CN1458921A - N－芳基邻氨基苯甲酸和它们的衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N－芳基邻氨基苯甲酸的制备方法，N－芳基邻氨基苯甲酸酯、酰胺和异羟肟酸酯的制备方法。
Description
发明背景
本发明涉及一种N-芳基邻氨基苯甲酸的制备方法。N-芳基邻氨基苯甲酸是有用的药用试剂，例如它是已知的抗炎剂。此外，N-芳基-邻氨基苯甲酸可以用作制备N-芳基邻氨基苯甲酸酰胺、N-芳基-邻氨基苯甲酸异羟肟酸和N-芳基邻氨基苯甲酸异羟肟酸酯的中间体。某些N-芳基邻氨基苯甲酸异羟肟酸和N-芳基邻氨基苯甲酸异羟肟酸酯抑制在增生性疾病如癌症和再狭窄中涉及的某些双重特异性激酶。
增殖性疾病是由细胞内信号系统或某些蛋白质的信号转导机理缺陷导致的。例如，癌症通常是由这些信号蛋白中的一系列缺陷导致，而这些缺陷是由它们的固有活性或它们的细胞浓度的变化引起的。例如，细胞可能产生与它自身的受体结合的生长因子，导致自分泌循环，从而不断地刺激增殖。细胞内信号蛋白如Ras的突变或过度表达可能导致细胞内假性致有丝分裂信号。某些最常见的突变存在于编码Ras的基因中，Ras是一种G-蛋白，当它与GTP结合时处于活化状态，而当它与GDP结合时处于失活状态。Ras的活化和失活在正常细胞内受到控制。
上述的生长因子受体和多种其它致有丝分裂受体在被活化时导致Ras从GDP结合状态转化成GTP结合状态。认为这种信号是大部分细胞类型中增殖的绝对的先决条件。这种信号系统，特别是Ras-GTP复合物失活的缺陷在癌症中是常见的，并导致Ras下游的信号级联被长期活化。
活化的Ras进而导致丝氨酸/苏氨酸激酶级联的活化。一组已知需要活性Ras-GTP用于其自身活化的激酶是Raf族激酶。Raf激酶进而活化促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(″MAP激酶″或″MAPK″)/细胞外信号调节的激酶(″ERK″)，还已知为″MAP/ERK激酶，″(″MEK″)，然后所述激酶活化至少三种已知的MAP激酶，即ERK。促细胞分裂剂导致的MAP激酶活化对增殖似乎是必需的，并认为这种激酶的组成活化足以诱导细胞转化。例如，使用主要的阴性Raf-1蛋白而阻断下游Ras信号可以完全抑制有丝分裂期发生，而不管它是由细胞表面受体诱导的或由致癌基因Ras突变体诱导的。
因此，虽然Ras本身不是蛋白激酶，但它参与Raf和其它激酶的活化。这种参与最可能通过磷酸化机理而发生。例如，已知Raf和其它激酶一旦被活化便磷酸化两个紧密相邻的丝氨酸残基上的MEK，即在MEK-1的情况下的S218和S222，这是作为激酶的MEK活化的先决条件。磷酸化的MEK进而磷酸化酪氨酸、Y185和苏氨酸，T183上的MAP激酶。这种双重磷酸化将MAP激酶活化至少100倍，并导致活化的MAP激酶催化大量的蛋白磷酸化，包括许多转录因子和其它激酶。许多这些MAP激酶磷酸化将靶蛋白致有丝分裂活化，而不管靶蛋白为为另一种激酶、转录因子或其它细胞蛋白。
MEK还被许多除了Raf-1之外的几种激酶，包括似乎是信号整合激酶的MEK本身活化。就目前已知，MEK对MAP激酶的磷酸化具有高度特异性。实际上，至今未证明除了MAP激酶之外的MEK的底物，而MEK不磷酸化基于MAP激酶磷酸化序列的肽或者甚至磷酸化变性的MAP激酶。MEK似乎在磷酸化MAP激酶之前与其强烈缔合，这表明MEK导致的MAP激酶的磷酸化可能要求在先的两种蛋白之间的强烈的相互作用。因此，认为MEK的选择性抑制剂可能通过变构机理而不通过常规的ATP结合位点的阻断而起作用，它是有价值的。
本发明提供作为MEK的激酶活性的高度特异性抑制剂的化合物的制备方法。在酶分析和全细胞中，由本发明的方法制备的化合物抑制由MEK导致的MAP激酶的磷酸化，从而防止其中Ras级联已活化的细胞内MAP激酶的活化。这种酶抑制的一个结果是逆转某些细胞类型的转化的表型，这通过转化的细胞以无贴壁依赖性的方式生长的能力和某些转化的细胞系独立于外部促细胞分裂剂增殖的能力来测定。
因此，一种能导致较高产率并使所需的苯胺(其通常作为一种昂贵的、难以合成或难以除去(反应完成后反应混合物中未反应的或过量的苯胺))的原料的数量最小化的N-芳基邻氨基苯甲酸的合成方法将是人们所期望的。这种方法将允许成功地以工业规模生产N-芳基邻氨基苯甲酸。
本发明出乎意料地提供了用于制备N-芳基邻氨基苯甲酸及其衍生物的高产率的方法，所述方法包括偶合大约1摩尔当量苯胺和大约1摩尔当量邻卤代苯甲酸。例如，与质量作用定律相反，由本发明的方法提供的产品的产率出乎意料地高于由使用2摩尔当量苯胺的方法提供的产品的产率。而且，本发明的方法允许成功地以工业规模生产N-芳基邻氨基苯甲酸及其衍生物。本发明的这些和其它优点将在下文中更为充分地描述。
发明概述
本发明的一个实施方案，是一种式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，下文称为方法实施方案1，其中：
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使其中的R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应
其中的Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中，在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中所述的碱选自：
第I族金属阳离子氢化物或第II族金属阳离子氢化物，包括氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，
第I族金属阳离子二烷基酰胺或第II族金属阳离子二烷基酰胺，包括二异丙基酰胺锂，
第I族金属阳离子酰胺或第II族金属阳离子酰胺，包括酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾，和
第I族金属阳离子醇盐或第II族金属阳离子醇盐，包括乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁，
所述反应在一定温度下持续一段时间，以足以产生式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是方法方案1的一种方法，其中的碱选自二异丙基酰胺锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱选自氢化锂、氢化钠和氢化钾。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱为氢化锂。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱选自酰胺锂、酰胺钠和酰胺钾。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱为酰胺锂。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱为二异丙基酰胺锂。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该碱选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中最初使用1-5摩尔当量的碱，并任选在一定时间之后往反应物中加入附加的0.5-4摩尔当量的碱，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱一次性加入或在不相等或相等的时间间隔内连续地以不相等或相等的部分加入。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应中。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中在式(B)的化合物中，Z为COOH并在最初使用2摩尔当量的碱，或者Z为COOM并在最初使用1摩尔当量的碱，且按照以下将该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应：加入大约0.5摩尔当量，然后加入大约0.25摩尔当量，然后加入大约0.13摩尔当量，然后加入大约0.06摩尔当量，任选然后加入大约0.03摩尔当量，然后加入大约0.015摩尔当量。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中R1为氢。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中X为氟。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2，所述方法还包括有机钯催化剂。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基、氟、氯、溴和碘。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中Z为COOH或COOM。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中R1为氢，X为氟，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、甲基、氟、氯、溴和碘和Z为COOH或COOM。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中有溶剂存在，且该溶剂包括乙腈、四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、2，2-二甲氧基丙烷、1，2-二甲氧基丙烷、二乙醚、二噁烷或甲基叔丁基醚。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中有溶剂存在，且该溶剂包括四氢呋喃或乙腈。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中有溶剂存在，且该溶剂包括大约1体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃至大约5体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃的混合物。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中当加入该碱时，反应混合物的温度为-78℃至150℃。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法或方法实施方案1的方法的任何一种其它上述实施方案，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法或方法实施方案1的方法的任何一种其它上述实施方案，除了上面刚刚提到的实施方案外，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子(hemi Group IImetal cation)，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中式I的化合物为式Ib的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中式I的化合物为式Ic1的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第1族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1的一种方法，其中式I的化合物为式IC2的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和RI与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为式Id的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，
其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是一种方法实施方案1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案为一种式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，下文称为方法实施方案1A
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使其中的R1和R6，R7，R8，R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应
其中Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，R2-R5和R15-R19如上定义，而X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中该碱选自：第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，所述反应持续一定时间和在一定温度下进行，以足以产生式I的化合物。
本发明的另一实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中该碱选自：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中该碱为双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中最初使用1-5摩尔当量的碱，并任选在一定时间之后向反应物中加入附加的0.5-4摩尔当量的碱，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱一次性加入或在不相等或相等的时间间隔内连续地以不相等或相等的部分加入。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应中。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中R1为氢。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中X为氟。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2，所述方法还包括一种有机钯催化剂。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基、氟、氯、溴和碘。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中Z为-C(O)N(R18)OR19，其中R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中R1为氢，X为氟，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘，R6、R7、 R8、R9和R10各自独立地选自氢、甲基、氟、氯、溴和碘，而Z为-C(O)N(R18)OR19，其中R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括乙腈、四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、2，2-二甲氧基丙烷、1，2-二甲氧基丙烷、二乙醚、二噁烷或甲基叔丁基醚。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括四氢呋喃或乙腈。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括大约1体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃至5体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃的混合物。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中当加入碱时，该反应混合物的温度为-78℃至150℃。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A或其它以上方法实施方案1A的任何实施方案之任一的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中式I的化合物为式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案为一种方法实施方案1A的方法，其中式I的化合物为式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是方法实施方案1A的一种方法，其中式I的化合物为式Ic1的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案的是方法实施方案1A的一种方法，其中式I的化合物为式IC2的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R1-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，
其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R1与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A的一种方法，其中式I的化合物为式Id1的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基，链烯基，炔基，芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A的一种方法，所述方法还包括水解式I的化合物，其中Z为COOR15，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，以提供式Id2的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者与相邻环碳原子结合的任意两个选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子和与该R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环；
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，
或者R12和R13与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，和
n为选自0、1、2、3、4的整数。此实施方案在下文称为方法实施方案1A1。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A的一种方法或方法实施方案1A的任一种其它上述的方法实施方案，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案1A1的一种方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是一种下文称为方法实施方案2的式Ie的化合物
或其药学上可接受的盐的合成方法，其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15，-C(O)N(R16)R17或-C(O)N(R18)OR19，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使式If的化合物
其中Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，而R1，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，或者当Z为COOM时，R1任选为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
与式II的化合物或其药学上可接受的盐偶合，
HOR15 II
其中R15如以上定义
或者与式III的化合物或其药学上可接受的盐偶合，
HN(R16)R17 III
其中R16和R17如以上定义，
或者与式IV的化合物或其药学上可接受的盐偶合，
HN(R18)OR19 IV
其中R18和R19如以上定义。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2的一种方法，其中R18为氢而R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙-1-基、1，1-二甲基乙基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-甲基环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、1-甲基环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、1-甲基环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环丙基甲基、环丙基-二氟甲基、环丙基-二氟甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基和苄基。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2的一种方法，其中R18为氢和R19为环丙基甲基。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2的一种方法或方法实施方案2的任一种其它上述方法实施方案，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2的一种方法，其中R16为氢，而R17为环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环丙基二氟甲基或2-环丙基-1，1-二氟乙基。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2的一种下文称为实施方案2a的式Ig的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，或者式Ih的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
或者式Ii的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢，卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使选自三氟乙酸、三氯乙酸、无机酸、烷基磺酸和芳基磺酸的酸与式Ij的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，
M和Ma各自独立地为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
将羧酸活化试剂加到步骤(a)的混合物中，并在一定的温度下反应一段时间，以足以形成相应的活化的羧酸中间产物，并任选在至多10摩尔当量的叔有机胺存在下加入选自以下的反应物：
式II的化合物或其药学上可接受的盐，
HOR15 II
其中R15如以上定义，
或者式III的化合物或其药学上可接受的盐
HN(R16)R17 III
其中R16和R17如以上定义，
或者式IV的化合物或其药学上可接受的盐
HN(R18)OR19 IV
其中R18和R19如以上定义
并在一定的温度下反应一段时间，以足以分别提供式Ig、Ih或Ii的化合物。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中Ma选自锂阳离子，钠阳离子和钾阳离子。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中Ma为锂阳离子。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的另一种方法，其中在步骤(a)中，所用的酸为三氟乙酸、三氯乙酸、选自HCl、HBr或H2SO4的无机酸、选自CH3SO3H和CF3SO3H的烷基磺酸或选自苯基-SO3H和对甲苯磺酸的芳基磺酸。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中在步骤(a)中，所用的酸为CH3SO3H。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化试剂选自：(COCl)2、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、(苯基)2P(＝O)Cl、1，1’-羰基二咪唑、三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯、EDC、EDCl和N，N’-二环己基碳二亚胺。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化试剂为S(O)Cl2。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化试剂为(苯基)2P(＝O)Cl。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法或方法实施方案2a的任一种其它上述方法实施方案，其中在步骤(c)中加入的反应物为O-环丙基甲基-羟基胺或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的另一实施方案是方法实施方案2a的一种方法或方法实施方案2a的任一种其它上述方法实施方案，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是一种方法，所述方法是下文称为方法实施方案3的式Ik的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，或者任意两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，或者
R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基；
所述方法包括使式If的化合物
其中Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，或者当Z为COOM时，R1任选为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
与式II的化合物或其药学上可接受的盐偶合，
HOR15 II
其中R15如以上定义，
所述反应任选在酸性催化剂存在下进行；
或者与式IIi的化合物或其药学上可接受的盐偶合，
L-R15 IIi
其中R15如以上定义，而L为选自溴、氯、碘、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基、酰氧基的离去基团，所述反应任选在非亲核碱存在下进行。
本发明的另一实施方案是下文称为方法实施方案4的式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，或者任意两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，或者
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括：
(a)步骤：使式(A)的化合物
其中R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，
与式(B)的化合物反应
其中Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，而X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中的碱选自：
第I族金属阳离子氢化物或第II族金属阳离子氢化物，包括氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，
第I族金属阳离子二烷基酰胺或第II族金属阳离子二烷基酰胺，包括二异丙基酰胺锂，
第I族金属阳离子酰胺或第II族金属阳离子酰胺，包括酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾，和
第I族金属阳离子醇盐或第II族金属阳离子醇盐，包括乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁，
所述反应在一定的温度下进行一段时间，以足以产生式I的化合物；和
(b)纯化在步骤(a)中产生的式I的化合物。
本发明的另一实施方案是下文称为方法实施方案5的式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数；
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括：
(a)步骤：使式(A)的化合物
其中R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，
与式(B)的化合物反应
其中Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，并且X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中该碱为第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，并在一定的温度下持续一段时间，以足以产生式I的化合物；和
(b)纯化在步骤(a)中产生的式I的化合物。
本发明的另一实施方案是一种下文称为方法实施方案6的式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：R1为烷基、烷氧基或芳基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH或COOM；
所述方法包括使式(A)的化合物
其中R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，
与式(B)的化合物反应
其中Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，而X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中和在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中该碱为第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，
所述反应在一定温度下持续一段时间以足以产生式I的化合物。
本发明的另一实施方案是一种下文称为方法实施方案7的方法，其中所述方法为任一种以工业规模实施的方法实施方案1、1A、2、3、4、5或6的方法。
发明详述
本发明是式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和Z如以上定义。
本文所用的术语“烷基”意指(i)具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，(ii)具有3-20个碳原子的环烃基，它还已知为“环烷基”，(iii)通过直链或支链烃基结合的环烃基，它还已知为“环烷基-亚烷基”基团，其中碳原子总数为4-20且其中的亚烷基如以下定义，或(iV)通过环亚烷基结合的烷基，它还已知为“烷基-环亚烷基”基团，其中碳原子总数为4-20且其中的亚烷基如以下定义。烷基可以未被取代或被1-4个下述的取代基取代。优选的直链或支链烷基具有1-8个碳原子。优选的环烷基具有3-8个碳原子。其它优选的烷基具有4-8个碳原子。C1-C6烷基意指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。C3-C6环烷基意指具有3-6具碳原子的环烃基。直链或支链未取代的烷基的典型实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、1-庚基、4-庚基、2-辛基、2-甲基-庚-2-基、1-壬基、1-癸基、1-十一基、1-十二基、2-十二基、2，4-二甲基-2-癸基、2-(1-甲基乙基)-1-壬基、2-十六基和1-十四基。未取代的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基、环十六基和环十四基。环烷基-亚烷基的例举性实例包括环丙基甲基、3-环戊基-己基和2-环戊基-癸基。烷基-环亚烷基的例举性实例包括1-甲基-环丙基、3-己基-环戊基和2-(癸-3-基)-环戊基。取代的烷基如以下所述和例示。
术语“链烯基”意指具有2-20个碳原子的直链或支链一或二不饱和烃基，或还已知为“环链烯基”的具有3-20个碳原子的环式一取代烃基。链烯基可以未被取代或被1-4个下述的取代基取代。优选的直链或支链链烯基具有2-8个碳原子。优选的环链烯基具有5-8个碳原子。直链或支链未取代的链烯基的典型实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-3-基、1-丁间二烯基、2-戊烯-2-基、1-己烯-6-基、1-庚烯-3-基、3-庚烯-1-基、2-辛烯-6-基、2-甲基-庚-2-烯-4-基、1-壬烯-8-基、1-癸烯-1-基、1-十一碳烯-5-基、CH3-(CH2)10-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-和2，4-二甲基-2-癸烯-1-基。未取代的环链烯基的例举性实例为1-环丙烯基、2-环丁烯基、2-环戊烯基、4-环己烯基、1-环庚烯基、5-环辛烯基、5-环壬烯基和6-环十四碳烯基。取代的链烯基如以下所述和例举。
术语“炔基”意指具有2-20个碳原子的直链或支链一或二不饱和烃基，或还已知为“环炔基”基团的具有12-20个碳原子的环式一不饱和烃基。炔基可以未被取代或被1-4个下述的取代基取代。优选的直链或支链炔基具有2-8个碳原子。优选的环炔基具有12-14个碳原子。直链或支链不饱和炔基的典型实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-3-基、1-丁二炔基、2-戊炔-5-基、1-己炔-6-基、1-庚炔-3-基、3-庚炔-1-基、2-辛炔-6-基、庚-2-炔-4-基和4，4-二甲基-2-癸炔-1-基。未取代的环炔基的例举性实例为6-环十四炔基。取代的炔基如以下所述和例举。
应该二不饱和的、直链或支链链烯基和炔基可以分别具有作为第二不饱和部位的C≡C或C＝C键。
术语“烷氧基”意指通过氧原子结合的烷基，它是烷基-O-，其中烷基如以上定义。未取代的烷氧基的例举性实例包括甲氧基、异丙氧基、2-己氧基、环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。以下将提供取代的烷氧基的例举性实例。
术语“酰基”意指Rr-C(O)，其中Rr为全部如上定义的氢、烷基、链烯基、炔基或如下定义的芳基(包括杂芳基)。酰基的例举性实例包括乙酰基、苯甲酰基、2-噻吩基羰基和环戊基羰基。取代的酰基的例举性实例包括羟基乙酰基、3，5-二氯-4硝基苯甲酰基、(2-甲基苯基)丙基羰基和3-羟基环戊基羰基。
术语“酰氧基”意指Rr-C(O)-O，其中Rr为全部如以上定义的氢，烷基，链烯基，炔基或如以下定义的芳基(包括杂芳基)。酰氧基的例举性实例包括乙酰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩基羰氧基和环戊基羰氧基。取代的酰氧基的例举性实例包括羟基乙酰氧基、三氟乙酰氧基，3，5-二氯-4-硝基苯甲酰氧基、(2-甲基苯基)丙基羰氧基和3-羟基环戊基羰氧基。
术语“卤代烷基”意指通过亚烷基结合的卤素，它是卤代-亚烷基基团，其中卤素和亚烷基如以下定义。
术语“卤素”(″halo″和″halogen″)可以互换使用，并意指氟、氯、溴或碘。
短语“异羟肟酸酯”(″hydroxamic ester″和″hydroxamic acidester″)是同义词，并意指在与氮原子结合的氧原子上被以上关于基团R19所述的取代基取代的异羟肟酸。
术语“亚烷基”意指具有1-20个碳原子的二价直链或支链或具有3-20个碳原子的二价环式烃基，其中每一种基团可未被取代或被1-4个取代基取代。未取代的亚烷基的例举性实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2-C(H)CH3-(CH2)12-、-CH(CH3)CH2CH2-、1，4-环亚丁基、1，3-环亚己基和1，2-环亚十七基。以下提供取代的亚烷基的例举性实例。
术语“烷基磺酸”意指与SO3H结合的烷基，它还已知为烷基-SO3H基团，其中烷基为以上定义的未被取代的烷基，或者被氟取代的烷基。未被取代的烷基磺酸的例举性实例包括CH3SO3H、乙磺酸、叔丁基磺酸和环己基磺酸。氟取代的烷基磺酸的例举性实例包括CH2FSO3H、CF2HSO3H、CF3SO3H和CH2CF2SO3H。
术语“芳基磺酸”意指与SO3H基团结合的芳基，它还已知为芳基-SO3基团，其中芳基为未被取代的芳基，或者被卤素或未取代的烷基取代的芳基，其中卤素和未取代的烷基如以上定义。
术语“烷基磺酰氧基”意指与SO3基团结合烷基，它还已知为烷基-SO3基团，其中烷基是以上定义的未取代的烷基，或者是氟-取代的烷基。未取代的烷基磺酸的例举性实例包括CH3SO3、乙磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基和环己基磺酰氧基。氟取代的烷基磺酰氧基的例举性实例包括CH2FSO3、CF2HSO3、CF3SO3和CH3CF2SO3。
术语“芳基磺酰氧基”意指与SO3基团结合的芳基，它还已知为芳基-SO3基团，其中芳基为未取代的芳基被卤素或未取代的烷基取代的芳基，其中卤素和未取代的烷基如以上定义。
如上述，烷基、链烯基、炔基、亚烷基、烷氧基和酰基可以被1-4个取代基取代。所述取代基独立地选自：
苯基，
被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、1，2-亚甲二氧基、CN、NO2、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、OC(O)-C1-C6烷基、C(O)-H、CO2H、CO2-(C1-C6烷基)、C(O)-N(H)OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、NHC(O)CH3、N(H)C(O)NH2、SH、S-C1-C6烷基、C≡CH、C(＝NOH)-H、C(＝NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)-CH3、S(O)2CH3、S(O)2CF3或NHS(O)2CH3，
苄基，
被1-3个选自以下取代基取代的苄基：氧(仅在亚甲基碳上)、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、1，2-亚甲二氧基、CN、NO2、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、OC(O)-C1-C6烷基、C(O)-H、CO2H、CO2-(C1-C6烷基)、C(O)-N(H)OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、NHC(O)CH3、N(H)C(O)NH2、SH、S-C1-C6烷基、C≡CH、C(＝NOH)-H、C(＝NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)-CH3、S(O)2CH3、S(O)2CF3或NHS(O)2CH3，
杂芳基，其中杂芳基如以下定义，
杂环基，其中杂环如以下定义，
氧，
O-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-3个以下所述的取代基取代，
S-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个以下所述的取代基取代，
C(O)-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，
CO2Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基以被1-4个如下所述的取代基取代，
C(O)-N(H)ORz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(＝NORz)-H，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(＝NORz)-CH3，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(H)F-OH，
CF2-OH，
O-C(O)-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，
C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基，或者Rz和Ry与它们结合的氮原子-起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元、饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环，或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(Rz)-C(O)-Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，
N(H)-C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元、饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(H)-C(O)-ORz，其中Rz独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，
O-C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元、饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
NO2，
N3，
N(H)-C(NRx)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元、饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，而Rx为氢、羟基、甲氧基或CN，
CN，
卤素，
S(O)-(C1-C6烷基)，
S(O)2-(C1-C6烷基)，
S(O)2-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中苯基和苄基可以被1-4个如下所述的取代基取代，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元、饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，和
N(H)-S(O)2-(C1-C6烷基)；
附带条件是链烯基或炔基的不饱和碳原子不被氧取代。
取代的直链或支链烷基的例示性的实例包括CH2OH、CF2OH、CH2C(CH3)2CO2CH3、CF3、C(O)CF3、C(O)CH3、(CH2)4-S-CH3、CH(CO2H)CH2CH2C(O)NMe2、(CH2)5NH-C(O)-NH2、CH2-CH2-C(H)-(4-氟苯基)、CH(OCH3)CH2CH3、(CH2)9-(吗啉-4-基)、CH2SO2NH2和CH(CH3)CH2CH2OC(O)CH3。
取代的环烷基的例示性实例包括1-羟基-环丙基、环丁酮-3-基、3-(3-苯基-脲基)-环戊-1-基、4-羧基环己基和9-三氟甲基-环十二烷基。取代的环烷基-亚烷基的例示性实例包括环丙基-二氟-甲基、2-环丙基-1，1-二氟乙基、环丙基(甲基)甲基、3-环戊基2-氧代-己基和2-环戊基-1，1，1-三氟癸基。取代的烷基-环亚烷基的例示性实例包括1-三氟甲基-环丙基、3-己基-1-羟基-环戊基和2-(2-氰基-癸-3-基)-环戊基。取代的烷基如以下所述和例示。
取代的直链或支链链烯基的例示性实例包括C(H)＝C(H)CH2OH、CH＝CF2、CH2C(H)＝C(H)(CH2)2CF2OH、CH2C(＝CH2)CO2CH3、C(H)＝C(H)-CF3、CH2-CH2-C(H)＝C(H)-C(O)-CH3、C(H)＝C(CH3)-S-CH3、C(H)＝C(H)-C(H)＝C(CH3)-CO2Me、(CH2)12-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-苯基、CH3-C≡C-CH2-CH2-C(H)＝C(H)-和C(H)＝C＝C(H)OC(O)CH3。
取代的环链烯基的例示性实例包括1-羟基-环丙烯基、3-氧代-环丁烯-1-基和9-三氟甲基环十二烯-1-基。
取代的直链或支链炔基的例举性实例包括C≡CCH2OH、C≡CF、CH2C≡C-(CH2)2CF2OH、C≡C-CF3、CH2-CH2-C≡C-C(O)-CH3、C≡C-CH2-S-CH3、C≡C(CH2)8-CO2Me、(CH2)12-C≡C-苯基、CH3-C≡C-CH2-CH2-C(H)＝C(H)-和C≡-C-CH2OC(O)CH3。取代的环炔基的例示性实例包括4-三氟甲基-环十二炔-4-基。
取代的烷氧基的例示性实例包括三氟甲氧基、2-羧基-异丙氧基、3-氧代-2-己氧基、(±)-2-甲基-环丙氧基、(±)-3-氨基-环戊氧基和1-氰基-环己氧基。
取代的亚烷基的例示性实例包括羟基亚甲基、2-二甲基氨基丁烯、2-氟-2-己基-亚丙基和2，4-环丁酮-二基。
术语“芳基”意指苯基、取代的苯基、1-萘基、取代的1-萘基、2-萘基、取代的2-萘基或杂芳基，其中杂芳基如以下定义。取代的苯基、取代的1-萘基和取代的2-萘基被1-4个下述的取代基取代。以下提供取代的苯基、取代的1-萘基和取代的2-萘基的例示性实例。
术语“杂芳基”意指5-元单环杂芳基，6-元单环杂芳基或9-或10-元稠合双环杂芳基，所述基团如以下定义，每一种所述基团可是未取代的或如以下所述取代。
短语“5-元单环杂芳基”意指具有碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的、5-元单环、芳环，附带条件是存在不超过一个为O或S的杂原子。未取代的5-元单环杂芳基的例示性实例包括噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡咯-3-基、吡咯-1-基、咪唑-4-基、异噁唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-4-基、四唑-1-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-三唑-1-基和吡唑-3-基。取代的5-元、单环杂芳基如以下所述。
短语“6-元单环杂芳基”意指具有碳原子和1或2个氮原子的未取代或取代的、6-元单环、芳环基。未取代的6-元单环杂芳基的例示性实例包括吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基和吡嗪-2-基。取代的6-元、单环杂芳基如以下所述。
短语“9-或10-元稠合双环杂芳基”意指具有碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的、9-元或10-元稠合双环芳环基团，附带条件是存在不超过2个为氧原子或硫原子的杂原子，且当存在2个杂原子O和/或S时，该氧和/或硫原子彼此不结合。未取代的9-或10-元稠合双环杂芳基的例示性实例包括吲哚-2-基、吲哚-6-基、异吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、苯并三唑-5-基、喹啉-2-基、异喹啉-7-基、苯并嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻吩-5-基和苯并呋喃-3-基。取代的9-或10-元双环杂芳基如以下所述。
短语“取代的5-元单环杂芳基”意指具有碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的5-元单环芳环基，所述基团被1或2个如下定义的取代基取代，附带条件是存在不多于1个为氧或硫的杂原子，而且每一个取代基不与氧原子或硫原子结合。以下提供取代的、5-元单环杂芳基的例示性实例。
短语“取代的6-元单环杂芳基”意指具有碳原子和1或2个氮原子的6-元单环芳环基，所述基团被1或2个以下定义的取代基取代，附带条件是每一个取代基不与氮原子结合。以下提供取代的、6-元、单环杂芳基的例示性实例。
短语“取代的9-或10-元稠合双环杂芳基”意指具有碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的9-元或10-元稠合双环芳环基，所述基团被1-3个以下定义的取代基取代，附带条件是存在不超过2个为氧和/或硫的杂原子，而且当2个杂原子氧和/硫原子存在时，氧和/硫原子彼此不结合，且每一个取代基不与氧原子或硫原子结合。以下提供取代的9-或10-元稠合双环杂芳基的例示性实例。
除非另外指出，短语“杂环基”意指杂芳基(其中杂芳基如以上定义)或者具有碳原子或1-5个选自N、O和S的杂原子的饱和或部分不饱和3-至14-元单环、二环或三环，所述的环可以是如下定义的未取代的或取代的环。环氮原子可以未被保护或被适宜的氮保护基保护。优选5-元单环杂环烷基，6-元单环杂环烷基或者9-或10-元稠合双环杂环烷基，所述基团可以是未取代的或取代的，且如以下定义。有用的杂环基的实例包括未取代或取代的吖啶基、吖丙啶基、苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、咪唑基、1H-吲哚基、IH-吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、N-甲基-哌嗪基、吗啉基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、2，3二氮杂萘基、哌啶基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹哪啉基、喹喔啉基(quinalinyl)、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、苯硫基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基等等。
短语“5-元单环杂环烷基”意指具有碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和任选的1个双键并任选被1或2个以下定义的取代基取代的5-元单环非芳环基，附带条件是存在不超过2个为氧和/或硫原子的杂原子，而且当2个杂原子氧和/或硫原子存在时，氧和/或硫原子彼此不结合。优选的5-元单环杂环烷基不具有双键。未取代的5-元单环杂环烷基的例示性实例包括2，3-二氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基和四氢咪唑-1-基。取代的5-元单环杂环烷基如以下所述和例示。
短语“6-元单环杂环烷基”意指具有碳原子和1-3个选自氮、氧和硫的杂原子和任选的1或2个双键并任选被1或2个以下定义的取代基取代的6-元单环非芳环基，附带条件是存在不超过2个为氧和/或硫原子的杂原子，而且当2个杂原子氧和/或硫原子存在时，氧和/或硫原子彼此不结合。优选的6-元单环杂环烷基不具有双键。未取代的6-元单环杂环烷基的例示性实例包括1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基和硫代吗啉-2-基。
短语“9-或10-元稠合双环杂环烷基”意指具有碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的9-或10-元稠合双环基，其中该稠合的双环具有第一环和第二环，其中该第一环是具有碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环，而第二环为具有碳原子和1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元非芳环，且其中第一环和第二环通过共享一个双键而稠合，(即第二环为二氢芳环)，且任选被1-3个选自以下的取代基取代，附带条件是存在不超过三个为氧和/或硫原子的杂原子，而且当2或3个杂原子氧和/或硫原子存在时，该氧和/或硫原子彼此不结合。优选的9-或10-元稠合双环杂环烷基具有与5-元环稠合的6-元环。未取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基的例示性实例包括2，3-二氢-苯并呋喃2-基和2，3-二氢-吲哚-5-基。
上述的取代的芳基意指取代的苯基、取代的1-萘基、取代的2-萘基，上述的取代的杂芳基意指取代的5-元单环杂芳基，取代的6-元单环杂芳基或上述的取代的9或10-元稠合双环杂芳基或取代的杂环烷基意指取代的5-元单环杂环烷基，取代的6-元，单环杂环烷基或取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基，关于上述基团的取代基独立地选自：
C1-C6烷基，
C2-C6链烯基，
C2-C6炔基，
C3-C6环烷基，
苯基，
被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、1，2-亚甲二氧基、CN、NO2、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、OC(O)-C1-C6烷基、C(O)-H、CO2H、CO2-(C1-C6烷基)、C(O)-N(H)OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、NHC(O)CH3、N(H)C(O)NH2、SH、S-C1-C6烷基、C≡CH、C(＝NOH)-H、C(＝NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)-CH3、S(O)2CH3、S(O)2CF3或NHS(O)2CH3、
苄基，
被1-3个选自以下的取代基取代的苄基：氧(仅在亚甲基碳上)、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、1，2-亚甲二氧基、CN、NO2、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、OC(O)-C1-C6烷基、C(O)-H、CO2H、CO2-(C1-C6烷基)、C(O)-N(H)OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、NHC(O)CH3、N(H)C(O)NH2、SH、S-C1-C6烷基、C≡CH、C(＝NOH)-H、C(＝NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)-CH3、S(O)2CH3、S(O)2CF3或NHS(O)2CH3、(CH2)2-4-(苯基)(CH2)2-4-(取代的苯基)，其中取代的苯基即如以上刚刚定义的，
O-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
S-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基、1，2-亚甲二氧基、
C(O)-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
CO2Rz、其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(O)-N(H)ORz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(＝NORz)-H，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(＝NORz)-CH3，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
CH2ORz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
CH2N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基，苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
C(H)F-OH，
CF2-OH，
O-C(O)-Rz，其中Rz为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(Rz)-C(O)-Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，
N(H)-C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
N(H)-C(O)-ORz，其中Rz独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基、N(H)-S(O)2-(C1-C6烷基)，
O-C(O)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢，C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，
NO2，
N3，
N(H)-C(NRX)-N(Rz)Ry，其中Rz和Ry独立地为氢，C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，并且Rx为氢、羟基、甲氧基或CN，
CN，
卤素，
S(O)-(C1-C6烷基)，
S(O)2-(C1-C6烷基)，
S(O)2-N(Rz)-(Ry)，其中Rz和Ry独立地为氢，C1-C6烷基、苯基或苄基，或者Rz和Ry与其结合的氮原子一起形成具有1个氮原子和4个碳原子的5-元饱和杂环或式(Z)的6-元饱和杂环，其中(Z)如以上定义，和
S(O)2CF3。
关于取代的芳基的优选的取代基和关于取代的5-元单环杂芳基，取代的6-元单环杂芳基，取代的9-或10-元稠合二环杂芳基，取代的5-元单环杂环烷基，取代的6-元单环杂环烷基和取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基的碳原子上的优选的取代基为：C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、1，2-亚甲二氧基、CN、NO2、N3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、OC(O)-C1-C6烷基、C(O)-H、CO2H、CO2-(C1-C6烷基)、C(O)N(H)OH、C(O)NH2、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、NHC(O)CH3、N(H)C(O)NH2、SH、S-C1-C6烷基、C≡CH、C(＝NOH)-H、C(＝NOH)-CH3、CH2OH、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、C(H)F-OH、CF2-OH、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)-CH3、S(O)2CH3、S(O)2CF3或NHS(O)2CH3。
还如以上所示，取代的5-元单环杂芳基，取代的9-或10-元稠合双环杂芳基，取代的5-元单环杂环烷基，取代的6-元单环杂环烷基和取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基可任选在氮原子上而不是在碳原子上被该1或2个取代基的1个某取代基取代。当环-N(H)-存在时，在氮原子上的取代是可能的。取代基取代双基-N(H)-上的氢原子，且它选自：
C1-C6烷基，它可以是直链或支链，
C2-C6链烯基，它可以是直链或支链，
C2-C6炔基，它可以是直链或支链，
C3-C6环烷基，和
CN。
而且，取代的5-元单环杂环烷基，取代的6-元单环杂环烷基和取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基可以在饱和碳原子上被氧(＝O)取代形成C＝O。
如上所述，取代的芳基意指取代的苯基、取代的1-萘基或取代的2-萘基。例示性的实例为：
(i)取代的苯基包括4-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、3-羟基-4-甲基苯基、2-羟基甲基-3，4-二氯-苯基、1，3-苯并噁唑-5-基和2-甲氧基-4-硝基苯基；
(ii)取代的1-萘基包括5-三氟甲磺酰基氨基萘-1-基和2-(N-羟基-甲酰氨基(carboxamido))-萘-1-基，和
(iii)取代的2-萘基包括5-三氟甲磺酰基氨基萘-2-基和1-(N-羟基-甲酰氨基)-萘-2-基。
如上所述，取代的杂芳基意指取代的5-元单环杂芳基，取代的6-元单环杂芳基或取代的9-或10-元稠合双环杂芳基。
例举性的实例：
(i)取代的5-元单环杂芳基包括3-氯-噻吩-2-基、5-己基-呋喃-2-基、1-甲基-吡咯-3-基、2-羧基-吡咯-1-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、5-(4-乙酯基-7-氟-己基)-异噁唑-3-基、4-三氟甲基-噁唑-2-基、2-羟基-噻唑-4-基、5-乙酰基氨基-四唑-1-基、5-(叔丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基、3-氰基、1，2，4-三唑-1-基和5-乙酰基-吡唑-3-基；
(ii)取代的6-元单环杂芳基包括4，6-二氟吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-4-基、4-叠氮基-嘧啶-2-基、6-脲基-哒嗪-4-基和5-甲基硫代吡嗪-2-基；和
(iii)9-或10-元双环杂芳基包括6，7-二甲氧基-吲哚-2-基、1-丙基-吲哚-6-基、7-硝基-异吲哚-2-基、1-苄基-苯并咪唑-2-基、4-氯-苯并咪唑-1-基、7-(2-丙基)-苯并三唑-1-基、1-(2-羟基乙基)-苯并三唑-5-基、4-碘-喹啉-2-基、1-硝基异喹啉-7-基、4-氰基-苯并嘧啶-2-基、4，5，6-三氟-苯并噁唑-2-基、2-羧基-苯并噻吩-5-基和4-甲基亚硫酰基苯并呋喃-3-基。
如上述，取代的杂环烷基意指取代的5-元单环杂环烷基，取代的6-元单环杂环烷基或取代的9-或10-元稠合双环杂环烷基。例举性的实例：
(i)取代的5-元单环杂环烷基包括5-氯-2，3-二氢呋喃-2-基、2，2-二甲基-四氢呋喃-3-基、1-(3，4-二氯苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3，4-二基(如1-取代的、在3，4-位苯并-稠合的2，5二氢-吡咯)和2-氧代四氢咪唑-1-基；
(ii)取代的6-元单环杂环烷基，包括4-乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1-甲基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、3-氟-吗啉-1-基和2-甲基-硫代吗啉-2-基；和
(iii)9-或10-元双环杂环烷基包括4-硝基-2，3-二氢苯并呋喃-2-基、1，3-苯并噁唑-5-基和2-氧代-2，3-二氢-吲哚-5-基。
术语“杂原子”意指N、O或S，除非另外指出。
术语“氧代”意指＝O.Oxo，它与其结合的碳原子一起形成羰基(即C＝O)。
术语“氨基”意指NH2。
短语“第I族金属阳离子”意指Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或Fr+。
短语“第II族金属阳离子”意指Be+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2或Ra+2。
短语“第I族金属阳离子酰胺”意指包括NH2 -和阳离子Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或Fr+的碱。
短语“第II族金属阳离子酰胺”意指包括NH2 -和阳离子Be+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2或Ra+2的碱。
短语“第I族金属阳离子二烷基酰胺”意指包括两个各自与N-基团结合的独立的烷基(其为烷基-N(-)-烷基，其中烷基为以上定义的未取代的烷基)和阳离子Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或Fr+的碱。第I族金属阳离子二烷基酰胺的例举性的实例包括二异丙基酰胺锂(″LDA″)。
短语“第II族金属阳离子二烷基酰胺”意指包括两个各自与N-基团结合的独立的烷基(其为烷基-N(-)-烷基，其中烷基为以上定义的未取代的烷基)和阳离子Be+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2或Ra+2的碱。第II族金属阳离子二烷基酰胺的例举性实例包括双(二异丙基酰胺)镁。
短语“第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺”意指包括两个各自与N-基团结合的独立的三烷基甲硅烷基(其为(烷基)3Si-N(-)-Si(烷基)3基团，其中的每个烷基为如上定义的独立的未取代烷基)和阳离子Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或Fr+的碱。第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺的例举性实例包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(″LiHDMS″或“六甲基二硅氮烷锂”)。
短语“第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺”意指包括两个各自与N-基团结合的独立的三烷基甲硅烷基(其为(烷基)3Si-N(-)-Si(烷基)3基团，其中的每个烷基为如上定义的独立的未取代烷基)和阳离子Be+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2或Ra+2的碱。第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺的例举性实例包括二[双(三甲基甲硅烷基)酰胺]镁。
短语“第I族金属阳离子醇盐”意指包括与O-基团结合的烷基，即烷基-O-基团(其中烷基为以上定义的未取代的烷基)和阳离子Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或Fr+的碱。第I族金属阳离子醇盐的例举性实例包括甲醇锂、乙醇钠和叔丁醇钾。
短语“第I族金属阳离子醇盐”意指包括与O-基团结合的烷基，即烷基-O-基团(其中烷基为以上定义的未取代的烷基)和阳离子Be+2、Mg+2、Ca+2、Sr+2、Ba+2或Ra+2的碱。第II族金属阳离子醇盐的例举性实例包括二甲醇镁和二乙醇钙。
在上述的碱中，优选的碱是包括第I族金属阳离子的盐。更优选的碱是包括Li+、Na+、K+的盐。进一步更优选的碱包括Li+的盐。但是，任何其共轭酸的pKa≥16的碱将在本发明的方法中有效。
术语“包括(comprising)”与术语“包括(including)”、“包括(containing)”或“其特征在于”是同义词，它是包括性或开放性的，且不排除附加的、根据该术语描述的本发明范围内未陈述的要素或方法步骤。
短语“由……组成”是封闭式的并排除任何在根据此术语描述的本发明的说明书中未特指的任何要素、步骤或成分。
短语“基本上由……组成”将本发明的范围限定于特定的要素、步骤或成分和不实质性影响本发明的基本的和新的特征的其它要素、步骤或成分。
短语“羧酸活化试剂”意指将-C(＝O)OH基团或相应的共轭碱(即-C(＝O)O-)活化至涉及步骤OH或O-的取代的偶合反应。羧酸活化试剂的例示性实例包括脂肪酶、无机酸(包括HCl和硫酸)、三氟化硼醚合物、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、3-硝基-2-吡啶亚磺酰(sulfenyl)氯、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、草酰氯、(苯基)2P(＝O)Cl(″DPPCl″)、1，1’-羰基二咪唑(″cd)、三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯、N，N’-二环己基碳二亚胺(″DCC″)、水溶性碳二亚胺(包括1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐(″EDC″)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(″EEDQ″)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸盐(″BOP″)和溴-三(吡咯烷基)-膦鎓六氟磷酸盐(″PyBrOP″)。附加的羧酸活化试剂可见于Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，Richard C.Larock，VCHPublishers，Inc，New York，1989。
优选的羧酸活化试剂选自：(COCl)2、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、(苯基)2P(＝O)C、1，1，1’-羰基二咪唑、三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯、EDC、EDCI和N，N’二环己基碳二亚胺。
短语“有机钯催化剂”意指包括钯和有机配体的催化剂。有机钯催化剂的例示性实例包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯和二氯化钯[双(二苯基膦基)二茂铁]。其它有机钯催化剂是已知的，且可以见于Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc，New York，1989。
短语“反应官能团”意指预期与某些溶剂、试剂、催化剂、反应原料、反应中间产物或反应产物在所用的特定反应条件下反应的基团。反应官能团的实例包括但不限于NH2、OH、SH、CO2H、N＝C＝O、C(O)Cl等等。
短语“非亲核碱”意指表明在取代反应，如亲核芳香取代反应中缓慢起作用的亲核试剂的碱。非亲核碱的实例包括以下定义的叔有机胺、第I族金属阳离子氢化物、第II族金属阳离子氢化物、第I族金属阳离子二烷基酰胺、第II族金属阳离子二烷基酰胺、第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺、第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺、第I族金属阳离子叔醇盐和第II族金属阳离子叔醇盐。
短语“酸催化剂”意指可以催化的、化学计量的或大于化学计量的量存在的布忍斯特酸或路易斯酸。
短语“质子惰性溶剂”意指在所用的特定条件下不产生质子的溶剂(即用作布忍斯特酸)。这意味着质子惰性溶剂的pKa(相对于水，或任选的DMSO)大于所用的最强碱的的共轭酸的pKa。具有高pKa’s(即＞30)典型的质子惰性溶剂包括二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜、己烷、庚烷、二甲基甲酰胺、甲苯和苯。具有较低pKa’s(即19＜pKa＜30)的典型的质子惰性溶剂包括乙酸乙酯、丙酮和乙腈。pKa’s小于19的溶剂如叔丁醇通常不是质子惰性的，虽然硝基甲烷是质子惰性溶剂。包含选自OH、NH和SH的官能团的溶剂一般不是质子惰性的。
短语“质子溶剂”或“质子污染物”分别意指在所用的特定条件下产生质子的溶剂或污染物。
短语“叔有机胺”意指三取代的氮基团，其中这三个取代基独立地选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基和苄基，或者其中这三个取代基中的两个与它们结合的氮原子一起形成包含一个氮原子和碳原子的5-元或6-元单环杂环，而第三个取代基选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基和苄基，或者其中三种取代与它们结合的氮原子一起形成包含1或2个氮原子和碳原子，并在存在2个氮原子时任选包含碳-氮双键(″C＝N″)的7-元至12-元二环杂环。叔有机胺的例示性实例包括三乙基胺、二异丙基乙基胺、苄基二乙基胺、二环己基-甲基-胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(″DBU″)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(″TED″)和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-烯。
术语“纯化”意指从包含非目标组分和目标化合物的混合物中分离非目标组分和目标化合物，所述“纯化”采用包括以下的方法：蒸馏，色谱法，包括柱色谱法、薄层色谱法、正相色谱法、反相色谱法、气相色谱法和离子交换色谱法，沉淀，萃取，旋转蒸发，通过与不相容的官能团反应的基于化学的收集，包括用结合聚合物的淬灭剂终止，过滤，离心，物理分离和分级结晶。
短语“以工业规模实施”意指使用多于1千克的式(A)的化合物或式(B)的化合物的方法，其中式(A)的化合物和式(B)的化合物如以上定义。
根据本发明的方法制备的某些化合物还能够形成药学上可接受的盐，包括但不限于酸加成和/或碱盐。酸加成盐由碱性化合物形成，而碱加成盐由酸性化合物形成。所有这些形式在由本发明的方法制备的化合物的范围内。
根据本发明的方法制备的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐包括由诸如以下的无机酸衍生的无毒盐：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、磷等等，以及由诸如以下有机酸衍生的无毒盐：脂肪族一-和二羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香磺酸等。因此这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸性亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等等。还考虑氨基酸的盐如精氨酸盐等等和葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(如Berge S.M.等人，″Pharmaceutical Salts(药用盐)，″J.ofPharma.Sci.，1977；66：1)。
根据本发明的方法制备的碱性化合物的酸加成盐通过以下方法制备：使该化合物的游离碱与足量的目标酸接触以常规的方式产生无毒盐。该化合物的游离碱形式可以通过以下方法再生：使如此形成的酸加成盐与碱接触，并以常规的方式分离化合物的游离碱形式。根据本发明的方法制备的化合物的游离碱形式与它们各自的酸加成盐形式不同之处在于某些物理性能如溶解度、结晶结构、吸湿性等等，但该化合物的其它游离碱形式和它们各自的酸加成盐形式对于本发明的目的而言是等同的。
可以通过以下方法制备根据本发明的方法制备的酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐：使此化合物的游离酸形式与无毒金属阳离子如碱或碱土金属阳离子或胺，特别是有机胺接触。适宜的金属阳离子的实例包括钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离(Mg+2)、钙阳离(Ca+2)等等。适宜的胺的实例为N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、亚乙基二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因(例如参见Berge，supra.，1977)。
根据本发明的方法制备的酸性化合物的碱加成盐可以通过以下方法制备：使此化合物的酸性形式与足量的目标碱接触以以常规的方式产生盐。所述化合物的游离酸形式可以通过以下方法再生：使如此形成的盐与酸接触，并以常规的方式分离此化合物的游离酸。根据本发明的方法制备的该化合物的游离酸形式与它们各自的盐形式不同之处在于某些物理性能如溶解度、结晶结构、吸湿性等等，但该化合物的其它盐和它们各自的游离酸对于本发明的目的而言是等同的。
根据本发明的方法制备的某些化合物可以未溶剂化的形式和溶剂化的形式，包括水合形式存在。一般地，溶剂化形式，包括水合形式等同于未溶剂化形式，并意在包含于本发明的范围内。
根据本发明的方法制备的某些化合物具有一个或多个手性中心，且每个中心可以R或S构型存在。本发明的方法制备这些化合物的所有非对映、对映异构和差向异构形式及它们的混合物。
此外，根据本发明的方法制备的某些化合物可以几何异构体如链烯基的E式(E)和Z式(Z)异构体存在。本发明的方法制备所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)和E式(E)和Z式(Z)异构以及它们的混合物。
根据本发明的方法制备某些化合物可以作为两种或更多种互变异构形式存在。例如，这些化合物的互变异构形式可以通过烯醇化/去烯醇化等互换。本发明的方法制备式I的化合物的所有互变异构形式。
用于合成式I的化合物及其药学上可接受的盐的中间产物可以由有机化学领域的普通技术人员通过修改多种有机化学技术中已知的合成方法而制备。这些合成方法可以见于诸如以下的文献：Reagents forOrganic Synthesis(有机合成试剂)，by Fieser和Fieser，JohnWiley & Sons，Inc，New York 2000；Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，by Richard C.Larock，VCHPublishers，Inc，New York，1989；系列Compendium of OrganicSynthetic Methods(有机合成方法概要)(1989)，by WileyInterscience；教科书Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)，第4版，by Jerry March，Wiley-Interscience，NewYork(1992)；或手册Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，by AlanR.Katritzky，Pergamon Press Ltd，London，1985，仅举几个例子。可选择地，本领域技术人员可以在化学文献中通过检索大量可获得的数据库如可以从Chemical Abstracts Service，Columbus，Ohio或MDL Information Systems GmbH(原来为BeilsteinInformation Systems GmbE)，Prankfurt，Germany获得的数据库发现用于制备中间产物的方法。
本发明的化合物的制备可以使用购自商业来源的原料、试剂、溶剂和催化剂，或者它们可以通过修改上述参考文献或资源中的方法而容易地制备。例如，用于制备本发明的化合物的原料、试剂、溶剂和催化剂的工业来源包括The Aldrich Chemical Company和其它子公司SigmaAldrich Corporation，St.Louis，Missouri，BACHEM，BACHEM A.G.，Switzerland或Lancaster Synthesis lTD，United Kingdom。
本发明的某些化合物的合成可以使用包含反应官能团的原料、中间产物或反应产物。在化学反应期间，可以使用使反应官能对所用的反应条件惰性的保护基保护反应官能团。在实施保护基团所需的反应步骤之前将保护基引入原料。一旦不再需要保护基，可以除去保护基。本领域技术人员已知在式I的化合物的合成期间引入保护基，然后将它们除去。用于引入和除去保护基的方法是已知的，例如其参考资料见于Protective Groups in Organic synthesis(有机合成中的保护基)，2nd ed.，Greene T.W.和Wuts P.G.，John Wiley & Sons，NewYork：New York，1991，本文引用所述文献作为参考。因此，例如诸如以下的保护基可以用于保护氨基、羟基和其它基团：羧酸酰基，如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基，如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)，β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)和β-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，如苄基氧羰基(CBZ)，对甲氧基苄基氧羰基和9-芴基甲基氧羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；和其它基团，如三苯基甲基(三苯甲基(trityl))、四氢吡喃基、乙烯氧基羰基、邻硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧膦基、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基、三氟甲磺酰基和苄基。除去保护基的实例包括在50psi下，在氢化催化剂如10％担载在碳上的钯存在下，使用氢气氢解CBZ基团，使用在二氯甲烷中的氯化氢、在二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等酸解BOC，使甲硅烷基与氟化物离子反应和用锌金属还原裂解TCEC基团。
以下路线例示了本发明的一般方法。
以下路线1概括了通过式(A)的化合物与式(B)的化合物的碱促进的反应而合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的本发明的方法，其中R1-R10、X和Z如以上定义。
路线1
在路线1中，用于本发明方法的碱的摩尔当量(″摩尔当量″)数与较小的用于本发明的式(A)的化合物或式(B)的化合物的摩尔数相比，优选大大约2，更优选大大约2.5，进一步更优选大大约2.75，最优选在3和3.5之间。减小摩尔数至小于3降低产率，除了式(B)的化合物用作原料的情况，其中Z为COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子。在这些情况下，优选的数量为2-2.5当量的加入的碱。在试剂包含质子溶剂或质子污染物的情况下，使用多于3.5当量的碱改进反应产率(参见表I，以下的入口1-4)。
一般地，本发明的反应通过以下方法完成：将式(A)的化合物与式(B)的化合物混合，所述混合优选在质子惰性溶剂中进行，所述溶剂优选四氢呋喃或乙腈和碱。一般在大约-78℃至大约150℃(优选大约-70℃至大约120℃)下完成反应，且一般在大约2小时至大约4天内完成。由本发明的方法生产的式I的化合物可以通过以方法分离：除去溶剂，如减压下旋转蒸发，如果需要的话，进一步通过诸如以下的标准方法纯化：色谱法、结晶或蒸馏。其它标准的纯化方法如上述。
可以多种方法将在本发明的方法中所用的碱加到反应物中。以下描述了四种方法，即方法A-D。
方法A-可以在“双罐法”中加入碱，其中在第一烧瓶中，将碱加入式(B)的化合物(大约1摩尔当量)的溶液或悬浮液中；在第二烧瓶中，将碱加到式(A)的化合物(大约1摩尔当量)的溶液或悬浮液中。可以合并内含物，如果需要或期望的话，加热所得的混合物以进行反应。
方法B-可以在“一罐法”中加入碱，其中将式(A)和(B)的化合物溶于或悬浮在溶剂中并冷却。加入该碱，如果需要或期望的话，加热混合物以进行反应。
方法C-可以在“双罐法”中加入碱，其中式(B)的化合物(大约1摩尔当量)在第一烧瓶中；在第二烧瓶中，将碱和式(A)的化合物(大约1摩尔当量)混合。将第一烧瓶内容物转入第二烧瓶，或者任选将第二烧并的内容物转入第一烧瓶，如果需要或期望的话，加热所得的混合物以进行反应。
方法D-制备式(B)的化合物(大约1当量)和式(A)的化合物(大约1当量)的溶液或悬浮液，将内容物转入含有碱的烧瓶，或者任选将含有碱的烧瓶的内容物转入含有式(A)和(B)的化合物的烧瓶。如果需要或期望的话，加热所得的混合物以进行反应。
当Z为-COOH时，可以使式I的化合物与醇(优选在偶合剂存在下)反应产生酯。
当Z为-COOH或-COOM时，可以使式I的化合物与NH3、伯或仲胺、羟胺或O-取代的羟胺反应，以形成酰胺、异羟肟酸或异羟肟酸酯。
当式I的化合物欲进一步与醇、胺或羟基胺衍生物反应以产生药用酯、酰胺(如WO 99/01421和WO 99/01426公开的酯)或异羟肟酸或异羟肟酸酯时，宜于以避免分离的需要的方式将式I的化合物活化，其中Z为COOH或COOM，其中M如以上定义。在这些情况下，宜于使用以下路线2中所示的方法。
路线2
其中M和R2-R10如以上所术述；和
Z为COOR’5、C(O)N(R16)R17或C(O)N(R18)R19，其中R15-R19如以上定义。
在路线2的步骤(a)中，室温下加入1摩尔当量的酸如MeSO3H，持续一段时间以足以单一质子化式I的化合物，以得到羧酸盐中间产物，反应温度为大约-78℃至大约O℃(优选大约-20℃)，所述反应在大约30分钟内完成。
因此，在步骤(b)中，用试剂如亚硫酰氯(SOCl2)将羧酸盐中间产物转化为相应的酰氯化物中间产物。然后使酰氯化物中间产物与醇、胺或羟基胺衍生物反应得到酯、酰胺或异羟肟酸或异羟肟酸酯，其中Z如以上定义。
在本发明的另一实施方案中，通过式(A)的化合物与式(B)的化合物反应得到的较高产率的式I的化合物可以通过应用连续加入该碱而完成。在一个这样的连续加入方法中，该方法包括：
(a)将式(A)的化合物和式(B)的化合物溶解或悬浮在溶剂，优选非质子溶剂中；
(b)将碱加到步骤(a)的混合物中，混合物温度优选为大约-70℃至大约30℃，并使式(A)的化合物和式(B)的化合物反应一段时间以足以增加式I的化合物的量；
(c)任选地，将步骤(b)的反应混合物加热一段时间以增加式I的化合物的量或减少产生一定量的式I的化合物所需的时间；
(d)将碱加到步骤(b)的混合物，此混合物的温度优选为大约-70℃至约30℃，并使其反应一段时间，以足以增加式I的化合物的量；或者冷却步骤(c)的混合物至大约-70℃至约30℃的温度，将碱加到此冷却的混合物，并使其反应一段时间，以足以增加式I的化合物的量；
(e)任选地，将步骤(d)的反应混合物加热一段时间，以足以增加式I的化合物的量；和
(f)任选重复步骤(d)和(e)。
根据步骤(f)重量步骤(d)或步骤(d)和(e)的次数优选小于10次，最优选为0-7次。
在步骤(b)中加入的碱的量优选大约2摩尔当量，除了使用式(B)的化合物的情况，其中Z为COOM，其中M如以上定义。而碱的量优选为大约1摩尔当量。
在步骤(d)中加入的碱的量优选为大约0.5摩尔当量。在重复步骤(d)时，碱的摩尔当量数应该比先前所用的摩尔当量数减少大约50％。
在以上步骤(b)和(d)中所用的碱可以相同或不同。适宜的碱包括二异丙基酰胺锂(LDA)、氢化锂、酰胺锂、二乙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
在工业(即大规模)设备中，优选将LDA用于本发明的方法，但更优选的碱为LiHMDS、LiH或LiNH2。
应该理解，本发明的方法可以在任何尺寸的容器或反应器中完成。
以下提供的实施例仅进一步例示本发明。本发明的范围不应被理解为仅由以下实施例组成。
实施例1
2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸
使用二异丙基酰胺锂(LDA)作为碱的连续加入方法
方法B
将58g(0.33mol)2，3，4-三氟苯甲酸、76g(0.30mol)2-氯-4-碘苯胺和500mL THF加到配备机械搅拌器的3L烧瓶中。将混合物冷却至大约-20℃，并加入在己烷/THF中的400mL 1.5M二异丙基酰胺锂(″LDA″)溶液。然后将反应物加热至室温，并搅拌至少1小时。然后将反应物冷却至大约-20℃，并加入在己烷/THF中的100mL 1.5MLDA溶液。接着将反应物加热至室温，并搅拌至少1小时。将反应物冷却至大约-20℃，并加入在己烷/THF中的50mL 1.5M LDA溶液。然后将反应物加热至室温，并搅拌至少1小时。随后将反应物冷却至大约-20℃，并加入在己烷/THF中的25mL 1.5M LDA溶液。接着将反应物加热至室温并搅拌至少1小时。然后将反应物冷却至大约-20℃，并加入在己烷/THF中的12mL 1.5M LDA溶液。随后将反应物加热至室温并搅拌至少1小时。接着将反应物冷却至大约-20℃并加入在己烷/THF中的6mL 1.5M LDA溶液。然后将反应物加热至室温并搅拌至少1小时。随后将反应物冷却至大约-40℃，并加入600mL 4M HCl水溶液。接着将反应物加热至室温并搅拌至少10分钟，并进行至少1小时的相分离。然后弃去下层，并通过真空蒸馏浓缩上层至浆。将此浆溶于热丙酮，用水稀释溶液，并冷却结晶。过滤分离产物，用真空烘箱干燥得到96g(78％)2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸，为一种米色固体。
以下的表1表示在实施1所述的制备过程中获得的高效液相色谱(″HPLC″)结果。通过使用紫外(″UV″)检测仪测定显示的2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的面积百分数。
表1
LDA的 2当量 0.5当 0.25当 0.13当 0.06当 0.03当 0.015当
摩尔当量 量 量 量 量 量 量
面积百分率 40％ 66％ 82％ 89％ 93％ 96％ 97％
产物
以下表2显示了由在标有“实施例号”的栏中的它们的实施例号表示的附加物实施例2-10。结果表示为标有“产率(％)”的栏中的式I的化合物百分产率。反应物是式(A)的化合物和式(B)的化合物，所述化合物分别显示在标有″(A)″和″(B)″的栏中。所用的碱和方法分别显示了标有“碱”和“方法”的栏中。除非另外说明，使用三(3)摩尔当量的碱。
表2实施例号 (B) (A) 碱 方法 产率(％)2
LiHMDS A 333
LiHMDS B 64
LiHMDS B a5
LiHMDS B 66
LiHMDS B a7
LiHMDS B MDb8
LiHMDS A 789 与实施例8同 与实施例8同 LiHMDS Ac 8710
LiHMDS B ND(a)观察酰胺形成(b)ND指未检测产物的数量
(c)使用1.3当量的式(A)的化合物
实施例11
使用酰胺锂作为碱的连续加入方法(固体加入)
制备2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的酰胺锂方法
将8g(31.6mmol)2-氯-4-碘苯胺、6g(34mmol)2，3，4-三氟苯甲酸和50mL乙腈加到配备搅拌棒的惰性烧瓶中。在2天内在室温下分部分加入2.7g(117mmol)酰胺锂。将反应物加热至60℃持续大约1小时，然后冷却至室温，并通过加入盐酸水溶液而终止反应。在冷却至0℃至-15℃以后，将反应物过滤并用乙腈/水混合物洗涤滤饼。用真空烘箱干燥此滤饼得到12.8g(98％)2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(CIPFA)。
实施例12
使用2，3，4-三氟苯甲酸的钠盐制备2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的酰胺锂方法
将5g(20mmol)2-氯-4-碘苯胺、4.3g(22mmol)2，3，4-三氟苯甲酸钠盐、2.0g酰胺锂粉末和50mL乙腈加到配备搅拌棒的惰性烧瓶中。室温下将反应物搅拌16小时，然后加入35mL盐酸水溶液并将此浆冷却至-5℃。过滤分离产物，并用真空烘箱干燥得到7.5g(93％)2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(CIPFA)。
使用氢化锂和/或酰胺锂的可选择的加入方法
实施例13
制备2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的氢化锂偶合方法
将85g(10.6mol)氢化锂、823g(3.25mol)2-氯-4-碘苯胺和6L乙腈加到配备浓缩器、机械搅拌器、热电偶和滴液漏斗的惰性22L三颈烧瓶中。加入在7L乙腈中的630g(3.58mol)2，3，4-三氟苯甲酸的溶液导致温度升至大约60℃。将此浆在60℃至70℃下搅拌44小时，然后形成溶液。将1.75L(21mol)37％盐酸水溶液和4.5L水加到此浆。将所产物浆冷却至0℃至-15℃，并在搅拌大约1小时后，过滤收集产物，并用8L 1∶1乙腈/水洗涤滤饼。真空干燥此湿滤饼得到1.2Kg(90％)2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸。
实施例14
使用2，3，4-三氟苯甲酸的钠盐制备2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸的氢化锂偶合方法
将580g(23mol)2-氯-4-碘苯胺、500g(2.53mol)2，3，4-三氟苯甲酸钠盐，50g氢化锂粉末(30目)和6L无水乙腈加到配备机械搅拌的惰性12L烧瓶中。将反应物加热至57℃，并搅拌16小时，然后冷却至大约40℃，加入3.5L 12％盐酸水溶液(放热至55℃)。将此浆冷却至0℃并通过过滤收集产物。用乙腈水溶液洗涤滤饼，并用真空烘箱干燥，得到860g(91％)2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸。
实施例15
使用酰氯化物和带有氢氧化钠水溶液的胺的HCl盐制备化合物(1)将CIPFA(70g，171mmol)、二甲基甲酰胺(″DMF″)(0.66mL，8.6mmol)和甲苯(560mL)加到2L压力容器中。将反应瓶密封并应用大约20英寸Hg的真空。真空加入亚硫酰氯(15.0mL，205mmol)，然后进行甲苯系列冲洗(10mL)。搅拌稠的反应混合物，并缓慢加热到60℃。大约4小时后，反应混合物从米色浆变成黄色溶液，而内部压力从大约-20英寸Hg升至大约12psi。用冷水(250mL)洗涤甲苯溶液，并将有机层直接用于下一步。
将O-环丙基甲基羟胺盐酸盐CPMON·HCl(25.4g，205mmol)和5M NaOH(164mL，820mmol)加到1000mL三颈烧瓶中。室温下将混合物搅拌直至所有的CPMON HCl溶解。滴加以上制备的CIPFA酰氯化物(171mmol，0.3M，在甲苯中)的溶液，同时保持温度低于35℃。在加入期间形成白色浆。室温下将此浆搅拌1小时并用浓HCl溶液(35mL)、EtOAc(400mL)和水(150mL)终止反应。将此混合物加热至45℃以溶解固体，并除去下层含水层。在40℃-45℃下用水洗涤有机层(2×250mL)。在蒸馏出大约400mL溶剂后，使有机层结晶过夜。在冰/丙酮浴中将浆冷却大约2小时，然后真空过滤。用甲苯(2×100mL)和水(100mL)洗涤滤饼，并用真空烘箱干燥。剩余71.3g白色固体(87％产率，由HPLC面积％测得纯度为99.8％)。
实施例16
使用二价阴离子的单一质子化，然后与亚硫酰氯和胺游离碱反应制备化合物(1)
2天内将2.3g酰胺锂分部分加入在50mL THF中的8g 2-氯-4-碘苯胺和6g 2，3，4-三氟苯甲酸的溶液。在20℃-40℃下将反应物再搅拌16小时，然后加热至回流，随后冷却至室温。将上述二价阴离子(31mmol)溶液冷却至0℃，并加入甲磺酸(3.0g，31mmol)。0℃下将此溶液搅拌30分钟。加入亚硫酰氯(7.3g，62mmol)，将混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入O-环丙基甲基羟基胺(5.9g，68mmol)，然后加入三乙基胺(9.4g，93mmol)。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。加入50mL水后，将混合物酸化至pH大约1，并用乙酸乙酯萃取。在洗涤三次后，将有机层汽提至干，然后用甲苯重结晶得到12.0g化合物(1)(81％)。
实施例17
通过酰氯化物制备化合物(1)
将2-(2-氯4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(6.0g，14.6mmol)加到250mL三颈圆底烧瓶中，并用N2吹扫烧瓶。加入甲苯(70mL)，然后加入DMF(3滴)，并在N2慢气流下将稠浆加热到60℃。缓慢加入亚硫酰氯(1.6mL，22.1mmol)，并将温度保持在60℃持续4小时。此时，反应混合物变成均匀溶液。在冷却至大约30℃以后，将烧瓶的内容物真空蒸馏至大约50mL的体积。注意确保烧瓶的温度保持低于55℃。将反应混合物冷却至-5℃，将O-环丙基甲基羟基胺(1.5g，16.9mmol)和三乙基胺(4.5g，44.1mmol)加到此橙色溶液，同时保持温度低于10℃。在完成加入时，在-5℃下将烧瓶内容物搅拌30分钟，然后加热到室温，并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(40mL)、水(25mL)和HCl溶液(7mL)终止反应。将反应物加热至40℃-45℃，持续15分分钟，然后停止搅拌。除去下层含水层，并在40℃-45℃下用水(25mL)洗涤有机层两次。然后将有机层蒸馏至大约50mL的体积，并缓慢冷却至室温。在冰/丙酮浴中冷却2小时后，真空过滤沉淀物，用甲苯(10mL)洗涤两次，并用水(10mL)洗涤一次。用真空烘箱干燥后，得到化合物(1)，为一种米色固体(6.2g，88％)。
实施例18
使用N，N-羰基二咪唑制备化合物(1)
将2.75Kg 2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸和1.25KgN，N-羰基二咪唑加到50L玻璃反应器，然后加入18L无水乙腈。室温下搅拌90分钟后，加入0.7Kg O-环丙基甲基羟基胺，并在室温下将反应物搅拌16小时。将浆加热至65℃以再溶解，然后通过烧结玻璃漏斗过滤，并用3L热水稀释。将所得的浆冷却至-15℃，过滤收集产物，用14L乙腈和水的混合物洗涤，用真空烘箱干燥得到2.72Kg(86％)化合物(1)。
实施例19
使用BOP制备化合物(1)
将O-环丙基甲基羟胺盐酸盐(9.1g，73.5mmol)加到在THF(300mL)和CH2Cl2(300mL)中的2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸(25.1g，61.3mmol)悬浮液，然后在冰浴中冷却混合物。加入二异丙基乙基胺(37.4mL，0.214mol)，然后缓慢加入苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸盐(BOP，32.5g，73.54mmol)。室温下将溶液搅拌过夜(20小时)。浓缩混合物，并用tBuOMe和1N HCl进行分配。分别用1N HCl、盐水、饱和NaHCO3溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。用庚烷-丙酮再结晶粗产物得到化合物(1)，为一种白色固体26.4g，90.2％，mp 177.5-178.5℃。
实施例20
使用酰胺锂，然后使用CDI制备化合物(2)
4天内将7.6g(330mmol)酰胺锂分部分加入含有处在150mL乙腈中的24g(95mmol)2-氯-4碘苯胺和15g(95mmol)2，4-二氟苯甲酸的惰性烧瓶中。室温下将反应物再搅拌一天，然后加入100mL HCl水溶液终止反应。将所得的浆冷却至5℃，并通过过滤收集产物，用乙腈/水的混合物洗涤，并用真空烘箱干燥得到29g(78％)酸产物。
将21.2g 2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-4-氟苯甲酸和10g N，N-羰基二咪唑加到玻璃烧瓶中，然后加入170mL无水乙腈。室温下搅拌60分钟后，加入8g O-环丙基甲基羟胺，室温下将反应物搅拌20小时。用15mL水稀释溶液，将所得的浆冷却至-5℃，并通过过滤收集产物，用乙腈和水的混合物洗涤，用真空烘箱干燥得到13.5g(55％)化合物(2)。
实施例21
使用在THF中的酰胺锂制备化合物(2)
室温下将LiNH(0.32g，13.81mmol，3.5当量)加到在无水THF(60mL)中的2，4-二氟苯甲酸(0.69g，4.34mmo l，1.1当量)和2-氯-4-碘-苯胺(1.0g，3.95mmol)的溶液。室温下将混合物搅拌过夜(18小时)。旋转蒸发THF。将残余物溶于tBuOMe，用2N HCl、H2O(2x)、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发得到棕色固体，将其在己烷-CH2Cl2(4∶1)搅拌30分钟。将固体过滤，用己烷洗涤，并在40℃和真空下搅拌过夜得到2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-4-氟苯甲酸，1.46g，85.9％，mp 238-239℃。
将N-甲基吗啉(0.7mL，6.38mmol)加到在无水THF(40mL)中的2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-4-氟苯甲酸(1.0g，2.55mmol)的溶液，然后加入二苯基膦酰氯(0.78g，3.32mmol)。将混合物搅拌30分钟并加入O-环丙基甲基羟基胺(0.31g，3.58mmol)。除去冰浴，并在室温下将混合物搅拌过夜(18小时)。浓缩混合物并加入tBuOMe。分别用饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥。将粗固体与己烷-CH2Cl2(4∶1)一起研磨得到化合物(2)，为一种米色固体，1.14g(97％)，mp 141-142℃。
实施例22
使用酰胺锂制备化合物(3)
步骤(a) 在配备温度计和粉末加入漏斗的惰性三颈圆底烧瓶中，将2，3，4，5-四氟苯甲酸(30.00g，154.6mmol，1当量)和4-碘-2-甲基苯胺(36.15g，154.6mmol，1当量)溶于THF(220mL)和乙腈(220mL)的混合物。将烧瓶放置在水浴中，并在20分钟内将LiNH2(11.1g，479.2mmol，3.1当量)加到此溶液。在加入期间保持溶液的温度低于30℃。30分钟后，分部分加入1.79g(0.5当量)LiNE2，并在10分钟后重复相同的操作以使反应完全。用1N HCl终止暗绿色混合物直至pH为酸性，并用二乙醚萃取(3x)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，并用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，并在CH2Cl2中研磨如此得到的粗固体得到34.33g(54％产率，mp 206-210℃)2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酸，为一种亮绿色固体。
步骤(b) 将4-甲基吗啉(20.3ml，184.2mmol，2.5当量)加到含有处在无水THF(150mL)中的2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酸(30.00g，73.7mmol，1当量)的溶液的惰性三颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至-20℃后，通过套管加入在-20℃下冷却的二苯基亚磷酰氯(18.3mL，95.8mmol，1.3当量)的溶液。在此温度下将所得的混合物搅拌30分钟，然后通过套管加入冷却-20℃的在无水THF(30mL)中的O-环丙基甲基羟胺(8.99g，103.2mmol，1.4当量)的溶液。-20℃下将混合物搅拌1.5小时，然后加热至室温过夜(20小时)。减压下将反应混合物浓缩成糊，并将此糊溶于乙酸乙酯。用盐水、1M KHSO4(2x)、饱和NaHCO3(2x)水溶液、盐水洗涤有机层。真空下除去溶剂得到泡沫状产物，使其通过硅胶塞，以CH2Cl2作为洗脱剂以得到31.68g(90％产率，mp 137-139℃)化合物(3)，为一种米色固体。
实施例23
使用氢化锂制备化合物(4)
化合物(4)
将3g 2-氟苯甲酸、4g 2，6-二氯-3-甲基苯胺、0.5g氢化锂和35mL二乙氧基乙烷加到100mL烧瓶中。将混合物加热至80℃，持续130小时，使其冷却至45℃，并用20mL 20％ HCl水溶液稀释。冷却至-10℃后，过滤收集产物，用乙腈水溶液洗涤，并用真空烘箱干燥得到4g米色产物2-(2，6-二氯-3-甲基苯基氨基)-苯甲酸，化合物(4)。
实施例24
2-{4-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]-苯基氨基}-苯甲酸-化合物(5)的制备
化合物(5)
将酰胺锂粉(9.4gm)和25mL四氢呋喃装入惰性烧瓶中。将包含4-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]-苯胺(22g)、2-氟苯甲酸(11.5g)和四氢呋喃(75mL)的溶液加到此浆。然后将混合物加热(50-65℃)数小时，并监测(HPLC)原料的损失。完成时，加入HCl水溶液终止反应，弃去含水层，用附加的水洗涤有机层。用碳处理有机层，过滤并加入150mL甲醇沉淀产物，然后加入20mL水。将此稠浆冷却至0℃过夜，并过滤收集产物，用100mL 80∶20甲醇/水的混合物洗涤，然后用真空烘箱干燥得到22.7g(71.4％)化合物(5)，为一种灰黄色固体。
实施例25
2-(吲哚啉-1-基)苯甲酸制备
将吲哚啉(5g，42.0mmol)、2-氟苯甲酸(6.2g，44.1mmol)和THF(140mL)加到250mL烧瓶中。5分钟内将酰胺锂(2.0g，88.2mmol)分两部分加入此溶液。氮气氛下将此混合物搅拌大约4小时，然后冷却至室温。用水(25mL)、浓HCl(10mL)和tBuOMe(25mL)终止反应。除去含水层并用水(25mL)洗涤有机层。在真空除去溶剂后，65℃下将所得的黄色固体溶于异丙醇(″IPA″)(40mL)，并缓慢地加入水(48mL)。在缓慢冷却至3℃后，过滤产物，并用在水(2×10mL)中的40％ IPA洗涤。用真空烘箱在大约50℃下干燥米色固体得到7.9g(79％产率)2-(吲哚啉-1-基)苯甲酸。
实施例26
2-(二苯基氨基)苯甲酸的制备
将二苯基胺(5g，29.5mmol)、2-氟苯甲酸(4.3g，30.7mmol)和THF(100mL)加到250mL烧瓶。5分钟内将酰胺锂(1.4g，61.0mmol)分两部分加到此溶液。氮气氛下将此混合的加热至60℃，持续72小时，然后冷却至室温。用水(25mL)、浓HCl(5mL)和tBuOMe(25mL)终止反应。除去含水层，并用水(25mL)洗涤有机层。在真空下除去溶剂之后，将产物溶于乙酸乙酯(100mL)，并除去剩余的含水层。真空下除去溶剂，70℃下将湿固体溶于IPA(70mL)。在缓慢冷却至室温后，将产物过滤，并用IPA(10mL)洗涤。用真空烘箱在大约50℃下干燥亮黄色固体得到5.8g(68％产率)2-(二苯基氨基)苯甲酸。
实施例27
N-环丙基甲基氧基-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺的制备
在配备搅拌棒和低温温度计的三颈圆底烧瓶中，在氮气氛下，将2-4-碘-2-甲基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酸(2.00g，4.91mmol)溶于无水THF(10mL)。加入N-甲基吗啉(″NMM，″1.1mL，9.82mmol)，并将烧瓶内容物冷却至-20℃。在配备搅拌棒和低温温度计第二圆底烧瓶中，在氮气氛下，制备在无水THF(2mL)中的二苯基亚膦酰氯(″DPPCI″，1.03mL，5.40mmol)溶液，将其冷却至-20℃，并将导管插入第一烧瓶。将混合物在此温度下搅拌15分钟，然后加入在无水THF(2mL)中的O-环丙基甲基羟胺(0.47g，5.40mmol)的溶液。-20℃下将混合物搅拌1.5小时，并将其加热至室温过夜。真空下除去溶剂，并将残余物置于乙酸乙酯(50mL)。用盐水(20mL)、1M KHSO4水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤有机相，并用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，并在硅胶色谱处理残余物(洗脱剂∶CH2Cl2)得到2.15g(92％)N-环丙基甲基氧基-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺，为一种黄色固体。
实施例28
2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸
在配备机械搅拌器和回流冷凝器的惰性三颈圆底烧瓶中，将2，3，4-三氟苯甲酸(37.57g，213.4mmol)和2-氟-4-碘苯胺(50.57g，213.4mmol)溶于无水乙腈(740mL)。然后在15分钟内分小部分加入酰胺锂(19.59g，853.46mmol)，并将所得的悬浮液回流1小时，在此期间颜色由淡粉色变成暗绿色。将烧瓶置于冰水浴中，并用浓HCl终止至pH 1。然后加入水(2L)，并过滤所得的固体，用水(2×500mL)洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥18小时。将如此获得的固体与CH2Cl2(500mL)一起研磨，过滤，用新鲜CH2Cl2(2×100mL)洗涤，并在真空烘箱中于50℃下干燥24小时以得到55.8g(66％)2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3，4-二氟苯甲酸，为一种浅棕色固体；mp 199-201℃。
以百分产率表示的实施例11-28的结果见它们本身的实施例。
方法A、方法B或方法C和另三种实施方案，即方法A1、方法B1和B2和方法C1分别于用于制备实施例25-39和制备3-8。在方法A1，“双罐方法”中，在第一烧瓶中，将碱(1摩尔当量)加到式(B)的化合物(1摩尔当量)的溶液，其中Z为COOH，所述加入在质子惰性溶剂，如四氢呋喃(″THF″)中大约-78℃下进行。在第二烧瓶中，在大约-78℃下将碱(2摩尔当量)加到在质子惰性溶剂如THF中的式(A)的化合物(1摩尔当量)。将第一烧瓶的内容物转入第二烧瓶，并将所得的混合物加热或温热过夜达到一定的温度，如达到室温以在处理反应物之前使反应满意地进行。
在方法B1，“一罐方法中，将式(B)的化合物(其中的Z为COOH)(1摩尔当量)和式(A)的化合物(1摩尔当量)溶于质子惰性溶剂，如THF，将混合物冷却至大约-78℃并加入碱。将混合物加热或温热过夜达到一定的温度，如达到室温以在处理反应物之前使反应满意地进行。
在方法B2中，将式(B)的化合物(其中的Z为COOH)(1摩尔当量)和式(A)的化合物(1摩尔当量)溶于质子惰性溶剂，如THF，将混合物冷却至大约-20℃至大约0℃，并加入碱(3摩尔当量)。将混合物加热过夜至一定的温度，如40℃-50℃，以在处理反应物之前使反应满意地进行。
在同样是双罐方法的方法C1中，在第一烧瓶中，在大约-78℃下，在质子惰性溶剂如THF中制备式(B)的化合物(其中的Z为COOH)(1摩尔当量)的溶液。在第二烧瓶中，在大约-78℃下将碱(3摩尔当量)加到在质子惰性溶剂如THF中的式(A)的化合物(1摩尔当量)的溶液。将第一烧瓶的内容物转入第二烧瓶，并将所得的混合物加热或温热过夜达到一定的温度，如达到室温以在处理反应物之前使反应满意地进行。
在表3中显示了由在标有“实施例号”的栏中的实施例号表示的附加的实施例29和30。结果表示为标有“产率(％)”的栏中的式I的化合物的百分产率。反应物是式(A)的化合物和式(B)的化合物，它们分别显示在标有″(A)″和″(B)″的栏中。所用的碱和方法分别显示在标有“碱”和“方法”的栏中。除非另外指，使用三(3)摩尔当量的碱。
表3实施例号 (B) (A) 碱 方法 产率(％)
LDA B1 28NaH B1 ND(f)
实施例31
2-(N-甲基-N-苯基氨基)-苯甲酸
将N-甲基苯胺(3.75g，35.0mmol)、2-氟苯甲酸(5.1g，36.8mmol)和THF(115mL)加到250mL烧瓶。5分钟内将酰胺锂(1.7g，73.5mmol)分两部分加到此溶液。在氮气氛下将混合物加热至50℃，持续大约3.5小时，然后冷却至室温。用水(25mL)、浓HCl(10mL)和MTBE(25mL)终止反应。除去含水层，并用水(25mol)洗涤有机层。在真空下除去溶剂后，70℃下将产物溶于异丙醇(″IPA″)(25mL)。加入水(10mL)，并在缓慢冷却到-10℃后，将所得的产物过滤，并用4∶6 IPA∶水(10mL)洗涤。用真空烘箱在50℃下干燥所得的黄色固体得到6.9g(87％产率)2-(N-甲基-N-苯基氨基)-苯甲酸；mp 105-106℃。
实施例32
2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯基氨基}-苯甲酸
将2.0g(87mmol)酰胺锂粉末加到含有7.1g(25mmol)4-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-苯胺、3.6g(26mmol)2-氟苯甲酸和70mL THF的惰性烧瓶中。在55℃下将反应物加热6小时，然后冷却至室温，并加入水和盐酸水溶液终止反应。进行分层，真空浓缩顶层并用丙酮和水结晶固体。滤出固体，用丙酮/水混合物洗涤滤饼并真空干燥得到7g(70％产率)2-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯基氨基}-苯甲酸，为一种亮黄色固体；mp 133℃。
在表4中显示了由在标有“实施例号”的栏中的实施例号表示的附加的实施例33-35。结果表示为标有“产率(％)”的栏中的式I的化合物的百分产率。反应物是式(A)的化合物和式(B)的化合物，它们分别显示在标有″(A)″和″(B)″的栏中。所用的碱和方法分别显示在标有“碱”和“方法”的栏中。除非另外指，使用三(3)摩尔当量的碱。
表4实施例号 (A) (B) 碱 方法 产率(％)33
LiHMDS B2 76c34
LiHMDS B2 7635
LiHMDS C1 99d
从非最优化的实验中收集表1-4中的数据。如果反应条件最优化，则预期产物的数量增加。记录“ND”表明产物未被检测。这并不是说使用本发明的方法不能获得产物。相反，这种记录表明在所用的特定的反应条件下，产物的数量低于检测极限或仅未被检测。
由上述的实施例表明，实施例1的连续加入方法和上述实施例11和12的酰胺锂的使用意外地改进本发明方法的产率。
虽然本发明的方法一般提供高于对位取代的对邻位取代的高度选择性，从THF中的4-碘-2-甲基苯胺和2，3，4，5-四氟苯甲酸的2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3，4，5-三氟苯甲酸的制备一般提供目标化合物和对位取代的区域异构体的混合物，即4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-2，3，5-三氟苯甲酸。这些混合物难以纯化。如在实施例22步骤(a)中所示，大约1份THF和大约1份乙腈的混合物的使用提供所需的邻位取代的产物，同时不被相应的对位取代的区域异构体污染。
在本发明的方法中，第I族金属阳离子氢化物和第I族金属阳离子酰胺碱比第I族金属阳离子和第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺优选用于制备式I的化合物，其中式I的化合物如以上定义，除了Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子。碱如六甲基二硅叠氮化锂为获得最佳结果必须初步加工，因为碱随时间缓慢降解，而商业上可获得的物质一般是不纯的。更为重要的是，碱如六甲基二硅叠氮化锂应该连续加入以避免形成反应性苯炔中间产物。已在将3摩尔当量LiHMDS一次性加入至本发明方法的反应中时观察到该苯炔中间产物。
第I族金属阳离子氢化物和第I族金属阳离子酰胺碱是固体，可以将其一次性加到反应中，同时仍能提供最佳结果。由于碱是固体，与反应物接触的碱的量受碱的溶解速率和/或反应物与碱固体颗粒的有限的表面积接触控制。而且，第I族金属阳离子氢化物和第I族金属阳离子酰胺在使用前不必进行初步加工。第I族金属阳离子氢化物和第I族金属阳离子酰胺碱在式I的化合物(其中式I的化合物如以上定义，除了Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子)的制备方面优于第I族金属阳离子和第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺的优点对于满意的工业规模生产而言是重要的。
本发明的方法的另一个优点在于发现了用于偶合式I的化合物(其中式I的化合物如以上定义，除了Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子)和式II、III或IV的化合物(分别如以上定义)的更优越的羧酸活化试剂，以得到产物式I的化合物，其中Z为COOR15、-C(O)N(R16)R17或-C(O)N(R18)OR19，其中R15、R16、R17、R18和R19如以上定义。使用PyBOP的偶合一般提供低产率的产物，且所得产物的纯化是困难的。本发明的方法具体使用羧酸活化试剂如亚硫酰氯、DPPCl或EDC。这些试剂提供更高产率的产物。而且，这些产物一般更易于纯化。而且，本发明所用的羧酸活化试剂的成本一般低于PyBOP的成本。这些优点对于工业规模生产而言是重要的。
Claims (90)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
所述方法包括使其中的R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应
其中的Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中，在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中所述的碱选自：
第I族金属阳离子氢化物或第II族金属阳离子氢化物，包括氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，
第I族金属阳离子二烷基酰胺或第II族金属阳离子二烷基酰胺，包括二异丙基酰胺锂，
第I族金属阳离子酰胺或第II族金属阳离子酰胺，包括酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾，和
第I族金属阳离子醇盐或第II族金属阳离子醇盐，包括乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁，
所述反应在一定温度下持续一段时间，以足以产生式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中该碱选自：二异丙基酰胺锂、氢化锂、氢化钠、氢化钾、酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
3.根据权利要求1的方法，其中该碱选自氢化锂、氢化钠和氢化钾。
4.根据权利要求1的方法，其中该碱为氢化锂。
5.根据权利要求1的方法，其中该碱选自酰胺锂、酰胺钠和酰胺钾。
6.根据权利要求1的方法，其中该碱为酰胺锂。
7.根据权利要求1的方法，其中该碱为二异丙基酰胺锂。
8.根据权利要求1的方法，其中该碱选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
9.根据权利要求1的方法，其中最初使用1-5摩尔当量的碱，并任选在一定时间之后向反应物中加入0.5-4附加的摩尔当量的碱，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱一次性加入或在不相等或相等的时间间隔内连续地以不相等或相等的部分加入。
10.根据权利要求9的方法，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应中。
11.根据权利要求10的方法，其中在式(B)的化合物中，Z为COOH并在最初使用2摩尔当量的碱，或者Z为COOM并在最初使用1摩尔当量的碱，且按照以下量将该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应：加入大约0.5摩尔当量，然后加入大约0.25摩尔当量，然后加入大约0.1 3摩尔当量，然后加入大约0.06摩尔当量，任选然后加入大约0.03摩尔当量，然后加入大约0.015摩尔当量。
12.根据权利要求1的方法，其中R1为氢。
13.根据权利要求1的方法，其中X为氟。
14.根据权利要求1的方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2。
15.根据权利要求1的方法，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘。
16.根据权利要求1的方法，其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基、氟、氯、溴和碘。
17.根据权利要求1的方法，其中Z为COOH或COOM。
18.根据权利要求1的方法，其中R1为氢，X为氟，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、甲基、氟、氯、溴和碘，而Z为COOH或COOM。
19.根据权利要求1的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括乙腈、四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、2，2-二甲氧基丙烷、1，2-二甲氧基丙烷、二乙醚、二噁烷或甲基叔丁基醚。
20.根据权利要求1的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括四氢呋喃或乙腈。
21.根据权利要求1的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括大约1体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃至大约5体积份的乙腈和大约1体积份四氢呋喃的混合物。
22.根据权利要求1的方法，其中当加入碱时，反应混合物的温度为-78℃至150℃。
23.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6为卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
24.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为式Ib的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6为卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15，-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
25.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为式Ic1的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或者R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
26.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为式Ic2的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
27.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为式Id的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
28.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1-22之任一项的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1-22之任一项的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
38.式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使其中的R1和R6-R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应
其中Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，R2-R5和R15-R19如上定义，而X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中该碱选自：第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，所述反应持续一定时间和在一定温度下进行，以足以产生式I的化合物。
39.根据权利要求38的方法，其中该碱选自：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾。
40.根据权利要求38的方法，其中该碱为双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。
41.根据权利要求38的方法，其中最初使用1-5摩尔当量的碱，并任选在一定时间之后向反应物中加入0.5-4附加的摩尔当量的碱，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱一次性加入或在不相等或相等的时间间隔内连续地以不相等或相等的部分加入。
42.根据权利要求41的方法，其中该附加的0.5-4摩尔当量的碱连续地以不相等的递减部分加到反应中。
43.根据权利要求38的方法，其中R1为氢。
44.根据权利要求38的方法，其中X为氟。
45.根据权利要求38的方法，其中X为O-LG，其中LG为SO2CF3或P(＝O)(OCH2CH3)2。
46.根据权利要求38的方法，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘。
47.根据权利要求38的方法，其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、烷基、氟、氯、溴和碘。
48.根据权利要求38的方法，其中Z为-C(O)N(R18)OR19，其中R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基。
49.根据权利要求38的方法，其中R1为氢，X为氟，R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、氟、氯、溴和碘，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、甲基、氟、氯、溴和碘，而Z为-C(O)N(R18)OR19，其中R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基。
50.根据权利要求38的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括乙腈、四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、2，2-二甲氧基丙烷、1，2-二甲氧基丙烷、二乙醚、二噁烷或甲基叔丁基醚。
51.根据权利要求38的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括四氢呋喃或乙腈。
52.根据权利要求38的方法，其中存在溶剂且该溶剂包括大约1体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃至5体积份乙腈和大约1体积份四氢呋喃的混合物。
53.根据权利要求38的方法，其中当加入碱时，该反应混合物的温度为-78℃至150℃。
54.根据权利要求38的方法，其中式I的化合物为式Ia的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6为卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
55.根据权利要求38的方法，其中式I的化合物为式Ib的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
56.根据权利要求38的方法，其中式I的化合物为式Ic1的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
57.根据权利要求38的方法，其中式I的化合物为式Ic2的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN、其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
58.根据权利要求38的方法，其中式I的化合物为式Id的化合物或其药学上可接受的盐
其中R6卤素或甲基，R8为溴或碘，而Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17，-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基或R16和R17与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基。
59.根据权利要求38-53之任一项的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求38的方法，所述方法还包括水解式I的化合物，其中Z为COOR15，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，
以提供式Id2的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m，n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，和
n为选自0、1、2、3、4的整数。
61.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求60的方法，其中式Id2的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
71.一种式Ie的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中，
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R14或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15、-C(O)N(R16)R17或-C(O)N(R18)OR19，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括使式If的化合物
其中Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，或者当Z为COOM时，R1任选为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
与式II的化合物或其药学上可接受的盐偶合
HOR15 II
其中R15如以上定义，
或者与式III的化合物或其药学上可接受的盐偶合
HN(R16)R17 III
其中R16和R17如以上定义，
或者与式IV的化合物或其药学上可接受的盐偶合
HN(R18)OR19 IV
其中R18和R19如以上定义。
72.根据权利要求71的方法，其中R18为氢而R19选自甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙-1-基、1，1-二甲基乙基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、1-甲基环丁基、2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、1-甲基环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、1-甲基环己基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环丙基甲基、环丙基-二氟甲基、环丙基-二氟甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基和苄基。
73.根据权利要求72的方法，其中R18为氢而R19为环丙基甲基。
74.根据权利要求71-73之任一项的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
75.根据权利要求71的方法，其中R16为氢而R17为环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环丙基-二氟甲基或2-环丙基-1，1-二氟乙基。
76.根据权利要求71的以下化合物的合成方法：
式Ig的化合物或其药学上可接受的盐，
或者式Ih的化合物或其药学上可接受的盐，
或者式Ii的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；所述方法包括
(a)使选自三氟乙酸、三氯乙酸、无机酸、烷基磺酸和芳基磺酸的酸与式Ij的化合物反应
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，
M和Ma各自独立地为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子；
(b)将羧酸活化试剂加到步骤(a)的混合物中并在一定的温度下反应一定的时间，以足以形成相应的活化的羧酸中间产物；和
(c)任选在至多10摩尔当量的叔有机胺存在下加入选自以下的反应物：
式II的化合物或其药学上可接受的盐
HOR15 II
其中R15如以上定义，
或者式III的化合物或其药学上可接受的盐
HN(R16)R17 III
其中R16和R17如以上定义，
或者式IV的化合物或其药学上可接受的盐
HN(R18)OR19 IV
其中R18和R19如以上定义，
并在一定的温度下反应一定的时间，以足以分别提供式Ig、Ih或Ii的化合物。
77.根据权利要求76的方法，其中Ma选自锂阳离子、钠阳离子和钾阳离子。
78.根据权利要求76的方法，其中Ma为锂阳离子。
79.根据权利要求76的方法，其中在步骤(a)中，所用的酸为三氟乙酸、三氯乙酸、选自HCl、HBr或H2SO4的无机酸、选自CH3SO3H和CF3SO3H的烷基磺酸或选自苯基-SO3H和对甲苯磺酸的芳基磺酸。
80.根据权利要求76的方法，其中在步骤(a)中，所用的酸为CH3SO3H。
81.根据权利要求76的方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化剂选自：(COCl)2、S(O)Cl2、S(O)2Cl2、P(O)Cl3、(苯基)2P(＝O)Cl、1，1’-羰基二咪唑、三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯、EDC、EDCl和N，N’-二环己基碳二亚胺。
82.根据权利要求76的方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化剂为S(O)Cl2。
83.根据权利要求76的方法，其中在步骤(b)中所用的羧酸活化剂为(苯基)2P(＝O)Cl。
84.根据权利要求76的方法，其中在步骤(c)中加入的反应物为O-环丙基甲基羟胺或其药学上可接受的酸加成盐。
85.根据权利要求76-84之任一项的方法，其中式I的化合物为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
86.一种式Ik的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15，其中R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基；
所述方法包括使式If的化合物
其中Z为COOH或COOM，其中M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义，或者当Z为COOM时，R1任选为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
与式II的化合物或其药学上可接受的盐反应
HOR15 II
其中R15如以上定义，所述反应任选在酸催化剂存在下进行；
或者与式IIa的化合物或其药学上可接受的盐反应
L-R15 IIi
其中R15如以上定义，而L为选自溴、氯、碘、烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基、酰氧基的离去基团，所述反应任选在非亲核碱存在下进行。
87.式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH、COOM、COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
M为第I族金属阳离子或半第二族金属阳离子，
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；所述方法包括：
(a)使其中的R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应的步骤
其中的Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应在溶剂中，在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中所述的碱选自：
第I族金属阳离子氢化物或第II族金属阳离子氢化物，包括氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，
第I族金属阳离子二烷基酰胺或第II族金属阳离子二烷基酰胺，包括二异丙基酰胺锂，
第I族金属阳离子酰胺或第II族金属阳离子酰胺，包括酰胺锂、酰胺钠、酰胺钾，和
第I族金属阳离子醇盐或第II族金属阳离子醇盐，包括乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁，
所述反应在一定温度下持续一段时间，以足以产生式I的化合物；和
(b)纯化在步骤(a)中生成的式I的化合物。
88.式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法，
其中：
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOR15、-C(O)R15、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R18)OR19、NO2或CN，其中
R15为烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环基，和
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、烷基、链烯基、苯基和苄基，或者
R16和R17与其结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基；
所述方法包括
(a)使其中的R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应的步骤
其中的Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中所述的碱为第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，所述反应在一定的温度下持续一定的时间，以足以产生式I的化合物；和
(b)纯化在步骤(a)中生成的式I的化合物。
89.式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法
R1为氢、烷基、烷氧基或芳基，
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自：氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、卤代烷基、烷氧基、硝基、CN、-(O)m-(CH2)n-R11或-[N(H)]m-(CH2)n-R11，其中m、n和R11如以下定义，
或者任何两个与相邻的环碳原子结合的选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基可以与其相邻的环碳原子一起形成芳基、杂芳基、杂环基或4-7个总环原子的环烷基，
或者R1和R6可以和与R1结合的氮原子、与R6结合的碳原子、与R1结合的该氮原子和与R6结合的该碳原子相邻的碳原子一起形成5-元或6-元、具有碳原子和1或2个氮原子的芳环或二氢芳环，
R11为氢、羟基、-CO2H或N(R12)R13，
R12和R13各自独立地为氢或烷基，或者R12和R13与它们结合的氮原子一起形成3-至10-元具有碳原子和一、二或三个选自O、S的杂原子的杂环基和NR14，其中R14为氢或烷基，
m为0或1的整数，
n为选自0、1、2、3、4的整数，和
Z为COOH或COOM；
所述方法包括使其中的R1、R6、R7、R8、R9和R10如以上定义的式(A)的化合物
与式(B)的化合物反应
其中的Z、R2、R3、R4和R5如以上定义，X为卤素或O-LG，其中LG为SO2R20或P(＝O)(OR20)2，其中R20为烷基或芳基，
所述反应任选在溶剂中，在大约1摩尔当量至大约10摩尔当量的碱存在下进行，其中该碱为第I族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺或第II族金属阳离子双(三烷基甲硅烷基)酰胺，包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，所述反应在一定的温度下持续一定的时间，以足以产生式I的化合物。
90.根据权利要求1、38、71、86、87、88或89任一所述的方法，其中该方法以工业规模实施。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906155B (zh) * | 2003-12-03 | 2010-06-23 | 利奥制药有限公司 | 异羟肟酸酯衍生物及其医药用途 |
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Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| US3138636A (en) * | 1960-06-23 | 1964-06-23 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid derivatives |
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| CA2348236A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906155B (zh) * | 2003-12-03 | 2010-06-23 | 利奥制药有限公司 | 异羟肟酸酯衍生物及其医药用途 |
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