WO2011101604A1 - Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement electroattracteur - Google Patents

Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement electroattracteur Download PDF

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WO2011101604A1
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alkyl
substituted
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Jacques Mortier
Anne-Sophie Castanet
Arnaud Nourry
Mickael Belaud-Rotureau
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Centre National De La Recherche Scientifique
Université Du Maine
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemical synthesis, and in particular the invention provides a new method for performing an aromatic nucleophilic substitution on aromatic carboxylic acid derivatives carrying at least one electron-withdrawing group other than the leaving group, in the absence of catalyst and no step of protection / deprotection of the acid function of the starting compound.
  • Aromatic nucleophilic substitution is a reaction whose interest is well known and widely used in industry. However, it has disadvantages, which are widely known, including the need to use catalysts, and the need to protect / deprotect the carboxyl function (C0 2 H), required as a carbon anchor for chemical functionalisation higher.
  • catalysts are restrictive because, at the end of the reaction, they must be trapped and eliminated. They are pollutant residues, and are also likely to leave traces of heavy metals in the reaction products (see for example Konigsberger et al., Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, or Pink et al. Process Research & Development 2008, 12, 589-595).
  • the Applicant reports an aromatic nucleophilic substitution process on an industrial scale and with a high yield, having an optimized number of steps.
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction is carried out on a carboxylic acid derivative, or a salt thereof, said derivative not being substituted by an electron-withdrawing group other than the leaving group.
  • the subject of the invention is a selective process for the preparation of aromatic carboxylic acid derivatives by aromatic nucleophilic substitution, in which:
  • an aromatic carboxylic acid derivative bearing a carboxyl function and a single or a salt thereof preferably a lithium, sodium, potassium salt or a zinc salt, preferably a benzoic acid derivative or a its salts,
  • said carboxylic acid derivative bearing, in the ortho group of the carboxyl group, a leaving group, which is a fluorine or chlorine atom or a chiral alkoxy group or not, and in the latter case, a methoxy group is preferred; said carboxylic acid derivative being substituted on a position of the ring which is not that occupied by the leaving group, by at least one electron-withdrawing group, preferably with a fluorine atom, with a reagent MNu, in which M is a metal and Nu is a chiral nucleophile or not, it being understood that:
  • NuM is not iBuMgCl or NuMgBr with Nu is the ethyl or isobutyl or cyclopentenyl group
  • NuM is not an alkylating agent wherein Nu is CI_ 6 alkyl, in the case where the starting material is the acid
  • NuM is not MeMgBr, said aromatic nucleophilic substitution reaction being carried out without a catalyst and without a step of protecting / deprotecting the acid function of the starting compound,
  • the aromatic carboxylic acid derivative starting product of the reaction is a benzoic acid derivative of general formula (II):
  • R2 is a fluorine or chlorine atom or a chiral alkoxy group or not, preferably OCH 3 ,
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or unsubstituted by one or two alkyl groups or an electron-withdrawing group, or is R 3 a substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu, or R3 can form a ring with R4,
  • R4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or unsubstituted by one or two alkyl groups or an electron-withdrawing group, or is a substituent being able to react in the presence of a base and a metal to form MNu, or R4 can form a ring with R3 or R5,
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or unsubstituted by one or two alkyl groups or an electron-withdrawing group, or is a substituent capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu, or R5 can form a ring with R4 or R6,
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or unsubstituted by one or two alkyl groups or an electron-withdrawing group, or is a substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu, or R6 can form a ring with R5 with the proviso that at least one of R3, R4, R5 and R6 is an electron-withdrawing group, which is reacted with a compound (III) of formula NuM in which Nu is a nucleophile, and M is a metal, preferably Li, Mg, Zn, Cu or an organomagnesium MgX in which X is a halogen atom or an alkoxy group, preferably OCH 3 , said reaction of aromatic nucleophilic substitution being carried out without a catalyst and without a step of protecting / deprotecting the acid function of the compound (II), to obtain selectively a compound of general formula (I
  • NuM is not iBuMgCl or NuMgBr with Nu is ethyl or isobutyl or cyclopentenyl
  • NuM is not an alkylating agent wherein Nu is CI_ 6 alkyl
  • NuM is not MeMgBr.
  • At least one of R4 or R6 is an electron-withdrawing group, the other being as defined above, and in this embodiment
  • R 3 and R 4 may together form an aromatic or non-aromatic ring, or a heterocycle, optionally substituted, in particular by a functional group;
  • R 4 and R 5 may together form an aromatic or non-aromatic ring, or a heterocycle, optionally substituted, in particular by a functional group
  • R5 and R6 when R4 is an electron-withdrawing group, R5 and R6 may together form an aromatic or non-aromatic ring, or a heterocycle, optionally substituted, in particular by a functional group;
  • R3 when R3 is a substituent capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu, substitution of the leaving group R2 by NuM leads to an intramolecular reaction.
  • R4, R5 or R6 are a substituent capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu when one of their adjacent positions is occupied by a substituent capable of behaving as a leaving group, leading to an intramolecular reaction.
  • the reaction is carried out at -78 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the reaction is carried out in an aprotic polar solvent, preferably anhydrous THF (tetrahydrofuran) or diethyl ether, benzene, toluene or a hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane or the like. octane.
  • the compound NuM is preferably added dropwise at a temperature of between -78 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the solution is stirred and then hydrolyzed with water.
  • the hydrolysis is carried out at low temperature.
  • the pH is adjusted to 1 with an aqueous solution of hydrochloric acid (2N) and the solution is extracted with a suitable solvent, for example ethyl acetate.
  • a suitable solvent for example ethyl acetate.
  • the organic phase is then dried and concentrated under vacuum.
  • the crude product is recrystallized or chromatographed.
  • At least one equivalent of NuM is used for one equivalent of starting aromatic carboxylic acid derivative.
  • one equivalent of NuM per group starting from the starting molecule to be substituted is added.
  • At least one equivalent of a metal base preferably butyllithium, sodium hydride, potassium hydride or lithium hydride is used for one equivalent of the starting aromatic carboxylic acid derivative in order to form the corresponding metal salt of the acid function of the derivative.
  • aromatic carboxylic acid and at least one equivalent of NuM is added per group leaving the starting molecule to be substituted.
  • the reaction is selective because the ketone is formed in a very minor amount ( ⁇ 10%).
  • the expected yields for the reaction process according to the invention are between 45 and 100%, preferably 45 to 90%, more preferably 60 to 90%.
  • an asymmetric carbon is present on said aromatic carboxylic acid derivative, preferably on said benzoic acid derivative of general formula (II) and / or on the nucleophile, and the compound of general formula ( I) obtained is asymmetrical.
  • the aromatic carboxylic acid derivative, preferably said benzoic acid derivative of the general formula (II) carries at least one chiral leaving group.
  • reaction medium is supplemented with a chiral ligand; this ligand has the function of providing chirality to the product (I) of the reaction of the invention.
  • said chiral ligand may be selected from chiral diamines, chiral diethers, chiral aminoethers, chiral multidentate aminoethers and bisoxazoline ligands. Examples of chiral ligands that can be used are given in Table 1.
  • R2 is a fluorine or chlorine atom
  • R2 is a fluorine or chlorine atom
  • Nu is not a substituted amine or not, in particular Nu is not an aniline derivative.
  • R2 is a fluorine or chlorine atom
  • Nu is not a substituted amine or not.
  • R2 is a fluorine or chlorine atom
  • the nucleophile of the compound of general formula NuM is an aniline derivative.
  • the NuM compound is obtained according to the synthesis modes described below, it being understood that NuM is not the product of a reaction of the nucleophile and a metal base selected from lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium diisopropylamide, lithium amide, sodium amide, potassium amide, methoxide sodium, ethoxide of sodium, potassium tert-butoxide, magnesium ethoxide, LiHMDS.
  • the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and butyllithium.
  • the compound of general formula (II) is such that:
  • R2 and R6 are each independently a fluorine atom
  • R3, R4, R5 are each independently a hydrogen atom.
  • the compound of general formula (II) is such that:
  • R2 and R4 are each independently a fluorine atom
  • R3, R5, R6 are each independently a hydrogen atom
  • NuM nucleophile
  • the monosubstituted product or a mixture of mono- and disubstituted products is obtained.
  • the NuM compound can be obtained by direct synthesis (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, “Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448).
  • the NuM compound in a second embodiment, can be obtained from lithium salts and anion radicals (Cohen, T., JACS 1980, 102, 1201, JACS 1984, 106, 3245, Acc. 1989, 22, 52).
  • the NuM compound can be obtained by metal-halogen exchange (Parham, W. E .; Bradcher, C.K.Acc., Chem Res 1982, 15, 300-305).
  • the NuM compound can be obtained by directed metallation (V. Snieckus, Chem Rev, 1990, 90, 879, JOC 1989, 54, 4372).
  • the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and ⁇ -BuLi.
  • the NuM compound is obtained by reaction of the nucleophile and a base, in particular a metallic or organometallic base.
  • the base is not LiNH2.
  • the metal base is not selected from the group consisting of lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium diisopropylamide, and the like. lithium amide, sodium amide, potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, magnesium ethoxide, LiHMDS.
  • the base is butyllithium, and in this embodiment, advantageously, the compound NuM is obtained by reaction of the nucleophile and n-BuLi.
  • the base is chiral, and brings chirality to NuM.
  • Nu is a nucleophile selected from those described in Tables 2,3 and 4.
  • Alkyl preferably Li, Mg, Cu, Zn, or MgX wherein X CH3 or C 2 H 5 is halogen or alkoxy alkenyl, optionally Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X substituted is halogen or alkoxy
  • Alkynyl optionally Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X substituted is halogen or alkoxy
  • Aryl optionally Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X substituted is halogen or alkoxy s-Bu Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X
  • n-Bu Li is a halogen or alkoxy n-Bu Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X
  • M is Li or Mg.
  • M is Li, Mg, Cu, Zn, or MgX where X is halogen or alkoxy and N is N (C 1-6 alkyl) 2 , NH (C 1-6 alkyl), NEt 2 , N (CH 2 CH 2 ) 2 NMe, NMeBn, NBn 2 , NMePh, NHt-Bu or NPh 2 .
  • the halogen is selected from F, Br, Cl.
  • M is MgX with X is alkoxy
  • the alkoxy is OCH3 OR OC2H5 .
  • M is MgBr or MgOCH3.
  • Preferred chiral NuM compounds according to the invention are exemplified in Table 4 below.
  • each unsubstituted position of an aromatic ring of one of Tables 2 to 4 may be substituted by a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl, or an amine substituted or not by one or two Cl-12alkyl groups.
  • M is Li or MgBr; preferably Nu is n-BulI, s-BulI, t-BulI, methyl, phenyl, 2-MeC 6 H 4 , 2-MeOC 6 H 4 , 4-MeC 6 H 4 , 4-MeOC 6 H 4 or naphthalene.
  • Preferred NuM compounds are ⁇ -BulI, s-BulI, t-BulI, MeLi, PhLi, PhMgBr, 2-MeC 6 H 4 Li, 2-MeOC 6 H 4 Li, 4-MeC 6 H 4 Li, 4-MeOC 6 H 4 Li, LiNaphtalène 1-, 2-LiNaphtalène.
  • aryl means a mono- or polycyclic system of 5 to 20, preferably 6 to 12, carbon atoms having one or more aromatic rings (when there are two rings, Reference is made to a biaryl) including phenyl group, biphenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, tetrahydronaphthyl group, indanyl group, and binaphthyl group.
  • aryl also means any aromatic ring comprising at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur.
  • the aryl group may be substituted with 1 to 3 substituents chosen independently of each other, from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group comprising 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, an alkoxy group or a halogen atom, especially bromine, chlorine and iodine.
  • catalyst refers to any product involved in the reaction to increase the rate of this reaction, but is regenerated or eliminated during or at the end of the reaction.
  • protecting the carboxyl function is meant adding on said function a group annihilating the reactivity of the carboxyl function with respect to nucleophiles; this group may be an oxazoline; many chemical groups other than the oxazoline function have been used to protect the function CO 2 H: 2,6-di-tert-butyl-4-methoxyphenyl ester (Hattori, T .; Satoh, T .; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E. ; Hattori, T .; Ichihara,. ; Miyano, SJ Chem. Soc, Perkin Trans.
  • dialkylamides Hoarau, C. Couture, A. Deniau, E. Grandclaudon, P. Synthesis 2000
  • 1-imidazolyls Figge, A., Altenbach, HJ, Brauer, Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13 (2), 137
  • 2-oxazolyls Cram, DJ, Bryant, JA, Doxsee, KM Chem Lett, 1987, 19
  • 2-thiazolyles etc.
  • leaving group is meant a group which takes the two electrons of the sigma bond connecting it with the aromatic carbon atom during the substitution reaction by the nucleophile; according to the invention, the leaving group may be chiral or non-chiral; according to a preferred embodiment of the invention, the leaving group is chiral; according to the invention, the leaving group may be electroattractant or non-electroattractant.
  • alkyl any saturated linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , isobutyl, tert-butyl.
  • alkoxy is meant any O-alkyl or O-aryl group.
  • alkenyl is meant any linear or branched hydrocarbon chain bearing at least one double bond, of 2 to 12 carbon atoms, preferably of 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl is meant any linear or branched hydrocarbon chain bearing at least one triple bond, of 2 to 12 carbon atoms, preferably of 2 to 6 carbon atoms.
  • amine means any compound derived from NH 3 ammonia by substitution of one or more hydrogen atoms with an organic radical. According to the invention, a preferred amine is an aniline derivative.
  • “functional group” is meant a sub-molecular structure comprising an assembly of atoms imparting a reactivity specific to the molecule which contains it, for example an oxy, carbonyl, carboxy or sulphonyl group, etc.
  • nucleophile is meant an acyclic or cyclic compound, the characteristic of which is to comprise at least one atom carrying a free doublet, charged or not.
  • nucleophile means an acyclic or cyclic compound, the characteristic of which is to include at least one carrier atom of a charged free doublet, preferably negatively charged.
  • nucleophile that can be chiral is meant a nucleophile carrying at least one asymmetric carbon.
  • heterocycle is meant a 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from O, S, N, optionally substituted by alkyl.
  • M u is meant a reagent in which M is a metal and Nu is an independent nucleophile or a substitute of the aromatic ring of the benzoic acid derivative of general formula (II), said substituent being capable of reacting in the presence of a base and a metal to form MNu.
  • Nu is a substitute of the aromatic ring of (II)
  • the aromatic nucleophilic substitution reaction takes place intramolecularly between the MNu function formed on the substituent and the ortho leaving group of the carboxylic acid function.
  • Tetramethylsilane is used as an internal reference when CDCl 3 is used as a solvent.
  • acetone-d 6 and DMSO d 6 the chemical shifts are given with respect to the solvent signal.
  • the coupling constants are expressed in Hertz (Hz).
  • the following abbreviations are used to describe the NMR spectra: s (singlet), d (doublet), dd (doublet split), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), seven (septuplet).
  • the mass spectra were recorded in chemical impact mode or field ionization mode on a high resolution spectrometer (GCT Premier Micromass HighResolution). The accuracy obtained for accurate mass measurements is 4 digits.
  • Elemental analyzes were performed by the ICSN's microanalysis center - Gif sur Yvette. The infrared spectra were recorded on a Nicolet® Avatar® 370 DTGS spectrometer. Melting points were measured on a Buchi Melting Point B-540.
  • aqueous phase is then acidified to a pH of 1 and extracted with ethyl acetate (3x40 mL). Organic phases combined were dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel chromatography (cyclohexane: ethyl acetate 95: 5) to give 2-butyl-6-fluorobenzoic acid (425 mg, 2.17 mmol, 43%) as an oil. yellow. Addition of iodomethane prior to hydrolysis does not alter the reaction.
  • This compound is prepared from 2,6-difluorobenzoic acid (791 mg, 5 mmol) and s-BuLi (10.7 mL, 15.0 mmol, 1.4 M in cyclohexane solution) according to the procedure of Example 1.
  • the reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 4 h and then recovered and recrystallized (cyclohexane / ethyl acetate) make it possible to recover 2,6-di-sec-butylbenzoic acid (650 mg, 2.77 mmol, 55%) as a white solid (P f 125- 126 ° C). Addition of iodomethane prior to hydrolysis does not alter the reaction.
  • This compound is prepared from 2,6-difluorobenzoic acid (474 mg, 3 mmol) and PhLi (4.55 mL, 6.6 mmol, 1.45 M dissolved in di-n-butyl ether). ) according to the general procedure.
  • the reaction mixture is stirred at -30 ° C for 2h.
  • the compound is recovered and purified by chromatography column on silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 95: 5 to 90:10) to obtain 3-fluorobiphenyl-2-carboxylic acid (185 mg, 0, 856 mmol, 29%) as a yellow solid ( mp 122.5 - 125 ° C).
  • the solution is hydrolysed at room temperature with water (25 mL) and the two phases are separated.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate (3 ⁇ 40 mL).
  • the aqueous phase is then acidified to a pH of 1 and extracted with ethyl acetate (3x40 mL).
  • the combined organic phases are dried over MgSO4 and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by silica gel chromatography (cyclohexane: ethyl acetate 95: 5 to 8: 2).
  • 3-Fluoro-4-methoxy-biphenyl-2-carboxylic acid (803 mg, 3.26 mmol, 65I) is obtained as a colorless oil.
  • Example 5 Preparation of Acid 2,6-bis (diethylamino) benzoic acid
  • 2,6-difluorobenzoic acid (474 mg, 3 mmol) is added dropwise.
  • solution in anhydrous THF (10 mL) The solution is stirred at -30 ° C for 1 h and then 3 h at 0 ° C.
  • the reaction medium is hydrolysed at room temperature with distilled water (20 ml) and the two phases are separated.
  • the aqueous phase (AQ-1) is extracted with ethyl acetate (3 * 20 mL) and the combined organic phases (ORGA1) were dried over MgS0 4.
  • the ORGA1 phase corresponds mainly to carboxylate derived from 2,6-bis (diethylamino) benzoic acid.
  • 10 ml of an aqueous solution of 1N NaOH are added and the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the combined organic phases (ORGA2) were dried over MgS0 4.
  • the ORGA2 phase corresponds to pure 2,6-bis (diethylamino) benzoic acid (240 mg, 0.92 mmol). (Overall yield: 420 mg, 53%).
  • ORGA2 The combined organic phases (ORGA2) were dried over MgS0 4.
  • the ORGA2 phase corresponds to pure 2- (IV-methyl-IV-phenyl) -6-fluorobenzoic acid (190 mg, 0.92 mmol).
  • ORGA3 The organic phase thus obtained (ORGA3) was dried over MgS0 4. It corresponds to protonated 2-fluoro-6- (IV-methyl-IV-phenyl) benzoic acid.
  • 10 ml of an aqueous solution of 1N NaOH are added and the reaction medium is evaporated under reduced pressure.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré; ledit dérivé d'acide carboxylique étant substitué par au moins un groupe électroattracteur autre que le groupe partant, de préférence par un atome de fluor, avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ, ce procédé étant sélectif en ce que la réaction conduit à la formation de dérivés cétoniques de façon très minoritaire au cours de la réaction.

Description

PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS CHIMIQUES D'INTÉRÊT PAR SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE DE DÉRIVÉS D'ACIDES CARBOXYLIQUES AROMATIQUES PORTANT AU MOINS UN GROUPEMENT
ELECTROATTRACTEUR
Domaine de l'invention
La présente invention concerne le domaine de la synthèse chimique, et en particulier l'invention propose un nouveau procédé permettant d'effectuer une substitution nucléophile aromatique sur des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement électroattracteur autre que le groupe partant, en l'absence de catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ.
Etat de la technique
La substitution nucléophile aromatique est une réaction dont l'intérêt est bien connu, et qui est largement utilisée dans l'industrie. Elle présente toutefois des inconvénients, qui sont largement répertoriés, notamment la nécessité d'utiliser des catalyseurs, et la nécessité d'avoir à protéger/déprotéger la fonction carboxyle (C02H) , nécessaire comme point d'ancrage carboné pour une fonctionnalisation chimique ultérieure.
L'utilisation de catalyseurs est contraignante, parce qu'il faut, en fin de réaction, les piéger et les éliminer. Ils constituent des résidus polluants, et sont en outre susceptibles de laisser des traces de métaux lourds dans les produits de réaction (voir par exemple Kônigsberger et al, Organic Process Research & Development 2003, 7, 733-742, ou Pink et al. Organic Process Research & Development 2008, 12, 589-595) .
L'obligation de protection/déprotection de la fonction carboxyle (C02H) est vue comme une nécessité contraignante de la substitution nucléophile. Il est en effet généralement admis que la fonction C02H réagit avec les composés organométalliques pour conduire à des dérivés cétoniques, généralement non souhaités (Jorgenson, M. J. Org. React . 1970, 18, 1. Ahn, T.; Cohen, T. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 203) . De ce fait, la protection de la fonction carboxylique en début de réaction de substitution nucléophile apparaît comme un passage obligatoire. Les groupes protecteurs utilisés sont généralement stériquement encombrants et sont réputés favoriser la substitution nucléophile. Pouvoir se libérer de ces nécessités de catalyse et de protection/déprotection est donc un problème technique constant de l'industrie chimique et pharmaceutique.
Dans la demande FR 1051226, la Demanderesse reporte un procédé de substitution nucléophile aromatique à l'échelle industrielle et avec un rendement élevé, ayant un nombre d'étapes optimisé. Dans ce procédé, la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait sur un dérivé d'acide carboxylique, ou un de ses sels, ledit dérivé n'étant pas substitué par un groupement électroattracteur autre que le groupe partant .
La Demanderesse, en poursuivant ses travaux, a constaté que, de manière surprenante, l'utilisation de dérivés d'acide carboxylique substitués par au moins un groupement électroattracteur autre que le groupe partant, en particulier des acides difluorobenzoïques, comme produits de départ lui permettait d'éviter toute attaque nucléophile au niveau du carboxylate, pourtant non protégé. Ceci a pour conséquence que la formation de cétone devient très minoritaire lorsque les conditions expérimentales sont bien choisies et que les produits d'ipso- substitution d'intérêts sont obtenus très majoritairement. En particulier, la présence d'un premier atome de fluor en ortho de la fonction carboxyle, et d'un second atome de fluor en position 4 ou 6 du cycle aromatique rend le carboxylate inerte vis-à-vis de l'attaque nucléophile. La présente invention permet donc de minimiser la formation de sous-produits. Description générale
Ainsi, l'invention a pour objet un procédé sélectif de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir :
un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, de préférence un sel de lithium, de sodium, de potassium ou un sel de zinc, de préférence un dérivé d'acide benzoïque ou un de ses sels,
- ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré ; - ledit dérivé d'acide carboxylique étant substitué sur une position du cycle qui n'est pas celle occupée par le groupe partant, par au moins un groupe électroattracteur , de préférence par un atome de fluor, avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, étant entendu que :
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle,
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, que l'autre position ortho est occupée par un halogène, que la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et que l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_6 alkyle, dans le cas où le produit de départ est l'acide
2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzolque, NuM n'est pas MeMgBr, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ,
ce procédé étant sélectif en ce que la réaction conduit à la formation de dérivés cétoniques de façon très minoritaire au cours de la réaction.
De préférence, le dérivé d'acide carboxylique aromatique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II):
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
• RI est C02H,
R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence OCH3,
R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est R3 un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R3 peut former un cycle avec R4,
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R4 peut former un cycle avec R3 ou R5,
• R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R5 peut former un cycle avec R4 ou R6,
• R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R6 peut former un cycle avec R5 étant entendu qu'au moins de R3, R4, R5 et R6 est un groupe électroattracteur, qui est mis en réaction avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir sélectivement un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel au moins 2 a été substitué par Nu, étant entendu que :
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle,
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, que l'autre position ortho est occupée par un halogène, que la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et que l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_6 alkyle,
- dans le cas où le produit de départ est l'acide 2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzoïque, NuM n'est pas MeMgBr .
Suivant un mode de réalisation préféré, l'un au moins de R4 ou R6 est un groupement électroattracteur , l'autre étant tel que défini ci-dessus, et dans ce mode de réalisation
• suivant une première variante, lorsque R6 est un groupement électroattracteur, et lorsque R4 et R5 ne forment pas un cycle, R3 et R4 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel
• suivant une seconde variante, lorsque R6 est un groupement électroattracteur, et que R3 et R4 ne forment pas ensemble un cycle R4 et R5 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel
• suivant une troisième variante, lorsque R4 est un groupement électroattracteur, R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle aromatique ou non, ou un hétérocycle, éventuellement substitué, notamment par un groupe fonctionnel Suivant un mode de réalisation, quand R3 est un substituant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, la substitution du groupe partant R2 par NuM conduit à une réaction intramoléculaire . Suivant un mode de réalisation, R4, R5 ou R6 sont un substituant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu lorsque une de leurs positions adjacentes est occupée par un substituant pouvant se comporter comme un groupe partant, conduisant à une réaction intramoléculaire. Mode opératoire
Avantageusement, la réaction est réalisée entre -78°C et le reflux du solvant. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant polaire aprotique, de préférence le THF ( tétrahydrofurane ) anhydre ou l'éther diéthylique, le benzène, le toluène ou un hydrocarbure tel que le pentane, l'hexane, l'heptane ou l'octane.
Avantageusement, le composé NuM est ajouté de préférence goutte à goutte, à une température comprise entre -78°C et le reflux du solvant.
De préférence, la solution est agitée, puis on réalise une hydrolyse à l'eau. Avantageusement, l'hydrolyse est réalisée à basse température. Le pH est ajusté à 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) et la solution est extraite avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée et concentrée sous vide. Le produit brut est recristallisé ou chromatographié .
Suivant un mode de réalisation de l'invention, on utilise au moins un équivalent de NuM pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ. Avantageusement, on ajoute, en plus de cet équivalent, un équivalent de NuM par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
Suivant un autre mode de réalisation de l'invention, au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué .
La réaction est sélective car la cétone est formée en quantité très minoritaire (< 10%). Les rendements attendus pour le procédé réactionnel selon l'invention sont entre 45 et 100%, de préférence 45 à 90%, plus préférentiellement de 60 à 90%.
Cas particuliers
Présence d' un carbone asymétrique
Suivant un mode de réalisation préféré, un carbone asymétrique est présent sur ledit dérivé d'acide carboxylique aromatique, de préférence sur ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II) et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique. Très avantageusement, le dérivé d'acide carboxylique aromatique, de préférence ledit dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), porte au moins un groupe partant chiral.
Utilisation d'un ligand chiral
Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel est additionné d'un ligand chiral ; ce ligand a pour fonction d'apporter de la chiralité au produit (I) de la réaction de l'invention.
Selon l'invention, ledit ligand chiral peut être choisi parmi les diamines chirales, les diéthers chiraux, les aminoéthers chiraux, les aminoéthers multidentés chiraux et les ligands bisoxazoline . Des exemples de ligands chiraux pouvant être utilisés sont donnés dans le tableau 1.
Figure imgf000011_0001
Ta eau
Cas particuliers où R2 est un atome de fluor ou de chlore
Suivant un premier mode de réalisation, lorsque R2 est un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non, en particulier Nu n'est pas un dérivé d'aniline.
Suivant un second mode de réalisation, lorsque R2 est un atome de fluor ou de chlore, Nu n'est pas une aminé substituée ou non .
Suivant un troisième mode de réalisation, R2 est un atome de fluor ou de chlore, et le nucléophile du composé de formule générale NuM est un dérivé d'aniline. Dans ce mode de réalisation, suivant un premier aspect, le composé NuM est obtenu selon les modes de synthèse décrits ci-dessous, étant entendu que NuM n'est pas le produit d'une réaction du nucléophile et d'une base métallique sélectionnée parmi l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert-butoxyde de potassium, l'ethoxyde de magnésium, le LiHMDS. Dans ce mode de réalisation, suivant un second aspect, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et du butyllithium.
Cas particuliers d' acides difluorobenzoïques
Suivant un mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que :
• RI est C02H,
• R2 et R6 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et
• R3, R4, R5 sont chacun indépendamment un atome d ' hydrogène .
La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM donne uniquement le produit monosubstitué ou disubstitué. Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles .
On obtient donc le produit monosubstitué ou un mélange des produits mono- et di-substitués suivants:
Figure imgf000012_0001
Suivant un autre mode de réalisation particulier du procédé selon l'invention, le composé de formule générale (II) est tel que :
• RI est C02H,
• R2 et R4 sont chacun indépendamment un atome de fluor, et
• R3, R5, R6 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène La réaction de ce composé particulier avec un nucléophile NuM donne uniquement le produit monosubstitué . Les cétones correspondantes ne sont pas formées et la fonction carboxyle est résistante aux attaques nucléophiles .
On obtient le produit monosubstitué ou un mélange des produits mon - et disubstitués .
Figure imgf000013_0001
Obtention du composé (III) NuM
Suivant un premier mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par synthèse directe (Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A Chapter 7, "Carbanions and Other Nucleophilic Carbon Species", pp. 405-448).
Suivant un second mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu à partir de sels de lithium et de radicaux anions (T. Cohen et al. JACS 1980, 102, 1201 ; JACS 1984, 106, 3245 ; Acc . Chem. Res, 1989, 22, 52). Suivant un troisième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par échange métal-halogène (Parham, W. E.; Bradcher, C. K. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305).
Suivant un quatrième mode de réalisation, le composé NuM peut être obtenu par métallation dirigée (V. Snieckus, Chem. Rev, 1990, 90, 879 ; JOC 1989, 54, 4372) .
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de Ώ-BuLi . Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et d'une base, notamment métallique ou organométallique . Suivant un premier mode de réalisation, la base n'est pas LiNH2. Suivant un second mode de réalisation, la base métallique n'est pas choisie dans le groupe constitué par l'hydrure de lithium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de calcium, le diisopropylamidure de lithium, l'amidure de lithium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, le tert- butoxyde de potassium, l'éthoxyde de magnésium, le LiHMDS . Suivant un troisième mode de réalisation, la base est du butyllithium, et dans ce mode de réalisation, avantageusement, le composé NuM est obtenu par réaction du nucléophile et de n-BuLi . Suivant un quatrième mode de réalisation, la base est chirale, et apporte de la chiralité à NuM.
De préférence, Nu est un nucléophile choisi parmi ceux décrits dans les tableaux 2,3 et 4.
Nu M
Alkyle, de préférence Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X CH3 ou C2H5 est un halogène ou un alcoxy alcényle, éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy
Alcynyle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy
Aryle éventuellement Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X substitué est un halogène ou un alcoxy s-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy t-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy n-Bu Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy
4-MeOC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy
2-MeOC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy
2, 5-diMeC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy
4-Me2NC6H4 Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X
est un halogène ou un alcoxy
Figure imgf000015_0001
Ci_i2alkyle
Tableau 2
Figure imgf000016_0001
Tableau 3
Suivant un premier mode préféré de l'invention, dans tableaux 2 et 3, M est Li ou Mg. Suivant un mode de réalisation préféré, M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N (Ci-6alkyl ) 2, NH (Ci-6alkyl) , NEt2, N (CH2CH2) 2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu ou NPh2. Avantageusement, dans les tableaux 2 et 3, lorsque M est MgX avec X est un halogène, l'halogène est choisi parmi F, Br, Cl. Avantageusement, lorsque M est MgX avec X est un alcoxy, 1 'alcoxy est OCH3 OU OC2H5. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, M est MgBr ou MgOCH3. Des composés NuM chiraux préférés selon l'invention sont exemplifiés dans le tableau 4 ci-dessous.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Tableau 4
*
: élément chiral
Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, chaque position non substituée d'un cycle aromatique d'un des tableaux 2 à 4 peut être substituée par un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes Cl-12alkyle. De préférence, M est Li ou MgBr ; de préférence Nu est n- Buli, s-Buli, t-Buli, méthyle, phényle, 2-MeC6H4, 2-MeOC6H4, 4- MeC6H4, 4-MeOC6H4 ou naphtalène .
Des composés NuM préférés sont Ώ-Buli, s-Buli, t-Buli, MeLi, PhLi, PhMgBr, 2-MeC6H4Li, 2-MeOC6H4Li, 4-MeC6H4Li, 4-MeOC6H4Li, 1- LiNaphtalène, 2-LiNaphtalène .
Définitions
Au sens de la présente invention, le terme "aryle", signifie un système mono- ou polycyclique de 5 à 20, de préférence de 6 à 12, atomes de carbone possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques (quand il y a deux noyaux, il est fait référence à un biaryle) parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle, et le groupe binaphtyle. Le terme aryle signifie aussi tout cycle aromatique comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres, parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1, 2, 3 4, 5 ou 6 atomes de carbones, notamment le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, un groupe alcoxy ou un atome d'halogène, notamment brome, chlore et iode.
Le terme « catalyseur », se réfère à tout produit participant à la réaction pour augmenter la vitesse de cette réaction, mais est régénéré ou éliminé au cours ou à la fin de la réaction.
Par « protéger la fonction carboxyle (C02H) », on entend additionner sur ladite fonction un groupe annihilant la réactivité de la fonction carboxyle vis-à-vis des nucléophiles ; ce groupe peut être une oxazoline ; de nombreux groupes chimiques autres que la fonction oxazoline ont été utilisés pour protéger la fonction C02H : ester 2, 6-di-tert-butyl-4-méthoxyphénylique (Hattori, T.; Satoh, T.; Miyano, S. Synthesis 1996, 514. Koshiishi, E . ; Hattori, T.; Ichihara, . ; Miyano, S. J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1 2002, 377), amide (Kim, D.; Wang, L.; Haie, J. J. ; Lynch, C. L.; Budhu, R. J.; MacCoss, M. ; Mills, S. G . ; Malkowitz, L . ; Gould, S. L . ; DeMartino, J. A . ; Springer, M . S.; Hazuda, D . ; Miller, M.; Kessler, J.; Hrin, R. C; Carver, G.; Carella, A. ; Henry, K. ; Lineberger, J.; Schleif, W. A. ; Emini, E. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 25(8), 2129), alkylamide (Guo, Z.; Schultz, A . G. Tetrahedron Lett. 2001, 42(9), 1603), dialkylamides (Hoarau, C.; Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 2000), 1- imidazolyles (Figge, A. ; Altenbach, H. J. ; Brauer, D. J. ; Tielmann, P. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13(2), 137), 2- oxazolyles (Cram, D. J. ; Bryant, J. A. ; Doxsee, K. M. Chem. Lett . 1987, 19), 2-thiazolyles, etc.. Par « groupe partant », on entend un groupe qui emmène les deux électrons de la liaison sigma le reliant avec l'atome de carbone aromatique lors de la réaction de substitution par le nucléophile ; selon l'invention, le groupe partant peut être chiral ou non chiral ; selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe partant est chiral ; selon l'invention, le groupe partant peut être électroattracteur ou non électroattracteur .
Par « alkyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle.
Par « alcoxy», on entend tout groupe O-alkyle ou O-aryle.
Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par « alcynyle», on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.
Par « aminé », on entend tout composé dérivant de l'ammoniac NH3 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un radical organique. Selon l'invention, une aminé préférée est un dérivé d'aniline.
Par « groupe fonctionnel » , on entend une structure sub- moléculaire comprenant un assemblage d'atomes conférant une réactivité propre à la molécule qui le contient par exemple un groupe oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc.
Par « nucléophile », on entend un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre, chargé ou non. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on entend par « nucléophile » un composé acyclique ou cyclique, dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre chargé, de préférence chargé négativement.
Par « nucléophile qui peut être chiral », on entend un nucléophile portant au moins un carbone asymétrique.
Par « groupe électroattracteur » on entend un groupe fonctionnel ayant la capacité d'attirer les électrons, notamment s'il est placé en substituant d'un groupe aromatique, par exemple un groupe du type notamment N02, CN, halogène, C02R, CONR2, CH=NR, (C=S)OR, (C=0)SR, CS2R, S02R, S02NR2, S03R, P(0) (OR)2, P(0) (R)2, B(OR)3 où R est un alkyle, un aryle ou un atome d'hydrogène. Les aminés et les alcoxy ne sont pas des groupes électroattracteurs . Par « hétérocycle », on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N, éventuellement substitué par un alkyle. Par « M u », on entend un réactif dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile indépendant ou un substituant du cycle aromatique du dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II), ledit substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu. Lorsque Nu est un substituant du cycle aromatique de (II), la réaction de substitution nucléophile aromatique se fait de façon intramoléculaire entre la fonction MNu formée sur le substituant et le groupe partant en ortho de la fonction acide carboxylique. L'invention se comprendra mieux à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement le procédé selon l 'invention .
Exemples
Toutes les réactions sont réalisées sous atmosphère inerte avec des solvants anhydres (Gordon, J. A. ; Ford, R. A. The Chemist' s Companion, Wiley J. and Sons, New York, 1972) . Le THF est distillé à l'aide d'une station de THF anhydre GTS100 (Glass Technology) . Les alkyllithiens sont titrés périodiquement avec le IV-benzylbenzamide (Burchat, A. F. ; Chong, J. M. ; Nielsen, N. J. Organomet. Chem. 1997, 542, 281)
Le s-butyllithium (1,4 M en solution dans le cyclohexane), le Ώ-butyllithium (1,6 M en solution dans l'hexane), le t- butyllithium (1,7 M en solution dans le pentane) et le phenyllithium (1,8M en solution dans le dibutylether ) sont commercialisés par Acros Chemicals et Aldrich Chemical Company.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton 1E (400 MHz ou 200 MHz) et du carbone 13C (50 MHz ou 100.6 MHz) ont été réalisés sur un appareil Bruker AC 400 ou DPX 200. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm) .
Le tétraméthylsilane (TMS) est utilisé comme référence interne lorsque CDC13 est utilisé comme solvant. Dans le cas de l'acétone-d6 et du DMSO d6, les déplacements chimiques sont donnés par rapport au signal du solvant. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz) . Les abréviations suivantes sont utilisées pour décrire les spectres de RMN : s (singulet), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), q (quadruplet ) , m (multiplet), sept (septuplet).
Les spectres de masse ont été enregistrés en mode impact chimique ou en mode ionisation de champ sur un spectromètre haute résolution (GCT Premier Micromass HauteRésolution ) . La précision obtenue pour les mesures de masse précise est de 4 chiffres.
Les analyses élémentaires ont été réalisées par le centre de microanalyse de l'ICSN de -Gif sur Yvette. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un spectromètre Nicolet® Avatar® 370 DTGS . Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi Melting Point B-540.
Exemple 1 - Préparation de l'acide 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque
Figure imgf000024_0001
A une solution d'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) dans du THF anhydre (30 mL) est ajouté du Ώ-BuLi (6,9 mL, 11 mmol, 1,6 M en solution dans l'hexane) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2h puis de 1 ' iodométhane (1,25 mL, 12 mmol) est ajouté. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5) pour donner de l'acide 2 - butyl - 6 - fluorobenzoïque (425 mg, 2,17 mmol, 43%) sous la forme d'huile jaune. L'addition d ' iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 11.04 (s large, 1H), 7.35 (td, JHF = 5.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, H5 ) , 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H4), 6.97 (dd, J = 8.2 Hz, JHF = 9.6 Hz, 1H, H6), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) 1.38 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 171.6, 160.3 (d, J = 253 Hz), 144.2 (d, J = 1.3 Hz), 131.9 (d, J = 9.2 Hz), 120.0 (d, J = 14.3 Hz), 125.5 (d, J = 3.2 Hz), 113.4 (d, J = 21.8 Hz), 33.5, 33.2, 22.5, 13.8. IR (ATR, m 1): 2960, 2873, 2662, 2873, 1704, 1615, 1576, 1467, 1405, 1293, 1125, 805, 775. HRMS [M+NH4] + calculé pour CuHi7N02F: 214.1243, mesuré: 214.1246.
Exemple 2 - Préparation de l'acide 2 , 6-di-sec-butylbenzoïque
Figure imgf000025_0001
Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) et de s-BuLi (10,7 mL, 15,0 mmol, 1,4 M en solution dans le cyclohexane) selon la procédure de l'exemple 1. Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 4h puis récupéré et recristallisé (cyclohexane / acétate d'éthyle) permettent de récupérer l'acide 2,6 di- sec - butylbenzoïque (650 mg, 2,77 mmol, 55%) sous la forme d'un solide blanc (Pf 125- 126°C). L'addition d ' iodométhane avant l'hydrolyse ne modifie pas la réaction. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (sext, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.75-1.55 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 1.6 Hz, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 176.2, 143.2, 133.4, 129.5, 122.8, 38.7, 30.9, 22.0, 12.1. IR (ATR, cm-1): 2955, 2925, 2864, 1705, 1594, 1585, 1456, 1390, 1379, 1260, 1134, 1003, 908, 803, 764, 699, 609. HRMS [M+NH4]+ calculé pour Ci5H26N02 : 252.1964, mesuré: 252.1963.
Exemple 3 - Préparation de l'acide cide 3 - fluorobiphényl
carboxylique
Figure imgf000026_0001
Ce composé est préparé à partir d'acide 2,6 - difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) et de PhLi (4,55 mL, 6,6 mmol, 1,45 M en solution dans l'éther di-n-butyle) selon la procédure générale. Le mélange réactionnel est agité à -30 °C pendant 2h. Le composé est récupéré et purifié par colonne de chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 à 90 : 10) permettent d'obtenir l'acide 3 - fluorobiphényl - 2 - carboxylique (185 mg, 0, 856 mmol, 29%) sous la forme d'un solide jaune (Pf 122, 5 - 125 °C) . 1R NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.53-7.40 (m, 6H), 7.22-7.09 (m, 2H) . 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ: 171.1, 159.8 (d, J = 252.6 Hz), 142.8 (d, J = 2.4 Hz), 139.0 (d, J = 2.3 Hz), 131.7 (d, J = 9.1 Hz), 128.5 (2*C), 128.2 (2*C), 128.1, 125.7 (d, J = 3.2 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.7 (d, J = 21.6 Hz) . IR (ATR, cm-1) : 2860, 2654, 1690, 1612, 1567, 1460, 1401, 1293, 1267, 1238, 1127, 1097, 897, 803, 771, 702, 549. HRMS [M]+ calculé pour Ci3H9F02: 216.0587, mesuré: 216.0587.
Exemple 4 - Préparation de l'acide Acide 3-fluoro-4-méthoxy- biphény1-2-carboxylique
Figure imgf000026_0002
xxx A une solution de 1 - bromo - 4 méthoxybenzène (2,057g, 1,40 mL, 11 mmol) dans du THF anhydre (20 mL) est ajouté goutte à goutte du Ώ-BuLi (7,9 mL, 11 mmol, 1,39 M en solution dans l'hexanes) à -78 °C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant lh, puis réchauffé jusqu'à -50°C et de l'acide 2,6 - difluorobenzoïque (791 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre est alors ajouté. Le mélange réactionnel est réchauffé jusqu'à -30°C et est agité à cette température pendant 2h. La solution est hydrolysée à température ambiante avec de l'eau (25 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est lavée par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . La phase aqueuse est ensuite acidifiée jusqu'à un pH de 1 et extraite par l'acétate d'éthyle (3x40 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04 et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silicagel (cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5 jusqu'à 8 : 2) . On obtient l'acide 3 - fluoro - 4 - méthoxy - biphényl - 2 - carboxylique (803 mg, 3,26 mmol, 65 I) sous la forme d'une huile incolore. 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7.50-7.30 (m, 3H) , 7.20-7.06 (m, 2H) , 6.97-6.90 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) . 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ: 171.1, 159.8 (d, J = 252.1 Hz), 159.6, 142.4 (d, J = 2.5 Hz), 131.6 (d, J = 9.2 Hz), 131.4 (d, J = 2.4 Hz), 129.4 (2*C), 125.7 (d, J = 3.1 Hz), 120.3 (d, J = 15.7 Hz), 114.2 (d, J = 21.5 Hz), 114.0 (2*C), 55.2. IR (ATR, cm-1) : 1703, 1698, 1610, 1514, 1462, 1455, 1288, 1236, 1178, 1094, 1029, 896, 806, 781, 692, 587. HRMS [M + H]+ calculé pour Ci4Hi2F03: 247.0770, mesuré: 247.0780.
Exemple 5 - Préparation de l'acide Acide 2 , 6-bis- (diéthylamino) benzoïque
Figure imgf000027_0001
À une solution de diéthylamidure de lithium (15 mmol, préparées selon la procédure générale dans 30 mL de THF) à -30 °C est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) . La solution est agitée à -30 °C pendant 1 h puis 3 h à 0 °C. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) et les phases organiques combinées (ORGA1) sont séchées sur MgS04. La phase ORGA1, correspond majoritairement au carboxylate dérivé de l'acide 2 , 6-bis (diéthylamino ) benzoïque . Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2,6- bis (diéthylamino ) benzoïque pur (180 mg ; 0,69 mmol) sous la forme d'un solide blanc. La phase aqueuse AQ-1 est ensuite acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS04. La phase ORGA2 correspond à l'acide 2,6- bis (diéthylamino ) benzoïque pur (240 mg, 0,92 mmol). (rendement global : 420 mg, 53 %) .
En suivant le même mode opératoire mais en utilisant l'acide 2 , 6-diméthoxybenzoïque (546 mg ; 3 mmol) comme produit de départ, l'acide 2 , 6-bis (diéthylamino ) benzoïque est obtenu avec 53 % de rendement (420 mg) . Pf = 112-114 °C. 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) δ : 7,38 (t ; J = 8,0 Hz, 1H) , 6,90 (d ; J = 8,0 Hz ; 2H ), 3,21 (q ; J = 7,2 Hz ; 8H), 1,11 (t ; J = 7,2 Hz ; 12H) . RMN 13C (CDC13 ; 100MHz) : 167,1 ; 150,7 ; 131,3 ; 119,6 ; 115,6 ; 48,7 ; 11,9. IR (ATR, cnT1) : 3430 ; 2671 ; 2612 ; 2072 ; 1582 ; 1459 ; 1368 ; 1262. HRMS m/z calculé pour C15H25N2O2 ([M]+) : 265, 1871 trouvé 265, 1909. Exemple 6 - Préparation de l'acide Acide 2- (N-méthyl-N-phényl) -6- fluorobenzoïque
Figure imgf000029_0001
À une solution de (IV-méthyl-IV-phényl ) amidure de lithium (15 mmol, préparée selon la procédure générale dans 30 mL de THF) est ajouté goutte-à-goutte l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg ; 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL) à température ambiante. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 h puis une nuit à 60 °C. Le milieu réactionnel est hydrolysé à température ambiante avec de l'eau distillée (20 mL) et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse (AQ-1) est extraite par l'acétate d'éthyle (3*20 mL) puis elle est acidifiée par une solution d' HC1 (10 %) jusqu'à pH = 7 et extraite par le dichlorométhane (3*20 mL). Les phases organiques combinées (ORGA2) sont séchées sur MgS04. La phase ORGA2 correspond à l'acide 2- (IV- méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque pur (190 mg, 0,92 mmol). Après acidification à pH = 1 (avec HC1 10 %), la phase aqueuse résiduelle est extraite par le dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue (ORGA3) est séchée sur MgS04. Elle correspond à l'acide 2-fluoro-6- (IV-méthyl-IV-phényl ) benzoïque protonée. Pour la purifier, on ajoute 10 mL d'une solution aqueuse de NaOH IN et le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Après acidification à pH = 7 (par HC1 10 %) et extraction par AcOEt, on obtient l'acide 2- (IV-méthyl-IV-phényl ) -6-fluorobenzoïque pur sous la forme d'un solide beige foncé (340 mg) . (rendement global : 530 mg, 72 %) . P£ = 120-122 °C. 1R RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,46 (d ; JH,H = 8 Hz ; JH;F = 6 Hz ; 1H), 7,24 (dd ; J = 8,8 Hz ; J = 7,2 Hz ; 2H) ; 7,06 (dd ; JH,H = 8,8 Hz ; JH;F = 9,6 Hz ; 1H) ; 6,98 (d ; J = 8 Hz ; 1H) ; 6,94 (t ; J = 7,2 Hz ; 1H) ; ) ; 6,82 (d ; J = 8,8 Hz ; 2H) ; 3,25 (s ; 3H). RMN 13C (CDC13 ; 100MHz) : 166,0 ; 160, 5(J = 260 Hz) ; 149,0 ; 148,3 ; 133,6 (d, J = 10 Hz) ; 129,5 ; 123,7 ; 122,8 ; 121,4 ; 117,5 ; 114,1 (d, J = 22 Hz) ; 41,4. RMN 19F (CDCI3, 376MHz) = -111,0. IR (ATR, cm-1) : 3063 ; 1705 ; 1613 ; 1495 ; 1350 ; 1161 ; 1209 ; 995 ; 825 ; 756 ; 694 ; 608.
2 , 6-di-s-butylbenzoïque
Figure imgf000030_0001
À l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (474 mg, 3 mmol) en solution dans du THF anhydre (20 mL) à 0 °C est ajouté le s-butyllithium (1,25 M dans cyclohexane, 12 mL, 15 mmol) . Après 4 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (20 mL) et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*20 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation ( cyclohexane/acétate d'éthyle), l'acide 2, 6-di- s-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide blanc (650 mg, 56 %) . Pf = 125-126 °C. 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,35 (t ; J = 7,8 Hz ; 1H), 7,25 (d ; J = 7,8 Hz ; 2H), 2,72 (m ; 1H) , 1,68 (m ; 2H), 1,26 (d ; J = 7,0 Hz ; 3H), 0,85 (t ; J = 7,4 Hz ; 3H) . 13C RMN (CDCI3 ; 100 MHz) : 176,5 ; 143,5 ; 133,0 ; 129,0 ; 122,5 ; 39,4 ; 31,5 ; 22,5 ; 12,0. IR (ATR, cm"1) : 2954 ; 2925 ; 2863 ; 1704 ; 1594 ; 1584 ; 1456 ; 1390 ; 1379 ; 1260 ; 1234 ; 1134. 2-n-butyl-6-fluorobenzoïque
Figure imgf000030_0002
À l'acide 2 , 6-difluorobenzoïque (790 mg, 5 mmol) en solution dans du THF anhydre (30 mL) à 0 °C est ajouté le Ώ-butyllithium (1,55 M dans cyclohexane, 7,1 mL, 11 mmol) . Après 2 h de réaction à 0 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau distillée (30 mL). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3*30 mL) , acidifiée à pH = 1 par l'ajout d'HCl (10 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation (cyclohexane /acétate d'éthyle), l'acide 2-fluoro-6-n-butylbenzoïque est isolé sous la forme d'un solide jaune pâle (560 mg, 57 %) . 1H RMN (CDC13 ; 200 MHz) : 7,34 (dd ; JH, H = 8,2 Hz ; JH, F = 5,6 Hz ; 1H), 7,04 (d ; J = 8,2 Hz ; 1H), 6,96 (dd ; JH,H = 8,2 Hz ; JH,F = 9,6 Hz ;1 H), 2,81 (t ; J = 7,6 Hz ; 2H), 1,68 (m ; 2H) , 1,39 (m ; 2H), 0,91 (t ; J = 7,6 Hz ; 3H) . 13C RMN (CDC13 ; 100 MHz) : 172,1, 160,0 (d ; J = 250 Hz), 144,3 ; 132,0 (d ; J = 10 Hz) ; 131,2 ; 125,5 (d ; J = 14 Hz) ; 120,0 (d ; J = 21 Hz) ; 113,6 ; 33,6 ; 22,5 ; 13,8. IR (ATR, cm-1) : 2960 ; 2873 ; 2662 ; 1704 ; 1615 ; 1576 ; 1466 ; 1405 ; 1293 ; 1125 ; 805 ; 774,8.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés d'acides carboxyliques aromatiques par substitution nucléophile aromatique, dans laquelle on fait réagir :
un dérivé d'acide carboxylique aromatique portant une fonction carboxyle et une seule, ou un de ses sels, de préférence un sel de lithium, de sodium, de potassium ou un sel de zinc, de préférence un dérivé d'acide benzoïque ou un de ses sels,
- ledit dérivé d'acide carboxylique portant en ortho de la fonction carboxyle un groupe partant, qui est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, et dans ce dernier cas, un groupe méthoxy est préféré ;
- ledit dérivé d'acide carboxylique étant substitué par au moins un groupe électroattracteur autre que le groupe partant, de préférence par un atome de fluor,
avec un réactif MNu, dans lequel M est un métal et Nu est un nucléophile chiral ou non, étant entendu que :
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle,
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et l'autre position ortho est occupée par un halogène, et la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_6 alkyle,
- dans le cas où le produit de départ est l'acide 2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzolque, NuM n'est pas MeMgBr, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé de départ,
ce procédé étant sélectif en ce que la réaction conduit à la formation de dérivés cétoniques de façon très minoritaire au cours de la réaction.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit dérivé d'acide carboxylique produit de départ de la réaction est un dérivé d'acide benzoïque de formule générale (II)
Figure imgf000033_0001
dans laquelle
• RI est C02H,
• R2 est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy chiral ou non, de préférence OCH3,
• R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est R3 un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R3 peut former un cycle avec R4,
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R4 peut former un cycle avec R3 ou R5, • R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur , ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R5 peut former un cycle avec R4 ou R6,
• R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un aryle, ou une aminé substituée ou non par un ou deux groupes alkyle ou un groupement électroattracteur, ou est un substituant étant capable de réagir en présence d'une base et d'un métal pour former MNu, ou R6 peut former un cycle avec R5 étant entendu qu'au moins de R3, R4, R5 et R6 est un groupe électroattracteur, qui est mis en réaction avec un composé (III) de formule générale NuM dans lequel Nu est un nucléophile, et M est un métal, de préférence Li, Mg, Zn, Cu ou un organomagnésien MgX dans lequel X est un atome d'halogène ou un groupe alcoxy, de préférence OCH3, ladite réaction de substitution nucléophile aromatique étant réalisée sans catalyseur et sans étape de protection/déprotection de la fonction acide du composé (II), pour obtenir sélectivement un composé de formule générale (I), qui correspond à la formule générale (II) dans lequel au moins 2 a été substitué par Nu, étant entendu que :
- dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, et la position para est occupée par un atome de brome et les autres positions sont substituées par des atomes d'hydrogène, NuM n'est pas iBuMgCl ou NuMgBr avec Nu est le groupe éthyl ou isobutyl ou cyclopentényle, - dans le cas où le groupe partant est un atome de fluor, que l'autre position ortho est occupée par un halogène, que la position para est occupée par un atome de fluor ainsi que la position meta adjacente au groupe partant et que l'autre position méta est occupée par un atome d'hydrogène, NuM n'est pas un agent alkylant dans lequel Nu est Ci_6 alkyle,
- dans le cas où le produit de départ est l'acide 2, 3, 4, 6-tétrafluorobenzoïque, NuM n'est pas MeMgBr .
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci-dessous :
Nu
Alkyle, de préférence
CH3 ou C2H5
alcényle, éventuellement
substitué
Alcynyle éventuellement
substitué
Aryle éventuellement
substitué
s-Bu
t-Bu
n-Bu
4-MeOC6H4
2-MeOC6H4
2, 5-diMeC6H4
4-Me2NC6H4
Figure imgf000036_0001
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy et Nu est N ( d-6alkyl ) 2, NH(Ci- 6alkyl), NEt2 N (CH2CH2) 2NMe, NMeBn, NBn2, NMePh, NHt-Bu NPh2.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 4, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, Cu, Zn, ou MgX où X est un halogène ou un alcoxy, et Nu est tel que décrit ci-dessous :
Nu
N(Ci-6alkyl) 2
NH (Ci-6alkyl) , en
particulier
NH (tBu)
NEt2
N(CH2CH2) 2NMe
NMeBn
NBn2
NMePh
NHt-Bu
NPh2
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel NuM est tel que M est Li, Mg, et Nu est tel que décrit ci-dessous :
Figure imgf000037_0001
36
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
: élément chiral
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel un carbone asymétrique est présent sur un groupe partant dudit dérivé d'acide carboxylique aromatique et/ou sur le nucléophile, et le composé de formule générale (I) obtenu est asymétrique.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel au moins un équivalent de NuM est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique de départ.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel au moins un équivalent d'une base métallique, de préférence du butyllithium, de l'hydrure de sodium, de l'hydrure de potassium ou de l'hydrure de lithium, est utilisé pour un équivalent de dérivé d'acide carboxylique aromatique de départ afin de former le sel métallique correspondant de la fonction acide du dérivé d'acide carboxylique aromatique, et au moins un équivalent de NuM est ajouté par groupe partant de la molécule de départ devant être substitué.
PCT/FR2011/050349 2010-02-19 2011-02-18 Procede de preparation de composes chimiques d'interet par substitution nucleophile aromatique de derives d'acides carboxyliques aromatiques portant au moins un groupement electroattracteur WO2011101604A1 (fr)

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