JP3896774B2 - ビスイソオキサゾリン誘導体、その製造法およびその金属錯体からなる触媒 - Google Patents
ビスイソオキサゾリン誘導体、その製造法およびその金属錯体からなる触媒 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、スピロ環骨格を有するビスイソオキサゾリン誘導体、その製造法、同ビスイソオキサゾリン誘導体に遷移金属を配位してなる錯体、同錯体または上記ビスイソオキサゾリン誘導体からなる触媒、該触媒を用いて不斉合成反応を行う方法に関する。
【０００２】
【従来技術および発明の課題】
近年、不斉合成反応の触媒としてＣ２ 対称軸を持つものがさかんに用いられている。その中で、Corey ら（J. Am. Chem. Soc., 113, 728(1991) ）、Pfaltzら（Tetrahedron 48, 2143(1992)）、Evans ら（J. Am. Chem. Soc., 113, 726(1991) ）によるビスオキサゾリン誘導体は、触媒能が高く、多くの不斉合成反応に用いられている。
【０００３】
医薬、農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を得るために、より高い活性を示す不斉合成触媒が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、スピロ環骨格を有する光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体やその遷移金属錯体が不斉合成反応の触媒として有効に働くことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は一般式［Ｉ］で表される新規なビスイソオキサゾリン誘導体に関する。
【０００６】
【化１０】
【０００７】
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または、置換基を有していてもよいアリール基であり、４つのＲはすべて同一であっても少なくとも１つ異なっていてもよい。Ｒ´は単結合または低級アルキレン基である。）
４つのＲはすべて水素原子であるかまたは低級アルキル基、特にメチル基であるビスイソオキサゾリン誘導体が好ましい。好ましいＲ´はメチレン基である。また、ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］はラセミ体混合物または光学活性体であり得る。
【０００８】
本発明によるビスイソオキサゾリンは、堅固なスピロ環骨格を含み、スピロ環側鎖の付け根上の不斉に加え、スピロ環骨格由来の軸不斉を有しているという、非常にユニークな構造のものであり、それが不斉合成反応の触媒として有効に働く理由として考えられる。
【０００９】
本発明によるビスイソオキサゾリンの構造について更に詳しい説明をする。
【００１０】
一般式［Ｉ］中のＲについて、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基としてはベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。
【００１１】
一般式［Ｉ］中のＲ´について、低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン等の炭素数１〜３のアルキレン基が挙げられ、特にメチレンが好ましい。
【００１２】
次に、本発明によるビスイソオキサゾリン誘導体は、下記の方法によって製造することができる。
【００１３】
第１工程；一般式［II］で表されるハロゲン化オレフィンをマロン酸ジエステルと塩基存在下で作用させて、一般式［III ］で表されるジアルケニルマロン酸エステルを得る。
【００１４】
第２工程；前工程で得られたジアルケニルマロン酸エステル［III ］を還元して、一般式［IV］で表されるジオールを得る。
【００１５】
第３工程；前工程で得られたジオール［IV］を酸化して、一般式［Ｖ］で表されるジアルデヒドを得る。
【００１６】
第４工程；前工程で得られたジアルデヒド［Ｖ］をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式［VI］で表されるジオキシムを得る。
【００１７】
第５工程；前工程で得られたジオキシム［VI］を酸化条件下で環化して、ラセミ体混合物であるビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を得る。
【００１８】
第６工程；前工程で得られたラセミ体混合物ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を必要に応じて光学分割する。
【００１９】
第２工程で得られるジオール［IV］、第３工程で得られるジアルデヒド［Ｖ］、および、第４工程で得られるジオキシム［VI］も、いずれも新規化合物である。これら中間体のうち、Ｒ´がメチレン基であるものが特に好ましい。
【００２０】
本発明によるビスイソオキサゾリン誘導体の製造法は下記の工程フローで示される。
【００２１】
【化１１】
【００２２】
（式中、ＲおよびＲ´は前記定義と同じ意味を有する。Ｒ''低級アルキル基である。Ｘはハロゲン原子である。）
本発明によるビスイソオキサゾリン製造法の各工程について更に詳しい説明をする。
【００２３】
ハロゲン化オレフィン［II］をマロン酸ジエステルと塩基存在下で作用させて、ジアルケニルマロン酸エステル［III ］を得る第１工程では、マロン酸ジエステルとして、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジルが好適に用いられる。ハロゲン化オレフィン［II］のＲおよびＲ´は本発明ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］のものに対応する。ハロゲン原子Ｘは好ましくは塩素原子および臭素原子である。
【００２４】
この工程で用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウムメチラート、ナトリウウエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水酸化カリウムである。
【００２５】
触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸等を反応系に添加することも好ましい。
【００２６】
この工程の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００２７】
この工程の反応温度は好ましくは常温から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００２８】
ジアルケニルマロン酸エステル［III ］を還元してジオール［IV］を得る第２工程において、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられる。
【００２９】
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが用いられ、さらに水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒も用いられる。
【００３０】
この工程の反応温度は−８０℃から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３１】
ジオール［IV］を酸化してジアルデヒド［Ｖ］を得る第３工程において、反応条件は１級アルコールをアルデヒドに酸化する通常の条件であればよい。例えば、蓚酸ジクロライドとジメチルスルホキシドから調製される試薬とジオール［IV］とをジクロロメタン中、低温で、トリエチルアミン存在下で反応させる方法が挙げられる。
【００３２】
この工程の反応温度は、一般に低温であることが好ましく、例えば蓚酸ジクロライドとジメチルスルホキシドを用いた反応の場合、−８０℃から−３０℃程度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３３】
ジアルデヒド［Ｖ］をヒドロキシルアミンと反応させてジオキシム［VI］を得る第４工程において、反応条件はアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させる通常の条件であればよい。
【００３４】
この工程の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。この反応は無溶媒で行うこともできる。反応促進のためにピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの無機の弱塩基などを添加することも好ましい。反応温度は−２０℃から溶媒の還流温度までである。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３５】
ジオキシム［VI］を酸化条件下で環化してビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を得る第５工程では、ジオキシムからニトリルオキシドが生成し、２＋３環化付加反応により一気にスピロ環とイソオキサゾリン環が構築される。
【００３６】
この工程で用いられる酸化剤は特に制限されないが、例えば、塩素、臭素などのハロゲン；Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどＮ−ハロゲン化アミド類；次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩；過ヨウ素酸ナトリウムなどハロゲン酸塩などが用いられる。
【００３７】
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられる。
【００３８】
この工程の反応温度は好ましくは−５０〜５０℃である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３９】
こうして、下記式で示されるジアステレオマー、即ち（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物、および、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が得られる。
【００４０】
【化１２】
【００４１】
ラセミ体混合物ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を各鏡像体に光学分割する第６工程は、ラセミ体を光学分割する通常の方法で行われ得る。例えばキラル固定相カラムを装着した液体クロマトグラフを用いる方法や、ラセミ体と光学活性スルホン酸やカルボン酸との塩を形成してから再結晶によりラセミ体を光学分割する方法などが挙げられる。
【００４２】
本発明は、上記ラセミ体もしくは光学活性体のビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］に金属を配位してなる錯体にも関する。錯体を構成するために用いられる金属は好ましくは遷移金属であり、より好ましくはＣｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｒｕ、Ｒｈ、およびＰｄからなる群から選ばれる金属であり、さらに好ましくはＣｕである。ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］と遷移金属との錯体の例として、下記式（一般式［Ｉ］におけるＲ＝水素原子、Ｒ´＝メチレン基）で示される６座配位のＣｕ錯体が挙げられる。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
錯体の合成は、金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体とを有機溶媒中で混合して行うことができる。この合成に用いる溶媒は、次の不斉合成反応に用いる溶媒であることが好ましいが、不斉合成反応に対し不活性な溶媒であれば何ら限定されることはない。錯体合成後、錯体を単離した後、不斉合成反応に用いても良い。また、金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体との混合溶液に反応基質を添加しても良いし、反応基質の溶液に金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体を添加しても良い。
【００４５】
本発明は、さらに、上記錯体からなる不斉合成触媒、および、上記光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］からなる不斉合成反応触媒にも関する。
【００４６】
上記触媒を用いて不斉合成反応、例えば不斉求核付加反応を行うことができる。特にその中でも、上記錯体からなる不斉合成反応触媒を用いて共役エノンへの不斉マイケル付加反応を行う方法、および、上記光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］からなる触媒を用いてエポキシ化合物の不斉開環反応を行う方法が好ましい。
【００４７】
共役エノンへの不斉マイケル付加反応およびエポキシ化合物の不斉開環反応に用いられる求核剤としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジプロピル亜鉛、ジイソプロピル亜鉛等のジアルキル亜鉛；フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、フェニルマグネシウムクロライド、アリルマグネシウムブロマイド、ビニルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬が挙げられ、好ましくはジエチル亜鉛およびフェニルリチウムが用いられる。
【００４８】
本発明触媒の使用量は、基質である例えば共役エノンやエポキシ化合物に対して好ましくは０．５〜５０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜１５ｍｏｌ％である。
【００４９】
不斉マイケル付加反応のための共役エノンは、オレフィンとケトンが共役している骨格を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば３−ペンテン−２−オン、４−ヘキセン−３−オン、５−メチル−３−ヘキセン−２−オン、３−ノネン−２−オンなどの脂肪族不飽和ケトン；４−フェニル−３−ブテン−２−オン、カルコン、４’−メトキシカルコン、４−ニトロカルコンなどの芳香族不飽和ケトン；１−アセチル−１−シクロヘキセン、２−シクロペンテン−１−オン、２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンなどの環式ケトンが挙げられる。
【００５０】
不斉開環反応のためのエポキシ化合物は、エポキシ基を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば２，３−エポキシブタン、３，４−エポキシヘキサン、４，５−エポキシオクタン、スチルベンオキシドなどの鎖状のエポキシ化合物；シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、シクロオクテンオキシドなどの環式エポキシ化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明触媒を用いる不斉合成反応の溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ならびにこれらの混合溶媒が挙げられ、特に共役エノンへの不斉マイケル付加反応およびエポキシ化合物の不斉開環反応では、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００５４】
不斉合成反応の反応温度は好ましくは−１００℃から溶媒の還流温度、より好ましくは−６０℃から室温である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００５５】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５６】
［実施例１］
ｉ） ２，２−ビス（１−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（１３２ｍｌ）と水酸化カリウム（１０．４ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸ＣＦ３ ＳＯ２ ＯＨ（３．０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、３分後さらに４−ブロモ−１−ブテンとマロン酸ジエチル（６．７ｍｌ，６６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合液を５０℃に加温し、１６時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応を終結させ、反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／アセトン＝３０／１）で精製した。表記化合物を無色オイルとして４．９ｇ、収率９２％で得た。
【００５７】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.90-2.05(m, 8H), 4.19(q, J=7.0Hz, 4H), 4.97(d, J=11.0Hz, 2H), 5.04(d, J=17.0Hz, 2H), 5.78(ddt, J=17.0, 11.0 and 5.5Hz, 2H) ;
MS: m/z 269
【００５８】
ii） ２，２−ビス（１−ブテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（１−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１．９ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を室温で３．５時間攪拌し、硫酸ナトリウム１０水和物で反応を終結させた。１０％硫酸水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表記化合物を無色結晶として２０．１ｇ、収率９２％で得た。
【００５９】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.97-2.02(m, 4H), 1.34(t, J=8.5Hz, 2H), 1.34(dd, J=7.0 and 5.0Hz, 2H), 2.35(brs, 2H), 3.60(s, 4H), 4.96(dd, J=10.0 and 2.0Hz, 2H), 5.04(ddd, J=17.0, 2.0 and 1.0Hz, 2H), 5.82(ddt, J=17.0, 10.0 and 7.0Hz, 2H) ;
MS: m/z 185
【００６０】
iii） ２，２−ビス（１−ブテニル）マロノアルデヒドの合成
ジメチルスルホキシド（２０．８ｍｌ，２９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６ｍｌ）溶液に、蓚酸ジクロライド（１８．３ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７９ｍｌ）溶液を−７８℃でゆっくり添加し、そのまま３０分間攪拌した。２，２−ビス（１−ブテニル）−１，３−プロパンジオール（１０．４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を−７８℃で加え、混合液をさらに３０分間攪拌した。トリエチルアミン（７０．６ｍｌ，５０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応温度を室温まで上昇させた。１．５時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物、すなわち表記化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【００６１】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.54-2.06(m, 8H), 5.00(d, J=10.5Hz, 2H), 5.15(d, J=17.4Hz, 2H), 5.75(ddt, J=17.4, 10.5 and 5.2Hz, 2H), 9.75(s, 2H)
【００６２】
iv） ２，２−ビス（１−ブテニル）マロノジオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．７ｇ，２２６ｍｍｏｌ）とピリジン（１５０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、工程iii） で得られた未精製２，２−ビス（１−ブテニル）マロノアルデヒドを加え、全体を室温で７日間攪拌した。その間、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を２日毎に加えた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。表記化合物を無色結晶として、９．９３ｇ、収率８７％（２工程で）で得た。
【００６３】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.66-1.82(m, 4H), 1.94-2.11(m, 4H), 4.94(dd, J=10.2 and 1.8Hz, 2H), 4.99(dd, J=17.1 and 1.6Hz, 2H), 6.01(ddt, J=17.1, 10.2 and 6.4Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 8.76(brs, 2H) ; MS: m/z 211
【００６４】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（VII ）の合成
【化１４】
【００６５】
２，２−ビス（１−ブテニル）マロノジオキシム（４．７８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５５ｍｌ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｃａ．５％，３４ｍｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１→１／２）で精製した。目的とする表記化合物を無色結晶として３．４６ｇ、収率７４％で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３６％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１３％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２５％であった。
【００６６】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.70-1.88(m, 2H), 2.05-2.27(m, 4H), 2.63(dd, J=19.8 and 7.3Hz, 2H), 3.77-4.00(m, 4H), 4.55(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００６７】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，３．０ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２２+234°（c0.406, CHCl３ ）であった。
【００６８】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.50-1.68(m, 2H), 2.16-2.33(m, 4H), 2.73-2.84(m, 2H), 3.88-4.03(m, 4H), 4.52-4.66(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００６９】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，４．５ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２６+121°(c 0.148, CHCl３ ) であった。
【００７０】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.54-1.84(m, 2H), 2.02-2.35(m, 4H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.84(dd, J=13.2 and 7.6Hz, 1H), 3.80-4.00(m, 3H), 4.11-4.22(m, 1H), 4.50-4.70(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００７１】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，３．０ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２６+133°(c 0.286, CHCl３ ) であった。
【００７２】
［実施例２］
ｉ） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を収率９８％で得た。
【００７３】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.58(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.80-1.92(m, 8H), 4.18(q, J=7.0Hz, 4H), 5.03- 5.15(m, 2H) ;
MS: m/z 325
【００７４】
ii） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作により、表記化合物を収率９４％で得た。
【００７５】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25-1.36(m, 4H), 1.61(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.85-2.10(m, 4H), 2.85-3.10(brs, 2H), 3.57(s, 4H), 5.05-5.15(m, 2H) ;
MS: m/z 241
【００７６】
iii） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノアルデヒドの合成２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【００７７】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.56(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.80-2.03(m, 8H), 4.85-5.12(m, 2H), 9.74(s, 2H)
【００７８】
iv） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノジオキシムの合成
未精製２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノアルデヒドを基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を８７％（２工程で）の収率で得た。
【００７９】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.58(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.90-2.10(m, 4H), 4.98-5.10(m, 2H), 7.42(s, 2H), 8.93(brs, 2H) ;
MS: m/z 267
【００８０】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（VIII）の合成
【化１５】
【００８１】
２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６７％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３６％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１０％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２１％であった。
【００８２】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.27(s, 6H), 1.54(s, 6H), 1.74-1.88(m, 2H), 1.92(ddd, J=6.4, 11.0 and 18.2Hz, 2H), 2.15(ddd, J=6.4, 11.9 and 18.2Hz, 2H), 2.53(ddd, J=1.6, 6.4 and 11.9Hz, 2H), 3.48(dd, J=7.3 and 11.0Hz, 2H) ;
MS: m/z 262
【００８３】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.23(s, 6H), 1.54(s, 6H), 1.55-1.72(m, 2H), 1.94(dddd, J=3.3, 7.2, 8.7 and 11.9Hz, 2H), 2.19(ddd, J=3.3, 7.9 and 9.7Hz, 2H), 2.69(ddd, J=7.2, 9.5 and 9.7Hz, 2H), 3.62(dd, J=7.9 and 8.7Hz, 2H) ;
MS: m/z(FAB＋) 263(M+H)
【００８４】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.22(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.62-1.75(m, 1H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.47(ddd, J=6.5, 7.9 and 11.1Hz, 1H), 2.74(ddd, J=1.6, 6.3 and 12.7Hz, 1H), 3.52(dd, J=7.9 and 10.8Hz, 1H), 3.78(dd, J=7.9 and 9.5Hz, 1H) ;
MS: m/z 262
【００８５】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【００８６】
［実施例３］
ｉ） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−ブテンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率８７％で得た。
【００８７】
IR(KBr): 2970, 1724, 1596, 1493, 1443, 1277, 1177, 1092, 1026, 883, 760, 702cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.08(t, J=7.1Hz, 6H), 1.88-1.95(m, 8H), 3.98(q, J=7.1Hz, 4H), 5.89- 6.00(m, 2H), 7.08-7.40(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ13.964, 24.521, 32.028, 56.850, 61.045, 126.785, 126.809, 126.933, 127.905, 128.021, 129.529, 139.608, 142.138, 171.006
EI-MS m/z(relative intensity): 572(M＋ , 40), 527(20), 366(20), 193(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３９H４０O４ (M＋ ), 572.2927, found 572.2911
Mp: 69-71℃
【００８８】
ii） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として収率６６％で得た。
【００８９】
IR(KBr): 3275, 2862, 1597, 1493, 1420, 1065, 1030, 760, 702cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.22-1.38(m, 4H), 1.90-2.03(m, 4H), 2.15(s, 2H), 3.41(s, 4H), 5.98(t, J=7.5Hz, 2H), 7.10-7.40(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ23.441, 30.619, 41.390, 68.405, 126.768, 126.958, 127.971, 128.136, 129.282, 129.636, 139.863, 141.577, 142.270
EI-MS m/z(relative intensity): 488(M＋ , 63), 457(35), 440(47), 115(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３５H３６O２ (M＋ ) 488.2715, found 488.2704
Mp: 127-128℃
【００９０】
iii） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノアルデヒドの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【００９１】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.80-1.92(m, 4H), 1.92-2.05(m, 4H), 5.89(t, J=7.25Hz, 2H), 7.07-7.42(m, 20H), 9.52(s, 2H)
【００９２】
iv） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノジオキシムの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノアルデヒドの未精製物を基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として５６％（２工程で）の収率で得た。
【００９３】
IR(KBr): 3356, 3024, 1493, 1443, 1281, 1072, 937, 764, 698cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.62-1.78(m, 4H), 1.90-2.12(m, 4H), 5.82-6.00(m, 2H), 7.08-7.40(m, 24H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ24.364, 35.638, 45.544, 126.826, 126.925, 127.048, 127.938, 128.021, 128.111, 128.260, 129.562, 139.624, 142.212, 142.253, 153.469
EI-MS m/z(relative intensity): 514(M＋ , 10), 496(24), 481(47), 452(92), 178(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３５H３４N２ O２ (M＋ ) 514.6567, found 514.6567
Mp: 50-53℃
【００９４】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（IX）の合成
【化１６】
【００９５】
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程ｖ）と同様の操作により表記化合物を１８％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が８％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１１％であった。
【００９６】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物： 無色結晶
IR(KBr): 3059, 2928, 1720, 1493, 1447, 1072, 1034, 837cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.18-1.50(m, 2H), 1.76-2.18(m, 4H), 2.38(dt, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.53(dd, J=5.9, 12.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=7.6, 11.7Hz, 1H), 4.78(t, J=8.8Hz , 1H), 7.16-7.42(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ 22.49, 25.56, 41.04, 42.16, 42.72, 60.79, 62.77, 95.77, 96.78, 126.46, 126.87, 127.12, 127.25, 127.46, 127.83, 127.95, 128.19, 128.40, 140.02, 140.49, 142.81, 143.11, 171.34, 172.67
CI-MS m/z: 511(MH＋ )
【００９７】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：無色結晶
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.39(ddd, J=7.0, 11.7, 23.6Hz, 2H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.39(dd, J=5.43, 13.2Hz, 2H), 4.38(dd, J=7.6, 11.7Hz, 2H), 7.20-7.45(m, 20H)１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ):δ 25.27, 41.56, 43.56, 62.75, 95.43, 126.87, 127.38, 127.63, 127.96, 128.23, 140.05, 143.11, 173.09
CI-MS m/z: 511(MH＋ )
Mp(decomposition): 145℃（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【００９８】
［実施例４］
ｉ） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに６−ブロモ−３−エチル−３−ヘキセンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を無色液体として収率９０％で得た。
【００９９】
IR(neat): 2970, 1728, 1458, 1204, 1173, 1088, 910, 733cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.94(t, J=7.7Hz, 6H), 0.97(t, J=7.5Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 6H), 1.82-2.07(m, 16H), 4.18(q, J=7.1Hz, 4H), 5.00-5.09(m, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ12.63, 13.19, 14.02, 22.24, 23.09, 28.99, 32.56, 57.12, 60.82, 121.02, 143.21, 171.33
【０１００】
ii） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率８８％で得た。
【０１０１】
IR(neat): 3348, 2963, 2955, 2878, 1458, 1373, 1242, 1049, 849cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.96(t, J=7.6Hz, 6H), 0.98(t, J=7.3Hz, 6H), 1.27-1.40(m, 4H), 1.84(s, 2H), 1.89-2.12(m, 12H), 3.61(s, 4H), 5.06(t, J=7.0Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ12.84, 13.34, 14.19, 21.04, 21.14, 23.23, 29.10, 31.16, 41.17, 68.63, 122.43, 142.69
Mp: 31-35℃
【０１０２】
iii） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノアルデヒドの合成２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【０１０３】
iv） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムの合成
未精製２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノアルデヒドを基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として８１％（２工程で）の収率で得た。
【０１０４】
IR(neat): 3356, 2967, 2936, 2874, 1458, 1292, 1080, 941, 760cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.84-1.05(m, 12H), 1.41-1.80(m, 4H), 1.90-2.12(m, 12H), 4.94-5.07(t, J=7.2Hz, 2H), 7.44(s, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ13.18, 14.14, 22.16, 23.19, 29.02, 36.38, 45.77, 121.53, 143.56, 154.10
EI-MS m/z(relative intensity): 322(M＋ , 13), 278(14), 195(69), 55(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C１９H３４N２ O２ (M＋ ) 322.2620, found 322.2619
Mp: 32-33℃
【０１０５】
Ｖ） スピロビスイソオキサゾリン（Ｘ）の合成
【化１７】
【０１０６】
２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程Ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６０％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３１％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が７％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２２％であった。
【０１０７】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(KBr): 2966, 2870, 1512, 1458, 1350, 1265, 1157, 1072, 980, 903, 833, 748, 548cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.90(t, J=4.6, 7.3Hz, 6H), 0.92(t, J=4.6, 7.5Hz, 6H), 1.38(dq, J=7.3, 14.3Hz, 2H), 1.60-2.05(m, 10H), 2.12(dt, J=5.9, 12.3Hz, 2H), 2.50(ddt, J=1.2, 6.1, 12.3Hz, 2H), 3.46(dd, J=7.3, 11.8Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.46, 9.23, 23.44, 23.62, 28.40, 41.30, 43.27, 61.53, 92.75, 175.79
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ +1, 47), 290(63), 147(22), 91(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2322
Mp: 88-92℃ （Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【０１０８】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(CCl４ ): 2963, 2878, 1636, 1458, 1381, 1273, 1119, 1057cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.83(t, J=7.1Hz, 6H), 0.86(t, J=7.1Hz, 6H), 1.27-1.43(dq, J=7.1, 14.3Hz, 2H), 1.49-1.73(m, 6H), 1.74-1.90(m, 4H), 2.09(ddd, J=3.1, 8.1, 13.2Hz, 2H), 2.60(ddd, J=7.4, 9.7, 13.2Hz, 2H),
3.54(dd, J=8.6, 10.4Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.78, 8.97, 21.77, 24.62, 29.09, 41.72, 59.82, 93.25, 172.49
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ , 9), 288(100, bp), 218(19), 57(97)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2291
Mp: 79-85℃ （Ｍ，Ｒ，Ｒ）体
【０１０９】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(KBr): 2970, 2878, 1458, 1381, 1350, 941, 864, 833cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.84-1.03(m, 12H), 1.24-1.51(m, 2H), 1.51-2.07(m, 10H), 2.07-2.24(m, 2H), 2.48(dt, J=7.6, 13.0Hz, 1H), 2.70(dd, J=6.0, 12.6Hz, 1H), 3.51(dd, J=7.6, 11.6Hz, 1H), 3.70(t, J=9.2Hz, 1H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.42, 7.63, 9.08, 9.24, 20.81, 23.49, 23.90, 24.19, 28.54, 28.97, 41.51, 41.87, 42.44, 59.5, 61.37, 92.92, 93.32, 172.58, 174.42
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ , 46), 301(13), 289(100, bp), 57(58)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2285
Mp: 89-92℃ （Ｍ，Ｒ，Ｓ）体
【０１１０】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD（登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【０１１１】
［実施例５］
ｉ） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに１−ブロモ−５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を収率９３％で得た。淡黄色液体。
【０１１２】
IR(neat): 2963, 2870, 1732, 1462, 1366, 1261, 1238, 1211, 1180, 1034, 864, 664cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.98(d, J=6.9Hz, 24H), 1.25(t, J=7.1Hz, 6H), 1.90(s, 2H), 1.92(s, 2H), 2.26(sept, J=6.9Hz, 2H), 2.72(sept, J=6.9Hz, 2H), 4.19(q, J=7.1Hz, 4H), 5.08(t, J=3.0Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ14.20, 21.30, 22.13, 24.56, 28.83, 29.35, 32.79, 57.43, 61.05, 119.67, 151.97, 171.62
CI-MS m/z : 437(MH＋ )
EI-HRMS: calcd for C２７H４８O４ (M＋ ) 436.3553, found 436.3542
【０１１３】
ii） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率９１％で得た。
【０１１４】
IR(KBr): 3287, 2959, 2928, 2870, 1462, 1381, 1362, 1246, 1115, 1050, 1007, 853, 664cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.99(d, J=6.8Hz, 12H), 1.01(d, J=6.9Hz, 12H), 1.26-1.37(m, 4H), 1.93-2.06(m, 4H), 2.27(sept, J=6.8Hz, 2H), 2.78(sept, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 4H), 5.09(t, J=7.2Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ20.96, 21.34, 24.66, 28.62, 29.43, 31.50, 69.28, 120.81, 120.88, 151.45
CI-MS m/z : 351(M-1)
Mp: 69-72℃
【０１１５】
iii） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムの合成
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）およびiv) と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として９０％（２工程で）の収率で得た。
【０１１６】
IR(KBr): 3310, 2959, 2928, 2870, 1470, 1362, 1296, 1030, 949, 667cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.98(d, J=6.9Hz, 12H), 0.99(d, J=6.9Hz, 12H), 1.62-1.75(m, 4H), 1.97-2.10(m, 4H), 2.26(sept, J=7.0Hz, 2H), 2.73(sept, J=6.9 H z, 2H), 5.04(t, J=7.1Hz, 2H), 6.89(s, 2H), 7.44(s, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ21.28, 22.02, 24.62, 28.70, 29.44, 36.55, 45.81, 120.01, 151.96, 154.40
EI-MS m/z(relative intensity): 378(M＋ , 14), 363(10), 320(34), 69(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C２３H４２N２ O２ (M＋ ), 378.3246, found 378.3257
Mp: 94-97℃
【０１１７】
iv） スピロビスイソオキサゾリン（ＸI ）の合成
【化１８】
【０１１８】
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程Ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６０％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３１％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が７％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２２％であった。
【０１１９】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2961, 2933, 2897, 2876, 1466, 1385, 1373, 1364, 1005, 889, 868, 783, 704cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.91(d, J=6.8Hz, 6H), 0.94(d, J=7.1Hz, 6H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.07(d, J=6.8Hz, 6H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.87-2.34(m, 8H), 2.47-2.61(m, 2H), 3.64(dd, J=7.5, 11.4Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.94, 18.36, 18.83, 18.91, 24.12, 31.19, 31.53, 40.66, 44.60, 56.83, 95.49, 172.68
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
Mp(decomposition): 160℃（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【０１２０】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2961, 2878, 1466, 1385, 1342, 1007, 922, 899, 868, 841, 795cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.82-1.04(m, 24H), 1.81-1.98(m, 6H), 2.17-2.34(m, 4H), 2.73(dt, J=8.4, 13.4Hz, 2H), 3.78(t, J=9.8Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.44, 17.99, 18.37, 18.88, 21.96, 31.64, 31.85, 41.68, 41.95, 54.54, 96.69, 170.88
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
【０１２１】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2955, 2932, 1458, 1382, 1340, 995, 891, 860, 831, 800cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.82-1.04(m, 24H), 1.65-1.95(m, 5H), 2.02-2.48(m, 6H), 2.73-2.86(m, 1H), 3.70(dd, J=7.7, 11.4Hz, 1H), 4.03(t, J=9.4Hz, 1H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.00, 17.64, 17.76, 17.96, 18.40, 18.55, 18.92, 20.26, 23.74, 31.11, 31.55, 31.57, 31.78, 40.15, 40.86, 42.40, 53.07, 56.10, 95.73, 96.93, 169.68, 172.19
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
【０１２２】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD（登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【０１２３】
［実施例６］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（７．６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６１ｍｌ）を加え、全体を−５０℃で４．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合液をエーテルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３０：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralpak AS （ヘキサン：イソプロピルアルコール９８: ２）により決定した。収率６８％、２２％ｅｅ。
【０１２４】
［実施例７］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例２で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［VIII] （９．７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液（０．６１ｍｌ）を加え、−５０℃で２時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率９２％、３１％ｅｅ。
【０１２５】
［実施例８］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（１０．３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）と銅（II）アセチルアセトナート（９．３ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（７０μｌ，０．７１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．３ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．９２６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．８５ｍｌ）を加え、−３０℃で２時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率７９％、４５％ｅｅ。
【０１２６】
［実施例９］
光学活性３−イソプロピルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（６．４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ） と銅(II)トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジイソプロピル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６１ｍｌ）を加え、−３０℃で４時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率７９％、４９％ｅｅ。
【０１２７】
［実施例１０］
光学活性１，３−ジフェニルペンタン−１−オンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（７．４ｍｇ，０．０３５７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．２ｍｇ，０．０２５５ｍｍｏｌ）から調製した錯体とカルコン（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６６３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６ｍｌ）を加え、全体を−３０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合液をエーテルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３０：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ヘキサン：イソプロピルアルコール９８：２）により決定した。収率６９％、３６％ｅｅ。
【０１２８】
［実施例１１］
光学活性trans −トランス−２−フェニルシクロヘキサノールの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とシクロヘキセンオキシド（０．１ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２．２ｍｌ）にフェニルリチウム（０．８６Ｍヘキサン溶液）の溶液（３．０ｍｌ）を加え、全体を０℃で１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralcel OD （登録商標）（ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２）により決定した。収率５８％、１６％ｅｅ。
【産業上の利用分野】
本発明は、スピロ環骨格を有するビスイソオキサゾリン誘導体、その製造法、同ビスイソオキサゾリン誘導体に遷移金属を配位してなる錯体、同錯体または上記ビスイソオキサゾリン誘導体からなる触媒、該触媒を用いて不斉合成反応を行う方法に関する。
【０００２】
【従来技術および発明の課題】
近年、不斉合成反応の触媒としてＣ２ 対称軸を持つものがさかんに用いられている。その中で、Corey ら（J. Am. Chem. Soc., 113, 728(1991) ）、Pfaltzら（Tetrahedron 48, 2143(1992)）、Evans ら（J. Am. Chem. Soc., 113, 726(1991) ）によるビスオキサゾリン誘導体は、触媒能が高く、多くの不斉合成反応に用いられている。
【０００３】
医薬、農薬等の合成中間体として有用な光学活性化合物を得るために、より高い活性を示す不斉合成触媒が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、スピロ環骨格を有する光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体やその遷移金属錯体が不斉合成反応の触媒として有効に働くことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は一般式［Ｉ］で表される新規なビスイソオキサゾリン誘導体に関する。
【０００６】
【化１０】
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または、置換基を有していてもよいアリール基であり、４つのＲはすべて同一であっても少なくとも１つ異なっていてもよい。Ｒ´は単結合または低級アルキレン基である。）
４つのＲはすべて水素原子であるかまたは低級アルキル基、特にメチル基であるビスイソオキサゾリン誘導体が好ましい。好ましいＲ´はメチレン基である。また、ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］はラセミ体混合物または光学活性体であり得る。
【０００８】
本発明によるビスイソオキサゾリンは、堅固なスピロ環骨格を含み、スピロ環側鎖の付け根上の不斉に加え、スピロ環骨格由来の軸不斉を有しているという、非常にユニークな構造のものであり、それが不斉合成反応の触媒として有効に働く理由として考えられる。
【０００９】
本発明によるビスイソオキサゾリンの構造について更に詳しい説明をする。
【００１０】
一般式［Ｉ］中のＲについて、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。低級アルケニル基としては、ビニル基、イソプロペニル基、アリル基、メタリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアラルキル基としてはベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｐ−シアノベンジル基等が挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基としては、フェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−シアノフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−ブロモ−１−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基等が挙げられる。
【００１１】
一般式［Ｉ］中のＲ´について、低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン等の炭素数１〜３のアルキレン基が挙げられ、特にメチレンが好ましい。
【００１２】
次に、本発明によるビスイソオキサゾリン誘導体は、下記の方法によって製造することができる。
【００１３】
第１工程；一般式［II］で表されるハロゲン化オレフィンをマロン酸ジエステルと塩基存在下で作用させて、一般式［III ］で表されるジアルケニルマロン酸エステルを得る。
【００１４】
第２工程；前工程で得られたジアルケニルマロン酸エステル［III ］を還元して、一般式［IV］で表されるジオールを得る。
【００１５】
第３工程；前工程で得られたジオール［IV］を酸化して、一般式［Ｖ］で表されるジアルデヒドを得る。
【００１６】
第４工程；前工程で得られたジアルデヒド［Ｖ］をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式［VI］で表されるジオキシムを得る。
【００１７】
第５工程；前工程で得られたジオキシム［VI］を酸化条件下で環化して、ラセミ体混合物であるビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を得る。
【００１８】
第６工程；前工程で得られたラセミ体混合物ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を必要に応じて光学分割する。
【００１９】
第２工程で得られるジオール［IV］、第３工程で得られるジアルデヒド［Ｖ］、および、第４工程で得られるジオキシム［VI］も、いずれも新規化合物である。これら中間体のうち、Ｒ´がメチレン基であるものが特に好ましい。
【００２０】
本発明によるビスイソオキサゾリン誘導体の製造法は下記の工程フローで示される。
【００２１】
【化１１】
（式中、ＲおよびＲ´は前記定義と同じ意味を有する。Ｒ''低級アルキル基である。Ｘはハロゲン原子である。）
本発明によるビスイソオキサゾリン製造法の各工程について更に詳しい説明をする。
【００２３】
ハロゲン化オレフィン［II］をマロン酸ジエステルと塩基存在下で作用させて、ジアルケニルマロン酸エステル［III ］を得る第１工程では、マロン酸ジエステルとして、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジベンジルが好適に用いられる。ハロゲン化オレフィン［II］のＲおよびＲ´は本発明ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］のものに対応する。ハロゲン原子Ｘは好ましくは塩素原子および臭素原子である。
【００２４】
この工程で用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウムメチラート、ナトリウウエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類が挙げられ、特に好ましくは水酸化カリウムである。
【００２５】
触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸等を反応系に添加することも好ましい。
【００２６】
この工程の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００２７】
この工程の反応温度は好ましくは常温から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００２８】
ジアルケニルマロン酸エステル［III ］を還元してジオール［IV］を得る第２工程において、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビットライド、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、特に好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられる。
【００２９】
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが用いられ、さらに水素化ホウ素ナトリウムの場合にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒も用いられる。
【００３０】
この工程の反応温度は−８０℃から溶媒の還流温度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３１】
ジオール［IV］を酸化してジアルデヒド［Ｖ］を得る第３工程において、反応条件は１級アルコールをアルデヒドに酸化する通常の条件であればよい。例えば、蓚酸ジクロライドとジメチルスルホキシドから調製される試薬とジオール［IV］とをジクロロメタン中、低温で、トリエチルアミン存在下で反応させる方法が挙げられる。
【００３２】
この工程の反応温度は、一般に低温であることが好ましく、例えば蓚酸ジクロライドとジメチルスルホキシドを用いた反応の場合、−８０℃から−３０℃程度である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３３】
ジアルデヒド［Ｖ］をヒドロキシルアミンと反応させてジオキシム［VI］を得る第４工程において、反応条件はアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させる通常の条件であればよい。
【００３４】
この工程の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。この反応は無溶媒で行うこともできる。反応促進のためにピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの無機の弱塩基などを添加することも好ましい。反応温度は−２０℃から溶媒の還流温度までである。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３５】
ジオキシム［VI］を酸化条件下で環化してビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を得る第５工程では、ジオキシムからニトリルオキシドが生成し、２＋３環化付加反応により一気にスピロ環とイソオキサゾリン環が構築される。
【００３６】
この工程で用いられる酸化剤は特に制限されないが、例えば、塩素、臭素などのハロゲン；Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどＮ−ハロゲン化アミド類；次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩；過ヨウ素酸ナトリウムなどハロゲン酸塩などが用いられる。
【００３７】
この工程の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられる。
【００３８】
この工程の反応温度は好ましくは−５０〜５０℃である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００３９】
こうして、下記式で示されるジアステレオマー、即ち（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物、および、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が得られる。
【００４０】
【化１２】
ラセミ体混合物ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を各鏡像体に光学分割する第６工程は、ラセミ体を光学分割する通常の方法で行われ得る。例えばキラル固定相カラムを装着した液体クロマトグラフを用いる方法や、ラセミ体と光学活性スルホン酸やカルボン酸との塩を形成してから再結晶によりラセミ体を光学分割する方法などが挙げられる。
【００４２】
本発明は、上記ラセミ体もしくは光学活性体のビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］に金属を配位してなる錯体にも関する。錯体を構成するために用いられる金属は好ましくは遷移金属であり、より好ましくはＣｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｒｕ、Ｒｈ、およびＰｄからなる群から選ばれる金属であり、さらに好ましくはＣｕである。ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］と遷移金属との錯体の例として、下記式（一般式［Ｉ］におけるＲ＝水素原子、Ｒ´＝メチレン基）で示される６座配位のＣｕ錯体が挙げられる。
【００４３】
【化１３】
錯体の合成は、金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体とを有機溶媒中で混合して行うことができる。この合成に用いる溶媒は、次の不斉合成反応に用いる溶媒であることが好ましいが、不斉合成反応に対し不活性な溶媒であれば何ら限定されることはない。錯体合成後、錯体を単離した後、不斉合成反応に用いても良い。また、金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体との混合溶液に反応基質を添加しても良いし、反応基質の溶液に金属塩とビスイソオキサゾリン誘導体を添加しても良い。
【００４５】
本発明は、さらに、上記錯体からなる不斉合成触媒、および、上記光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］からなる不斉合成反応触媒にも関する。
【００４６】
上記触媒を用いて不斉合成反応、例えば不斉求核付加反応を行うことができる。特にその中でも、上記錯体からなる不斉合成反応触媒を用いて共役エノンへの不斉マイケル付加反応を行う方法、および、上記光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］からなる触媒を用いてエポキシ化合物の不斉開環反応を行う方法が好ましい。
【００４７】
共役エノンへの不斉マイケル付加反応およびエポキシ化合物の不斉開環反応に用いられる求核剤としては、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジプロピル亜鉛、ジイソプロピル亜鉛等のジアルキル亜鉛；フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、フェニルマグネシウムクロライド、アリルマグネシウムブロマイド、ビニルマグネシウムブロマイド等のグリニャール試薬が挙げられ、好ましくはジエチル亜鉛およびフェニルリチウムが用いられる。
【００４８】
本発明触媒の使用量は、基質である例えば共役エノンやエポキシ化合物に対して好ましくは０．５〜５０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜１５ｍｏｌ％である。
【００４９】
不斉マイケル付加反応のための共役エノンは、オレフィンとケトンが共役している骨格を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば３−ペンテン−２−オン、４−ヘキセン−３−オン、５−メチル−３−ヘキセン−２−オン、３−ノネン−２−オンなどの脂肪族不飽和ケトン；４−フェニル−３−ブテン−２−オン、カルコン、４’−メトキシカルコン、４−ニトロカルコンなどの芳香族不飽和ケトン；１−アセチル−１−シクロヘキセン、２−シクロペンテン−１−オン、２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンなどの環式ケトンが挙げられる。
【００５０】
不斉開環反応のためのエポキシ化合物は、エポキシ基を有する化合物であれば特に制限されないが、例えば２，３−エポキシブタン、３，４−エポキシヘキサン、４，５−エポキシオクタン、スチルベンオキシドなどの鎖状のエポキシ化合物；シクロペンテンオキシド、シクロヘキセンオキシド、シクロオクテンオキシドなどの環式エポキシ化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明触媒を用いる不斉合成反応の溶媒としては、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ならびにこれらの混合溶媒が挙げられ、特に共役エノンへの不斉マイケル付加反応およびエポキシ化合物の不斉開環反応では、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
【００５４】
不斉合成反応の反応温度は好ましくは−１００℃から溶媒の還流温度、より好ましくは−６０℃から室温である。反応圧力は通常は常圧であるが加圧下に反応を行うこともできる。
【００５５】
【発明の実施の形態】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５６】
［実施例１］
ｉ） ２，２−ビス（１−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
ジメチルスルホキシド（１３２ｍｌ）と水酸化カリウム（１０．４ｇ，１８５ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸ＣＦ３ ＳＯ２ ＯＨ（３．０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、３分後さらに４−ブロモ−１−ブテンとマロン酸ジエチル（６．７ｍｌ，６６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合液を５０℃に加温し、１６時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応を終結させ、反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／アセトン＝３０／１）で精製した。表記化合物を無色オイルとして４．９ｇ、収率９２％で得た。
【００５７】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.90-2.05(m, 8H), 4.19(q, J=7.0Hz, 4H), 4.97(d, J=11.0Hz, 2H), 5.04(d, J=17.0Hz, 2H), 5.78(ddt, J=17.0, 11.0 and 5.5Hz, 2H) ;
MS: m/z 269
【００５８】
ii） ２，２−ビス（１−ブテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（１−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１．９ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を室温で３．５時間攪拌し、硫酸ナトリウム１０水和物で反応を終結させた。１０％硫酸水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表記化合物を無色結晶として２０．１ｇ、収率９２％で得た。
【００５９】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.97-2.02(m, 4H), 1.34(t, J=8.5Hz, 2H), 1.34(dd, J=7.0 and 5.0Hz, 2H), 2.35(brs, 2H), 3.60(s, 4H), 4.96(dd, J=10.0 and 2.0Hz, 2H), 5.04(ddd, J=17.0, 2.0 and 1.0Hz, 2H), 5.82(ddt, J=17.0, 10.0 and 7.0Hz, 2H) ;
MS: m/z 185
【００６０】
iii） ２，２−ビス（１−ブテニル）マロノアルデヒドの合成
ジメチルスルホキシド（２０．８ｍｌ，２９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５６ｍｌ）溶液に、蓚酸ジクロライド（１８．３ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７９ｍｌ）溶液を−７８℃でゆっくり添加し、そのまま３０分間攪拌した。２，２−ビス（１−ブテニル）−１，３−プロパンジオール（１０．４ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を−７８℃で加え、混合液をさらに３０分間攪拌した。トリエチルアミン（７０．６ｍｌ，５０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応温度を室温まで上昇させた。１．５時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ、反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物、すなわち表記化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【００６１】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.54-2.06(m, 8H), 5.00(d, J=10.5Hz, 2H), 5.15(d, J=17.4Hz, 2H), 5.75(ddt, J=17.4, 10.5 and 5.2Hz, 2H), 9.75(s, 2H)
【００６２】
iv） ２，２−ビス（１−ブテニル）マロノジオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．７ｇ，２２６ｍｍｏｌ）とピリジン（１５０ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、工程iii） で得られた未精製２，２−ビス（１−ブテニル）マロノアルデヒドを加え、全体を室温で７日間攪拌した。その間、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を２日毎に加えた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。表記化合物を無色結晶として、９．９３ｇ、収率８７％（２工程で）で得た。
【００６３】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.66-1.82(m, 4H), 1.94-2.11(m, 4H), 4.94(dd, J=10.2 and 1.8Hz, 2H), 4.99(dd, J=17.1 and 1.6Hz, 2H), 6.01(ddt, J=17.1, 10.2 and 6.4Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 8.76(brs, 2H) ; MS: m/z 211
【００６４】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（VII ）の合成
【化１４】
２，２−ビス（１−ブテニル）マロノジオキシム（４．７８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５５ｍｌ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（ｃａ．５％，３４ｍｌ）を０℃で加え、２時間攪拌した。水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１→１／２）で精製した。目的とする表記化合物を無色結晶として３．４６ｇ、収率７４％で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３６％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１３％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２５％であった。
【００６６】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.70-1.88(m, 2H), 2.05-2.27(m, 4H), 2.63(dd, J=19.8 and 7.3Hz, 2H), 3.77-4.00(m, 4H), 4.55(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００６７】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，３．０ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２２+234°（c0.406, CHCl３ ）であった。
【００６８】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.50-1.68(m, 2H), 2.16-2.33(m, 4H), 2.73-2.84(m, 2H), 3.88-4.03(m, 4H), 4.52-4.66(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００６９】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，４．５ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２６+121°(c 0.148, CHCl３ ) であった。
【００７０】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.54-1.84(m, 2H), 2.02-2.35(m, 4H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.84(dd, J=13.2 and 7.6Hz, 1H), 3.80-4.00(m, 3H), 4.11-4.22(m, 1H), 4.50-4.70(m, 2H) ;
MS: m/z 207
【００７１】
ラセミ混合物は、ダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ＥｔＯＨ，３．０ｍｌ／ｍｉｎ）で各鏡像体に分割され、（＋）体の旋光度は［α］Ｄ ２６+133°(c 0.286, CHCl３ ) であった。
【００７２】
［実施例２］
ｉ） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を収率９８％で得た。
【００７３】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.58(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.80-1.92(m, 8H), 4.18(q, J=7.0Hz, 4H), 5.03- 5.15(m, 2H) ;
MS: m/z 325
【００７４】
ii） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作により、表記化合物を収率９４％で得た。
【００７５】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.25-1.36(m, 4H), 1.61(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.85-2.10(m, 4H), 2.85-3.10(brs, 2H), 3.57(s, 4H), 5.05-5.15(m, 2H) ;
MS: m/z 241
【００７６】
iii） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノアルデヒドの合成２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）プロパン−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【００７７】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.56(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.80-2.03(m, 8H), 4.85-5.12(m, 2H), 9.74(s, 2H)
【００７８】
iv） ２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノジオキシムの合成
未精製２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノアルデヒドを基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を８７％（２工程で）の収率で得た。
【００７９】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.58(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.90-2.10(m, 4H), 4.98-5.10(m, 2H), 7.42(s, 2H), 8.93(brs, 2H) ;
MS: m/z 267
【００８０】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（VIII）の合成
【化１５】
２，２−ビス（２−メチル−２−ペンテニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６７％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３６％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１０％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２１％であった。
【００８２】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.27(s, 6H), 1.54(s, 6H), 1.74-1.88(m, 2H), 1.92(ddd, J=6.4, 11.0 and 18.2Hz, 2H), 2.15(ddd, J=6.4, 11.9 and 18.2Hz, 2H), 2.53(ddd, J=1.6, 6.4 and 11.9Hz, 2H), 3.48(dd, J=7.3 and 11.0Hz, 2H) ;
MS: m/z 262
【００８３】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.23(s, 6H), 1.54(s, 6H), 1.55-1.72(m, 2H), 1.94(dddd, J=3.3, 7.2, 8.7 and 11.9Hz, 2H), 2.19(ddd, J=3.3, 7.9 and 9.7Hz, 2H), 2.69(ddd, J=7.2, 9.5 and 9.7Hz, 2H), 3.62(dd, J=7.9 and 8.7Hz, 2H) ;
MS: m/z(FAB＋) 263(M+H)
【００８４】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.22(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.62-1.75(m, 1H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.47(ddd, J=6.5, 7.9 and 11.1Hz, 1H), 2.74(ddd, J=1.6, 6.3 and 12.7Hz, 1H), 3.52(dd, J=7.9 and 10.8Hz, 1H), 3.78(dd, J=7.9 and 9.5Hz, 1H) ;
MS: m/z 262
【００８５】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【００８６】
［実施例３］
ｉ） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１−ブテンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率８７％で得た。
【００８７】
IR(KBr): 2970, 1724, 1596, 1493, 1443, 1277, 1177, 1092, 1026, 883, 760, 702cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.08(t, J=7.1Hz, 6H), 1.88-1.95(m, 8H), 3.98(q, J=7.1Hz, 4H), 5.89- 6.00(m, 2H), 7.08-7.40(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ13.964, 24.521, 32.028, 56.850, 61.045, 126.785, 126.809, 126.933, 127.905, 128.021, 129.529, 139.608, 142.138, 171.006
EI-MS m/z(relative intensity): 572(M＋ , 40), 527(20), 366(20), 193(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３９H４０O４ (M＋ ), 572.2927, found 572.2911
Mp: 69-71℃
【００８８】
ii） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として収率６６％で得た。
【００８９】
IR(KBr): 3275, 2862, 1597, 1493, 1420, 1065, 1030, 760, 702cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ1.22-1.38(m, 4H), 1.90-2.03(m, 4H), 2.15(s, 2H), 3.41(s, 4H), 5.98(t, J=7.5Hz, 2H), 7.10-7.40(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ23.441, 30.619, 41.390, 68.405, 126.768, 126.958, 127.971, 128.136, 129.282, 129.636, 139.863, 141.577, 142.270
EI-MS m/z(relative intensity): 488(M＋ , 63), 457(35), 440(47), 115(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３５H３６O２ (M＋ ) 488.2715, found 488.2704
Mp: 127-128℃
【００９０】
iii） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノアルデヒドの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）プロパン−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【００９１】
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.80-1.92(m, 4H), 1.92-2.05(m, 4H), 5.89(t, J=7.25Hz, 2H), 7.07-7.42(m, 20H), 9.52(s, 2H)
【００９２】
iv） ２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノジオキシムの合成
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノアルデヒドの未精製物を基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として５６％（２工程で）の収率で得た。
【００９３】
IR(KBr): 3356, 3024, 1493, 1443, 1281, 1072, 937, 764, 698cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.62-1.78(m, 4H), 1.90-2.12(m, 4H), 5.82-6.00(m, 2H), 7.08-7.40(m, 24H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ24.364, 35.638, 45.544, 126.826, 126.925, 127.048, 127.938, 128.021, 128.111, 128.260, 129.562, 139.624, 142.212, 142.253, 153.469
EI-MS m/z(relative intensity): 514(M＋ , 10), 496(24), 481(47), 452(92), 178(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C３５H３４N２ O２ (M＋ ) 514.6567, found 514.6567
Mp: 50-53℃
【００９４】
ｖ） スピロビスイソオキサゾリン誘導体（IX）の合成
【化１６】
２，２−ビス（４，４−ジフェニル−３−ブテニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程ｖ）と同様の操作により表記化合物を１８％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が８％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が１１％であった。
【００９６】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物： 無色結晶
IR(KBr): 3059, 2928, 1720, 1493, 1447, 1072, 1034, 837cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.18-1.50(m, 2H), 1.76-2.18(m, 4H), 2.38(dt, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.53(dd, J=5.9, 12.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=7.6, 11.7Hz, 1H), 4.78(t, J=8.8Hz , 1H), 7.16-7.42(m, 20H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ 22.49, 25.56, 41.04, 42.16, 42.72, 60.79, 62.77, 95.77, 96.78, 126.46, 126.87, 127.12, 127.25, 127.46, 127.83, 127.95, 128.19, 128.40, 140.02, 140.49, 142.81, 143.11, 171.34, 172.67
CI-MS m/z: 511(MH＋ )
【００９７】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：無色結晶
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ）: δ1.39(ddd, J=7.0, 11.7, 23.6Hz, 2H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.39(dd, J=5.43, 13.2Hz, 2H), 4.38(dd, J=7.6, 11.7Hz, 2H), 7.20-7.45(m, 20H)１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ):δ 25.27, 41.56, 43.56, 62.75, 95.43, 126.87, 127.38, 127.63, 127.96, 128.23, 140.05, 143.11, 173.09
CI-MS m/z: 511(MH＋ )
Mp(decomposition): 145℃（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【００９８】
［実施例４］
ｉ） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに６−ブロモ−３−エチル−３−ヘキセンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を無色液体として収率９０％で得た。
【００９９】
IR(neat): 2970, 1728, 1458, 1204, 1173, 1088, 910, 733cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.94(t, J=7.7Hz, 6H), 0.97(t, J=7.5Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 6H), 1.82-2.07(m, 16H), 4.18(q, J=7.1Hz, 4H), 5.00-5.09(m, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ12.63, 13.19, 14.02, 22.24, 23.09, 28.99, 32.56, 57.12, 60.82, 121.02, 143.21, 171.33
【０１００】
ii） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率８８％で得た。
【０１０１】
IR(neat): 3348, 2963, 2955, 2878, 1458, 1373, 1242, 1049, 849cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.96(t, J=7.6Hz, 6H), 0.98(t, J=7.3Hz, 6H), 1.27-1.40(m, 4H), 1.84(s, 2H), 1.89-2.12(m, 12H), 3.61(s, 4H), 5.06(t, J=7.0Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ12.84, 13.34, 14.19, 21.04, 21.14, 23.23, 29.10, 31.16, 41.17, 68.63, 122.43, 142.69
Mp: 31-35℃
【０１０２】
iii） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノアルデヒドの合成２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）と同様の操作により、表記化合物を未精製体として得、そのまま次反応に用いた。
【０１０３】
iv） ２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムの合成
未精製２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノアルデヒドを基質として用い、実施例１の工程iv）と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として８１％（２工程で）の収率で得た。
【０１０４】
IR(neat): 3356, 2967, 2936, 2874, 1458, 1292, 1080, 941, 760cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.84-1.05(m, 12H), 1.41-1.80(m, 4H), 1.90-2.12(m, 12H), 4.94-5.07(t, J=7.2Hz, 2H), 7.44(s, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ13.18, 14.14, 22.16, 23.19, 29.02, 36.38, 45.77, 121.53, 143.56, 154.10
EI-MS m/z(relative intensity): 322(M＋ , 13), 278(14), 195(69), 55(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C１９H３４N２ O２ (M＋ ) 322.2620, found 322.2619
Mp: 32-33℃
【０１０５】
Ｖ） スピロビスイソオキサゾリン（Ｘ）の合成
【化１７】
２，２−ビス（４−エチル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程Ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６０％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３１％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が７％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２２％であった。
【０１０７】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(KBr): 2966, 2870, 1512, 1458, 1350, 1265, 1157, 1072, 980, 903, 833, 748, 548cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.90(t, J=4.6, 7.3Hz, 6H), 0.92(t, J=4.6, 7.5Hz, 6H), 1.38(dq, J=7.3, 14.3Hz, 2H), 1.60-2.05(m, 10H), 2.12(dt, J=5.9, 12.3Hz, 2H), 2.50(ddt, J=1.2, 6.1, 12.3Hz, 2H), 3.46(dd, J=7.3, 11.8Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.46, 9.23, 23.44, 23.62, 28.40, 41.30, 43.27, 61.53, 92.75, 175.79
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ +1, 47), 290(63), 147(22), 91(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2322
Mp: 88-92℃ （Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【０１０８】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(CCl４ ): 2963, 2878, 1636, 1458, 1381, 1273, 1119, 1057cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.83(t, J=7.1Hz, 6H), 0.86(t, J=7.1Hz, 6H), 1.27-1.43(dq, J=7.1, 14.3Hz, 2H), 1.49-1.73(m, 6H), 1.74-1.90(m, 4H), 2.09(ddd, J=3.1, 8.1, 13.2Hz, 2H), 2.60(ddd, J=7.4, 9.7, 13.2Hz, 2H),
3.54(dd, J=8.6, 10.4Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.78, 8.97, 21.77, 24.62, 29.09, 41.72, 59.82, 93.25, 172.49
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ , 9), 288(100, bp), 218(19), 57(97)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2291
Mp: 79-85℃ （Ｍ，Ｒ，Ｒ）体
【０１０９】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR(KBr): 2970, 2878, 1458, 1381, 1350, 941, 864, 833cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.84-1.03(m, 12H), 1.24-1.51(m, 2H), 1.51-2.07(m, 10H), 2.07-2.24(m, 2H), 2.48(dt, J=7.6, 13.0Hz, 1H), 2.70(dd, J=6.0, 12.6Hz, 1H), 3.51(dd, J=7.6, 11.6Hz, 1H), 3.70(t, J=9.2Hz, 1H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ7.42, 7.63, 9.08, 9.24, 20.81, 23.49, 23.90, 24.19, 28.54, 28.97, 41.51, 41.87, 42.44, 59.5, 61.37, 92.92, 93.32, 172.58, 174.42
EI-MS m/z(relative intensity): 318(M＋ , 46), 301(13), 289(100, bp), 57(58)
EI-HRMS: calcd for C１９H３０N２ O２ (M＋ ) 318.2307, found 318.2285
Mp: 89-92℃ （Ｍ，Ｒ，Ｓ）体
【０１１０】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD（登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【０１１１】
［実施例５］
ｉ） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに１−ブロモ−５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセンを用いた以外は実施例１の工程ｉ）と同様の操作で表記化合物を収率９３％で得た。淡黄色液体。
【０１１２】
IR(neat): 2963, 2870, 1732, 1462, 1366, 1261, 1238, 1211, 1180, 1034, 864, 664cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.98(d, J=6.9Hz, 24H), 1.25(t, J=7.1Hz, 6H), 1.90(s, 2H), 1.92(s, 2H), 2.26(sept, J=6.9Hz, 2H), 2.72(sept, J=6.9Hz, 2H), 4.19(q, J=7.1Hz, 4H), 5.08(t, J=3.0Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ14.20, 21.30, 22.13, 24.56, 28.83, 29.35, 32.79, 57.43, 61.05, 119.67, 151.97, 171.62
CI-MS m/z : 437(MH＋ )
EI-HRMS: calcd for C２７H４８O４ (M＋ ) 436.3553, found 436.3542
【０１１３】
ii） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールの合成
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）プロパン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを基質として用い、実施例１の工程ii）と同様の操作で表記化合物を無色結晶として収率９１％で得た。
【０１１４】
IR(KBr): 3287, 2959, 2928, 2870, 1462, 1381, 1362, 1246, 1115, 1050, 1007, 853, 664cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.99(d, J=6.8Hz, 12H), 1.01(d, J=6.9Hz, 12H), 1.26-1.37(m, 4H), 1.93-2.06(m, 4H), 2.27(sept, J=6.8Hz, 2H), 2.78(sept, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 4H), 5.09(t, J=7.2Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ20.96, 21.34, 24.66, 28.62, 29.43, 31.50, 69.28, 120.81, 120.88, 151.45
CI-MS m/z : 351(M-1)
Mp: 69-72℃
【０１１５】
iii） ２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムの合成
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）−１，３−プロパンジオールを基質として用い、実施例１の工程 iii）およびiv) と同様の操作により、表記化合物を無色結晶として９０％（２工程で）の収率で得た。
【０１１６】
IR(KBr): 3310, 2959, 2928, 2870, 1470, 1362, 1296, 1030, 949, 667cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.98(d, J=6.9Hz, 12H), 0.99(d, J=6.9Hz, 12H), 1.62-1.75(m, 4H), 1.97-2.10(m, 4H), 2.26(sept, J=7.0Hz, 2H), 2.73(sept, J=6.9 H z, 2H), 5.04(t, J=7.1Hz, 2H), 6.89(s, 2H), 7.44(s, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ21.28, 22.02, 24.62, 28.70, 29.44, 36.55, 45.81, 120.01, 151.96, 154.40
EI-MS m/z(relative intensity): 378(M＋ , 14), 363(10), 320(34), 69(100, bp)
EI-HRMS: calcd for C２３H４２N２ O２ (M＋ ), 378.3246, found 378.3257
Mp: 94-97℃
【０１１７】
iv） スピロビスイソオキサゾリン（ＸI ）の合成
【化１８】
２，２−ビス（５−メチル−４−イソプロピル−３−ヘキセニル）マロノジオキシムを基質として用い、実施例１の工程Ｖ）と同様の操作により目的とする表記化合物を６０％の収率で得た。ジアステレオマーの内訳は、（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が３１％、（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物が７％、（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物が２２％であった。
【０１１９】
（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2961, 2933, 2897, 2876, 1466, 1385, 1373, 1364, 1005, 889, 868, 783, 704cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.91(d, J=6.8Hz, 6H), 0.94(d, J=7.1Hz, 6H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.07(d, J=6.8Hz, 6H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.87-2.34(m, 8H), 2.47-2.61(m, 2H), 3.64(dd, J=7.5, 11.4Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.94, 18.36, 18.83, 18.91, 24.12, 31.19, 31.53, 40.66, 44.60, 56.83, 95.49, 172.68
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
Mp(decomposition): 160℃（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体
【０１２０】
（Ｍ，Ｒ，Ｒ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2961, 2878, 1466, 1385, 1342, 1007, 922, 899, 868, 841, 795cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.82-1.04(m, 24H), 1.81-1.98(m, 6H), 2.17-2.34(m, 4H), 2.73(dt, J=8.4, 13.4Hz, 2H), 3.78(t, J=9.8Hz, 2H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.44, 17.99, 18.37, 18.88, 21.96, 31.64, 31.85, 41.68, 41.95, 54.54, 96.69, 170.88
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
【０１２１】
（Ｍ，Ｒ，Ｓ）体とその鏡像体のラセミ混合物：
IR( 反射法): 2955, 2932, 1458, 1382, 1340, 995, 891, 860, 831, 800cm−１
１ H-NMR(270MHz, CDCl３ ): δ0.82-1.04(m, 24H), 1.65-1.95(m, 5H), 2.02-2.48(m, 6H), 2.73-2.86(m, 1H), 3.70(dd, J=7.7, 11.4Hz, 1H), 4.03(t, J=9.4Hz, 1H)
１３C-NMR(67.5MHz, CDCl３ ): δ17.00, 17.64, 17.76, 17.96, 18.40, 18.55, 18.92, 20.26, 23.74, 31.11, 31.55, 31.57, 31.78, 40.15, 40.86, 42.40, 53.07, 56.10, 95.73, 96.93, 169.68, 172.19
CI-MS m/z : 375(MH＋ )
【０１２２】
ラセミ体混合物を実施例１の工程ｖ）と同様にダイセル社製 Chiralpak AD（登録商標）を用いて各鏡像体に光学分割した。
【０１２３】
［実施例６］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（７．６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６１ｍｌ）を加え、全体を−５０℃で４．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合液をエーテルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３０：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralpak AS （ヘキサン：イソプロピルアルコール９８: ２）により決定した。収率６８％、２２％ｅｅ。
【０１２４】
［実施例７］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例２で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［VIII] （９．７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液（０．６１ｍｌ）を加え、−５０℃で２時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率９２％、３１％ｅｅ。
【０１２５】
［実施例８］
光学活性３−エチルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（１０．３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）と銅（II）アセチルアセトナート（９．３ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（７０μｌ，０．７１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．３ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．９２６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．８５ｍｌ）を加え、−３０℃で２時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率７９％、４５％ｅｅ。
【０１２６】
［実施例９］
光学活性３−イソプロピルシクロヘキサノンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（６．４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ） と銅(II)トリフラート（９．４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）から調製した錯体とシクロヘキセノン（５１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．６５ｍｌ）にジイソプロピル亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６１ｍｌ）を加え、−３０℃で４時間攪拌した。実施例６と同様に処理して生成物を得、光学純度を求めた。収率７９％、４９％ｅｅ。
【０１２７】
［実施例１０］
光学活性１，３−ジフェニルペンタン−１−オンの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（７．４ｍｇ，０．０３５７ｍｍｏｌ）と銅（II）トリフラート（９．２ｍｇ，０．０２５５ｍｍｏｌ）から調製した錯体とカルコン（１０７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２ｍｌ）にジエチル亜鉛（０．６６３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６ｍｌ）を加え、全体を−３０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、混合液をエーテルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３０：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralpak AD （登録商標）（ヘキサン：イソプロピルアルコール９８：２）により決定した。収率６９％、３６％ｅｅ。
【０１２８】
［実施例１１］
光学活性trans −トランス−２−フェニルシクロヘキサノールの合成
実施例１で得られた光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体[VII] の（Ｍ，Ｓ，Ｓ）体（１４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とシクロヘキセンオキシド（０．１ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２．２ｍｌ）にフェニルリチウム（０．８６Ｍヘキサン溶液）の溶液（３．０ｍｌ）を加え、全体を０℃で１２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、その光学純度をダイセル社製 Chiralcel OD （登録商標）（ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２）により決定した。収率５８％、１６％ｅｅ。
Claims (20)
- 一般式［Ｉ］で表されるビスイソオキサゾリン誘導体。
- ４つのＲがいずれも水素原子であるかまたはメチル基である請求項１に記載のビスイソオキサゾリン誘導体。
- Ｒ´がメチレン基である請求項１または２に記載のビスイソオキサゾリン誘導体。
- 光学活性体である請求項１〜３のいずれかに記載のビスイソオキサゾリン誘導体。
- 一般式［VI］で表されるジオキシムを酸化条件下で環化してビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］を得る請求項１に記載のビスイソオキサゾリン誘導体の製造法。
- 得られたビスイソオキサゾリン誘導体を光学分割する請求項５に記載のビスイソオキサゾリン誘導体の製造法。
- 一般式［VI］で表されるジオキシム。
- Ｒ´がメチレン基である請求項７に記載のジオキシム。
- 一般式［Ｖ］で表されるジアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させてジオキシム［VI］を得る請求項７に記載のジオキシムの製造法。
- 一般式［Ｖ］で表されるジアルデヒド。
- Ｒ´がメチレン基である請求項１０に記載のジアルデヒド。
- 一般式［IV］で表されるジオールを酸化してジアルデヒド［Ｖ］を得る請求項１０に記載のジアルデヒドの製造法。
- 請求項１〜４のいずれかに記載のビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］に金属を配位してなる錯体。
- 請求項４に記載の光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］からなる不斉合成反応触媒。
- 請求項４に記載の光学活性ビスイソオキサゾリン誘導体［Ｉ］に遷移金属を配位してなる錯体からなる不斉合成反応触媒。
- 遷移金属が、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｒｕ、Ｒｈ、およびＰｄからなる群から選ばれる請求項１５に記載の触媒。
- 請求項１４〜１６のいずれかに記載の触媒を用いて不斉合成反応を行う方法。
- 不斉合成反応が不斉求核付加反応である請求項１７に記載の触媒の方法。
- 請求項１４に記載の触媒を用いてエポキシ化合物の不斉開環反応を行う方法。
- 請求項１５または１６に記載の触媒を用いて共役エノンへの不斉マイケル型求核付加反応を行う方法。
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