CN1176066C - 新的1,1-和1,2-二取代的环丙烷化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物、其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：其中：p代表0-6的整数，并且包括0和6，n代表0-6的整数，并且包括0和6，R1和R2代表选自氢原子、烷基、芳基和芳基烷基的基团，或者R1和R2与携带它们的氮原子一起形成饱和单环或二环体系，X代表选自氧原子、硫原子、基团-CH＝CH-、亚甲基、式-HC＝N-O-基团和式-O-CH2-CH＝CH-基团的基团，其中在所述基团中氧原子连接到式(I)化合物的Y部分上，Y代表选自芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)-A和-C(S)-A的基团，A代表选自烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR3R4的基团，其中R3和R4代表选自氢原子、烷基、芳基和芳基烷基的基团，或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成单环或二环(C3-C10)体系。药物。

Description

新的1，1-和1，2-二取代的环丙烷化合物、其制备方法 和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的1，1-和1，2-二取代的环丙烷化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
从药理学角度来看，本发明化合物具有特别的价值，这是由于它们能与α4β2型中枢烟碱性受体发生特异的相互作用，能用于治疗与脑老化有关的神经病理学疾病、情绪障碍、疼痛和烟草脱瘾。
背景技术
由于在出生时的估计寿命延长而造成的人口老龄化已经使得与年龄有关的神经病理学疾病、尤其是阿尔茨海默氏病的发病率有了显著增加。脑老化、尤其是与年龄有关的神经病理学疾病的主要临床表现是记忆和认知功能缺乏，这样的功能缺乏可导致痴呆。人们已经广泛证实了各种神经递质中、乙酰胆碱在记忆功能中起主要作用，并且在一些神经变性疾病中或者对于脑老化有不充分的激活时，胆碱能神经元路径被严重破坏。出于该原因，已经有大量治疗方法把目标定在通过抑制乙酰胆碱酯酶阻止神经递质的破坏，或者寻求有缺陷的神经递质的替代物。对于后一种情况，所提出的胆碱能激动剂一直为毒蕈碱型激动剂，它们对突触后M1受体有特异性。
最近有人提出，与阿尔茨海默氏病有关的胆碱能损伤对携带烟碱性受体的神经元的影响要大于对携带毒蕈碱性受体的神经元的影响(Schroder等人，“阿尔茨海默氏病：治疗策略”，BirkhauserBoston，1994，181-185)。此外，已经有很多研究证实了烟碱具有记忆促进特性(Prog.Neuropsychopharmacol.，1992，16，181-191)，并且对记忆功能(Psychopharmacol.，1996，123，88-97)和注意力与警觉能力(Psychopharmacol.，1995，118，195-205)施以了相同程度的作用。此外，烟碱产生了针对兴奋毒性剂例如谷氨酸盐的神经保护作用(Brain Res.，1994，644，181-187)。
很自然，可以将所有这些发现与表明在吸烟者中阿尔茨海默氏病与帕金森氏病的发病率较低的流行病学研究联系起来。此外，有几项研究已经表明了烟碱在治疗情绪障碍例如抑郁、焦虑或精神分裂方面的价值。还有人证明烟碱具有止痛特性。烟碱的所有治疗特性和其它烟碱剂的特性是基于它们在中枢受体—这些受体在结构和药理方面与外周受体(肌肉和神经节)不同—方面的活性。α4β2型中枢受体是中枢神经系统中最具代表性的中枢受体，并且牵涉烟碱的大多数治疗作用(Life Sci.，1995，56，545-570)。
有几个文件例如Synlett.，1999，7，1053-1054；J.Med.Chem，1985，28(12)，1953-1957和1980，23(3)，339-341；1970，13(5)，820-826；1972，15(10)，1003-1006；J.Am.Chem.Soc.，1987，109(13)，4036-4046，或一些专利或专利申请例如DE3608727、EP 124208或WO 94/10158描述了并要求保护含有1，1-或1，2-二取代的环丙烷部分的化合物。这些参考文献没有一篇描述或提出这些化合物具有对于烟碱性受体、尤其是α4β2型中枢烟碱性受体有特异性的药理活性，这样的药理活性是本申请描述的化合物的新特性。因此，现有技术中没有任何内容能预测本申请所要求保护的产品的特异且令人惊奇的特征。
发明内容
因此，本发明化合物是新的，并且代表中枢受体亚型α4β2的强效选择性烟碱配体。本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏精神病以及额叶和皮质下痴呆有关的记忆缺陷，和用于治疗情绪障碍、图雷特氏综合征、注意力不足的活动过强综合征、烟草脱瘾和疼痛。
更具体来说，本发明涉及式(I)化合物、其异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C0112183100091
其中：
p代表0-6的整数，并且包括0和6，
n代表0-6的整数，并且包括0和6，
R1和R2可相同或不同，并彼此独立地代表选自下述的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者R1和R2与携带它们的氮原子一起形成饱和3元-10元单环或二环体系，所述体系可任选含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子，
X代表选自下述的基团：氧原子、硫原子、基团-CH＝CH-、亚甲基、式-HC＝N-O-基团和式-O-CH2-CH＝CH-的基团，其中在所述基团中氧原子连接到式(I)化合物的Y部分上，
Y代表选自下述的基团：芳基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、-C(O)-A和-C(S)-A，
A代表选自下述的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、和NR3R4，其中R3和R4可相同或不同，并分别代表选自下述的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者R3和R4与携带它们的氮原子一起形成单环或二环(C3-C10)体系，
条件是：
◆对于1，1-二取代的式(I)化合物，
-当X代表亚甲基，n为0，Y代表芳基或杂芳基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氢原子、直链或支链(C1-C4)烷基、苄基、苯基乙基，或者与携带它们的氮原子一起形成吗啉基、硫代吗啉基或5元-7元饱和碳环体系时，p不是0，
-当X代表亚甲基，n为0，Y代表乙酰基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氢原子、直链或支链(C1-C4)烷基、苯基、苄基，或者与携带它们的氮原子一起形成哌啶基或吗啉基时，p不是0，
-在下述两种情况下，R1和R2不能同时代表甲基：
*当p和n分别为1，X代表氧原子，且Y代表选自对硝基苯甲酰基、对氨基苯甲酰基、对氯苯基氨基羰基和乙酰基的基团时，
*或者当p为0，n为1，X代表氧原子或硫原子，且Y代表在3-位被直链或支链(C3-C4)烷基取代的2-喹啉基、或苯基时，
-当n为1，p为0，且X代表氧原子时，Y不能代表1，2-苯并异噁唑-3-基，
◆对于1，2-二取代的式(I)化合物，
-当p和n分别为0，且X-Y一起代表苯氧基(可任选被一个或两个相同或不同的选自甲氧基、二甲基氨基、卤素、甲基、三氟甲基、硝基和氨基的基团取代)、苯硫基、苄氧基、苄基或2-苯基乙基时，R1和R2不能同时代表氢原子，
-当p和n分别为0，且X-Y一起代表苯氧基(可任选被选自氯原子和三氟甲基的基团取代)、苯硫基或苄基时，R1和R2不能同时代表甲基，以及条件是式(I)化合物不是下述化合物：
-(1-苄基环丙基)甲胺，
-(1-苄基环丙基)-N，N-二甲基甲胺，
-2-(苯氧基环丙基)甲胺，
-2-(苯氧基甲基)环丙胺，
-(N，N-二甲基)-2-(乙酰氧基甲基)环丙烷甲胺，
-N-{2-[2-(苄氧基)乙基]环丙基)-N，N-二甲基胺。
芳基是指苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、二氢茚基或茚基，每一这些基团可任选被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C7)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷氧基和氨基，其中所述氨基可任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代。
杂芳基是指含有1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫的杂原子的5元-12元单环芳族或二环体系，对于二环体系，其中的一个环是芳环，另一个环可以是芳环或部分氢化的，每一这些基团可任选被一个或多个相同或不同的选自如上文对芳基定义的取代基的基团取代。
1，1-二取代和1，2-二取代的化合物通常分别涉及具有结构
和
的化合物。
在可药用酸当中，可提及的有(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱当中，可提及的有(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的本发明化合物是其中n为0-2(包括0和2)的整数的那些化合物。
有利的是，优选的本发明化合物是其中p为整数0或1的那些化合物。
依据本发明，优选的取代基R1和R2是氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基。
依据本发明，优选的取代基X是氧原子。
依据本发明，优选的取代基Y是选自下述的基团：其中R3和R4如式(I)所定义的-C(O)NR3R4、乙酰基、-C(O)-杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和杂芳基。有利的是，在Y的定义中，优选的杂芳基是吡啶基。
依据本发明有利的实施方案，优选的化合物是式(IA)所示1，1-二取代的化合物：
其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定义。
依据本发明另一有利的实施方案，优选的化合物是式(IB)所示1，2-二取代的化合物：
Figure C0112183100131
其中n、p、X、Y、R1和R2如式(I)所定义。
在尤其有利的方案中，优选的本发明化合物是定义如下的式(IB)化合物：其中p代表0或1，n代表0或1，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，X代表氧原子，且Y代表选自下述的基团：其中烷基部分是直链或支链的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基和-C(O)-A，其中A代表直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。
在另一非常有利的方案中，优选的本发明化合物是定义如下的式(IA)化合物：其中p代表0或1，n是0-3(包括0和3)的整数，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，或者二者与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基，X代表氧原子、硫原子或基团-CH＝CH-，且Y代表选自下述的基团：苯基(可任选被羟基、直链或支链(C1-C6)烷基或卤素原子取代)、吡啶基、其中烷基部分是直链或支链的吡啶基-(C1-C6)烷基(在每一这些基团中的吡啶基可任选被选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代)、和-C(O)-A，其中A代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链单(C1-C6)烷基氨基、直链或支链二(C1-C6)烷基氨基和吡啶基的基团。
在尤其有利的方案中，优选的本发明化合物是：
■甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯，
■烟酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺，
■N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺，
■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]环丙胺，
■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺，
■4-({2-[1-二甲基氨基)环丙基]乙基}硫基)苯酚，
■甲基氨基甲酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺，
■(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺，
■乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯，
■1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐，
■N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐，
■N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]环丙基}-N-甲基胺盐酸盐，
■二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐，
■甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐，
■N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]环丙胺富马酸盐，
■二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲基酯富马酸盐，
■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺盐酸盐，
■3-{[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲氧基}吡啶富马酸盐，
■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺富马酸盐，
■二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)环丙基]乙基酯盐酸盐，和
■二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)环丙基]乙基酯富马酸盐。
这些优选化合物的异构体、以及与可药用酸或碱的加成盐构成了本发明的整体部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法的特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure C0112183100151
其中G代表在有机合成中常用的羟基官能团保护基，R代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，且n1代表0或1，
将式(II)化合物进行如下反应：
★在碱金属氰化物存在下在醇溶剂中将式(II)化合物与液氨反应，以生成式(III)化合物：
Figure C0112183100152
其中G代表羟基官能团保护基，且n1代表0或1，
在碱例如氢氧化钠存在下将式(III)化合物与二卤化物反应，以生成式(IV)化合物：
Figure C0112183100153
其中G和n1如上所定义，
通过在有机化学中常用的保护基G2例如基团BOC(叔丁氧基羰基)将式(IV)化合物的伯胺官能团选择性地保护，以生成式(V)化合物：
其中n1、G和G2如上所定义，
然后将式(V)化合物依次进行下述反应：
●在碱性介质中用式(VIA)化合物处理式(V)化合物：
                      R1-L1     (VIA)
其中R1如式(I)中所定义，且L1代表有机合成中的常规离去基团，
●然后将其胺官能团脱保护，所得化合物不进一步处理，结果获得了式(VIIA)化合物：
Figure C0112183100161
其中R1、n1和G如上所定义，
或者将所得化合物与式(VIB)化合物反应：
                       R2a-L1    (VIB)
其中R2a具有与式(I)中R2相同的、除氢原子之外的含义，且L1如上所定义，
以生成式(VIIB)化合物：
其中R1、R2a、n1和G如上所定义，
式(VIIA)与(VIIB)化合物的全体组成了式(VII)化合物：
Figure C0112183100163
其中n1、G、R1和R2如上所定义，
将式(VII)化合物的羟基官能团脱保护，然后进行如下反应：
◆用式(VIII)化合物处理脱保护的式(VII)化合物：
                      Y-L1     (VIII)
其中Y如式(I)中所定义，且L1如上所定义，
以生成式(I/a)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100171
其中n1、Y、R1和R2如式(I)中所定义，
◆或者使SOCl2与脱保护的式(VII)化合物反应，以生成式(IX)化合物：
Figure C0112183100172
其中n1、R1和R2如上所定义，
将式(IX)化合物与式(X)化合物在碱性介质中反应：
                        Y1-SH    (X)
其中Y1代表芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，以生成式(I/b)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100173
其中Y1、n1、R1和R2如上所定义，
◆或者，当n1是1时，用有机合成中的常规氧化剂将脱保护的式(VII)化合物氧化，以生成式(XI)化合物：
Figure C0112183100174
其中R1和R2如上所定义，
将式(XI)化合物进行如下反应：
用式(XII)羟基胺处理式(XI)化合物：
                 H2N-OY2    (XII)
其中Y2代表氢原子或定义同上的基团Y1，
以生成式(I/c)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中Y2、R1和R2如上所定义，
将其中Y2代表氢原子的式(I/c)化合物与式(XIV)化合物反应：
                        Y3-L1    (XIV)
其中L1如上所定义，且Y3代表如在式(I)中定义的式-C(O)-A或-C(S)-A基团，
以生成式(I/d)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100182
其中Y3、R1和R2如上所定义，
或者在维蒂希反应条件下处理式(XI)化合物，然后用有机合成中的常用还原剂还原，以生成式(I/e)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100184
其中Y1、R1和R2如上所定义，
或者将式(XI)化合物与式Ph3P＝CH-CO2Et化合物反应，然后用有机合成中的还原剂还原，以生成式(XV)化合物：
Figure C0112183100186
其中R1和R2如上所定义，
将式(XV)化合物用定义同上的式(VIII)化合物处理，以生成式(I/f)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100191
其中Y、R1和R2如式(I)中所定义，
◆或者，当n1为1时，在常规有机合成条件下将脱保护的式(VII)化合物转化成相应的卤代衍生物，然后在二甲亚砜存在下与碱金属氰化物反应，以生成式(XVI)化合物：
其中R1、R2如上所定义，
在常规条件下将式(XVI)化合物转化成酯，然后用还原剂还原，以生成式(XVIIA)化合物：
Figure C0112183100193
其中R1和R2如上所定义，
可以以重复的方式将式(XVIIA)化合物再次进行一系列生成式(XVI)和(XVIIA)化合物的相同反应，以生成式(XVIIB)化合物：
Figure C0112183100194
其中R1和R2如上所定义，且n3是3-6(包括3和6)的整数，式(XVIIA)与式(XVIIB)化合物的全体组成了式(XVIII)化合物：
其中R1和R2如上所定义，且n2是2-6(包括2和6)的整数，式(XVIII)化合物进行如下反应：
将式(XVIII)化合物与定义同上的式Y-L1化合物反应，以生成式(I/g)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中Y、n2、R1和R2如上所定义，
Figure C0112183100203
或者将式(XVIII)化合物与SOCl2反应，然后用如上所述的式(X)化合物处理，以生成式(I/h)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100204
其中Y1、n2、R1和R2如上所定义，
或者用氧化剂将式(XVIII)化合物氧化，然后将所得醛中间体与其中Y2具体代表氢原子的如上所述的式(XII)羟基胺反应，之后如果需要的话，将所得化合物与如上所述的式(XIV)化合物反应，以生成式(I/i)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中R1、R2和Y如式(I)中所定义，且n4代表具有(n2-1)值的整数，其中n2如上所定义，
Figure C0112183100207
或者在用氧化剂将式(XVIII)化合物氧化后，在维蒂希反应条件下进行处理，然后在有机合成的常规还原条件下进行处理，以生成式(I/j)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100208
其中Y1、n4、R1和R2如上所定义，
★或者，在Me3Al存在下在非极性溶剂中将式(II)化合物与式(XIX)化合物反应：
                        HNR1R2      (XIX)
其中R1和R2如式(I)中所定义，
以生成式(XX)化合物：
Figure C0112183100211
其中n1、G、R1和R2如上所定义，
用有机合成中常用的还原剂将式(XX)化合物还原，以生成式(XXI)化合物：
Figure C0112183100212
其中G、n1、R1和R2如上所定义，
将式(XXI)化合物进行式(VII)化合物所进行的全部反应，以生成式(I/k)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100213
其中X、Y、n、R1和R2如式(I)中所定义，
★或者，当R代表氢原子时，将式(II)化合物与亚硫酰氯反应，然后在重氮甲烷存在下置于含水介质中，以生成式(XXII)化合物：
Figure C0112183100214
其中n1和G如上所定义，
可将式(XXII)化合物再进行数次相同反应系列，以生成式(XXIII)化合物：
Figure C0112183100221
其中n1和G如上所定义，且p1代表2-6(包括2和6)的整数，
将式(XXIII)化合物与二苯基磷酰基叠氮化物反应，水解，然后用如上所述的式(VIA)化合物处理，以生成式(XXIV)化合物：
Figure C0112183100222
其中R1如式(I)中所定义，且G、n1和p1如上所定义，
可将式(XXIV)化合物进行式(VII)化合物所进行的全部反应，以生成式(I/l)化合物，为式(I)化合物的特例：
其中X、Y、R1和n如式(I)中所定义，且p1如上所定义，
式(I/a)-(I/l)化合物的全体组成了全部本发明化合物，适当时，可依据常规纯化技术将其纯化，可依据常规分离技术将其分离成不同异构体，并且适当时，可用可药用酸或碱将其转化成其加成盐。
应当注意，对于式(XI)化合物，当R1和R2分别代表甲基时，该醛是不稳定的。
依据本发明制备方法的一个实施方案，一些本发明式(IA)化合物可由式(a1)化合物制得：
Figure C0112183100224
其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基，
将式(a1)化合物的一个酯官能团水解，然后将所得化合物与二苯基磷酰基叠氮化物和甲醇或叔丁醇在极性非质子传递介质中反应，以生成式(b1)化合物：
Figure C0112183100231
其中R如上所定义，且R10代表甲基或叔丁基，
通过与式(c1)化合物反应将式(b1)化合物的氨基甲酸酯官能团取代：
                   R1-Hal             (c1)
其中R1如式(I)中所定义，且Hal代表卤素原子，
以生成式(d1)化合物：
Figure C0112183100232
其中R、R1和R10如上所定义，
将式(d1)化合物还原，以生成式(e1)化合物(当R10代表甲基时)，或生成式(e2)化合物(当R10代表叔丁基时)：
Figure C0112183100233
其中R1如上所定义，
在常规有机合成条件下将式(e2)化合物的氨基甲酸酯基脱保护，以生成式(e3)化合物：
其中R1如上所定义，
可将式(e1)和(e3)化合物进行式(VII)化合物在形成式(I)化合物的一般过程中所进行的任何反应，以生成式(I/m)化合物，为式(I)化合物的特例：
Figure C0112183100241
其中R1、n、X和Y如式(I)中所定义，并且根据所用的化合物是式(e1)化合物还是式(e3)化合物，R20代表甲基或叔丁基。
式(II)、(VIA)、(VIB)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVIII)、(a1)和(c1)化合物是市售产品，或者可依据本领域技术人员众所周知的常规有机合成方法制得。
1，2-二取代的式(II)化合物可尤其由其中通过有机合成中的常规保护基将羟基官能团保护了的羟基烯丙基或羟基乙烯基化合物制得。在四乙酸铑存在下，将式(II/a)化合物
其中G是保护基，且n1代表0或1，
与式N2CH2CO2R化合物反应，其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基，以生成预期的式(II)化合物
Figure C0112183100243
关于将羟基或氨基官能团保护和脱保护的常规方法(在制备式(I)化合物的一般过程中定义的基团G和G2)，本领域技术人员可方便地查阅参考书T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，Willey-Interscience，New York，1981。
本发明化合物的异构体通常是指旋光异构体，例如对映体和非对映异构体。更具体来说，本发明化合物的纯对映体形式可通过下述方法由对映体的混合物分离到：将对映体的混合物与可释放下来的外消旋体分离剂反应，其中所述外消旋体分离剂自身是纯的对映体形式，获得了相应的非对映异构体。然后依据本领域技术人员众所周知的分离技术例如结晶法或色谱法分离非对映异构体，之后使用常规有机合成技术除去分离剂，获得了纯的对映体。
可使用常规分离技术例如色谱法将以非对映异构体混合物形式存在的本发明化合物分离成纯的非对映异构体形式。
在一些特定情况下，制备本发明化合物的方法可导致其中一种对映体或非对映异构体优于另一种形成。
由于具有作为烟碱配体的药理性质，并且对受体亚型α4β2有选择性，因此本发明化合物可用于治疗与脑老化和神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏精神病以及额叶和皮质下痴呆有关的记忆缺陷，和用于治疗情绪障碍、图雷特氏综合征、注意力不足的活动过强综合征、烟草脱瘾和疼痛。
本发明还涉及药物组合物，其中含有至少一种式(I)化合物、其异构体、或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性组分，所述药物组合物可仅含活性组分，或者还含有一种或多种可药用惰性无毒赋形剂或载体。
在本发明药物组合物当中，可尤其提及的是适于口服给药、非胃肠道给药(静脉内、肌内或皮下给药)、经皮或透皮给药、阴道内给药、直肠给药、鼻给药、经舌给药、颊给药、眼给药或呼吸给药的药物组合物。
用于非胃肠道注射的药物组合物尤其包括含水和非水无菌溶液、分散液、悬浮液和乳液，以及用于重新配制成可注射溶液或分散液的无菌粉末。
用于口服给药固体形式的本发明药物组合物尤其包括片剂或糖锭剂、舌下片、小药囊、明胶胶囊和颗粒剂，用于口服给药、鼻给药、颊给药或眼给药的液体形式的本发明药物组合物尤其包括乳剂、溶液、悬浮剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选为栓剂，用于经皮或透皮给药的药物组合物尤其包括粉剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物举例说明了本发明，但不是以任何方式对本发明的限制。
在可药用惰性无毒赋形剂或载体当中，可提及的有(但不限于)稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、延迟剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂等。
适用的剂量随患者的年龄和体重、给药途径、所用的药物组合物、疾病的性质和严重程度以及所施用的任何联合治疗的不同而变。剂量介于1mg-500mg/天之间，每天给药一次或多次。
具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，但不是以任何方式限制本发明。
所用原料是已知的产品，或者可依据已知方法制得。各制备例生成了用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例和制备例中描述的化合物的结构是依据常用的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱等等)确定的。
熔点是用Kofler热板或在显微镜下的热板测定的。当化合物是盐形式时，所给出的熔点和元素微分析是指该化合物盐形式的熔点和元素微分析。
制备例A：(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙醇盐酸盐
步骤1：2-(乙烯氧基)四氢-2H-吡喃
将1.52mol 2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃、93g氢氧化钠粉末和25g一硫酸四丁基铵的混合物搅拌1小时，然后在50℃和20乇蒸馏。用硫酸钠将馏出液干燥，分离到了预期产物。
步骤2：2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙烷甲酸乙酯
向0.75mol步骤1所得化合物在200ml乙醚内的溶液中加入1.5g乙酸铑，然后用6小时加入93g重氮基乙酸乙酯在50ml乙醚中的溶液。在室温搅拌16小时后，将该反应混合物过滤，然后在50-90℃和0.5乇蒸馏。将所得残余物在80-84℃和0.2乇再次蒸馏，分离到了预期产物。
步骤3：2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙烷甲酰胺
在高压反应釜中，将0.25mol步骤2所得化合物、2g氰化钠、300ml 2N氨在甲醇中的溶液和80ml液氨的溶液在65℃加热5天，然后浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷/饱和碳酸钾溶液的混合物中，经由硅藻土过滤，然后以常规方式处理。减压蒸发后，将残余物在石油醚中研制，过滤，洗涤并干燥，分离到了预期产物。
步骤4：2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基胺
向2.2mol氢氧化钠在800ml水中的冷却溶液内加入33g氯，然后加入52g步骤3所得化合物。升至室温后，将该反应混合物在65℃加热16小时，然后冷却至20℃，用碳酸钾饱和。用乙醚萃取后，将合并的有机相干燥，然后减压浓缩，分离到了预期产物。
步骤5：2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将0.65mol三乙胺加到0.25mol步骤4所得化合物在300ml二氯甲烷内的溶液中。将该混合物冷却至0℃，用1小时加入在250ml二氯甲烷中的0.3mol二碳酸二叔丁酯。升至室温后，将该反应混合物搅拌20小时，然后加入200ml饱和碳酸钠溶液。分离后，将有机相以常规方式处理，然后减压浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯：95/5)纯化残余物，分离到了非对映异构体混合物形式的预期产物。
步骤6：顺式-N-甲基-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯和反式-N-甲基-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将在20ml二甲基甲酰胺中的26g步骤5所得化合物加到4.4g氢化钠在250ml二甲基甲酰胺内的冷却至0℃的溶液中。升至室温后，将该混合物搅拌2小时，然后用15分钟加入15.6g甲基碘。搅拌16小时后，将该反应混合物浓缩，溶于乙醚/饱和碳酸钠溶液的混合物中。然后将有机相以常规方式处理，之后浓缩。进行硅胶色谱处理(环己烷/四氢呋喃)，依次分离到了预期产物的反式异构体和顺式异构体。
步骤7：顺式-N，N-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙胺
将46ml在甲苯中的65％Red-Al加到7.5g前一步骤所得顺式异构体在75ml四氢呋喃中的冷却至0℃的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时，之后冷却至0℃，用100ml蒸馏水水解。用乙醚萃取后，以常规方式处理合并的有机相，然后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：90/10)纯化残余物，分离出来预期产物。
步骤8：(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙醇盐酸盐
在惰性气氛下，将6ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液加到在30ml乙醚中的1.8g步骤7所得化合物中。在室温反应16小时后，将该混合物过滤，用乙醚洗涤，然后减压干燥，分离出来预期产物。
熔点：160-162℃
制备例B：(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙醇盐酸盐
步骤1：反式-N，N-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙胺
按照制备例A步骤7的方法，使用制备例A步骤6所得反式异构体作为反应物制得了该产物。
步骤2：(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙醇盐酸盐
按照制备例A步骤8的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物制得了该产物。将该产物从乙腈中重结晶。
熔点：118-120℃
制备例C：(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基(甲基)氨基甲酸甲酯
步骤1：2-[(苄氧基)甲基]环丙烷甲酸乙酯
借助于推进式注射器将31.2g重氮基乙酸乙酯加到0.3mol烯丙基苄基醚在150ml乙醚内的溶液中。搅拌16小时后，再加入31.2g重氮基乙酸乙酯。24小时后，将该混合物过滤。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，然后以常规方式处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化，获得了预期产物。
步骤2：2-[(苄氧基)甲基]环丙烷甲酸
将0.23mol步骤1所得化合物在500ml乙醇、230ml 1N氢氧化钠溶液和5ml二甲亚砜中的溶液加热回流2小时，然后浓缩。把残余物溶于水/乙醚的混合物中。常规处理后，将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化残余物，分离到了所得产物的顺式/反式异构体混合物，一些级分是顺式异构体占优势，一些级分是反式异构体占优势。
步骤3：(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基氨基甲酸甲酯
将14.7g二苯基磷酰基叠氮化物加到在100ml甲苯和5.4g三乙胺中的11g步骤2所得产物的反式异构体中。将该混合物在80℃加热2.5小时，然后加入2.6g甲醇。在80℃搅拌16小时后，将该反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化残余物，分离到了反式/顺式非对映异构体比例为94/6的预期产物。
步骤4：(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基(甲基)氨基甲酸甲酯
将2.1g氢化钠分批加到10.2g步骤3所得化合物在150ml二甲基甲酰胺中的冷却至0℃的溶液中。在0℃保持30分钟后，在室温保持24小时，加入7.24g甲基碘，并搅拌72小时。将溶剂蒸发以后，把残余物溶于乙醚中，并依次用饱和碳酸氢钠溶液和10％氯化锂溶液洗涤，常规处理后，通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化残余物，分离到了预期产物。
制备例D：(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基(甲基)氨基甲酸甲酯
步骤1：(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基氨基甲酸甲酯
按照制备例C步骤3的方法，使用制备例C步骤2所得顺式异构体作为反应物制得了该产物。分离到了顺式/反式非对映异构体比例为77/23的产物。
步骤2：(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]环丙基(甲基)氨基甲酸甲酯
按照制备例C步骤4的方法，使用步骤1所得产物作为反应物制得了该产物。
制备例E：反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙醇盐酸盐
步骤1：N，N-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙烷甲酰胺
在-15℃，将6.1g二甲胺加到70ml 2M三甲基铝的甲苯溶液和250ml甲苯中。20分钟后，将该混合物升至室温，1.5小时后，加入在75ml甲苯中的26.3g制备例A步骤2所得化合物。然后将该反应混合物在85℃加热16小时，之后在冰浴中冷却；加入270ml 0.5N盐酸溶液，将该混合物过滤并分离。以常规方式处理合并的有机相，然后减压浓缩，分离到了反式/顺式非对映异构体比例为80/20的预期产物。
步骤2：反式-N，N-二甲基-N-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环丙基]甲基}胺
将在50ml乙醚中的14g步骤1所得化合物缓慢地加到3.1gAlLiH4在120ml乙醚内的悬浮液中。回流16小时后，将该反应混合物冷却至0℃，水解，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：90/10)纯化残余物，分离到了反式/顺式非对映异构体比例为99/1的预期产物。
步骤3：反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙醇盐酸盐
按照制备例A步骤8的方法，使用步骤2所得化合物作为反应物，并且向反应混合物中加入乙醇，获得了该产物。
熔点：93-96℃
制备例F：[1-(二甲基氨基)环丙基]甲醇
步骤1：1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸
将1.45升1N氢氧化钠溶液加到1.45ml 1，1-环丙烷二甲酸甲酯在2.5升甲醇中的冷却至5℃的溶液中。在室温搅拌4天后，将该混合物浓缩掉四分之三体积，用乙醚萃取，然后以常规方式处理，分离出来预期产物。
步骤2：1-[(甲氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
将300g二苯基磷酰基叠氮化物加到1.09mol步骤1所得化合物在1.09升甲苯和153ml三乙胺中的加热至80℃的溶液中。该反应为显著的放热反应。当不再有气体释放出来时，将该反应混合物冷却至50℃，加入66.3ml甲醇，再将该混合物在70℃加热2小时。冷却并且常规处理后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：97/3)纯化残余物，分离到了预期产物。
步骤3：1-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
将24.7g氢化钠分批加到99.7g步骤2所得化合物在1.7升无水二甲基甲酰胺中的冷却至5℃的溶液中。在5℃保持15分钟后，在室温保持3小时，滴加38.2ml甲基碘。反应20小时后，将该混合物蒸发。把残余物溶于乙醚中，然后以常规方式处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化，分离到了预期产物。
步骤4：[1-(二甲基氨基)环丙基]甲醇
用30分钟将溶于350ml四氢呋喃中的44g步骤3所得化合物加到44g LiAlH4在1.05升四氢呋喃内的溶液中。回流20小时后，将该混合物冷却至5℃，依次加入44ml水、44ml 4N氢氧化钠溶液和132ml水。过滤，然后减压浓缩，分离到了预期产物。
熔点：＜50℃
制备例G：1-[(二甲基氨基)甲基]环丙醇盐酸盐
步骤1：1-羟基-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺
将17.1ml三甲基甲硅烷基氯滴加到6g 1-羟基环丙烷甲酸在120ml二氯甲烷和10.5ml吡啶内的溶液中。在室温搅拌4小时后，将该混合物冷却至0℃，加入10滴二甲基甲酰胺，然后加入5.4ml草酰氯。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后加入2.4g二甲胺在10ml吡啶中的溶液。继续搅拌20小时，冷却至0℃，然后加入在120ml甲醇中的14g柠檬酸。升至室温并保持1小时后，依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、和饱和氯化钠溶液洗涤该反应混合物。以常规方式处理有机相，通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：90/10)纯化，分离到了预期产物。
步骤2：1-[(二甲基氨基)甲基]环丙醇盐酸盐
将在20ml乙醚中的1.5g步骤1所得化合物缓慢地加到0.9gAlLiH4在30ml乙醚内的溶液中。回流5小时后，将该反应混合物冷却，并用冰水解。分离出水相，用碳酸钾饱和，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，然后减压浓缩。把残余物溶于25ml乙醚和2ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液。滤出沉淀，分离到了预期产物。
制备例H：2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙醇盐酸盐
步骤1：1-(氯甲基)-N，N-二甲基环丙胺盐酸盐
将80ml氯化氢乙醚溶液加到18.4g制备例F化合物在240ml乙醚内的溶液中。过滤出所形成的沉淀，用乙醚洗涤，干燥，然后用320ml甲苯稀释，向其中滴加32ml亚硫酰氯。在60℃反应3小时后，将该混合物冷却至5℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥，分离到了预期产物。
熔点：198℃
步骤2：[1-(二甲基氨基)环丙基]乙腈
将30.3g步骤1所得化合物加到43g氰化钠和3.5g碘化钾在400ml二甲亚砜内的溶液中。在室温搅拌20小时后，依次加入490ml 10％碳酸钠水溶液和氯化钠。用乙醚萃取该混合物。将有机相常规处理后，通过硅胶色谱纯化，分离到了预期产物。
步骤3：[1-(二甲基氨基)环丙基]乙酸甲酯
向14.5g步骤2所得化合物在230ml无水甲醇中的冷却至5℃的溶液中加入40ml 2N HCl的无水甲醇溶液，然后通入HCl气体直至饱和。将该混合物在室温搅拌20小时，然后蒸发。把残余物溶于碳酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取。将有机相常规处理后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：95/5)纯化，分离到了预期产物。
步骤4：2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙醇盐酸盐
将溶于200ml四氢呋喃中的10.2g步骤3所得化合物缓慢地加到5g AlLiH4在300ml四氢呋喃内的溶液中。回流2小时后，将该反应混合物冷却至5℃，依次加入10.7ml水、10.7ml 4N氢氧化钠和32.1ml水。过滤并减压浓缩后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化，分离到了预期产物，通过加入氯化氢在二噁烷中的溶液将其转化成盐酸盐。
制备例I：1-(羟基甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
向80g 1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸和78ml三乙胺在550ml甲苯内的溶液中加入152g二苯基磷酰基叠氮化物，然后在80℃加热。当不再有气体释放出来后，将温度降至50℃，加入61g叔丁醇。在80℃反应7小时后，将该混合物浓缩。把残余物溶于乙醚中，依次用饱和碳酸钠溶液、1N盐酸溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥和蒸发后，把残余物溶于300ml环己烷中，然后浓缩至干。将所得残余物在戊烷中研制，过滤，然后干燥，分离到了预期产物。
步骤2：1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
按照制备例F步骤3的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物制得了该产物。
步骤3：1-(羟基甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将100ml 2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液加到23g步骤2所得化合物在100ml四氢呋喃内的溶液中。在室温搅拌20小时，然后回流8小时，将该反应混合物冷却至0℃，水解，用乙醚稀释，分离，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：95/5)纯化，分离到了预期产物。
制备例J：1-(2-氯乙基)-N，N-二甲基环丙胺
按照制备例H步骤1的方法，使用制备例H的化合物作为反应物，制得了该产物。
制备例K：1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
按照制备例I步骤3的方法，使用制备例I步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：80-82℃
制备例L：3-[1-(二甲基氨基)环丙基]-1-丙醇
步骤1：1-甲酰基环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在-60℃，将8.3g二甲亚砜在25ml二氯甲烷中的溶液加到6.2g草酰氯在110ml二氯甲烷内的溶液中。20分钟后，加入稀释在二氯甲烷中的8.9g制备例I化合物，反应30分钟后，将20ml三乙胺加到该反应混合物中。升至室温后，加入50ml水，将该混合物进行常规处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化残余物，分离到了预期产物。
步骤2：3-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}-2-丙烯酸乙酯
将在30ml二氯甲烷中的1.15g步骤1所得产物与2.01g(乙氧基羰基亚甲基)三苯基正膦加热回流20小时，减压浓缩，然后通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化残余物，分离到了预期产物。
熔点：52℃
步骤3：3-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}丙酸乙酯
在1.0g 10％披钯炭存在下，将溶于200ml乙醇中的8.0g步骤2所得产物在20℃和5巴压力下氢化4小时。过滤并浓缩至干后，然后通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化，分离到了预期产物(液体)。
步骤4：3-[1-(二甲基氨基)环丙基]-1-丙醇
将溶于100ml四氢呋喃中的8.5g步骤3所得产物加到悬浮在200ml四氢呋喃中的6.9g氢化铝锂中。回流16小时后，将该混合物冷却至5℃，并依次用6.9ml水、6.9ml 4N氢氧化钠溶液和20.7ml水水解。常规处理后，通过硅胶色谱纯化残余物，分离到了预期产物(液体)。
制备例M：1-(溴甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃，依次将7.9g三苯基膦和9.9g四溴甲烷加到4g制备例I化合物在100ml乙醚内的溶液中。搅拌24小时后，过滤并浓缩至干，通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化，分离到了预期产物。
熔点：62-64℃
制备例N：(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸叔丁酯
将氯化氢乙醚溶液加到45g(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸在300ml乙醚内的溶液中直至pH呈酸性。过滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，并减压干燥。然后将产物溶于600ml亚硫酰氯中，并加热回流2小时，然后减压浓缩，并依次溶于甲苯和乙醚中。然后用1升四氢呋喃将所得残余物稀释，在5℃搅拌，加入在2.5升四氢呋喃中的67g叔丁醇钾。在5℃反应3小时和在20℃反应1小时后，将该反应混合物进行常规处理，减压蒸发后，获得了预期产物。
熔点：油状物
制备例O：氯化三苯基(3-吡啶基甲基)鏻
将13.1g三苯基膦加到8.2g 3-吡啶甲基氯盐酸盐在120ml二甲基甲酰胺内的溶液中。搅拌5分钟后，将该混合物在微波装置中加热回流30分钟，然后冷却至5℃。过滤出所得晶体，依次用二甲基甲酰胺和乙醚洗涤，减压干燥，分离到了预期产物。
熔点：315-318℃
制备例P：[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲醇
步骤1：1-(1-吡咯烷基)环丙烷甲腈
将在65ml甲醇中含有一滴三甲基甲硅烷基氯和67.8g[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷的混合物加到溶于260ml甲醇中的62.6g吡咯烷盐酸盐和28.7g氰化钾中。在20℃搅拌20分钟后，在50℃搅拌20小时，将该反应混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷中，过滤并再次浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化残余物，分离到了所需产物。
步骤2：1-(1-吡咯烷基)环丙烷甲酰胺
在20℃，向含有溶于100ml甲醇中的5.2g步骤1所得产物的混合物中通5小时HCl气流。将该混合物浓缩至干，溶于20ml碳酸钠水溶液和20ml二氯甲烷中。常规处理后，通过硅胶色谱纯化，分离到了预期产物。
熔点：62℃
步骤3：1-(1-吡咯烷基)环丙烷甲酸乙酯
在0℃，将含有11.4g三乙基氧鎓四氟硼酸盐和40ml二氯甲烷的溶液滴加到含有1.54g步骤2所得产物、10g磷酸氢二钠和120ml二氯甲烷的悬浮液中。在20℃反应20小时后，加入40ml 10％碳酸钠水溶液。分离该混合物，并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，然后浓缩至干。把残余物溶于1N盐酸中，将所得溶液在20℃放置3小时。用碳酸钠将该混合物碱化，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥合并的二氯甲烷相，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：95/5)纯化，分离到了预期产物。
步骤4：[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲醇
用5分钟将20.5g步骤3所得产物和100ml四氢呋喃倒入含有8.57g氢化铝锂和400ml四氢呋喃的悬浮液中。将该混合物加热回流2小时，冷却至5℃，通过依次加入9ml水、9ml 4N氢氧化钠溶液和27ml水来进行水解。过滤出铝化合物，并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液浓缩至干，获得了所需产物(液体)。
制备例Q：1-(2-羟基乙基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：1-(溴甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
依次将100.1g三苯基膦和125.5g四溴甲烷加到在1.25升乙醚中含有50.7g制备例I产物的溶液中。在20℃搅拌20小时，过滤出不溶物，并浓缩至干。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化残余物，分离到了预期产物。
熔点：53℃
步骤2：1-(氰基甲基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将在264ml二甲亚砜中含有26.4g步骤1产物、26g氰化钾和2.6g碘化钾的混合物在70℃搅拌20小时。将该混合物冷却，加入400ml 10％碳酸钠水溶液。用乙醚萃取并常规处理后，将残余物减压蒸发，分离到了预期产物。
步骤3：[1-(甲基氨基)环丙基]乙酸甲酯
将89ml 4N氯化氢甲醇溶液加到含有溶于450ml甲醇中的22.2g步骤2所得产物的溶液中。在40℃以下温度通入200g HCl气体。将该混合物在室温放置20小时，然后浓缩至干；把残余物溶于80ml 10％碳酸钠中。常规处理后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇：97/3)纯化，分离到了所需产物。
步骤4：{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}乙酸甲酯
在5℃，将含有17.5g二碳酸二叔丁酯和120ml二氯甲烷的溶液滴加到在120ml二氯甲烷中含有9.5g步骤3所得产物和0.88g(3-二甲基氨基)吡啶的溶液中。在5℃反应2小时，然后在20℃反应2小时，依次用氯化铵水溶液和10％碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。常规处理后，减压蒸发，获得了所需产物。
步骤5：1-(2-羟基乙基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃，用20分钟将20ml 2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液倒入含有4.86g步骤4所得产物和20ml四氢呋喃的混合物中。在室温搅拌20小时，然后在回流状态下搅拌1小时，将该混合物冷却至5℃，然后用含有8ml水和4ml 10％碳酸钠水溶液的混合物水解。将水相用乙醚萃取数次。常规处理后，通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：98/2)纯化残余物，分离到了预期产物(液体)。
制备例R：2-[1-(1-吡咯烷基)环丙基]乙醇
步骤1：1-(溴甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
按照制备例M的方法，使用制备例K产物作为反应物制得了该产物。
熔点：96℃
步骤2：1-(氰基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
按照制备例H步骤2的方法，使用上面获得的产物作为反应物制得了该产物。
熔点89℃
步骤3：[1-(氨基)环丙基]乙酸甲酯
按照制备例H步骤3的方法，使用上面获得的产物作为反应物制得了该产物。
步骤4：[1-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)环丙基]乙酸甲酯
将在30ml甲苯中含有1.29g前一步骤所得产物和1g琥珀酸酐的溶液加热回流1小时，然后加入2.8ml三乙胺。回流20小时后，将该混合物浓缩至干。把残余物置于甲苯中，然后减压蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化，分离到了预期产物。
步骤5：2-[1-(1-吡咯烷基)环丙基]乙醇
按照制备例L步骤4的方法，使用上面获得的产物作为反应物，制得了该产物(液体)。
制备例S：甲基-[1-(2-氧代乙基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
按照制备例L步骤1的方法，使用制备例Q产物作为反应物，制得了该产物。
熔点：93℃
实施例1：乙酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯盐酸盐
在惰性气氛下，将加入了0.22g乙酰氯的0.28g制备例A化合物在4ml乙酸中的溶液在室温搅拌16小时，然后浓缩。把残余物溶于10ml二噁烷中，并再次浓缩至干。重复该操作直至发生结晶。将所得结晶稀释在10ml乙醚中，过滤并干燥，分离到了预期产物。
熔点：无定形
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    46.11    7.90    7.68    19.44
％实测值    46.01    7.70    7.48    19.63
实施例2：甲基氨基甲酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯盐酸盐
将0.4g制备例A化合物在30ml乙腈和0.25g异氰酸甲酯中的溶液在80℃加热8小时，然后蒸发。将残余物溶于水/乙醚的混合物中，并用碳酸钾饱和。以常规方式处理有机相，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：97/3)纯化残余物。通过常规方法将所得化合物转化成其盐酸盐，所得产物从5％乙腈在乙醚中的混合物中结晶出来。
熔点：105-110℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    41.65    7.89    13.88    17.56
％实测值    41.68    7.88    13.93    18.25
实施例3：乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用制备例B化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：148-150℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    46.80    7.85    7.80    19.83
％实测值    46.67    7.82    7.50    19.97
实施例4：甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯盐酸盐
按照实施例2的方法，使用制备例B化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：158-160℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    42.60    7.81    14.19    17.96
％实测值    42.54    7.69    13.97    18.09
实施例5：(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺盐酸盐
将60ml Red-Al 65％甲苯溶液加到7g制备例C化合物在140ml四氢呋喃中的冷却至5℃的溶液中，将该混合物在5℃搅拌2小时，在室温搅拌16小时，然后冷却至0℃并水解。然后用乙醚将该溶液稀释，过滤并分离，将有机相浓缩。通过常规方法将残余物转化成其盐酸盐，获得了预期产物。
熔点：118-120℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    64.59    8.34    5.79    14.66
％实测值    64.14    8.46    5.78    14.54
实施例6：(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺盐酸盐
按照实施例5的方法，使用制备例D化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：90-92℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    64.59    8.34    5.79    14.66
％实测值    64.35    8.07    5.84    14.84
实施例7：乙酸(±)-反式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
步骤1：(±)-反式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲醇盐酸盐
将1.2g钠分批加到4g实施例5化合物在200ml冷凝液氨内的溶液中。3小时后，依次加入100ml乙醚和5ml乙醇。搅拌16小时，然后浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中。以常规方式处理有机相，然后蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：90/10)纯化，分离到了预期产物，将其转化成盐酸盐形式。
熔点：88-90℃
步骤2：乙酸(±)-反式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：144-146℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    49.61    8.33    7.23    18.31
％实测值    49.58    8.34    7.11    18.09
实施例8：乙酸(±)-顺式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
步骤1：(±)-顺式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲醇盐酸盐
按照实施例7步骤1的方法，使用实施例6化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：112-114℃
步骤2：乙酸(±)-顺式-[2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：108-110℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    49.61    8.33    7.23    18.31
％实测值    49.37    8.34    7.16    18.24
实施例9：乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用制备例E化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：100-105℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    49.61    8.33    7.23    18.31
％实测值    49.32    8.37    7.11    18.26
实施例10：乙酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用制备例F化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：100-102℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    49.61    8.33    7.23    18.31
％实测值    49.27    8.37    7.16    18.28
实施例11：二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
在惰性气氛下，向2.1g制备例F化合物在20ml吡啶内的溶液中加入1.95g二甲基氨基甲酰氯，在室温反应48小时后，加入相同量的该试剂。将该反应混合物加热回流3小时，然后蒸发。把残余物溶于二噁烷中，然后再次浓缩，将残余物溶于乙醚中，并用碳酸氢钠溶液洗涤。然后用0.1N盐酸溶液萃取有机相，用碳酸钠将水相碱化，之后用乙醚萃取。以常规方式处理有机相并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：90/10)纯化残余物，分离到了预期产物，将其转化成盐酸盐形式。
熔点：166-168℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    48.54    8.60    12.58    15.92
％实测值    48.55    8.53    12.22    15.61
实施例12：乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用制备例G化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：166-170℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    49.61    8.33    7.23    18.31
％实测值    49.52    8.46    7.21    18.88
实施例13：乙酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯盐酸盐
按照实施例1的方法，使用制备例H化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：79-81℃
元素微分析：
           C      H     N     Cl
％计算值    51.16    8.78    6.63    16.78
％实测值    51.05    8.60    6.90    16.94
实施例14：二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯富马酸盐
在5℃，将0.4g氢化钠加到1.3g制备例H化合物在25ml四氢呋喃内的溶液中，将该混合物在5℃搅拌10分钟，在室温搅拌1小时，然后在40℃搅拌2小时，最后冷却至5℃。然后缓慢地加入1.2g二甲基氨基甲酰氯，将该混合物在5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后在40℃搅拌7小时，最后减压浓缩。把残余物溶于二氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，分离到了预期产物，通过常规方法将其转化成富马酸盐形式。
熔点：148-149℃
元素微分析：
           C      H     N
％计算值    53.15    7.65    8.86
％实测值    52.71    7.52    8.56
实施例15：甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯富马酸盐
将0.63g异氰酸甲酯加到1.3g制备例H化合物在26ml乙醚中的冷却至5℃的溶液中，然后将该混合物加热回流4小时。重复三次异氰酸甲酯的加入，每加入一次后都回流4小时。反应停止后，将该混合物减压浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化残余物，分离到了预期产物，通过常规方法将其转化成富马酸盐形式。
熔点：118-119℃
元素微分析：
           C      H     N
％计算值    51.65    7.33    9.27
％实测值    51.67    7.38    9.08
实施例16：烟酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯盐酸盐
将0.9g烟酰氯盐酸盐、0.76g制备例F化合物和0.06g 4-二甲基氨基吡啶在15ml吡啶中的溶液在80℃加热5小时，然后减压浓缩。将残余物溶于乙醚与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。以常规方式处理有机相，然后浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：97/3)纯化，分离到了预期产物，通过常规方法将其转化成盐酸盐形式。
熔点：＞130℃
元素微分析：
        C       H       N       Cl
％计算值    45.01    6.61    8.75    22.14
％实测值    45.06    6.70    8.61    21.03
实施例17：N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]环丙胺盐酸盐
将1.32g氢化钠加到3.4g制备例F化合物在55ml二甲基甲酰胺内的溶液中。将该反应混合物在45℃保持1.5小时，然后冷却至室温，再冷却至0℃；加入0.036mol 3-吡啶甲基氯。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后在50℃搅拌5小时，之后减压浓缩。将残余物溶于饱和碳酸钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。以常规方式处理有机相并蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：97.5/2.5)纯化残余物，分离到了预期产物，以常规方法将其转化成盐酸盐。
熔点：205-210℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    51.62    7.22    10.03    25.40
％实测值    51.72    7.22    9.78     25.46
实施例18：N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺盐酸盐
步骤1：N-甲基-{1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
将4.7ml偶氮二甲酸二乙酯加到7.9g三苯基膦在80ml四氢呋喃中的冷却至0℃的溶液中。45分钟后，将该反应混合物升至室温，并加入悬浮在40ml四氢呋喃中的2.9g 3-羟基吡啶和4g制备例I化合物。搅拌24小时后，将该混合物减压浓缩，然后加入100ml 1N盐酸。用乙酸乙酯萃取水相，通过加入固体碳酸钾碱化，并用乙醚反萃取。以常规方式处理合并的有机相，然后蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化，分离到了预期产物。
步骤2：N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺盐酸盐
将在3ml二噁烷和3ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中含有0.32g步骤1所得化合物的溶液在室温和惰性气氛下搅拌，然后用乙醚稀释。然后分离出液体相，把残余物溶于25ml乙醇中。将该溶液浓缩至2ml，然后用20ml乙醚稀释并搅拌；过滤出形成的沉淀，洗涤并干燥，分离到了预期产物。
熔点：152-155℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    46.82    6.52    10.92    27.64
％实测值    46.83    6.48    10.68    27.68
实施例19：N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺盐酸盐
将稀释在1.2ml水中的1.07g实施例18化合物加到1.38g甲酸、1.12ml 37％甲醛水溶液和0.15ml蒸馏水的冷却至0℃的溶液中。将该反应混合物加热回流16小时，然后冷却至0℃，并加入10ml4N氢氧化钠溶液。用乙醚萃取该混合物。以常规方式处理有机相并蒸发。把残余物溶于乙醇中，再次浓缩，然后用20ml乙醚和4ml 4N氯化氢的二噁烷溶液稀释。将该混合物搅拌20分钟，用乙醚洗涤并干燥，分离到了预期产物。
熔点：215-220℃
实施例20：N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺二盐酸盐
将在5ml二甲亚砜中含有0.58g 3-羟基吡啶钠盐的溶液与0.46g制备例J化合物加热回流16小时，然后冷却至室温，把残余物溶于乙醚/饱和碳酸钠溶液的混合物中。分离后，用乙酸乙酯萃取水相，然后依次用1N氢氧化钠溶液和10％氯化锂溶液洗涤。浓缩后，把残余物溶于20ml乙醚中，以常规方式获得了预期产物的二盐酸盐。
熔点：173-175℃
元素微分析：
           C      H     N      Cl
％计算值    50.75    7.31    11.34    24.97
％实测值    50.76      7.28       9.72        24.37
实施例21：4-({2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基}硫基)苯酚盐酸盐
将在10ml二甲基甲酰胺中含有0.4g 90％4-羟基苯硫酚、0.46g制备例J化合物的溶液与0.7g碳酸钾在室温搅拌24小时，然后用乙醚稀释。通过加入15ml 1N盐酸将该混合物酸化，然后分离。用15ml 1N盐酸反萃取有机相，将水相碱化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酰化相干燥并浓缩后，所得残余物与预期产物符合，通过常规方法将其转化成盐酸盐形式。
熔点：193-195℃
实施例22：1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺二盐酸盐
步骤1：1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例18步骤1的方法，使用制备例K化合物作为反应物制得了该产物。
熔点：112-114℃
步骤2：1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺二盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：120-122℃
实施例23：N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐
步骤1：甲基(1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例18步骤1的方法，使用制备例I化合物和6-甲基吡啶-3-醇作为反应物制得了该产物。
熔点：62-64℃
步骤2：N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：172-175℃
实施例24：N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐
步骤1：甲基(1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例18步骤1的方法，使用制备例I化合物和2-氯-5-羟基吡啶作为反应物制得了该产物。
熔点：70-72℃
步骤2：N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：120-122℃
实施例25：N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]环丙基}-N-甲基胺盐酸盐
步骤1：甲基(1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例18步骤1的方法，使用制备例I化合物和3-氟苯酚作为反应物制得了该产物。
步骤2：N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]环丙基}-N-甲基胺盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：98-100℃
实施例26：二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐
按照实施例11的方法，使用制备例L化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：110-111℃
实施例27：甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐
按照实施例15的方法，使用制备例L化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：150-151℃
实施例28：N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]环丙胺二盐酸盐
步骤1：甲基{1-[(2-吡啶基硫基)甲基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
将1.75g碳酸钾加到1.33g 2-巯基吡啶与2.65g制备例M化合物在25ml二甲基甲酰胺内的溶液中。在20℃搅拌24小时后，将该反应混合物溶于乙醚中，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化残余物，分离到了预期产物。
熔点：62-64℃
步骤2：N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]环丙胺二盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：174-178℃
实施例29：N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]环丙胺二盐酸盐
步骤1：甲基{1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例18步骤1的方法，使用制备例L化合物作为反应物，制得了该产物。
步骤2：N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]环丙胺二盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用步骤1所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：118-120℃
实施例30：N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺二盐酸盐
步骤1：甲基{1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
将24.7g制备例0所得产物加到在100ml二甲亚砜中含有6.5g叔丁醇钾的混合物中。搅拌1小时后，加入在20ml二甲亚砜中的5.5g制备例L步骤1所得产物。反应1.5小时后，用乙醚将该混合物稀释，加入120ml水。用1N盐酸萃取有机相，然后以常规方式处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化残余物，分离到了预期产物。
步骤2：甲基{1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
将溶于120ml甲醇中的5.1g步骤1所得产物在1g 10％披钯炭存在下氢化(20℃，1巴，3小时)。过滤出催化剂，用甲醇洗涤；浓缩至干，并在45℃和0.5乇干燥，获得了所需产物。
步骤3：N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺二盐酸盐
将20ml 4N氯化氢的二噁烷溶液加到在20ml二噁烷中含有4.4g步骤2所得产物的混合物中。在20℃搅拌4小时，然后加入20ml乙醚。观察到了结晶。过滤出结晶，用乙醚洗涤，并在50℃和0.5乇干燥，获得了预期产物。
熔点：202-205℃
实施例31：N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]环丙胺富马酸盐
将12ml 4N氯化氢的二噁烷溶液加到含有溶于12ml二噁烷中的2.3g实施例30步骤1所得产物的混合物中；在20℃搅拌4小时，然后加入30ml乙醚，继续在20℃搅拌16小时。形成了沉淀，分离出上清液。把残余物溶于碳酸钠水溶液中，然后用乙醚萃取数次。将合并的乙醚相用硫酸钠干燥，并浓缩至干。把残余物溶于乙醇中，加入溶于乙醇中的1.2g富马酸，过滤出形成的结晶，并用乙醚洗涤，分离到了预期产物。
熔点：116-118℃
实施例32：二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲基酯富马酸盐
将0.62g氢化钠加到1.98g制备例P产物在40ml四氢呋喃内的溶液中。将该混合物在5℃搅拌20分钟，在20℃搅拌1小时，在40℃搅拌2小时，然后冷却至5℃，加入溶于10ml四氢呋喃中的1.8g二甲基氨基甲酰氯。30分钟后，将该混合物升至室温，保持20小时，然后蒸发。把残余物溶于二氯甲烷中，以常规方式处理。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：97/3)纯化，分离到了预期产物，通过加入0.95g富马酸将其转化成富马酸盐。
熔点：123-124℃
实施例33：N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺盐酸盐
将1.5g实施例30化合物溶于10％碳酸钠水溶液中；用乙醚萃取该混合物，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。然后在5℃将1.17ml甲醛溶液和1.43g甲酸加到所得残余物中，之后加入0.15ml水。将该混合物加热回流5小时，冷却至5℃，加入4N氢氧化钠溶液将其碱化。用乙醚萃取，然后将水相蒸发，把所得残余物溶于20ml乙醚与3ml二噁烷/4N氯化氢的混合物中。用50ml乙醚将所得混合物稀释，并搅拌20小时，然后过滤并干燥，分离到了预期产物。
熔点：200-203℃
实施例34：3-{[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲氧基}吡啶富马酸盐
在-15℃，将15.2g偶氮二甲酸二异丙酯滴加到含有19.7g三苯基膦和300ml四氢呋喃的混合物中，将混合物冷却至-20℃；然后以少量多次的方式依次加入溶于25ml四氢呋喃中的4.95g 3-羟基吡啶和溶于25ml四氢呋喃中的7.06g制备例P化合物。在-20℃反应20小时后，将该混合物浓缩至干，然后将环己烷加到残余物中。过滤并将滤液浓缩后，通过硅胶色谱(甲苯/乙醇：85/15)纯化残余物，分离到了预期产物，通过加入富马酸的乙醇溶液将其转化成富马酸盐形式。
熔点：118-120℃
实施例35：N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺富马酸盐
步骤1：甲基{1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙基}氨基甲酸叔丁酯
向1.7g三苯基膦与0.6g 3-羟基吡啶在25ml四氢呋喃内的溶液中依次加入1.3g制备例Q化合物和1.35g偶氮二甲酸二异丙酯。在室温反应20小时后，将该混合物浓缩，然后溶于乙醚中，并用1N盐酸萃取。常规处理后，将有机相减压蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/四氢呋喃：97/3)纯化，分离到了预期产物。
步骤2：N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺富马酸盐
将溶于5ml二噁烷与4ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中的1.2g步骤1所得产物的溶液在室温搅拌20小时，然后加入10ml乙醚。分离出形成的沉淀，溶于15ml水中，并通过加入碳酸钾将其碱化。然后用二氯甲烷萃取水相。将有机相进行常规处理，减压浓缩后，分离到了预期产物，通过用富马酸的乙醇溶液处理将其转化成富马酸盐形式。
熔点：110-112℃
实施例36：二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)环丙基]乙基酯盐酸盐
步骤1：二甲基氨基甲酸2-{1-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丙基}乙基酯
按照实施例11的方法，使用制备例Q化合物作为反应物，制得了该产物。
步骤2：二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)环丙基]乙基酯盐酸盐
按照实施例18步骤2的方法，使用前一步骤所得化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：104-108℃
实施例37：二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)环丙基]乙基酯富马酸盐
按照实施例36的方法，使用制备例R化合物作为反应物，制得了该产物。
熔点：108-110℃
                  本发明化合物的药理学研究
实施例38：替换[125I]-α-银环蛇毒素与电鳐(torpedo fish)放电器官的烟碱性受体的结合
依据J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271；624-631中描述的方法进行的该研究的目的是测定本发明化合物对“肌肉”型烟碱性受体的亲和力。
在系列浓度(0.01-10μM)的每一本发明化合物(由在DMSO中的10mM储备溶液开始稀释)存在下，在[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.：7.4TBq/mmol：0.2nM)存在下，在含有0.01％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM，KCl 5mM，MgCl2 1mM，CaCl22mM，NaCl 100mM，pH7.4)中(终体积为500μl)培养(1小时，22℃)电鳐放电器官的膜(1-5μg/ml)。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下培养膜来测定非特异性结合。
所得结果表明，在高达10μM浓度下，本发明化合物对“肌肉”型烟碱性受体没有任何显著的亲和力。
实施例39：替换[3H]-epibatidine与IMR32细胞的烟碱性受体的结合
依据Molec.Pharmacol.，1995，48；280-287中描述的技术进行的该研究的目的是测定本发明化合物对“神经节”型烟碱性受体的亲和力(American Soc.Neuroscience，2000，26，138)。
在系列浓度(0.01-10μM)的每一本发明化合物(由在DMSO中的10mM储备溶液开始稀释)和(±)-[3H]-epibatidine(S.A.：2464GBq/mmol：1.5nM)存在下，在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH7.4)中(终体积为250μl)培养(2小时，20℃)IMR-32成神经细胞瘤细胞的膜(250μg/ml)。通过在300μM(-)烟碱存在下培养膜来测定非特异性结合。
所得结果表明，在高达10μM浓度下，本发明化合物对“神经节”型烟碱性受体没有任何显著的亲和力。
实施例40：替换[3H]-氧化震颤素-M与大鼠脑的毒蕈碱性受体的结合
依据Naumyn-Schmiederberg的Arch.Pharmacol.，2001，363，429-438中描述的方法进行的该研究的目的是测定本发明化合物对毒蕈碱性受体的亲和力。
在系列浓度(0.01-10μM)的每一本发明化合物(由在DMSO中的10mM储备溶液开始稀释)和[3H]-氧化震颤素-M(S.A.：3174GBq/mmol：2nM)存在下，在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH7.4)中(终体积为250μl)培养(2小时，20℃)大鼠脑的膜(250μg/ml)。通过在阿托品(1μM)存在下培养膜来测定非特异性结合。通过测定Ki来表征本发明化合物对毒蕈碱性受体的亲和力。
所得结果表明，在高达10μM浓度下，大多数本发明化合物对毒蕈碱性受体没有任何亲和力。一些本发明化合物的Ki值为10μM数量级。
实施例41：替换[125I]-α-银环蛇毒素与大鼠脑的“α7型”烟碱性受体的结合
依据Molec.Pharmacol.，1986，30；427-436中描述的方法进行的该研究的目的是测定本发明化合物对α7型中枢烟碱性受体的亲和力。
在系列浓度(0.01-10μM)的每一本发明化合物(由在DMSO中的10mM储备溶液开始稀释)和[125I]-α-银环蛇毒素(S.A.：7.4TBq/mmol：1nM)存在下，在含有0.05％BSA的Krebs缓冲液(Tris-HCl 50mM，KCl 5mM，MgCl2 1mM，CaCl2 2mM，NaCl100mM，pH7.4)中(终体积为500μl)培养(5小时，37℃)大鼠脑的膜(1000μg/ml)。通过在α-银环蛇毒素(1μM)存在下培养膜来测定非特异性结合。通过测定Ki来表征本发明化合物对α7型烟碱性受体的亲和力。
所得结果表明，在高达10μM浓度下，大多数本发明化合物对α7型中枢烟碱性受体没有任何亲和力。一些本发明化合物的Ki值为10μM数量级。
实施例42：替换[3H]-野靛碱与大鼠脑的“α4β2型”烟碱性受体的结合
依据Molec.Pharmacol.，1990，39；9-12中描述的方法进行的该研究的目的是测定本发明化合物对α4β2型中枢烟碱性受体的亲和力。
在系列浓度(0.01-10μM)的每一本发明化合物(由在DMSO中的10mM储备溶液开始稀释)和[3H]-野靛碱(S.A.：1184GBq/mmol：2nM)存在下，在磷酸盐缓冲液(NaH2PO4 20mM，pH7.4)中(终体积为250μl)培养(2小时，20℃)大鼠脑的膜(250μg/ml)。通过在10μM(-)烟碱存在下培养膜来测定非特异性结合。通过测定Ki来表征本发明化合物对α4β2型中枢烟碱性受体的亲和力。
所得结果表明，本发明化合物对α4β2型中枢烟碱性受体有很强的亲和力，为10-100nM数量级。
这些结果，以及在实施例39-42中获得的结果表明，本发明化合物是对α4β2型受体有特异性的高效中枢烟碱配体。
实施例43：通过在清醒的Wistar大鼠中进行的皮质内微透析来体内测定乙酰胆碱的释放
系统施用烟碱和烟碱激动剂在体内引起脑不同区域中乙酰胆碱增多(Neurochem.Res.，1996，21，1181-1186；Eur.J.Pharmacol.，1998，351，181-188；Br.J.Pharmacol.，1999，127，1486-1494)。将微透析探针植入到雄性Wistar大鼠的中间前额皮质中。植入6或7天后，用林格溶液(NaCl 147mM，KCl 2.7mM，CaCl2 1.2mM，MgCl2 1mM，新斯的明20nM)以1μl/分钟的流速灌注探针，让大鼠能自由运动。在动物饲养区中呆2小时后，通过腹膜内途径施用测试产物。对照组动物接受用于产物的溶剂。然后在4小时期间内每30分钟收集一次透析液(30μl)，以通过具有电流测定的HPLC测定乙酰胆碱的皮层突触外浓度。所得结果以pg乙酰胆碱/透析液表示，通过延长时间来重复测定，并使用2个因子(治疗×时间)的方差分析来进行组间比较。
所得结果表明，本发明化合物在0.3-3mg/kg IP的剂量范围内以剂量-依赖方式在体内增加了乙酰胆碱的皮层释放(+74％-+138％)，这证实了本发明化合物的α4β2-激动剂特征。
实施例44：通过苯基对苯醌(PBQ)在NMRI小鼠中诱导腹部收缩
在小鼠中腹膜内施用PBQ的乙醇溶液引起腹部痉挛(Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。该痉挛的特征是腹部肌肉系统反复收缩，并伴有后肢伸长。大多数止痛剂会拮抗这些腹部痉挛(Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟，称重动物，并通过IP途径施用待研究化合物。给对照组动物施用用于化合物的溶剂。在t＝30分钟，通过IP途径以0.25ml/小鼠的体积施用PBQ的乙醇溶液(0.2％)。施用PBQ后，立即将动物置于有机玻璃圆筒(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)中。从t＝35分钟-t＝45分钟，观察动物的反应，并且实验人员记录下来每只动物腹部痉挛的总次数。所得结果以在测试化合物的活性剂量下，在对照动物中测定的腹部痉挛次数的抑制百分数表示。
所得结果表明，对于3-20mg/kg IP的活性剂量，抑制百分数为50-80％，这证实了本发明化合物具有止痛特性。
实施例45：在Wistar大鼠中的社交认识
最初是在1982年描述在J.Comp.Physiol.，1982，96，1000-1006中，之后有多名作者提出了社交认识测试(Psychopharmacology，1987，91，363-368；Psychopharmacology，1989，97，262-268)来测定新化合物在记忆认识方面的作用。该测试是基于大鼠的嗅觉记忆的自然表达及其天生的忘记趋向，并能通过成年动物对幼小同类动物的认识评价记忆力。将幼小大鼠(21天)随机在成年大鼠居住的笼子中放置5分钟。借助于视频装置，实验人员观察成年大鼠的社交认识行为，并测定其总的持续时间。然后将幼小大鼠从成年大鼠的笼子里取出，并置于其自己的笼子里直至第二次引入。给成年大鼠施用测试化合物，2小时后，再次让幼小大鼠在成年大鼠面前出现(5分钟)。然后再次观察社交认识行为，并测定其持续时间。评价标准是这2次相遇的“认识时间”之间的差异(T2-T1)(以秒表示)。
所得结果表明，对于1-3mg/kg IP的剂量，差异(T2-T1)为-31秒到-45秒，这证实了即使在低剂量下，本发明化合物也能极大地提高记忆力。
实施例46：在Wistar大鼠中的物体认识
在Wistar大鼠中的物体认识测试(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)是基于动物的自发探察活动，并且在人中有插曲记忆特征。该记忆测试对衰老(Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和胆碱能机能障碍(Pharma.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)很灵敏，并且是基于在探察两个形状相当类似的物体(一个是熟悉的，另一个是新的)中的差异。在测试前，让动物习惯环境(没有物体的室)。在第一次物体接触期间，将大鼠置于其中有两个相同物体的室中(3分钟)。测定对每一物体的探察持续时间。在第二次物体接触期间(3分钟)，24小时后，用新物体替换原来的2个物体之一。测定对每一物体的探察持续时间。评价标准是在第二次物体接触期间，对新物体和对熟悉物体的探察时间的差异-Δ(以秒表示)。在每次接触物体前60分钟先通过口服途径用载体治疗的对照动物以相同方式探察熟悉物体和新物体，这意味着较早引入的物体已经忘记了。用促进记忆认识的化合物治疗的动物优先探察新物体，这意味着记住了较早引入的物体。
所得结果表明，对于0.3-1mg/kg PO的剂量，差异-Δ的数量级为6秒，这证实了即使在非常低的剂量下，本发明化合物也能大大地提高记忆力。
实施例47：用于制备1000片每片含有10mg活性组分的片剂的药物组合物
实施例18化合物...................................10g
羟丙基甲基纤维素.................................10g
小麦淀粉.........................................15g
乳糖.............................................90g
硬脂酸镁.........................................2g

Claims (15)

1.式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
p代表0-1的整数，并且包括0和1，
n代表0-3的整数，并且包括0和3，
R1和R2可相同或不同，并彼此独立地代表选自下述的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，或者R1和R2与氮原子一起形成吡咯烷基，
X代表选自下述的基团：氧原子、硫原子、基团-CH＝CH-、亚甲基，
Y代表选自下述的基团：芳基、杂芳基、其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、-C(O)-A，
A代表选自下述的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、吡啶基和NR3R4，其中R3和R4可相同或不同，并分别代表选自下述的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，
条件是：
◆对于1，1-二取代的式(I)化合物，
-当X代表亚甲基，n为0，Y代表芳基或杂芳基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氢原子、直链或支链(C1-C4)烷基，或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基时，p不是0，
-当X代表亚甲基，n为0，Y代表乙酰基，并且可以相同或不同的R1和R2代表氢原子、直链或支链(C1-C4)烷基时，p不是0，
-在下述情况下，R1和R2不能同时代表甲基：
*当p和n分别为1，X代表氧原子，且Y代表乙酰基时，
当p＝0，n＝1，X代表氧或硫，且Y代表苯基时，
◆对于1，2-二取代的式(I)化合物，
-当p和n分别为0，且X-Y一起代表的苯氧基，其可任选被一个或两个相同或不同的选自卤素、甲基的基团取代，苯硫基，苄氧基，苄基或2-苯基乙基时，R1和R2不能同时代表氢原子，
-当p和n分别为0，且X-Y一起代表苯氧基，其可任选被选自氯原子取代，苯硫基或苄基时，R1和R2不能同时代表甲基，
以及条件是式(I)化合物不是下述化合物：
-(1-苄基环丙基)甲胺，
-(1-苄基环丙基)-N，N-二甲基甲胺，
-2-(苯氧基环丙基)甲胺，
-2-(苯氧基甲基)环丙胺，
-(N，N-二甲基)-2-(乙酰氧基甲基)环丙烷甲胺，
-N-{2-[2-(苄氧基)乙基]环丙基}-N，N-二甲基胺，
其中，
■芳基是指苯基，其可任选被一个或多个相同或不同的选自下述的基团取代：卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基，
■杂芳基是指吡啶基，其可任选被一个或多个相同或不同的选自如上文对芳基定义的取代基的基团取代。
2.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于n是0-2并且包括0和2的整数。
3.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R1和R2可相同或不同，并分别代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于X代表氧原子。
5.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Y代表选自下述的基团：其中R3和R4如权利要求1式(I)所定义的-C(O)NR3R4、乙酰基和杂芳基。
6.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Y代表吡啶基。
7.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于所述化合物代表式(IA)化合物：
其中n、p、X、Y、R1和R2如权利要求1式(I)所定义。
8.权利要求1的式(I)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于所述化合物代表式(IB)化合物：
其中n、p、X、Y、R1和R2如权利要求1式(I)所定义。
9.权利要求8的式(IB)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于p代表0或1，n代表0或1，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，X代表氧原子，且Y代表选自下述的基团：其中烷基部分是直链或支链的苯基-(C1-C6)烷基、吡啶基和-C(O)-A，其中A代表直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基部分是直链或支链的单(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基。
10.权利要求7的式(IA)化合物、其异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于p代表0或1，n是0-3并且包括0和3的整数，R1和R2可相同或不同，并代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，或者二者与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷基，X代表氧原子、硫原子或基团-CH＝CH-，且Y代表选自下述的基团：苯基，其可任选被羟基、直链或支链(C1-C6)烷基或卤素原子取代、吡啶基、其中烷基部分是直链或支链的吡啶基-(C1-C6)烷基，其中的吡啶基可任选被选自卤素原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代、和-C(O)-A，其中A代表选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链单(C1-C6)烷基氨基、直链或支链二(C1-C6)烷基氨基和吡啶基的基团。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是：
■甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■二甲基氨基甲酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■二甲基氨基甲酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸2-[1-(二甲基氨基)环丙基]乙基酯，
■乙酸1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯，
■烟酸[1-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺，
■N-甲基-1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺，
■N，N-二甲基-1-[(3-吡啶基甲氧基)甲基]环丙胺，
■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺，
■4-({2-[1-二甲基氨基)环丙基]乙基}硫基)苯酚，
■甲基氨基甲酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■甲基氨基甲酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基酯，
■乙酸(±)-顺式-2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■乙酸(±)-反式-2-(二甲基氨基)环丙基]甲基酯，
■(±)-顺式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺，
■(±)-反式-2-[(苄氧基)甲基]-N，N-二甲基环丙胺，
■乙酸(±)-反式-2-[(二甲基氨基)甲基]环丙基酯，
■1-[(3-吡啶基氧基)甲基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-{[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐，
■N-甲基-1-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}环丙胺盐酸盐，
■N-{1-[(3-氟苯氧基)甲基]环丙基}-N-甲基胺盐酸盐，
■二甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐，
■甲基氨基甲酸3-[1-(二甲基氨基)环丙基]丙基酯富马酸盐，
■N-甲基-1-[(2-吡啶基硫基)甲基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[3-(3-吡啶基氧基)丙基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺二盐酸盐，
■N-甲基-1-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基]环丙胺富马酸盐，
■二甲基氨基甲酸[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲基酯富马酸盐，
■N，N-二甲基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]环丙胺盐酸盐，
■3-{[1-(1-吡咯烷基)环丙基]甲氧基}吡啶富马酸盐，
■N-甲基-1-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]环丙胺富马酸盐，
■二甲基氨基甲酸2-[1-(甲基氨基)环丙基]乙基酯盐酸盐，和
■二甲基氨基甲酸2-[1-(1-吡咯烷基)环丙基]乙基酯富马酸盐，它们的异构体或与可药用酸或碱形成的盐。
12.药物组合物，含有至少一种权利要求1的化合物作为活性组分，所述药物组合物可仅含活性组分，或者还含有一种或多种可药用惰性无毒赋形剂或载体。
13.权利要求1的化合物用于制备α4β2受体的特异性烟碱配体的用途。
14.权利要求1的化合物用于制备治疗下述疾病的药物的用途：与脑老化和神经变性疾病有关的记忆缺陷、情绪障碍、图雷特氏综合征、注意力不足的活动过强综合征、烟草脱瘾和疼痛。
15.权利要求1的化合物用于制备治疗下述疾病的药物的用途：与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科尔萨科夫氏精神病或额叶和皮质下痴呆有关的记忆缺陷。
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