JP4357332B2 - 光学活性ニトロアルコール類の製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、不斉触媒を用いた、アルデヒド類のニトロアルドール反応による光学活性β−ニトロアルコール類の製造法に関するものである。特に、医薬品、農薬などの生理活性化合物の合成中間体、ファインケミカル等における合成原料として有用な光学活性アミノアルコールを製造する上で重要な中間体となる、光学活性ニトロアルコール類の製造法に関するものである。
不斉触媒を利用した、ニトロアルドール反応による光学活性ニトロアルコール類の製造法に関して、例えば、光学活性ビナフトール類、希土類金属化合物、アルカリ金属化合物よりなる不斉触媒を用いて、アルデヒドとニトロアルカン類から、化学収率、不斉収率ともに良好な成績で光学活性なニトロアルコールが得られることが報告されている（特許文献１−３、及び非特許文献１−３）。
また、光学活性な複核の亜鉛錯体よりなる不斉触媒を用いて、アルデヒドとニトロアルカン類から、光学活性なニトロアルコール類が得られることが報告されている（特許文献４、及び非特許文献４）。
しかし、これらは、反応に長時間を必要とすること、低温反応設備を必要とすること、高価な不斉配位子や希土類金属を多量に使用する必要があること、また、特許文献４及び非特許文献４に記載の方法においては、モレキュラーシーブズを添加する必要がある等の問題点があり、実用上十分といえるレベルにはなかった。
特開平６−１５４６１８号公報
特開平９−２５３５０２号公報
特開平９−２５５６３１号公報
米国特許 第６,６１０,８８９号公報
J. Am. Chem. Soc., １１４巻, ４４１８頁（１９９２）
Tetrahedron Letters, ３４巻, ８５５頁（１９９３）
J. Org. Chem., ６０巻, ７３８８頁（１９９５）
Angew. Chem. Int. Ed., ４１巻, ８６１頁（２００２）
本発明は、これまでに報告された触媒的な不斉ニトロアルドール反応による光学活性ニトロアルコールの製造法に前記の問題点があることに鑑みなされたものであり、反応時間や触媒使用量などの反応効率の面で高い生産性を有する、光学活性ニトロアルコール類の製造法を提供することを目的とする。
本発明は、アルデヒド類とニトロアルカン類とを反応させ、ニトロアルコール類を製造する際に、光学活性なシッフ塩基を配位子とする特定の金属錯体と塩基の存在下で反応を行うものである。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）アルデヒド類とニトロアルカン類とを不斉触媒の存在下にニトロアルドール反応により光学活性β―ニトロアルコール類を製造する方法において、
一般式（ｃ）：
一般式（ｃ）：
（式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素原子、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよく、また、Ｒ5とＲ6は一緒になって環を形成していてもよい。Ｘ*は、不斉炭素または軸不斉を有する、炭素原子４個以上からなる炭化水素基であり、Ｍはコバルトイオンまたはクロムイオンを表し、Ｍの価数が配位子の価数より大きいときＹは塩を形成し得る陰イオンを表し、金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｙは存在しない。）
で表される光学活性金属錯体触媒、および塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする光学活性β―ニトロアルコールの製造方法。
で表される光学活性金属錯体触媒、および塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする光学活性β―ニトロアルコールの製造方法。
（２）前記アルデヒド類が一般式（ａ）：
（式中、Ｒ1は、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、直鎖、分岐状もしくは環状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐状のアルキニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。）で表され、
前記ニトロアルカン類が一般式（ｂ）：
前記ニトロアルカン類が一般式（ｂ）：
（式中、Ｒ2及びＲ3は、独立して水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成していてもよい。）で表されることを特徴とする上記（１）記載の製造方法。
（３）前記一般式（ｃ）における炭化水素基Ｘ*が、一般式（ｘ−１）、（ｘ−２）、もしくは（ｘ−３）：
（式中、Ｒa及びＲbは、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、また、２個のＲaが一緒になって環を形成していてもよい。Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、アリール基、またはアルコキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、また、ＲeとＲfは一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。＊'は不斉炭素を表し、＊"は軸不斉を表す。）のいずれかで表される炭化水素基である上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）前記一般式（ｃ）における金属イオンＭが、コバルト（II）またはコバルト（III）のいずれかである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）前記塩基が、１級アミン、２級アミンおよび３級アミンからなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）前記塩基が、一般式（ｄ）：
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して水素原子、または置換基を有していてもよい直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基を表し、また、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の少なくとも2つが一緒になって、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が結合しているＮに加えてさらにヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成していてもよい。）で表される化合物である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
本発明の方法により、従来の不斉合成触媒を用いて製造する場合と比べ、より少ない触媒使用量で、しかもより短時間で、化学収率、光学収率も同等程度の不斉ニトロアルコールを製造できる。この光学活性ニトロアルコールは、医薬品、農薬などの生理活性化合物の光学活性中間体、または機能性材料、ファインケミカル等における合成原料として有用である。
以下、本発明の光学活性ニトロアルコール類の製造法について、詳細に説明する。
原料となるアルデヒド類は、特に制限されず、従来よりニトロアルドール反応に使用される化合物を使用することができ、目的の光学活性ニトロアルコールに対応して適宜選択することができる。
原料のアルデヒド類を、一般式（ａ）：
で表したとき、Ｒ1としては、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、直鎖、分岐状もしくは環状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐状のアルキニル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基等を挙げることができる。これらは置換基を有していてもよい。
Ｒ1における直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、置換または無置換の炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ1における直鎖状もしくは分岐状のアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、１,１,２−トリメチル−ｎ−プロピル基、１,２,２−トリメチル−ｎ−プロピル基、及び３,３−ジメチル−ｎ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ1における環状のアルキル基としては、置換または無置換の炭素数３〜１０のシクロアルキル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ1おける環状のアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ1における直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基としては、置換または無置換の炭素数２〜２０のアルケニル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ1における直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基として、例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、クロチル基等が挙げられる。
Ｒ1における環状のアルケニル基としては、置換または無置換の炭素数５〜１０のシクロアルケニル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ1における環状のアルケニル基として、例えば、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−１−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ1における直鎖もしくは分岐状のアルキニル基としては、置換または無置換の炭素数２〜２０のアルキニル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ1における直鎖もしくは分岐状のアルキニル基として、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘプチニル基、２−トリメチルシリル−１−エチニル基等が挙げられる。
Ｒ1におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素環基、およびＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。これらは、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、ニトロ基、炭素数１８以下のシリル基等を有していてもよい。芳香族炭化水素環基としては、置換または非置換のフェニル基およびナフチル基が好ましく、例えば、フェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−トリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２,３,５−トリクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等が挙げられる。芳香族複素環基としては、環員に４〜１０個の炭素を含む単環、複環、縮合環が好ましく、例えば、フラン基、チオフェン基、ピリジン基、インデニル基等が挙げられる。
Ｒ1におけるアラルキル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、ニトロ基、炭素数１８以下のシリル基等の置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、α−メチルベンジル基、２−フェネチル基、３−フェニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ1におけるアラルケニル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、ニトロ基、炭素数１８以下のシリル基等の置換基を有していてもよい炭素数８〜２０のアラルケニル基が好ましく、例えば、２−フェニルエテニル基等が挙げられる。
Ｒ1におけるアラルキニル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、ニトロ基、炭素数１８以下のシリル基等の置換基を有していてもよい炭素数８〜２０のアラルキニル基が好ましく、例えば、２−フェニルエチニル基等が代表的である。
一般式（ａ）で示されるアルデヒド類の代表例として、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド、プロペニルアセトアルデヒド、クロトンアルデヒド、ベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、１−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、桂皮アルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド等が挙げられる。
次に、原料となるニトロアルカン類は、特に制限されず、アルデヒド類同様に従来よりニトロアルドール反応に使用される化合物を使用することができ、目的の光学活性ニトロアルコールに対応して適宜選択することができる。
本発明の方法は、特に一般式（ｂ）で表されるニトロアルカン類を出発原料として、対応する光学活性ニトロアルコール化合物を製造する際に好適である。
前記一般式（ｂ）において、Ｒ2及びＲ3は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成していてもよい。
Ｒ2及びＲ3におけるアルキル基としては、直鎖状もしくは分岐状の置換または無置換の炭素数１〜２０のアルキル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ヒドロキシル基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアルコキシカルボニル基、炭素数１２以下のアシルオキシ基、炭素数１２以下のアミノ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ2及びＲ3におけるアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等が代表的である。
Ｒ2とＲ3が、一緒になって環を形成するときは、飽和炭化水素環または飽和複素環が好ましく、特に飽和炭化水素環が好ましい。環員数としては、Ｒ2およびＲ3が結合している炭素原子と共に、１０員以下の環が好ましく、特に３〜７員環が好ましい。例えば、Ｒ2とＲ3が連結して−（ＣＨ2）2−または−（ＣＨ2）4−となる場合、シクロプロパン環またはシクロペンタン環が形成される。環は置換基を有していてもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基（好ましくは炭素数８以下）、フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
一般式（ｂ）で示されるニトロアルカン類の代表例として、ニトロメタン、ニトロエタン、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパン、１−ニトロブタン、２−ニトロエタノール、２−ベンジルオキシ−１−ニトロエタン等が挙げられる。
本発明の方法においては、一般式（ｃ）：
で表される光学活性金属錯体を触媒に用いると、高い光学収率で光学活性ニトロアルコール類が収率良く得られるので好ましい。
前記一般式（ｃ）において、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、これらは置換基を有していてもよい。また、Ｒ5とＲ6は一緒になって環を形成していてもよい。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアルキル基としては、置換または無置換の、炭素数１〜１０の直鎖、分岐状または環状のアルキル基が好ましい。置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアルキル基として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアルケニル基としては、置換または無置換の、炭素数２〜１０の直鎖または分岐状のアルケニル基が好ましい。置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１８以下のシリル基等を挙げることができる。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアルケニル基として具体的には、ビニル基、２−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基として、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等を有していてもよい。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアリール基として、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、３,５−ジメチルフェニル基、２,４,６−トリメチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアシル基としては、脂肪族アシル基および芳香族アシル基が挙げられる。脂肪族アシル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等のような、例えばフッ素等のハロゲンおよび炭素数１２以下のアルコキシ等で置換されていてもよい炭素数２〜１０のアシル基が好ましい。芳香族アシル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、ハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基が挙げられる。具体的には、ベンゾイル基、３,５−ジメチルベンゾイル基、２,４,６−トリメチルベンゾイル基、２,６−ジメトキシベンゾイル基、２,４,６−トリメトキシベンゾイル基、２,６−ジイソプロポキシベンゾイル基、α−ナフチルカルボニル基、β−ナフチルカルボニル基、９−アントリルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアルコキシカルボニル基としては、置換または無置換の、直鎖状、分岐状または環状の炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基が好ましい。置換基としては、フッ素原子等のハロゲンおよび炭素数１２以下のアルコキシ基等を挙げることができる。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が代表的である。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアリールオキシカルボニル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、ハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基が挙げられ、炭素数７〜２０のものが好ましい。具体的には、フェノキシカルボニル基、２,６−ジメチルフェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基、β−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6におけるアラルキルオキシカルボニル基としては、フェニル、ナフチル、アントリル等のアリール基上に、ハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等の置換基を有していてもよい炭素数８〜２０のアラルキルオキシカルボニル基が好ましく、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等が代表的である。
また、Ｒ5とＲ6は一緒になってＲ5及びＲ6がそれぞれ結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。環は、脂肪族または芳香族の炭化水素環が好ましく、それぞれ縮合環を形成していてもよい。脂肪族炭化水素環の場合は、好ましくは１０員以下の環、特に好ましくは３〜７員環、最も好ましくは６員環であり、芳香族炭化水素環の場合は、６員環即ちベンゼン環が好ましい。例えば、Ｒ5とＲ6が相互に連結して、−（ＣＨ2）4−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−となる場合、それぞれシクロヘキサン環またはベンゼン環が形成される。
このように形成された環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基（好ましくは炭素数８以下）；フェニル基、ナフチル基等のアリール基；ベンジル基、１−メチル−１−フェネチル基等のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、２,６−ジメチルフェノキシ基等のアリールオキシ基；ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；トリメチルシリル基等のシリル基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。また前記ベンゼン環は縮合して、ナフタレン環などの縮合多環を形成してもよい。
Ｍはコバルトイオン、またはクロムイオンを表し、２価または３価のコバルトイオン、または３価のクロムイオンが好ましい。Ｙは塩を形成し得る陰イオンを表す。Ｍの価数が配位子の価数より大きいとき、Ｙにより電荷が中和される。金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｙは存在しない。Ｙとしては、Ｆ- 、Ｃｌ-、Ｂｒ- 、Ｉ- 、ＯＨ- 、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等が代表的である。
前記一般式（ｃ）において、Ｘ*は、不斉炭素または軸不斉を有する、炭素原子４個以上で好ましくは炭素原子３０個以下からなる光学活性な２価の炭化水素基であり、本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で更に置換基を有していてもよい。
前記Ｘ*における炭化水素基としては、下記一般式（ｘ−１）〜（ｘ−３）で表される光学活性な炭化水素基等が好適である。
前記一般式（ｘ−１）において、Ｒaは、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。また、２個のＲa同士は、相互に結合して環を形成していてもよい。また＊'は不斉炭素を表す。
Ｒaにおける直鎖状、分岐状、もしくは環状のアルキル基としては、置換または無置換の炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。置換基としては、フッ素原子等のハロゲンおよび炭素数１２以下のアルコキシ基等を挙げることができる。Ｒaにおけるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒaにおけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等を有していてもよい。Ｒaにおけるアリール基として、例えば、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、３,５−ジメチルフェニル基、３,５−ジメトキシフェニル基、３,５−ジイソプロポキシフェニル基、２,４,６−トリメチルフェニル基、２,４,６−トリメトキシフェニル基、２,４,６−トリイソプロポキシフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。
また、２個のＲaが一緒になって環を形成するときは、飽和炭化水素環、不飽和結合を有する脂肪族もしくは芳香族炭化水素環、および飽和複素環等を挙げることができるが、好ましくは飽和炭化水素環である。環員数としては、２個のＲaが結合している炭素原子と共に、１０員以下の環を形成すことが好ましく、特に５〜７員環が好ましく、最も好ましくは６員環である。２個のＲaが一緒になって−（ＣＨ2）4−基となる場合は６員環を形成することになる。
Ｒaとしては、以上のなかでも特にアリール基を用いることが、高い光学収率で光学活性ニトロアルコール類が得られるので好ましい。
前記一般式（ｘ−２）において、Ｒbは、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらは置換基を有していてもよい。また、＊'は不斉炭素を表す。
Ｒbにおける直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基としては、置換または無置換の炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子等のハロゲンおよび炭素数１２以下のアルコキシ基等を挙げることができる。Ｒbにおけるアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒbにおけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等を有していてもよい。Ｒbにおけるアリール基として、例えば、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、３,５−ジメチルフェニル基、３,５−ジメトキシフェニル基、３,５−ジイソプロポキシフェニル基、２,４,６−トリメチルフェニル基、２,４,６−トリメトキシフェニル基、２,４,６−トリイソプロポキシフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基が挙げられる。
前記一般式（ｘ−３）において、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfは、同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、アリール基、またはアルコキシ基であり、これらは置換基を有していてもよい。また、ＲeとＲfは一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。＊"は軸不斉を表す。
Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が代表的である。
Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアルキル基としては、置換または無置換の炭素数１〜１０の直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基が好ましい。置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、炭素数１２以下のアルキル基、および炭素数１２以下のアルコキシ基等を挙げることができる。Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン、ニトロ基、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルキル、炭素数１２以下（好ましくは炭素数４以下）のアルコキシ等を有していてもよい。Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアリール基として、例えば、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等が挙げられる。
Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアルコキシ基としては、置換または無置換の、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。置換基としては、フッ素原子等のハロゲンを挙げることができる。Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfにおけるアルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
また、ＲeとＲfは一緒になってＲeとＲfがそれぞれ結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。環は脂肪族環であっても芳香族環であってもよく、それぞれ縮合環を形成していてもよく、Ｏを含む複素環を形成していてもよい。脂肪族環（脂肪族複素環を含む）の場合は、好ましくは１０員以下の環、特に好ましくは３〜７員環、最も好ましくは６員環であり、芳香族環の場合は、６員環即ちベンゼン環が好ましい。例えば、ＲeとＲfが相互に連結して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）4−、または―ＯＣＨ2Ｏ―となる場合、それぞれベンゼン環、シクロヘキサン環、ジオキソラン環が形成される。
このように形成された環は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の直鎖、分岐状、または環状のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖または分岐状のアルコキシ基（好ましくは炭素数８以下）；フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。また、前記ベンゼン環は縮合し、ナフタレン環等の縮合多環を形成していてもよい。
前記一般式(ｃ)で表される光学活性コバルト(II)錯体触媒の具体例として下記式（ｃ−１）〜（ｃ−１０）で表されるもの、及びその鏡像異性体等が挙げられる。
前記一般式（ｃ）で表される光学活性コバルト(III)錯体触媒としては、前記式（ｃ−１）〜（ｃ−１０）と同一の配位子を有する光学活性コバルト（III）錯体等が挙げられ、その際必要となる前記陰イオンとしては、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＯＨ-、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等が挙げられ、該配位子と該陰イオンとの組み合わせの中から、基質に応じて適宜選択することができる。すなわち、該光学活性コバルト（III）錯体触媒の具体例として、下記式（ｃ−１１）〜（ｃ−１８）で表されるもの、及びその鏡像異性体等が挙げられる。
また、前記一般式（ｃ）で表される光学活性クロム(III)錯体触媒の具体例としては、該光学活性コバルト（III）錯体触媒の具体例において、中心金属のコバルト（III）イオンの代わりに、クロム（III）イオンを挿入した光学活性クロム（III）錯体等が挙げられる。
この中でも該光学活性コバルト（II）錯体及び該光学活性コバルト（III）錯体を触媒に用いると、特に高い光学収率で光学活性ニトロアルコール類が収率良く得られるので好ましい。
前記一般式（ｃ）で表される光学活性コバルト（II）錯体、及び光学活性コバルト（III）錯体は、公知の方法に従って調製することができる。例えば、Y. Nishidaら（Inorg. Chim. Acta, ３８巻, ２１３頁（１９８０）５）、L. Claisen（Ann. Chem., ２９７巻, ５７頁（１８９７））、E. G. Jager（Z. Chem., ８巻, ３０，３９２，及び４７５頁（１９６８））によって報告された方法に従って調製することができ、特開平９−１５１１４３号公報にも開示されている。
本発明では、塩基の共存下で反応させることが好ましい。すなわち、系中に塩基を添加することにより、反応が加速され、収率良く目的とする光学活性ニトロアルコールが得られる。添加する塩基としては特に制限はないが、１級アミン、２級アミンおよび３級アミンからなる群より選ばれる化合物を使用することにより、収率良く、しかも高い光学収率で光学活性ニトロアルコールを製造できる。
上記化合物を一般式（ｄ）：
で表したとき、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は次の基が好ましい。
即ち、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して水素原子、または置換基を有していてもよい直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。ここでＲ7、Ｒ8及びＲ9が同時に水素原子でないことが好ましい。
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9におけるアルキル基としては、置換または無置換の炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、置換基としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１２以下のアルコキシ基、炭素数１２以下のアミノ基等を挙げることができる。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9におけるアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
また、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9はその中の少なくとも2つが一緒になって環を形成してもよく、その際にＲ7、Ｒ8及びＲ9が結合しているＮに加えて、さらにＮまたはＯ等のヘテロ原子を含んでいてもよい。環は飽和環（即ち、ヘテロ原子を１個以上含む飽和複素環）であることが好ましく、その際にＮをさらに含むときは、―ＮＲ−（但し、Ｒは水素原子、炭素数８以下の直鎖もしくは分岐状アルキル基を表す。）で環に含まれる。例えば、Ｒ7及びＲ8が相互に連結して、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2ＮＭｅ（ＣＨ2）2−、または−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−となる場合、それぞれピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環が形成される。
このように形成された環は、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基（例えば炭素数８以下）、アルコキシ基（例えば炭素数８以下）等で置換されていてもよい。形成された環に置換基を有する基として、例えば−ＣＭｅ2（ＣＨ2）3ＣＭｅ2−等が挙げられる。
さらに前記一般式（ｄ）で表される塩基化合物は、前記の条件を満たす限り、２個以上の窒素原子を有していてもよい。
一般式（ｄ）で示される塩基の代表例として、シクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−アミルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、１−ブチルピロリジン、１−エチルピペリジン、４−エチルモルホリン、１,３,５−トリエチルヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン等が挙げられる。
これら塩基の中でも、特に短時間で、しかも高い光学収率で光学活性ニトロアルコール類が収率良く得られる点で、３級アミン（Ｒ7、Ｒ8及びＲ9がいずれもＨでない。）が好ましく、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン等を挙げることができる。
共存させる塩基は、１種単独でも２種以上を組み合わせても用いられる。
次に、本発明の不斉ニトロアルドール反応の具体的な方法について説明する。反応は、無溶媒または適当な溶媒の存在下、アルデヒド類（例えば一般式（ａ）で表される化合物）と、ニトロアルカン類（例えば一般式（ｂ）で表される化合物）とを、触媒として前記一般式（ｃ）で表される光学活性金属錯体化合物を使用し、塩基を添加して行う。塩基としては特に前記一般式（ｄ）で表される化合物が好適である。
式（ｂ）のニトロアルカン類の使用量としては、式（ａ）のアルデヒド類に対して１〜１００倍モル、好ましくは５〜５０倍モルがよい。式（ｃ）の光学活性金属錯体化合物の使用量としては、式（ａ）のアルデヒド類に対して、通常０．１モル％〜１０モル％、好ましくは０．５〜８モル％の範囲である。反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、１,３−ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられる。これらは、単独又は組み合わせて使用することもできる。
反応温度は、通常−１００℃から３０℃の範囲、好ましくは−８０℃から１０℃の範囲がよい。反応終了後は、有機溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー等により分離すれば、生成物である光学活性ニトロアルコール類を単離することができる。得られた光学活性ニトロアルコール類の光学純度は、そのまま、又は誘導体に変換して、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって分析することができる。
以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性ニトロアルコール類の回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
以上の反応によって得られる反応混合物から、目的の光学活性ニトロアルコール類の回収、精製は、公知の方法、例えば、蒸留、吸着による方法、抽出、再結晶等の方法を組み合わせて行うことができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの合成：
反応容器に、窒素雰囲気下、Ｎ,Ｎ'−ビス［２−（２,４,６−トリメチルベンゾイル）−３−オキソブチリデン］−（１S,２S）−ビス（３,５−ジメチルフェニル）エチレン−１,２−ジアミナトコバルト(II)錯体（7.53 mg, 0.01 mmol, 2 mol%；式（ｃ−４））のジクロロメタン溶液（2.0 mL）を室温下で加え、-70℃に降温した後に、２−ナフトアルデヒド（78.1 mg, 0.5 mmol）のジクロロメタン溶液（1.0 mL）、ニトロメタン（1.0 mL, 18.5 mmol）とジクロロメタン（1.0 mL）の混合溶液、ジイソプロピルエチルアミン（64.7 mg, 0.5 mmol）を順に加えた。この反応混合物を76時間撹拌した後、含水THFを加えて反応を停止させた。通常の後処理を行った後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製したところ、１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールが得られた（89.7 mg, 収率 83%）。この生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性化カラム：ダイセル化学工業社製、Chiralpak AD-H； EtOH 10
% in hexane, 流速 1.0 mL/min, 254 nm; 保持時間 (-)-体 25.1 min, (+)-体 30.2 min）により分析したところ、81 %eeであった。比旋光度 [α]D 29 - 30.4°（c 0.90, CH2Cl2）
＜実施例２、３＞
反応温度を-70℃から表１に示す温度で行った以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表１に示す。
（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの合成：
反応容器に、窒素雰囲気下、Ｎ,Ｎ'−ビス［２−（２,４,６−トリメチルベンゾイル）−３−オキソブチリデン］−（１S,２S）−ビス（３,５−ジメチルフェニル）エチレン−１,２−ジアミナトコバルト(II)錯体（7.53 mg, 0.01 mmol, 2 mol%；式（ｃ−４））のジクロロメタン溶液（2.0 mL）を室温下で加え、-70℃に降温した後に、２−ナフトアルデヒド（78.1 mg, 0.5 mmol）のジクロロメタン溶液（1.0 mL）、ニトロメタン（1.0 mL, 18.5 mmol）とジクロロメタン（1.0 mL）の混合溶液、ジイソプロピルエチルアミン（64.7 mg, 0.5 mmol）を順に加えた。この反応混合物を76時間撹拌した後、含水THFを加えて反応を停止させた。通常の後処理を行った後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製したところ、１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールが得られた（89.7 mg, 収率 83%）。この生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィー（光学活性化カラム：ダイセル化学工業社製、Chiralpak AD-H； EtOH 10
% in hexane, 流速 1.0 mL/min, 254 nm; 保持時間 (-)-体 25.1 min, (+)-体 30.2 min）により分析したところ、81 %eeであった。比旋光度 [α]D 29 - 30.4°（c 0.90, CH2Cl2）
＜実施例２、３＞
反応温度を-70℃から表１に示す温度で行った以外は、実施例１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表１に示す。
＜実施例４〜８＞
塩基としてジイソプロピルエチルアミンの代わりに、表２に示すアミン化合物を使用した以外は実施例３と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表２に示す。
塩基としてジイソプロピルエチルアミンの代わりに、表２に示すアミン化合物を使用した以外は実施例３と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表２に示す。
＜実施例９〜１３＞
（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの合成：
２−ナフトアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用し、塩基として用いるジイソプロピルエチルアミンの、アルデヒドに対する添加量（倍モル）を表３に示した以外は実施例２と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表３に示す。
（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの合成：
２−ナフトアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用し、塩基として用いるジイソプロピルエチルアミンの、アルデヒドに対する添加量（倍モル）を表３に示した以外は実施例２と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表３に示す。
＜実施例１４＞
溶媒としてジクロロメタンの代わりにアセトンを使用し、反応温度を-70℃とした以外は、実施例１１と同様にして反応を行った。その結果、反応は65時間で完結し、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールが定量的に得られた。光学純度は91%eeであった。
溶媒としてジクロロメタンの代わりにアセトンを使用し、反応温度を-70℃とした以外は、実施例１１と同様にして反応を行った。その結果、反応は65時間で完結し、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールが定量的に得られた。光学純度は91%eeであった。
＜実施例１５〜２２＞
各種光学活性β−ニトロアルコールの合成：
２−ナフトアルデヒドの代わりに、表４に示すアルデヒド化合物を使用し、該アルデヒドに対する触媒量を５モル％に、またジイソプロピルエチルアミンの添加量を２．５倍モルとし、表４に示す反応温度とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコール｛Ｒ1−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ2ＮＯ2｝の収率、光学純度を表４に示す。
各種光学活性β−ニトロアルコールの合成：
２−ナフトアルデヒドの代わりに、表４に示すアルデヒド化合物を使用し、該アルデヒドに対する触媒量を５モル％に、またジイソプロピルエチルアミンの添加量を２．５倍モルとし、表４に示す反応温度とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコール｛Ｒ1−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ2ＮＯ2｝の収率、光学純度を表４に示す。
＜実施例２３＞
２−ナフトアルデヒドの代わりにケイ皮アルデヒドを使用し、反応温度を-65℃とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果、反応は90時間で完結し、対応する光学活性β−ニトロアルコールが収率72%で得られた。光学純度は79%eeであった。
２−ナフトアルデヒドの代わりにケイ皮アルデヒドを使用し、反応温度を-65℃とした以外は、実施例１と同様にして反応を行った。その結果、反応は90時間で完結し、対応する光学活性β−ニトロアルコールが収率72%で得られた。光学純度は79%eeであった。
＜実施例２４〜２８＞
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、表５に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒または前記光学活性コバルト（III）錯体触媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。各実施例における反応温度、反応時間と共に、得られた（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表５に示す。
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、表５に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒または前記光学活性コバルト（III）錯体触媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。各実施例における反応温度、反応時間と共に、得られた（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表５に示す。
＜実施例２９〜３２＞
光学活性金属錯体触媒として、表６に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒を使用し、反応温度を-65℃とした以外は実施例１１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表６に示す。
光学活性金属錯体触媒として、表６に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒を使用し、反応温度を-65℃とした以外は実施例１１と同様にして反応を行った。反応時間、得られた（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表６に示す。
＜実施例３３、３４＞
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、表７に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（III）錯体触媒を使用し、塩基として用いるジイソプロピルエチルアミンの添加量をアルデヒドに対して３倍モルとし、反応温度を-70℃とした以外は実施例１１と同様に反応を行った。各実施例における反応時間と共に、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表７に示す。
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、表７に示す（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（III）錯体触媒を使用し、塩基として用いるジイソプロピルエチルアミンの添加量をアルデヒドに対して３倍モルとし、反応温度を-70℃とした以外は実施例１１と同様に反応を行った。各実施例における反応時間と共に、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールの収率、光学純度を表７に示す。
＜実施例３５＞
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒（ｃ−７）（2 mol%）を使用し、反応温度を-78℃とした以外は実施例１１と同様にして反応を行った。95時間後に反応を停止させたところ、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールが定量的に得られた。光学純度は95%eeであった。
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒（ｃ−７）（2 mol%）を使用し、反応温度を-78℃とした以外は実施例１１と同様にして反応を行った。95時間後に反応を停止させたところ、（１R）−１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエタノールが定量的に得られた。光学純度は95%eeであった。
＜実施例３６、３７＞
２−クロロベンズアルデヒドの代わりに、表８に示すアルデヒド化合物を使用した以外は実施例３５と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコールの収率、光学純度を表８に示す。
２−クロロベンズアルデヒドの代わりに、表８に示すアルデヒド化合物を使用した以外は実施例３５と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコールの収率、光学純度を表８に示す。
＜実施例３８＞
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒（ｃ−８）（2 mol%）を使用し、反応温度を-78℃とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。47時間後に反応を停止させたところ、（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールが収率12%で得られた。光学純度は51%eeであった。
前記光学活性金属錯体触媒（ｃ−４）の代わりに、（Ｓ,Ｓ）の絶対立体配置を有する前記光学活性コバルト（II）錯体触媒（ｃ−８）（2 mol%）を使用し、反応温度を-78℃とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。47時間後に反応を停止させたところ、（１R）−１−（２−ナフチル）−２−ニトロエタノールが収率12%で得られた。光学純度は51%eeであった。
＜実施例３９、４０＞
２−ナフトアルデヒドの代わりに、表９に示すアルデヒド化合物を使用した以外は実施例３８と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコールの収率、光学純度を表９に示す。
２−ナフトアルデヒドの代わりに、表９に示すアルデヒド化合物を使用した以外は実施例３８と同様にして反応を行った。反応時間、得られた光学活性β−ニトロアルコールの収率、光学純度を表９に示す。
Claims (7)
- アルデヒド類とニトロアルカン類とを不斉触媒の存在下にニトロアルドール反応により光学活性β―ニトロアルコール類を製造する方法において、
前記アルデヒド類として一般式（ａ）の化合物、前記ニトロアルカン類として一般式（ｂ）の化合物を用いて、一般式（ｃ）で表される光学活性金属錯体触媒、及び塩基として２級アミンもしくは３級アミンの存在下で反応を行うことを特徴とする光学活性β―ニトロアルコール類の製造方法。
前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミノ基及びシリル基から選択され、
前記アリール基、アラルキル基、アラルケニル基及びアラルキニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシリル基から選択される。）
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、アミノ基及びシリル基から選択され、
前記Ｒ2とＲ3が一緒になって形成される環は、１０員以下の、飽和炭化水素環または飽和複素環であり、該環の置換基はアルキル基及びアリール基から選択される。）
前記アリール基の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基またはアルコキシ基から選択され、
前記アシル基の置換基は、脂肪族アシル基の場合はハロゲンまたはアルコキシ基から選択され、芳香族アシル基の場合はハロゲン、ニトロ基、アルキル基またはアルコキシ基から選択され、
前記アルコキシカルボニル基の置換基は、ハロゲンまたはアルコキシ基から選択され、
前記アリールオキシカルボニル基と前記アラルキルオキシカルボニル基の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基またはアルコキシ基から選択され、
前記Ｒ5とＲ6が一緒になって形成される環は、１０員以下の脂肪族炭化水素環、ベンゼン環またはナフタレン環であり、該環の置換基は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子及びシリル基から選択される。
Ｘ*は、下記一般式（ｘ−１）、（ｘ−２）、もしくは（ｘ−３）で表される不斉炭素または軸不斉を有する炭化水素基である。）
前記Ｒa及びＲbのアルキル基としての置換基は、ハロゲンおよびアルコキシ基から選択され、
前記Ｒa及びＲbのアリール基としての置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
前記２個のＲaが一緒になって形成される環は、１０員以下の飽和炭化水素環である。
Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基、アリール基、またはアルコキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、また、ＲeとＲfは一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく、
前記Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfのアルキル基としての置換基は、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
前記Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfのアリール基としての置換基は、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択され、
前記Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfのアルコキシ基としての置換基はハロゲンであり、
前記ＲeとＲfが一緒になって形成される環は、１０員以下の脂肪族環（脂肪族複素環を含む）、ベンゼン環またはナフタレン環であり、該環の置換基は、ハロゲン原子、直鎖、分岐状、または環状のアルキル基、直鎖または分岐状のアルコキシ基及びアリール基から選択される。
＊'は不斉炭素を表し、＊"は軸不斉を表す。
Ｍはコバルトイオンを表し、Ｍの価数が配位子の価数より大きいときＹは、Ｆ - 、Ｃｌ - 、Ｂｒ - 、Ｉ - 、ＯＨ - 、ＣＨ 3 ＣＯ 2 - 、ｐ−ＣＨ 3 Ｃ 6 Ｈ 4 ＳＯ 3 - 、ＣＦ 3 ＳＯ 3 - 、ＰＦ 6 - 、ＢＦ 4 - 、ＢＰｈ 4 - 、ＳｂＦ 6 - 、ＣｌＯ 4 - から選ばれる塩を形成し得る陰イオンを表し、Ｍの価数と配位子の価数が同じ時Ｙは存在しない。） - 前記一般式（ｃ）におけるコバルトイオンＭが、コバルト（II）またはコバルト（III）である請求項１に記載の製造方法。
- 前記ＲeとＲfが一緒になって形成される環は、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはジオキソラン環であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
- 前記一般式（ｂ）の化合物が、炭素数４以下のニトロアルカンであることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
- 前記一般式（ｂ）の化合物が、ニトロメタンであることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
- 前記２級アミンもしくは３級アミンが、一般式（ｄ）で表される化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
前記アルキル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びアミノ基から選択され、
前記環は、炭素数８以下の飽和環であり、該環の置換基は、アルキル基及びアルコキシ基から選択される。） - 前記一般式（ｃ）におけるＸ*が、請求項１記載の一般式（ｘ−１）で表される炭化水素基である請求項５または６に記載の製造方法。
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