図】なし

Description

本発明は、オリゴマー型キラルサレン（chiral
salen）化合物と、これを触媒として利用したラセミエポキシドからキラル化合物を製造する技術分野に関するものである。

キラルエポキシドの製造方法として、立体選択性を持ったキラル触媒を使用する方法が公知である。この方法には、光学異性体が50:50で混合された安価なラセミエポキシドをキラル触媒の存在下で水を加えてRまたはS形態中どちらか一つの光学異性体だけを選択的に加水分解することで、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル1,2-ジオールを各々またはどちらか一つを選択的に分離して得る方法がある。

キラルエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラル触媒として、キラルサレン化合物を触媒として使用する方法が発表されている（非特許文献１参照）。通常のキラル触媒に比べてキラルサレン化合物を触媒として使用する方法は、収率が高く光学純度も他の方法に比べて優秀であると報告されている。

また、キラルサレン化合物の触媒活性を上げるための改良法の一つとして、キラルサレン化合物をオリゴマー化した化合物が報告されている（非特許文献２〜４参照）。従来のキラルサレン化合物の１０分の１以下の量で、従来と同等の活性を示すことが開示されている。

一方、特許文献１の８６〜８７頁によると、上記文献に記載されたキラルサレン化合物を触媒として使用してラセミエポキシドの加水分解を行えば、反応が完了後に加水分解によって生成された反応生成物の逆反応によって、キラルエポキシドのラセミ化が発生し、該現象は、時間が経過するほどさらに進むと記載されている。

この改良法として、求核性の低い対イオンとしてPF₆ ⁻、BF₄ ⁻や、ルイス酸のBF₃、BCl₃、BBr₃またはAlCl₃を用いる方法が報告されている(特許文献２、３参照)。これらの触媒を用いることで、キラルエポキシドのラセミ化を抑制することが報告されているが、未だ不十分である。

国際公開公報第００／０９４６３号 特表２００３−５３４１１７号公報 特表２００４−５２１７４０号公報 Science，1997年、第277巻、P.936 J. Am. Chem.Soc.、2001年、第123巻、P.2687 Angew. Chem.Int. Ed.、2002年、第41巻、P.1374 Tetrahedron: Asymmetry、2003年、第14巻、P.3633

本発明は、キラルサレン化合物を触媒としてラセミエポキシドの加水分解を行い、例えばキラルエポキシドを得るに当たり、得られるキラルエポキシドが高収率、高光学純度で、かつ、生成された反応生成物の逆反応によってキラルエポキシドのラセミ化を顕著に抑制するための新規なキラルサレン化合物、および当該キラルサレン化合物を触媒として用いた効率的なラセミエポキシドの加水分解反応によるキラルエポキシドの製造法を提供することにある。

本発明は、２つのキラルサレンコバルトユニットと１分子のLQ_q（LはB、Al、Mg、Zn、Sn、Sc、Ti、Fe、Ni、Ga、Ge、As、Zr、Mo、SiまたはSbでQはハロゲン原子であり、qは１から6までの整数）からなる下記式（１）で表示される構造のオリゴマー型キラルサレン化合物である。

[上記の式中、R₁、R₂、R’₁、R’₂、X₁、X₂、X₃及びX₄は互いに独立して水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₂〜C₆アルケン基、C₂〜C₆アルキン基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH₂)_i−R₆（この時、R₆はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示す）、好ましくは水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基であり、またR₁とR’₁、もしくはR₂とR’₂が4〜8個の原子で構成された炭素環または複素環を形成でき、R₅は直接結合、−(CH₂)−、−CH₂CH₂−、−NH−、−O−または−S−、好ましくは直接結合、−(CH₂)−を示し、R₃は−OC(O)−または−O−であり、R₄は−(CH₂)_j−O−(CH₂)_k−またはアルキル基、好ましくは−(CH₂)_l−または−CH(Cl)(CH₂)_mCH(Cl)−であり、LQ_qはLがB、Al、Mg、Zn、Sn、Sc、Ti、Fe、Ni、Ga、Ge、As、Zr、Mo、SiまたはSb、好ましくはB、Al、Zn、Sn、Fe、Gaであり、Qはハロゲン原子、好ましくはCl、Brであり、nは1から10までの整数、iは1から15までの整数、jは1から6までの整数、kは1から6までの整数、lは1から13までの整数、mは1から9までの整数、qは１から6までの整数である。]

また、本発明は下記式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物である。

[上記の式中R₁、R₂、R’₁、R’₂、X₁、X₂、X₃及びX₄は互いに独立して水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₂〜C₆アルケン基、C₂〜C₆アルキン基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH₂)_i−R₆（この時、R₆はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示す）、好ましくは水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基であり、またR₁とR’₁、もしくはR₂とR’₂が4〜8個の原子で構成された炭素環または複素環を形成でき、R₅は直接結合、−(CH₂)−、−CH₂CH₂−、−NH−、−O−または−S−、好ましくは直接結合、−(CH₂)−を示し、R₃は−OC(O)−または−O−であり、R₄は−(CH₂)_j−O−(CH₂)_k−またはアルキル基、好ましくは−(CH₂)_l−または−CH(Cl)(CH₂)_mCH(Cl)−であり、ZがPF₆ ⁻、BF₄ ⁻またはSbF₆ ⁻、好ましくはPF₆ ⁻、BF₄ ⁻であり、nは1から10までの整数、iは1から15までの整数、jは1から6までの整数、kは1から6までの整数、lは1から13までの整数、mは1から9までの整数である。]

更に、本発明は、ラセミエポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのキラル化合物を製造する方法において、上記の化学式（１）または化学式（２）で表示されるキラルサレン化合物を触媒として使用するキラル化合物の製造方法である。

本発明のオリゴマー型キラルサレン化合物は従来のキラルサレン化合物と比較して、表１から分かるように少量で立体選択的加水分解反応を行うことができ、また表２から分かるように、生成物のラセミ化が抑制される。

本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、上記の化学式（１）または（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物と、上記のオリゴマー型キラルサレン化合物を触媒として用いてラセミエポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して、高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。

本発明による上記の化学式（１）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物は、求核性が低いLQ_qに対して２ユニットのキラルサレンコバルト錯体が含まれている。また、化学式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物は、１ユニットのキラルサレンコバルト錯体に対して１分子のPF₆ ⁻、BF₄ ⁻またはSbF₆ ⁻が含まれている。これらの化合物は、加水分解されて生成したキラル化合物の逆反応によって発生し得るラセミ化を抑制して高光学純度で目的生成物を得ることができる。

上記の化学式（１）または化学式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物を触媒として用いた立体選択的な加水分解によって、化学式（３）で表されるラセミエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する機序を次のスキーム１に示す。

[上記のスキーム１において、RはC₁〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₆のアルケン基、C₂〜C₆のアルキン基、C₃〜C₈のシクロアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または−(CH₂)_h−R₁₁であり、R₁₁はC₂〜C₆のアルケン基、C₂〜C₆のアルキン基、C₂〜C₆のアルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、またはスルホニル基を示し、hは0から8までの整数である]を示し、cat.-RRは化学式（１）または化学式（２）で表示されるキラルサレン化合物中RR配置を持ったキラルサレン化合物を意味し、cat.-SSは化学式（１）または化学式（２）で表示されるキラルサレン化合物中SS配置を持ったキラルサレン化合物を意味する。]

上記のスキーム１による立体選択性加水分解反応は、化学式（３）で表示されるラセミエポキシドを上記の化学式（１）または化学式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物の存在下で水と反応させ、(R)-エポキシドまたは(S)-エポキシド中いずれか一つだけを選択的に加水分解させて、未反応のエポキシドと加水分解されたエポキシドを順次分離する段階で構成される。下記にこれをより詳細に説明する。

まず、上記の化学式（３）で表示されるラセミエポキシドに上記の化学式（１）または化学式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物を0.0001モル％ 以上（
好ましくは0.001〜0.1モル％ ）添加して、反応温度-10℃〜50℃（好ましくは5℃〜25℃）で0.3〜0.8当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すると、減圧下で分別蒸留するかまたは薄膜蒸留器を使用して低温（-10℃~50℃）で未反応のキラルエポキシドを得て、残留物から有機溶媒でキラルサレン化合物を抽出してキラル1,2-ジオールを分離する。

上記の本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変えられるが、化学式（１）または化学式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物中、RR構成を持ったキラルサレン化合物（以下、「cat.-RR」と略称）を使用すると、反応生成物としては、(R)-エポキシドと(S)-1,2-ジオールが生成される。一方SS構成を持ったキラルサレン化合物（以下、「cat.-SS」と略称）を使用すると、反応生成物としては、(S)-エポキシドと(R)-1,2-ジオールが生成される。

以上、説明した本発明を次の実施例によって更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。また、以下に示すキラルサレン化合物のオリゴマー型リガンドは非特許文献３に従って合成を行い、比較触媒（Comparative）は特許文献１に従って合成を行った。
なお、実施例３、４および比較例１の光学純度および収率はガスクロマトグラフィーにより分析を行い、算出した。

[実施例１]
化学式cat.-SS-1の製造

オリゴマーリガンド5.0g(サレン骨格8.46mmol相当)のトルエン（90mL）溶液に、窒素雰囲気下、コバルト(II)アセテート4水和物2.53g（10.16mmol、1.20等量）のメタノール（40mL）溶液を滴下して2時間撹拌した。その後、濃縮によって溶媒等を留去し、濃縮残渣にジクロロメタン（50mL）、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体0.60g（4.23mmol、0.5等量）を窒素雰囲気下で混合して４時間撹拌した。その後ジクロロメタンを留去して上記の標題化合物を定量的に得た。

[実施例２]
化学式cat.-SS-2の製造

オリゴマーリガンド5.0g(サレン骨格8.46mmol相当)のトルエン（90mL）溶液に、窒素雰囲気下、コバルト(II)アセテート4水和物2.53g（10.16mmol、1.20等量）のメタノール（40mL）溶液を滴下して2時間撹拌した。その後、濃縮によって溶媒等を留去し、濃縮残渣にフェロセニウムテトラフルオロボレート2.3g(8.46mmol)、アセトニトリル（50mL）を混合して1時間還流攪拌させた後、アセトニトリルを減圧留去した。反応物にヘキサン（30mL）を加えて30分撹拌後、濾過を行い上記標題の化合物を定量的に得た。

[実施例３]
(R)-エピクロルヒドリンの製造
360ｇ（3.89mol）のラセミエピクロルヒドリンに、上記の化学式cat.-SS-1で表示されるオリゴマー化合物0.07g（サレン骨格0.1mmol相当）を混合し、20℃以下まで冷却した。ここに、空気存在下で水38.52g（2.14mol、0.55等量）をゆっくり滴下後、20℃で12時間撹拌した。反応物を薄膜蒸留して、(R) -エピクロルヒドリンを光学純度＞99%ee、収率44%で得た。

[実施例４]
(R)-エピクロルヒドリンの製造
360ｇ（3.89mol）のラセミエピクロルヒドリンに、上記の化学式cat.-SS-2で表示されるオリゴマー化合物0.07g（サレン骨格0.1mmol相当）を混合し、20℃以下まで冷却した。ここに、空気存在下で水38.52g（2.14mol、0.55等量）をゆっくり滴下後、20℃で12時間撹拌した。反応物を薄膜蒸留して、(R) -エピクロルヒドリンを光学純度＞99%ee、収率44%で得た。

[比較例１]
(R)-エピクロルヒドリンの製造
下記の化学式（Comparative）で示す既存の酢酸基含有触媒（比較触媒）3.3g（5mmol）を用いて実施例３と同様に反応させて(R) -エピクロルヒドリンを光学純度＞99%ee、収率42%で得た。

[実施例５]
(R)-エピクロルヒドリンの光学純度変化比較
上記実施例３、４及び比較実験例の反応を延長して行った経時変化を表２に示した。

本発明に係るキラルサレン化合物は、高い触媒活性を有するだけでなく、反応終了後においては精製された目的のキラル化合物のラセミ化が極めて起きにくい長所を持つ。従って、該化合物を用いて例えばラセミエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを高光学純度で、かつ大量に製造することができるため、キラル医薬品または食品添加剤等の原料を製造する分野に有効に利用することができる。

Claims (4)

1. 下記式（１）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物。
   

   

   [上記の式中、R₁、R₂、R’₁、R’₂、X₁、X₂、X₃及びX₄は互いに独立して水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₂〜C₆アルケン基、C₂〜C₆アルキン基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH₂)_i−R₆（この時、R₆はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示す）であり、またR₁とR’₁、もしくはR₂とR’₂が4〜8個の原子で構成された炭素環または複素環を形成でき、R₅は直接結合、−(CH₂)−、−CH₂CH₂−、−NH−、−O−または−S−を示し、R₃は−OC(O)−または−O−であり、R₄は−(CH₂)_j−O−(CH₂)_k−またはアルキル基であり、LQ_qはLがB、Al、Mg、Zn、Sn、Sc、Ti、Fe、Ni、Ga、Ge、As、Zr、Mo、SiまたはSbであり、Qはハロゲン原子であり、nは1から10までの整数、iは1から15までの整数、jは1から6までの整数、kは1から6までの整数、qは１から6までの整数を表す。]
2. 下記式（２）で表示されるオリゴマー型キラルサレン化合物。
   

   

   [上記の式中、R₁、R₂、R’₁、R’₂、X₁、X₂、X₃及びX₄は互いに独立して水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₂〜C₆アルケン基、C₂〜C₆アルキン基、C₁〜C₆アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH₂)_i−R₆（この時、R₆はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示す）であり、またR₁とR’₁、もしくはR₂とR’₂が4〜8個の原子で構成された炭素環または複素環を形成でき、R₅は直接結合、−(CH₂)−、−CH₂CH₂−、−NH−、−O−または−S−を示し、R₃は−OC(O)−または−O−であり、R₄は−(CH₂)_j−O−(CH₂)_k−またはアルキル基、ZがPF₆ ⁻、BF₄ ⁻またはSbF₆ ⁻であり、nは1から10までの整数、iは1から15までの整数、jは1から6までの整数、kは1から6までの整数を表す。]
3. 下記式（３）
   

   

   [上記の式中、RはC₁〜C₁₀のアルキル基、C₂〜C₆のアルケン基、C₂〜C₆のアルキン基、C₃〜C₈のシクロアルキル基、C₁〜C₁₀のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または−(CH₂)_h−R₁₁であり、R₁₁はC₂〜C₆のアルケン基、C₂〜C₆のアルキン基、C₂〜C₆のアルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、またはスルホニル基を示し、hは0から8までの整数を表す。]
   で表されるラセミエポキシドを、請求項１記載の式（１）で表されるオリゴマー型キラルサレン化合物を触媒として使用し、立体選択的に加水分解して、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する方法。
4. 請求項３記載の式（３）で表示されるラセミエポキシドを、請求項２記載の式（２）で表されるオリゴマー型キラルサレン化合物を触媒として使用し、立体選択的に加水分解して、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する方法。