JP4284027B2 - 光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法に関し、特に医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である光学活性イソオキサゾリジン類を、不斉１,３-双極子付加環化反応により製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性なイソオキサゾリジン類の合成方法として、ニトロンを基質とする不斉１,３-双極子付加環化反応を用いる方法は、５員環上に連続する３つの不斉中心を構築することができるため、有用な手法であると考えられている。従来、数多くのジアステレオ選択的な反応が報告されているものの、一般に高価である不斉源の必要量が少なく、かつ適用範囲の広い、触媒量の不斉源を用いたエナンチオ選択的な不斉１,３-双極子付加環化反応の報告例はそれほど多くなく、実用的な手法の開発が急がれている(Chem,Rev.,98,863(1998))。これまでに知られているニトロンの不斉１,３-双極子付加環化反応は、光学活性なルイス酸触媒を用いた方法であり、その触媒としては、光学活性なチタン錯体触媒、光学活性なマグネシウム錯体触媒、光学活性なパラジウム錯体触媒、光学活性なイッテルビウム錯体触媒、光学活性なニッケル錯体触媒等が知られている。
【０００３】
例えば、J.Org.Chem.,59,5687(1994)にはチタン錯体を用いたニトロンの不斉１,３-双極子付加環化反応が、J.Org.Chem.,61,346(1996)にはマグネシウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、Tetrahedron Lett.,37,5947(1996)にはパラジウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、Tetrahedron Lett.,38,7923(1997)及びJ.Am.Chem.Soc,,120,5840(1998)にはイッテルビウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、また、J.Am.Chem.Soc,,120,12355(1998)にはニッケル錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、それぞれ報告されている。
【０００４】
これまで、上記の不斉付加環化反応には、反応の阻害要因となるルイス酸触媒へのニトロンの配位を防ぎ、親双極子化合物をより活性化するため、下記反応式(ｌ)で示したようにオキサゾリジノンで修飾したα,β-不飽和アミド化合物を親双極子化合物として使用することが必要とされてきた。したがって、基質の修飾(保護)と脱保護のための工程を組み込まねばならず、工程全体が複雑にならざるを得なかった。
【０００５】
【化１５】
【０００６】
この問題を解決すべく新たな触媒系が開発され、下記反応式(ｍ)で示される反応への適用例が最近報告された。金属触媒ではなく、光学活性なイミダゾリジノンを不斉触媒として用いるニトロンとクロトンアルデヒドの不斉１,３-双極子付加環化反応(J.Am.Chem.Soc,,122,9874(2000))がMacMillanらにより、また、光学活性なビスオキサゾリン/亜鉛錯体を不斉触媒として用いるニトロンとアクロレインの不斉１,３-双極子付加環化反応(日本化学会第78春季年会,4G108(2000)；日本化学会第80春季年会,2H608,2H609(2001))が金政らにより、それぞれ報告されており、いずれも優れた方法である。
【０００７】
【化１６】
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の不斉１,３-双極子付加環化反応における不斉触媒は、現在も種々の改良がなされており、反応のレジオ選択性、エンド/エキソ選択性、エナンチオ選択性などの選択性だけでなく、広範な基質への対応、基質/触媒比、環境負荷の軽減など、様々な性能及び経済性を考慮した、更なる優れた実用触媒の研究開発が盛んに行なわれているのが現状である。
【０００９】
上述のように、医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である光学活性イソオキサゾリジン類を、触媒量の不斉源により効率よく製造することができる新規な方法を提供することが求められており、本発明はこれらの要望を満足せしめることを課題とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために、不斉１,３-双極子付加環化反応における触媒能を有する錯体に関し、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、ニトロン類と親双極子化合物とを、光学活性なルイス酸触媒を用いて１,３-双極子付加環化反応を行ない、光学活性なイソオキサゾリジン類を製造する際に、ルイス酸触媒として４座の光学活性配位子からなる光学活性コバルト錯体、または光学活性クロム錯体を用いることを特徴とする光学活性なイソオキサゾリジン類の製造法に関するものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
【００２９】
（１）下記一般式(ｇ):
【００３０】
【化２５】
【００３１】
〔式中、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、ホスホニル基、ニトロ基、またはシアノ基を示し、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、及びホスホニル基の少なくとも１つは置換基を有していてもよい。また、ｍ及びｎは、それぞれ独立した１〜５の整数であり、ｍまたはｎが２〜４の整数であるとき、複数のＷ1同士及び複数のＷ2の少なくとも一方には少なくとも２つの異なる置換基が含まれていてもよい。また、２個のＷ1同士は相互に連結して、それぞれ結合している原子と共同して環を形成していてもよい。〕で表されるニトロン類と、下記一般式(ｅ):
【００３２】
【化２６】
【００３３】
〔式中、Ｘ1は、水素原子、水酸基、アミノ基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、及びアリールアミノ基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基及びアリール基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、また、Ｘ1とＸ2の組合せ、Ｘ2とＸ3の組合せ、Ｘ3とＸ4の組合せ及びＸ4とＸ1の組合せからなる群から選択された１または２以上の組合せのそれぞれが、該組合せを構成する置換基とこれらが結合している原子とが共同して環を形成するものであってもよい。〕で表されるα,β-不飽和カルボニル類とを、下記一般式(ｃ):
【００３４】
【化２７】
【００３５】
〔式中、Ｙ1とＹ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基の少なくとも１つで置換されていてもよい。)であり、２個のＹ1同士または２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して環を形成していてもよい。また、Ｙ3、Ｙ4及びＹ5はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、また、Ｙ4とＹ5は相互に連結してこれらが結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。また、Ｍはコバルトあるいはクロムイオンを表し、これら金属イオンの価数と配位子の価数が異なるときＺは塩を形成し得る陰イオン対を表し、金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｚは存在しない。〕で表される４座の配位子からなる、光学活性金属錯体化合物の存在下に反応させる工程を含む、下記一般式(ｈ):
【００３６】
【化２８】
【００３７】
〔式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ及びｎは前記に同じであり、＊は不斉炭素原子であることを表す。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００３８】
(２) 前記一般式(ｅ)の式中、Ｘ1が水素原子である上記(１)に記載の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００３９】
(３) 前記一般式(ｃ)で表される４座の配位子からなる光学活性金属錯体化合物が、下記一般式(ｉ):
【００４０】
【化２９】
【００４１】
〔式中、Ｙ1及びＹ2は前記に同じであり、Ｙ6は直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、及びアリールオキシ基の少なくとも１つは置換基を有していてもよい。また、Ｚ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。〕で表される光学活性コバルト(III)錯体である(１)または（２）に記載の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００４２】
(４) 前記（２）により製造された前記一般式(ｈ)〔式中、Ｘ1は水素原子である。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類を、反応後に単離・精製することなく直接水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程を含む、下記一般式(ｋ):
【００４３】
【化３０】
【００４４】
〔式中、Ｘ 2 、Ｘ3、Ｘ4、Ｗ1、Ｗ2、ｍ、ｎ及び＊は前記に同じ。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００４５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法(以下、「本発明の方法」という。)について詳細に説明する。
【００４６】
光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法としては、次式(ａ):
【００４７】
【化３１】
【００４８】
で表されるニトロン類と、次式(ｂ):
【００４９】
【化３２】
【００５０】
で表されるオレフィン類とを出発原料として、対応する光学活性オキサゾリジン類を製造する方法を挙げることができる。
【００５１】
前記一般式(ａ)において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基及びアリール基の少なくとも一方は本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００５２】
直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００５３】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００５４】
また、Ｒ1とＲ2とが、あるいはＲ2とＲ3とが相互に連結して、これらが結合している原子(窒素原子または炭素原子)と共同して環を形成してもよい。例えば、Ｒ1とＲ2が共にフェニル基を示す場合に、双方のベンゼン環上のオルト位同士がメチレン鎖を介して相互に連結する場合、被置換側の分子鎖とともに７員環が形成される。あるいは、Ｒ2とＲ3が相互に連結して-(ＣＨ2)5-となる場合、シクロヘキサン環が形成される。このように形成されたシクロヘキサン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
次に前記一般式(ｂ)において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基、またはニトロ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアミノカルボニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００５６】
ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００５７】
直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００５８】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００５９】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００６０】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００６１】
アルキルカルボニルオキシ基の代表例としては、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ-プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ-ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、sec-ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００６２】
アリールカルボニルオキシ基の代表例としては、ベンゾイルオキシ基、α-ナフチルカルボニルオキシ基、β-ナフチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００６３】
アシル基の代表例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００６４】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６５】
アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基、α-ナフトキシカルボニル基、β-ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６６】
アミノカルボニル基の代表例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルメチルアミノカルボニル基、１-ピロリジニルカルボニル基、１-ピペリジニルカルボニル基、ジベンジルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
【００６７】
また、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、Ｒ6とＲ7またはＲ7とＲ4は相互に連結してこれらが結合する原子(炭素原子)とともに環を形成してもよい。また、これらの４つの組合せ(２つの置換基からなる)から選択された組合せの２以上によって２以上の環構造が被置換側の分子鎖とともに形成されていてもよく、その際、２以上の環構造は同一でも、少なくとも２つの異なる環構造が形成されているものでもよい。例えば、Ｒ5とＲ6が相互に連結して-(ＣＨ2)3-または-(ＣＨ2)4-となる場合、それぞれシクロペンテン環またはシクロヘキセン環が形成される。このように形成されたシクロペンテン環、シクロヘキセン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
また、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは電子吸引置換基であり、その代表例としては、ホルミル基、カルボキシル基、フェニル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６９】
本発明の方法では、次式（ｅ）：
【００７０】
【化３３】
【００７１】
で表されるα,β-不飽和カルボニル類、及び次式(ｇ):
【００７２】
【化３４】
【００７３】
で表されるニトロン類を出発原料として用いると、さらに好適である。
【００７４】
前記一般式(ｅ)において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立しており、このうちＸ1は、水素原子、水酸基、アミノ基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００７５】
この直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００７６】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００７７】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００７８】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００７９】
アルキルアミノ基の代表例としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ基、１-ピロリジニル基、１-ピペリジニル基、Ｎ,Ｎ-ジベンジルアミノ基等を挙げることができる。
【００８０】
アリールアミノ基の代表例としては、Ｎ-フェニルアミノ基、Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ基等を挙げることができる。
【００８１】
また、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基、及びアリール基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００８２】
ハロゲン原子の代表例としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００８３】
直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００８４】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００８５】
また、Ｘ1とＸ2、Ｘ2とＸ3、Ｘ3とＸ4またはＸ4とＸ1は相互に連結してこれらが結合する原子(炭素原子)とともに環を形成してもよい。また、これらの４つの組合せ(２つの置換基からなる)から選択された組合の２以上によって２以上の環構造が被置換側の分子鎖とともに形成されていてもよく、その際、２以上の環構造は同一でも、少なくとも２つの異なる環構造が形成されているものでもよい。
【００８６】
例えば、Ｘ2とＸ3が相互に連結して-(ＣＨ2)3-または-(ＣＨ2)4-となる場合、それぞれシクロペンテン環、シクロヘキセン環が形成される。このように形成されたシクロペンテン環、シクロヘキセン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
この一般式(ｅ)で表されるα,β-不飽和カルボニル類の特に好ましい具体例として、下記式(ｅ-１)〜(e-１０)で表されるもの等を挙げることができる。
【００８８】
【化３５】
【００８９】
また、前記一般式(ｇ)において、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、ホスフィニル基、ニトロ基、またはシアノ基を示し、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、及びホスホニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。また、ｍ及びｎは、それぞれ独立した１〜５の整数である。更に、ｍまたはｎが２〜４の整数であるとき、複数のＷ1同士及び複数のＷ2同士の少なくとも一方における複数の基は同一でも、少なくとも２つの異なる基を含むものであってもよい。
例えば、３つのＷ1を有する場合に、そのうちの２つが同一の置換基であり、１つがこれらと異なる置換基であるように、少なくとも２つの異なった置換基が含まれる場合であってもよい。
【００９０】
ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００９１】
直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００９２】
直鎖もしくは分岐状のアルケニル基の代表例としては、ビニル基、１-プロペニル基、イソプロペニル基等を挙げることができる。
【００９３】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００９４】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００９５】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００９６】
アルキルカルボニルオキシ基の代表例としては、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ-プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ-ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、sec-ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００９７】
アリールカルボニルオキシ基の代表例としては、ベンゾイルオキシ基、α-ナフチルカルボニルオキシ基、β-ナフチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００９８】
アシル基の代表例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００９９】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１００】
アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基、α-ナフトキシカルボニル基、β-ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１０１】
アミノカルボニル基の代表例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルメチルアミノカルボニル基、１-ピロリジニルカルボニル基、１-ピペリジニルカルボニル基、ジベンジルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
【０１０２】
スルホニル基の代表例としては、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基、ｐ-フルオロフェニルスルホニル基、ｐ-トリフルオロメチルフェニルスルノニル基等を挙げることができる。
【０１０３】
ホスホニル基の代表例としては、ジメチルホスホニル基、メチルフェニルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基等を挙げることができる。
【０１０４】
また、２個のＷ1同士及びＷ2同士の少なくとも一方は相互に連結して、それぞれ結合している原子と共同して環を形成していてもよい。例えば、隣接する２個のＷ1同士が相互に連結して-(ＣＨ2)3-、-(ＣＨ2)4-または-(ＣＨ2)2Ｏ-となる場合、それぞれインダン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環が形成される。このように形成されたインダン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。なお、２以上の環状構造が形成された場合に、少なくとも２つの異なる環状構造が同一のフェニル基に対して形成されていてもよい。
【０１０５】
この一般式(ｇ)で表されるニトロン類の具体例として、下記式(ｇ-１)〜(ｇ-２０)で表されるもの等を挙げることができる。
【０１０６】
【化３６】
【０１０７】
この中でも(ｇ-５)、(ｇ-６)、(ｇ-７)、(ｇ-８)、(ｇ-１３)、(ｇ-１４)、(ｇ-１５)、(ｇ-１６)、(ｇ-２０)のようにベンゼン環のオルト位にハロゲン原子を有するニトロン類からは、非常に高い光学純度でイソオキサゾリジンを製造できる。
【０１０８】
この一般式(ｇ)で表されるニトロン類は、公知の方法に従って調製することができる。例えば、O.H.Wheelerら、J.Am.Chem.Soc.,78,3363(1956)に報告された方法に従って調製することができる。すなわち、N-フェニルヒドロキシルアミンと芳香族アルデヒドをエタノール中で作用させることにより合成できる。
【０１０９】
本発明の方法においては、次式(ｃ):
【０１１０】
【化３７】
【０１１１】
で表される光学活性金属錯体化合物を触媒に用いると、高い光学収率で光学活性オキサゾリジン類が収率よく得られるので好ましい。
【０１１２】
この光学活性金属錯体化合物を表す前記一般式(ｃ)において、Ｙ1とＹ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらの置換基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で更に置換基を有していてもよい。
【０１１３】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１１４】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１１５】
また、２個のＹ1同士及び２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して被置換側の分子鎖とともに環を形成していてもよく、例えば、-(ＣＨ2)4-等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【０１１６】
さらに、Ｙ3、Ｙ4及びＹ5はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【０１１７】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１１８】
直鎖もしくは分岐状のアルケニル基の代表例としては、ビニル基、イソプロペニル基等を挙げることができる。
【０１１９】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１２０】
アシル基の代表例としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル基、３,５-ジメチルベンゾイル基、２,４,６-トリメチルベンゾイル基、２,６-ジメトキシベンゾイル基、２,４,６-トリメトキシベンゾイル基、２,６-ジイソプロポキシベンゾイル基、α-ナフチルカルボニル基、β-ナフチルカルボニル基、９-アントリルカルボニル基等の芳香族アシル基を挙げることができる。
【０１２１】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、ｎ-オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等を挙げることができ、アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基等を挙げることができ、アラルキルオキシカルボニル基の代表例としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１２２】
また、Ｙ4とＹ5は相互に連結して、Ｙ4及びＹ5がそれぞれ結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。例えば、Ｒ4及びＲ5が相互に連結して、-(ＣＨ2)4-または-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ-となる場合、それぞれシクロヘキサン環またはベンゼン環が形成され、このように形成されたシクロヘキサン環、ベンゼン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また、前記ベンゼン環は縮合し、ナフタレン環等の縮合多環を形成してもよい。
【０１２３】
Ｍは２価または３価のコバルトイオン、または３価のクロムイオンを表し、これら金属イオンの価数と配位子の価数が異なるときＺは塩を形成し得る陰イオン対を表し、金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｚは存在しない。
【０１２４】
このＺが陰イオン対を表すとき、陰イオン対の代表例としては、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＯＨ-、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ-ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等を挙げることができる。
【０１２５】
前記式(ｃ)で表される光学活性コバルト(II)錯体、コバルト(III)錯体、クロム(III)錯体の具体例として、下記式(ｃ-１)〜(ｃ-１０)で表されるもの等が挙げられる。
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】
さらに本発明の方法においては、次式(ｉ):
【０１２８】
【化３９】
【０１２９】
で表される光学活性コバルト錯体化合物を触媒に用いると、より短時間で反応を完結させることができ、さらに高い光学収率で光学活性オキサゾリジン類が収率よく得られるので特に好ましい。
【０１３０】
この光学活性金属錯体化合物を表す前記式(ｉ)において、Ｙ1とＹ2は前記一般式(ｃ)で表される光学活性金属錯体化合物に同じであり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらのアルキル基及びアリール基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を更に有していてもよい。
【０１３１】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１３２】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１３３】
また、２個のＹ1同士及び２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、-(ＣＨ2)4-等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【０１３４】
次に、Ｙ6は直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、及びアリールオキシ基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【０１３５】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１３６】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、３,５-ジメトキシフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、９-アントラニル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１３７】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、tert-ブトキシ基等を挙げることができ、アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、２,６-ジメチルフェノキシ基、２,６-ジ-tert-ブチルフェノキシ基等を挙げることができる。
【０１３８】
また、Ｚ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。この陰イオン対の代表例としては、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＯＨ-、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ-ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等を挙げることができる。
【０１３９】
前記式(ｉ)で表される光学活性コバルト(III)錯体の具体例として、下記式(ｉ-１)〜(ｉ-１２)で表されるもの等が挙げられる。
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】
前記一般式(ｉ)で表される光学活性コバルト(III)錯体は、公知の方法に従って調製することができる。例えば、Y.Nishidaら、Inorg.Chim.Acta,38,213(1980); L.Claisen,Ann.Chem.,297,57(1897); E.G.Jager,Z.Chem.,8,30,392,および 475(1968)に報告された方法に従って調製することができ、特開平９-１５１１４３号公報、Bull.Chem.Soc.Jpn.,74,1333(2001)等にも開示されている。
【０１４３】
次に、本発明の不斉１,３-双極子付加環化反応の具体的な方法について説明する。反応は、無溶媒又は適当な溶媒の存在下、前記式(ａ)または式(ｇ)で表されるニトロン類と、前記式(ｂ)または式(ｅ)で表される親双極子化合物とを、触媒として前記式(ｃ)または式(ｉ)で表される光学活性金属錯体化合物を使用して行う。
【０１４４】
式(ｂ)または式(ｅ)の親双極子化合物の使用量としては、式(ａ)または式(ｇ)のニトロン類に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルがよい。式(ｃ)または式(ｉ)の光学活性金属錯体化合物の使用量としては、式(ａ)または式(ｇ)のニトロン類に対して、通常１モル％〜１５モル％、好ましくは１〜１０モル％の範囲である。
反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール、１-ブタノール、２-ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ-ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-オクタン、ｎ-デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、１,３-ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられる。
【０１４５】
これらは、単独又は組み合わせて使用することもできる。反応温度は、通常-100℃から50℃の範囲、好ましくは-78℃から0℃の範囲がよい。反応終了後は、有機溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー又は蒸留等により分離すれば、生成物である光学活性イソオキサゾリジン類を単離することができる。また、前記式(ｅ)において、Ｘ1が水素原子である化合物を原料として使用する際、薄相クロマトグラフィー(ＴＬＣ)などにより反応の完結を確認した後、水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液等の還元剤を反応系中に直接添加し、後処理を行うことにより、アルデヒドより安定なアルコール体として単離することもできる。
【０１４６】
得られた光学活性イソオキサゾリジン類の光学純度は、そのまま、又は誘導体に変換して、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって分析することができる。
【０１４７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１４８】
(参考例１)
N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(前記式(ｉ-１))の合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトヨウ化コバルト(III)錯体(913.8 mg,1.258 mmol)の塩化メチレン溶液(20.0 mL)に六フッ化アンチモン酸銀(434.4 mg,1.264 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、生成したヨウ化銀と過剰量の六フッ化アンチモン酸銀を濾過した。濾液を減圧留去して得られた生成物を最小量の塩化メチレンに溶解し、この溶液に大量のヘキサンを加えて再沈殿精製を行い、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩が緑色の固体として定量的に得られた(977.7 mg)。
【０１４９】
(参考例２)
N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(前記式(ｉ-３)の光学異性体)の合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトヨウ化コバルト(III)錯体(132.6 mg,0.151 mmol)の塩化メチレン溶液(8.0 mL)に六フッ化アンチモン酸銀(58.0mg,0.169 mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、生成したヨウ化銀と過剰量の六フッ化アンチモン酸銀を濾過した。濾液を減圧留去して得られた生成物を最小量の塩化メチレンに溶解し、この溶液に大量のヘキサンを加えて再沈殿精製を行い、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩が緑色の固体として得られた(140.0 mg,収率94%)。
【０１５０】
(実施例１)
(1R*,4S*,5S*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-カルバルデヒドの合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(12.4 mg,0.015mmol,5.0 mol%；式(ｉ-１)；参考例１により合成)に、1-シクロペンテン-1-カルバルデヒド(46.7 mg,0.49 mmol)の塩化メチレン溶液(1.0 mL)を室温下で加え、-40℃に降温した後にベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(58.2 mg, 0.30 mmol)の塩化メチレン溶液(1.5 mL)をゆっくり滴下し、51時間撹拌した。その後、10%塩酸水溶液を加え反応を停止し、さらに室温で30分程度撹拌した。続いて塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5S*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-カルバルデヒドがジアステレオマー比99/1で得られた(70.2 mg,収率81%,51%ee(Endo))。なお、生成物の絶対立体配置は現在のところ確認できていないが、主生成物として得られた化合物の相対立体配置が(1R*,4S*,5S*)であることについては、実施例２に示すアルコール体に誘導し、ＮＭＲ(ＮＯＥ)及びＸ線構造解析により決定した。また、アルコールへの誘導時に、ジアステレオマー比に変化のないことも確認した。Endo体/Exo体の構造については下記式(ｈ-１)に示す。
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】
(実施例２)
(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの合成:
反応に要する撹拌時間を51時間とする代わりに、48時間として行う以外は、実施例１と同様にして反応を行った。次に、実施例１で用いた10%塩酸水溶液を加えて反応を停止する代わりに、水素化ホウ素ナトリウム(21.0 mg,0.56 mmol)のエタノール溶液を加えて反応を停止し、さらに室温で１時間撹拌した。続いて反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールが単一のジアステレオマーとして得られた(79.5 mg,収率89%,51%ee(Endo))。なお、生成物の絶対立体配置は現在のところ確認できていないが、主生成物として得られた化合物の相対立体配置が(1R*,4S*,5R*)であることについては、実施例１に示した通り、ＮＭＲ(ＮＯＥ)及びＸ線構造解析により決定した。Endo体/Exo体の構造については下記式(ｋ-１)に示す。以下、絶対立体配置が未確認のものについて、(1R*,4S*,5R*)のように絶対立体配置を示すＲ、及びＳに＊を付けて示す。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】
(実施例３〜５)
各実施例において、ジクロロメタンの代わりに、表１に示す溶媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。得られた(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表１に示す。
【０１５５】
【表１】
【０１５６】
(実施例６〜１２)
各実施例において、前記光学活性コバルト(III)錯体触媒(ｉ-１)の代わりに、表２に示す前記光学活性コバルト錯体触媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。得られた(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表２に示す。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
(実施例１３)
(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(14.8 mg,0.015 mmol,5.0mol%；式(ｉ-３)参考例２により合成)に、1-シクロペンテン-1-カルバルデヒド(49.0 mg,0.49 mmol)の塩化メチレン溶液(1.0 mL)を室温下で加え、-78℃に降温した後に2-ブロモベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(81.9 mg,0.30 mmol；式(ｇ-７))の塩化メチレン溶液(1.0 mL)をゆっくり滴下し、96時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(32.1 mg,0.85 mmol)のエタノール溶液を加え反応を停止し、さらに室温で１時間撹拌した。続いて反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールが単一のジアステレオマーとして得られた(19.7 mg,収率18%,91%ee(Endo))。
【０１５９】
(実施例１４)
反応温度を-78℃とする代わりに、-40℃として行う以外は、実施例１３と同様にして反応を行った。その結果、(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールがジアステレオマー比99(Endo)/1(Exo)、収率88%で得られた。Endo体の光学純度は85%eeであった。
【０１６０】
(実施例１５〜１８)
各実施例において、前記ニトロン類2-ブロモベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(ｇ-７)の代わりに、表３に示す前記ニトロン類を使用した以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表３に示す。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
(実施例１９)
前記α,β-不飽和カルボニル類(e-1)を使用し、攪拌時間を24時間とした以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率は82%、ジアステレオマー比は96(Endo)/4(Exo)、Endo体の光学純度は61%eeであった。生成物の構造については下記式(k-2)に示す。
【０１６３】
【化４４】
【０１６４】
(実施例２０)
前記ニトロン類(g-6)及び前記α,β-不飽和カルボニル類(e-2)を使用し、さらに光学活性金属錯体化合物として式(I-3)を使用した以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率は97%、ジアステレオマー比は98(Endo)/2(Exo)、Endo体の光学純度は63%eeであった。生成物の構造については下記式(k-3)に示す。
【０１６５】
【化４５】
【０１６６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、調製の容易な光学活性コバルト錯体触媒、あるいは光学活性クロム錯体を触媒に用いて、ニトロン類と種々の親双極子化合物から、不斉双極子付加環化反応により、対応する光学活性オキサゾリジン類を製造することができる。この光学活性イソオキサゾリジン類は、医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法に関し、特に医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である光学活性イソオキサゾリジン類を、不斉１,３-双極子付加環化反応により製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性なイソオキサゾリジン類の合成方法として、ニトロンを基質とする不斉１,３-双極子付加環化反応を用いる方法は、５員環上に連続する３つの不斉中心を構築することができるため、有用な手法であると考えられている。従来、数多くのジアステレオ選択的な反応が報告されているものの、一般に高価である不斉源の必要量が少なく、かつ適用範囲の広い、触媒量の不斉源を用いたエナンチオ選択的な不斉１,３-双極子付加環化反応の報告例はそれほど多くなく、実用的な手法の開発が急がれている(Chem,Rev.,98,863(1998))。これまでに知られているニトロンの不斉１,３-双極子付加環化反応は、光学活性なルイス酸触媒を用いた方法であり、その触媒としては、光学活性なチタン錯体触媒、光学活性なマグネシウム錯体触媒、光学活性なパラジウム錯体触媒、光学活性なイッテルビウム錯体触媒、光学活性なニッケル錯体触媒等が知られている。
【０００３】
例えば、J.Org.Chem.,59,5687(1994)にはチタン錯体を用いたニトロンの不斉１,３-双極子付加環化反応が、J.Org.Chem.,61,346(1996)にはマグネシウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、Tetrahedron Lett.,37,5947(1996)にはパラジウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、Tetrahedron Lett.,38,7923(1997)及びJ.Am.Chem.Soc,,120,5840(1998)にはイッテルビウム錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、また、J.Am.Chem.Soc,,120,12355(1998)にはニッケル錯体を用いた不斉１,３-双極子付加環化反応が、それぞれ報告されている。
【０００４】
これまで、上記の不斉付加環化反応には、反応の阻害要因となるルイス酸触媒へのニトロンの配位を防ぎ、親双極子化合物をより活性化するため、下記反応式(ｌ)で示したようにオキサゾリジノンで修飾したα,β-不飽和アミド化合物を親双極子化合物として使用することが必要とされてきた。したがって、基質の修飾(保護)と脱保護のための工程を組み込まねばならず、工程全体が複雑にならざるを得なかった。
【０００５】
【化１５】
この問題を解決すべく新たな触媒系が開発され、下記反応式(ｍ)で示される反応への適用例が最近報告された。金属触媒ではなく、光学活性なイミダゾリジノンを不斉触媒として用いるニトロンとクロトンアルデヒドの不斉１,３-双極子付加環化反応(J.Am.Chem.Soc,,122,9874(2000))がMacMillanらにより、また、光学活性なビスオキサゾリン/亜鉛錯体を不斉触媒として用いるニトロンとアクロレインの不斉１,３-双極子付加環化反応(日本化学会第78春季年会,4G108(2000)；日本化学会第80春季年会,2H608,2H609(2001))が金政らにより、それぞれ報告されており、いずれも優れた方法である。
【０００７】
【化１６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の不斉１,３-双極子付加環化反応における不斉触媒は、現在も種々の改良がなされており、反応のレジオ選択性、エンド/エキソ選択性、エナンチオ選択性などの選択性だけでなく、広範な基質への対応、基質/触媒比、環境負荷の軽減など、様々な性能及び経済性を考慮した、更なる優れた実用触媒の研究開発が盛んに行なわれているのが現状である。
【０００９】
上述のように、医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である光学活性イソオキサゾリジン類を、触媒量の不斉源により効率よく製造することができる新規な方法を提供することが求められており、本発明はこれらの要望を満足せしめることを課題とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために、不斉１,３-双極子付加環化反応における触媒能を有する錯体に関し、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、ニトロン類と親双極子化合物とを、光学活性なルイス酸触媒を用いて１,３-双極子付加環化反応を行ない、光学活性なイソオキサゾリジン類を製造する際に、ルイス酸触媒として４座の光学活性配位子からなる光学活性コバルト錯体、または光学活性クロム錯体を用いることを特徴とする光学活性なイソオキサゾリジン類の製造法に関するものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
【００２９】
（１）下記一般式(ｇ):
【００３０】
【化２５】
〔式中、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、ホスホニル基、ニトロ基、またはシアノ基を示し、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、及びホスホニル基の少なくとも１つは置換基を有していてもよい。また、ｍ及びｎは、それぞれ独立した１〜５の整数であり、ｍまたはｎが２〜４の整数であるとき、複数のＷ1同士及び複数のＷ2の少なくとも一方には少なくとも２つの異なる置換基が含まれていてもよい。また、２個のＷ1同士は相互に連結して、それぞれ結合している原子と共同して環を形成していてもよい。〕で表されるニトロン類と、下記一般式(ｅ):
【００３２】
【化２６】
〔式中、Ｘ1は、水素原子、水酸基、アミノ基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、またはアリールアミノ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、及びアリールアミノ基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基及びアリール基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、また、Ｘ1とＸ2の組合せ、Ｘ2とＸ3の組合せ、Ｘ3とＸ4の組合せ及びＸ4とＸ1の組合せからなる群から選択された１または２以上の組合せのそれぞれが、該組合せを構成する置換基とこれらが結合している原子とが共同して環を形成するものであってもよい。〕で表されるα,β-不飽和カルボニル類とを、下記一般式(ｃ):
【００３４】
【化２７】
〔式中、Ｙ1とＹ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基及びニトロ基の少なくとも１つで置換されていてもよい。)であり、２個のＹ1同士または２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して環を形成していてもよい。また、Ｙ3、Ｙ4及びＹ5はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基の少なくとも１つは置換基を有していてもよく、また、Ｙ4とＹ5は相互に連結してこれらが結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。また、Ｍはコバルトあるいはクロムイオンを表し、これら金属イオンの価数と配位子の価数が異なるときＺは塩を形成し得る陰イオン対を表し、金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｚは存在しない。〕で表される４座の配位子からなる、光学活性金属錯体化合物の存在下に反応させる工程を含む、下記一般式(ｈ):
【００３６】
【化２８】
〔式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｍ及びｎは前記に同じであり、＊は不斉炭素原子であることを表す。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００３８】
(２) 前記一般式(ｅ)の式中、Ｘ1が水素原子である上記(１)に記載の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００３９】
(３) 前記一般式(ｃ)で表される４座の配位子からなる光学活性金属錯体化合物が、下記一般式(ｉ):
【００４０】
【化２９】
〔式中、Ｙ1及びＹ2は前記に同じであり、Ｙ6は直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、及びアリールオキシ基の少なくとも１つは置換基を有していてもよい。また、Ｚ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。〕で表される光学活性コバルト(III)錯体である(１)または（２）に記載の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００４２】
(４) 前記（２）により製造された前記一般式(ｈ)〔式中、Ｘ1は水素原子である。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類を、反応後に単離・精製することなく直接水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程を含む、下記一般式(ｋ):
【００４３】
【化３０】
〔式中、Ｘ 2 、Ｘ3、Ｘ4、Ｗ1、Ｗ2、ｍ、ｎ及び＊は前記に同じ。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
【００４５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法(以下、「本発明の方法」という。)について詳細に説明する。
【００４６】
光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法としては、次式(ａ):
【００４７】
【化３１】
で表されるニトロン類と、次式(ｂ):
【００４９】
【化３２】
で表されるオレフィン類とを出発原料として、対応する光学活性オキサゾリジン類を製造する方法を挙げることができる。
【００５１】
前記一般式(ａ)において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基及びアリール基の少なくとも一方は本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００５２】
直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００５３】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００５４】
また、Ｒ1とＲ2とが、あるいはＲ2とＲ3とが相互に連結して、これらが結合している原子(窒素原子または炭素原子)と共同して環を形成してもよい。例えば、Ｒ1とＲ2が共にフェニル基を示す場合に、双方のベンゼン環上のオルト位同士がメチレン鎖を介して相互に連結する場合、被置換側の分子鎖とともに７員環が形成される。あるいは、Ｒ2とＲ3が相互に連結して-(ＣＨ2)5-となる場合、シクロヘキサン環が形成される。このように形成されたシクロヘキサン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
次に前記一般式(ｂ)において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、シアノ基、またはニトロ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアミノカルボニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００５６】
ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００５７】
直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００５８】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００５９】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００６０】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００６１】
アルキルカルボニルオキシ基の代表例としては、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ-プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ-ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、sec-ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００６２】
アリールカルボニルオキシ基の代表例としては、ベンゾイルオキシ基、α-ナフチルカルボニルオキシ基、β-ナフチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００６３】
アシル基の代表例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００６４】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６５】
アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基、α-ナフトキシカルボニル基、β-ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６６】
アミノカルボニル基の代表例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルメチルアミノカルボニル基、１-ピロリジニルカルボニル基、１-ピペリジニルカルボニル基、ジベンジルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
【００６７】
また、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、Ｒ6とＲ7またはＲ7とＲ4は相互に連結してこれらが結合する原子(炭素原子)とともに環を形成してもよい。また、これらの４つの組合せ(２つの置換基からなる)から選択された組合せの２以上によって２以上の環構造が被置換側の分子鎖とともに形成されていてもよく、その際、２以上の環構造は同一でも、少なくとも２つの異なる環構造が形成されているものでもよい。例えば、Ｒ5とＲ6が相互に連結して-(ＣＨ2)3-または-(ＣＨ2)4-となる場合、それぞれシクロペンテン環またはシクロヘキセン環が形成される。このように形成されたシクロペンテン環、シクロヘキセン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
また、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の少なくとも１つは電子吸引置換基であり、その代表例としては、ホルミル基、カルボキシル基、フェニル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アルコキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６９】
本発明の方法では、次式（ｅ）：
【００７０】
【化３３】
で表されるα,β-不飽和カルボニル類、及び次式(ｇ):
【００７２】
【化３４】
で表されるニトロン類を出発原料として用いると、さらに好適である。
【００７４】
前記一般式(ｅ)において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立しており、このうちＸ1は、水素原子、水酸基、アミノ基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００７５】
この直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００７６】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００７７】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００７８】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００７９】
アルキルアミノ基の代表例としては、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ基、１-ピロリジニル基、１-ピペリジニル基、Ｎ,Ｎ-ジベンジルアミノ基等を挙げることができる。
【００８０】
アリールアミノ基の代表例としては、Ｎ-フェニルアミノ基、Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ基等を挙げることができる。
【００８１】
また、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基を示し、前記アルキル基、及びアリール基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【００８２】
ハロゲン原子の代表例としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００８３】
直鎖もしくは分岐状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００８４】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００８５】
また、Ｘ1とＸ2、Ｘ2とＸ3、Ｘ3とＸ4またはＸ4とＸ1は相互に連結してこれらが結合する原子(炭素原子)とともに環を形成してもよい。また、これらの４つの組合せ(２つの置換基からなる)から選択された組合の２以上によって２以上の環構造が被置換側の分子鎖とともに形成されていてもよく、その際、２以上の環構造は同一でも、少なくとも２つの異なる環構造が形成されているものでもよい。
【００８６】
例えば、Ｘ2とＸ3が相互に連結して-(ＣＨ2)3-または-(ＣＨ2)4-となる場合、それぞれシクロペンテン環、シクロヘキセン環が形成される。このように形成されたシクロペンテン環、シクロヘキセン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
この一般式(ｅ)で表されるα,β-不飽和カルボニル類の特に好ましい具体例として、下記式(ｅ-１)〜(e-１０)で表されるもの等を挙げることができる。
【００８８】
【化３５】
また、前記一般式(ｇ)において、Ｗ1及びＷ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、ホスフィニル基、ニトロ基、またはシアノ基を示し、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、スルホニル基、及びホスホニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。また、ｍ及びｎは、それぞれ独立した１〜５の整数である。更に、ｍまたはｎが２〜４の整数であるとき、複数のＷ1同士及び複数のＷ2同士の少なくとも一方における複数の基は同一でも、少なくとも２つの異なる基を含むものであってもよい。
例えば、３つのＷ1を有する場合に、そのうちの２つが同一の置換基であり、１つがこれらと異なる置換基であるように、少なくとも２つの異なった置換基が含まれる場合であってもよい。
【００９０】
ハロゲン原子の代表例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００９１】
直鎖、分岐状もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、１-ペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、１-ヘキシル基、２-ヘキシル基、３-ヘキシル基、１,１,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、１,２,２-トリメチル-ｎ-プロピル基、及び３,３-ジメチル-ｎ-ブチル基等が挙げられ、環状のアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００９２】
直鎖もしくは分岐状のアルケニル基の代表例としては、ビニル基、１-プロペニル基、イソプロペニル基等を挙げることができる。
【００９３】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｏ-ヒドロキシフェニル基、ｏ-メトキシフェニル基、ｏ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、ｐ-ヒドロキシフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、２,３-ジクロロフェニル基、２,４-ジクロロフェニル基、２,６-ジクロロフェニル基、２,３,５-トリクロロフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、また、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等の置換または非置換の芳香族複素環基等を挙げることができる。
【００９４】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基等を挙げることができる。
【００９５】
アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基等を挙げることができる。
【００９６】
アルキルカルボニルオキシ基の代表例としては、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ-プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ-ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、sec-ブチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００９７】
アリールカルボニルオキシ基の代表例としては、ベンゾイルオキシ基、α-ナフチルカルボニルオキシ基、β-ナフチルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００９８】
アシル基の代表例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００９９】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１００】
アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基、α-ナフトキシカルボニル基、β-ナフトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１０１】
アミノカルボニル基の代表例としては、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、フェニルメチルアミノカルボニル基、１-ピロリジニルカルボニル基、１-ピペリジニルカルボニル基、ジベンジルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
【０１０２】
スルホニル基の代表例としては、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基、ｐ-フルオロフェニルスルホニル基、ｐ-トリフルオロメチルフェニルスルノニル基等を挙げることができる。
【０１０３】
ホスホニル基の代表例としては、ジメチルホスホニル基、メチルフェニルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基等を挙げることができる。
【０１０４】
また、２個のＷ1同士及びＷ2同士の少なくとも一方は相互に連結して、それぞれ結合している原子と共同して環を形成していてもよい。例えば、隣接する２個のＷ1同士が相互に連結して-(ＣＨ2)3-、-(ＣＨ2)4-または-(ＣＨ2)2Ｏ-となる場合、それぞれインダン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環が形成される。このように形成されたインダン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよい。なお、２以上の環状構造が形成された場合に、少なくとも２つの異なる環状構造が同一のフェニル基に対して形成されていてもよい。
【０１０５】
この一般式(ｇ)で表されるニトロン類の具体例として、下記式(ｇ-１)〜(ｇ-２０)で表されるもの等を挙げることができる。
【０１０６】
【化３６】
この中でも(ｇ-５)、(ｇ-６)、(ｇ-７)、(ｇ-８)、(ｇ-１３)、(ｇ-１４)、(ｇ-１５)、(ｇ-１６)、(ｇ-２０)のようにベンゼン環のオルト位にハロゲン原子を有するニトロン類からは、非常に高い光学純度でイソオキサゾリジンを製造できる。
【０１０８】
この一般式(ｇ)で表されるニトロン類は、公知の方法に従って調製することができる。例えば、O.H.Wheelerら、J.Am.Chem.Soc.,78,3363(1956)に報告された方法に従って調製することができる。すなわち、N-フェニルヒドロキシルアミンと芳香族アルデヒドをエタノール中で作用させることにより合成できる。
【０１０９】
本発明の方法においては、次式(ｃ):
【０１１０】
【化３７】
で表される光学活性金属錯体化合物を触媒に用いると、高い光学収率で光学活性オキサゾリジン類が収率よく得られるので好ましい。
【０１１２】
この光学活性金属錯体化合物を表す前記一般式(ｃ)において、Ｙ1とＹ2は異なる基であり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらの置換基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で更に置換基を有していてもよい。
【０１１３】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１１４】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１１５】
また、２個のＹ1同士及び２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して被置換側の分子鎖とともに環を形成していてもよく、例えば、-(ＣＨ2)4-等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【０１１６】
さらに、Ｙ3、Ｙ4及びＹ5はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及びアラルキルオキシカルボニル基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【０１１７】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１１８】
直鎖もしくは分岐状のアルケニル基の代表例としては、ビニル基、イソプロペニル基等を挙げることができる。
【０１１９】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１２０】
アシル基の代表例としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル基、３,５-ジメチルベンゾイル基、２,４,６-トリメチルベンゾイル基、２,６-ジメトキシベンゾイル基、２,４,６-トリメトキシベンゾイル基、２,６-ジイソプロポキシベンゾイル基、α-ナフチルカルボニル基、β-ナフチルカルボニル基、９-アントリルカルボニル基等の芳香族アシル基を挙げることができる。
【０１２１】
アルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、ｎ-オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等を挙げることができ、アリールオキシカルボニル基の代表例としては、フェノキシカルボニル基等を挙げることができ、アラルキルオキシカルボニル基の代表例としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０１２２】
また、Ｙ4とＹ5は相互に連結して、Ｙ4及びＹ5がそれぞれ結合している炭素原子と共同して環を形成してもよい。例えば、Ｒ4及びＲ5が相互に連結して、-(ＣＨ2)4-または-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ-となる場合、それぞれシクロヘキサン環またはベンゼン環が形成され、このように形成されたシクロヘキサン環、ベンゼン環等の環は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基から選ばれる１または２以上の置換基で置換されていてもよく、また、前記ベンゼン環は縮合し、ナフタレン環等の縮合多環を形成してもよい。
【０１２３】
Ｍは２価または３価のコバルトイオン、または３価のクロムイオンを表し、これら金属イオンの価数と配位子の価数が異なるときＺは塩を形成し得る陰イオン対を表し、金属イオンの価数と配位子の価数が同じ時Ｚは存在しない。
【０１２４】
このＺが陰イオン対を表すとき、陰イオン対の代表例としては、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＯＨ-、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ-ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等を挙げることができる。
【０１２５】
前記式(ｃ)で表される光学活性コバルト(II)錯体、コバルト(III)錯体、クロム(III)錯体の具体例として、下記式(ｃ-１)〜(ｃ-１０)で表されるもの等が挙げられる。
【０１２６】
【化３８】
さらに本発明の方法においては、次式(ｉ):
【０１２８】
【化３９】
で表される光学活性コバルト錯体化合物を触媒に用いると、より短時間で反応を完結させることができ、さらに高い光学収率で光学活性オキサゾリジン類が収率よく得られるので特に好ましい。
【０１３０】
この光学活性金属錯体化合物を表す前記式(ｉ)において、Ｙ1とＹ2は前記一般式(ｃ)で表される光学活性金属錯体化合物に同じであり、それぞれ、水素原子、直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、またはアリール基であり、これらのアルキル基及びアリール基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を更に有していてもよい。
【０１３１】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１３２】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１３３】
また、２個のＹ1同士及び２個のＹ2同士の少なくとも一方は、相互に結合して環を形成していてもよく、例えば、-(ＣＨ2)4-等の基を介して相互に結合して６員環等の環を形成していてもよい。
【０１３４】
次に、Ｙ6は直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基、アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を示し、前記アルキル基、アリール基、アルコキシ基、及びアリールオキシ基の少なくとも１つは本発明において目的とされる反応を損なわない範囲で置換基を有していてもよい。
【０１３５】
この直鎖、分岐状、もしくは環状のアルキル基の代表例としては、メチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【０１３６】
アリール基の代表例としては、フェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｐ-フルオロフェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、２,４,６-トリメチルフェニル基、２,６-ジイソプロピルフェニル基、３,５-ジメトキシフェニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、９-アントラニル基等の置換または非置換の芳香族炭化水素基を挙げることができる。
【０１３７】
アルコキシ基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、tert-ブトキシ基等を挙げることができ、アリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、２,６-ジメチルフェノキシ基、２,６-ジ-tert-ブチルフェノキシ基等を挙げることができる。
【０１３８】
また、Ｚ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味する。この陰イオン対の代表例としては、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、ＯＨ-、ＣＨ3ＣＯ2 -、ｐ-ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ3 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＰＦ6 -、ＢＦ4 -、ＢＰｈ4 -、ＳｂＦ6 -、ＣｌＯ4 -等を挙げることができる。
【０１３９】
前記式(ｉ)で表される光学活性コバルト(III)錯体の具体例として、下記式(ｉ-１)〜(ｉ-１２)で表されるもの等が挙げられる。
【０１４０】
【化４０】
【化４１】
前記一般式(ｉ)で表される光学活性コバルト(III)錯体は、公知の方法に従って調製することができる。例えば、Y.Nishidaら、Inorg.Chim.Acta,38,213(1980); L.Claisen,Ann.Chem.,297,57(1897); E.G.Jager,Z.Chem.,8,30,392,および 475(1968)に報告された方法に従って調製することができ、特開平９-１５１１４３号公報、Bull.Chem.Soc.Jpn.,74,1333(2001)等にも開示されている。
【０１４３】
次に、本発明の不斉１,３-双極子付加環化反応の具体的な方法について説明する。反応は、無溶媒又は適当な溶媒の存在下、前記式(ａ)または式(ｇ)で表されるニトロン類と、前記式(ｂ)または式(ｅ)で表される親双極子化合物とを、触媒として前記式(ｃ)または式(ｉ)で表される光学活性金属錯体化合物を使用して行う。
【０１４４】
式(ｂ)または式(ｅ)の親双極子化合物の使用量としては、式(ａ)または式(ｇ)のニトロン類に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜５倍モルがよい。式(ｃ)または式(ｉ)の光学活性金属錯体化合物の使用量としては、式(ａ)または式(ｇ)のニトロン類に対して、通常１モル％〜１５モル％、好ましくは１〜１０モル％の範囲である。
反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１-プロパノール、２-プロパノール、１-ブタノール、２-ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、ｏ-ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-オクタン、ｎ-デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン等のアミド類、１,３-ジメチルイミダゾリジノン、テトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられる。
【０１４５】
これらは、単独又は組み合わせて使用することもできる。反応温度は、通常-100℃から50℃の範囲、好ましくは-78℃から0℃の範囲がよい。反応終了後は、有機溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー又は蒸留等により分離すれば、生成物である光学活性イソオキサゾリジン類を単離することができる。また、前記式(ｅ)において、Ｘ1が水素原子である化合物を原料として使用する際、薄相クロマトグラフィー(ＴＬＣ)などにより反応の完結を確認した後、水素化ホウ素ナトリウムのエタノール溶液等の還元剤を反応系中に直接添加し、後処理を行うことにより、アルデヒドより安定なアルコール体として単離することもできる。
【０１４６】
得られた光学活性イソオキサゾリジン類の光学純度は、そのまま、又は誘導体に変換して、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって分析することができる。
【０１４７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【０１４８】
(参考例１)
N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(前記式(ｉ-１))の合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトヨウ化コバルト(III)錯体(913.8 mg,1.258 mmol)の塩化メチレン溶液(20.0 mL)に六フッ化アンチモン酸銀(434.4 mg,1.264 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、生成したヨウ化銀と過剰量の六フッ化アンチモン酸銀を濾過した。濾液を減圧留去して得られた生成物を最小量の塩化メチレンに溶解し、この溶液に大量のヘキサンを加えて再沈殿精製を行い、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩が緑色の固体として定量的に得られた(977.7 mg)。
【０１４９】
(参考例２)
N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(前記式(ｉ-３)の光学異性体)の合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトヨウ化コバルト(III)錯体(132.6 mg,0.151 mmol)の塩化メチレン溶液(8.0 mL)に六フッ化アンチモン酸銀(58.0mg,0.169 mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、生成したヨウ化銀と過剰量の六フッ化アンチモン酸銀を濾過した。濾液を減圧留去して得られた生成物を最小量の塩化メチレンに溶解し、この溶液に大量のヘキサンを加えて再沈殿精製を行い、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩が緑色の固体として得られた(140.0 mg,収率94%)。
【０１５０】
(実施例１)
(1R*,4S*,5S*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-カルバルデヒドの合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(12.4 mg,0.015mmol,5.0 mol%；式(ｉ-１)；参考例１により合成)に、1-シクロペンテン-1-カルバルデヒド(46.7 mg,0.49 mmol)の塩化メチレン溶液(1.0 mL)を室温下で加え、-40℃に降温した後にベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(58.2 mg, 0.30 mmol)の塩化メチレン溶液(1.5 mL)をゆっくり滴下し、51時間撹拌した。その後、10%塩酸水溶液を加え反応を停止し、さらに室温で30分程度撹拌した。続いて塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5S*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-カルバルデヒドがジアステレオマー比99/1で得られた(70.2 mg,収率81%,51%ee(Endo))。なお、生成物の絶対立体配置は現在のところ確認できていないが、主生成物として得られた化合物の相対立体配置が(1R*,4S*,5S*)であることについては、実施例２に示すアルコール体に誘導し、ＮＭＲ(ＮＯＥ)及びＸ線構造解析により決定した。また、アルコールへの誘導時に、ジアステレオマー比に変化のないことも確認した。Endo体/Exo体の構造については下記式(ｈ-１)に示す。
【０１５１】
【化４２】
(実施例２)
(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの合成:
反応に要する撹拌時間を51時間とする代わりに、48時間として行う以外は、実施例１と同様にして反応を行った。次に、実施例１で用いた10%塩酸水溶液を加えて反応を停止する代わりに、水素化ホウ素ナトリウム(21.0 mg,0.56 mmol)のエタノール溶液を加えて反応を停止し、さらに室温で１時間撹拌した。続いて反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールが単一のジアステレオマーとして得られた(79.5 mg,収率89%,51%ee(Endo))。なお、生成物の絶対立体配置は現在のところ確認できていないが、主生成物として得られた化合物の相対立体配置が(1R*,4S*,5R*)であることについては、実施例１に示した通り、ＮＭＲ(ＮＯＥ)及びＸ線構造解析により決定した。Endo体/Exo体の構造については下記式(ｋ-１)に示す。以下、絶対立体配置が未確認のものについて、(1R*,4S*,5R*)のように絶対立体配置を示すＲ、及びＳに＊を付けて示す。
【０１５３】
【化４３】
(実施例３〜５)
各実施例において、ジクロロメタンの代わりに、表１に示す溶媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。得られた(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表１に示す。
【０１５５】
【表１】
(実施例６〜１２)
各実施例において、前記光学活性コバルト(III)錯体触媒(ｉ-１)の代わりに、表２に示す前記光学活性コバルト錯体触媒を使用した以外は実施例２と同様にして反応を行った。得られた(1R*,4S*,5R*)-3,4-ジフェニル-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表２に示す。
【０１５７】
【表２】
(実施例１３)
(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールの合成:
窒素雰囲気下、N,N'-ビス[2-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-3-オキソブチリデン]-(1S,2S)-1,2-ビス(3,5-ジメチルフェニル)エチレンジアミナトコバルト(III)錯体六フッ化アンチモン酸塩(14.8 mg,0.015 mmol,5.0mol%；式(ｉ-３)参考例２により合成)に、1-シクロペンテン-1-カルバルデヒド(49.0 mg,0.49 mmol)の塩化メチレン溶液(1.0 mL)を室温下で加え、-78℃に降温した後に2-ブロモベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(81.9 mg,0.30 mmol；式(ｇ-７))の塩化メチレン溶液(1.0 mL)をゆっくり滴下し、96時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(32.1 mg,0.85 mmol)のエタノール溶液を加え反応を停止し、さらに室温で１時間撹拌した。続いて反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt = 4:1)で分離精製したところ、(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールが単一のジアステレオマーとして得られた(19.7 mg,収率18%,91%ee(Endo))。
【０１５９】
(実施例１４)
反応温度を-78℃とする代わりに、-40℃として行う以外は、実施例１３と同様にして反応を行った。その結果、(1R*,4S*,5R*)-3-フェニル-4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-3-アザビシクロ[3.3.0]-オクタン-5-メタノールがジアステレオマー比99(Endo)/1(Exo)、収率88%で得られた。Endo体の光学純度は85%eeであった。
【０１６０】
(実施例１５〜１８)
各実施例において、前記ニトロン類2-ブロモベンジリデンフェニルアミン-N-オキシド(ｇ-７)の代わりに、表３に示す前記ニトロン類を使用した以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率、ジアステレオマー比とEndo体の光学純度を表３に示す。
【０１６１】
【表３】
(実施例１９)
前記α,β-不飽和カルボニル類(e-1)を使用し、攪拌時間を24時間とした以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率は82%、ジアステレオマー比は96(Endo)/4(Exo)、Endo体の光学純度は61%eeであった。生成物の構造については下記式(k-2)に示す。
【０１６３】
【化４４】
(実施例２０)
前記ニトロン類(g-6)及び前記α,β-不飽和カルボニル類(e-2)を使用し、さらに光学活性金属錯体化合物として式(I-3)を使用した以外は実施例１４と同様にして反応を行った。得られた光学活性イソオキサゾリジン類の収率は97%、ジアステレオマー比は98(Endo)/2(Exo)、Endo体の光学純度は63%eeであった。生成物の構造については下記式(k-3)に示す。
【０１６５】
【化４５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、調製の容易な光学活性コバルト錯体触媒、あるいは光学活性クロム錯体を触媒に用いて、ニトロン類と種々の親双極子化合物から、不斉双極子付加環化反応により、対応する光学活性オキサゾリジン類を製造することができる。この光学活性イソオキサゾリジン類は、医薬品、農薬などの原体及び重要中間体、その他ファインケミカルズの合成において有用な中間体である。
Claims (4)
- 下記一般式(ｇ):
- 前記一般式(ｅ)の式中、Ｘ1が水素原子である請求項１に記載の光学活性イソオキサゾリジン類の製造方法。
- 前記一般式(ｃ)で表される４座の配位子からなる光学活性金属錯体化合物が、下記一般式(ｉ):
- 前記請求項２により製造された前記一般式(ｈ)〔式中、Ｘ1は水素原子である。〕で表される光学活性イソオキサゾリジン類を、反応後に単離・精製することなく直接水素化ホウ素ナトリウムと反応させる工程を含む、下記一般式(ｋ):
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