CN101039916A - 作为大电导钙激活k通道开启剂的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐是用于治疗尿频、尿失禁等的大电导钙激活K通道开启剂，其中环A是苯或杂环环；G是烷硫基、烷基磺酰基、任选取代的苯基、或任选取代的杂环环基团等；环C为咪唑；R1为氨基甲酰基等；R2为氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氨基、烷基等；m为0到2；和R4为氢、烷基等。

Description

作为大电导钙激活K通道开启剂的咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及一种大电导钙激活K通道开启剂(largeconductance calcium-activated K channel opener)，其用于治疗疾病如尿频、尿失禁、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑梗塞、蛛网膜下出血等等。
背景技术
钾是最丰富的细胞内阳离子，并且对于保持生理性自体调节很重要。钾通道存在于几乎所有的脊椎动物细胞，通过这些通道的钾流入对于保持超极化静息膜电位是必不可少的。
大电导钙激活钾通道(也称BK通道或maxi-K通道)特别地在神经元和平滑肌细胞中表达。因为细胞内钙浓度的增加和膜去极化两者都可以激活maxi-K通道，所以认为maxi-K通道对调节电压依赖性钙流入起关键作用。提高细胞内钙浓度调节许多过程如神经递质的释放、平滑肌的收缩、细胞生长和死亡等等。事实上，maxi-K通道的开启引起强烈的膜超极化，由此抑制这些由钙诱导的响应。因此，通过抑制各种去极化调节的生理响应，具有开启maxi-K通道活性的物质对于治疗疾病如脑梗塞、蛛网膜下出血、尿频、尿失禁等是有用的。
已有开启BK通道的药物具有抑制电诱导豚鼠呼吸道制品收缩的活性的报道(J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1998)286：952-958)。因此，它对于治疗，例如哮喘、COPD等有效。此外，已建议开启BK通道的药物可以是治疗性功能紊乱如勃起功能异常等的制剂(WO 00/34244)。
已有各种关于大电导钙激活钾通道开启剂的报道。例如，吡咯衍生物(WO 96/40634)、呋喃衍生物(JP2000-351773-A)、其中氮原子被苯基或苄基取代的含氮的五员环衍生物(WO 98/04135)、二苯基三唑衍生物(J.Med.Chem.，Vol.45，p.2942-2952(2002))、塞来昔布(Celecoxib)衍生物等(EP 1400243)、二苯基杂环化合物(JP2000-516925-A)、含氮的五员杂环化合物(WO 02/83111)等。
此外，作为咪唑衍生物，已知咪唑化合物用作除草剂(JP8-501100-A)、2，3，4-取代的咪唑化合物用作PAF拮抗剂(JP2-503679)、1，2-取代的咪唑基化合物用作COX-2抑制剂(JP10-503211-A)、咪唑化合物用作COX抑制剂(WO2004/099130)、4，5-取代的咪唑化合物用作抗炎试剂(WO96/03387)、吡啶基咪唑化合物用作农业和园艺用途的杀真菌剂(JP 9-124640-A)、咪唑-4-甲酰胺衍生物用作治疗肥胖的试剂(WO 03/040107)、咪唑-4-羧酸烷基酯(J.Org.Chem.，2004，69，8829-35)，但是还没有关于这些化合物用于BK通道开启剂的报道。
发明内容
本发明的目的是提供具有优异的大电导钙激活K通道开启活性的化合物，其用于治疗疾病如尿频、尿失禁、哮喘、COPD、脑梗塞、蛛网膜下出血等等，具有较小的副作用。
本发明者已进行过细致的研究以解决上述问题，结果，他们发现以下所示式的化合物具有优异的大电导钙激活K通道开启活性，因此他们完成了本发明。
即，本发明描述如下。
1.式(1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700081
其中，环A是苯或杂环环；
G是-S(O)p-R7、-O-R7、-N(R8)-R7或
Figure A20058003125700082
环B是苯、杂环环、环烷或环烯；
环C是选自下式的基团：
Figure A20058003125700083
如果当G是-S(O)p-R7、-O-R7或-N(R8)-R7时，环C是式(i)的基团；
R1是选自下式的基团：
Figure A20058003125700084
R2和R3可以彼此相同或不同，且各自为氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素、烷酰基、羧基、烷氧羰基、杂环基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基或任选取代的烷基；如果当m为2时，两个R2可以彼此相同或不同，且当n为2时，两个R3可以彼此相同或不同；
m和n可以彼此相同或不同，且各自为0、1或2；
R4是氢、烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基或任选取代的杂环基；
R5和R6可以彼此相同或不同，且各自为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(其中环烷基可以与芳基稠合)、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或烷氧羰基，或者R5和R6可以与键合它们的原子结合形成任选取代的杂环环；
R7是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
p为0、1或2；
R8为氢或烷基；
R9为氢或烷基，或者R4和R9可以结合形成亚烷基；和
R10为氢或烷基。
2.除以下化合物(a)至(c)之外的式(1)的咪唑化合物，或其药学上可接受的盐：
化合物(a)，其为式(1)的化合物，其中的环C是式(i)的基团；
G为下式：
Figure A20058003125700091
环A为下式：
Figure A20058003125700092
R1为卤素、氰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或羧基；
R3为烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
m为0；n为1；和
R4为烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、甲酰基、羧基或烷氧羰基；
化合物(b)，其为式(1)的化合物，其中环C是式(iii)或(iv)的基团；
G为下式
Figure A20058003125700101
环A和B之一为苯，另一个为下式
Figure A20058003125700102
m和n可以彼此相同或不同，且各自为0、1或2；
R4是氢、氨基或被卤素或烷氧基任选取代的烷基；
R9是氢；
(i)当环A是苯时，
R1是卤素、氰基或烷氧羰基；
R2是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基或烷氧羰基；
R3是烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素；
(ii)当环B是苯时，
R1是卤素；
R2是卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；
R3是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、卤代烷氧基或烷氧羰基；和
化合物(c)：乙基2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸酯。
3.根据上述1或2的式(1a)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700111
其中环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、m和n具有与上文所定义的相同的含义。
4.根据上述1至3任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑或噻吩。
5.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、喹啉、吡咯、苯并[b]噻吩、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、1，4-苯并二噁烷、哌啶、噁唑或环己烯。
6.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是五员芳香族杂环环。
7.根据上述1至4任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是噻吩。
8.根据上述1至3任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中环A和环B可以彼此相同或不同，且各自为苯或吡啶。
9.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自下式的基团：
其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。
10.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是选自下式的基团：
其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。
11.根据上述1至8任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下式的基团：
Figure A20058003125700122
其中R5和R6具有与上文所定义的相同的含义。
12.根据上述1至11任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢、烷氧羰基或可以被羟基或烷氧基取代的烷基，R5是氢或被相同的或不同的1至3个选自下式的基团取代的烷基：
Figure A20058003125700123
任选取代的杂环基团
其中R11是氢、烷基或羟烷基；R12和R13可以彼此相同或不同，且各自为氢、烷基、羟烷基或烷氧烷基；R14和R15可以彼此相同或不同，且各自为氢、烷基、烷氧羰基、烷酰基或任选取代的杂环基。
13.根据上述1至12任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中m和n可以彼此相同或不同，且各自为0或1。
14.根据上述1至13任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3可以彼此相同或不同，且各自为烷氧基、卤素、任选取代的烷基或任选取代的氨基。
15.根据上述1至14任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被1至3个卤素原子任选取代的取代的烷基。
16.式(1a-1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700131
其中每一个符号具有与上文所定义的相同的含义。
17.式(1a-2)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700132
其中m1是1或2，其它的符号具有与上文所定义的相同的含义。
18.式(1a-3)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
其中环C1是选自下式的基团：
Figure A20058003125700134
其中R9具有与上文所定义的相同的含义，且其它的符号具有与上文所定义的相同的含义。
19.式(1a-4)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700141
其中环B1为苯或六员芳香族杂环环，且其它的符号具有与上文所定义的相同的含义(环B1优选苯或吡啶)。
20.式(1a-5)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700142
其中每一个符号具有与上文所定义的相同的含义，(环B1优选苯或吡啶)。
21.式(1a-6)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700143
其中每一个符号具有与上文所定义的相同的含义。
22.式(1a-7)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700151
其中环A1为苯或6-员芳香族杂环环；R5a为任选取代的烷基、任选取代的环烷基(环烷基可以与芳基稠合)、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或烷氧羰基；其它的符号具有与上文所定义的相同的含义(环A1优选苯或吡啶)。
23.式(1-A)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700152
其中R2a是卤素、氰基、羟基、烷氧基、被一个或两个烷基任选取代的氨基、或被1至3个卤素原子任选取代的烷基；R4a是被1至3个卤素原子任选取代的烷基；其它的符号具有与上文所定义的相同的含义。
24.式(1-B)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700153
其中每一个符号具有与上文所定义的相同的含义。
25.式(1-C)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700161
其中R2b为卤素、氰基、羟基、烷氧基、被一个或两个烷基任选取代的氨基，或被1至3个卤素原子任选取代的烷基；其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
26.式(1-D)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐
Figure A20058003125700162
其中
Figure A20058003125700163
代表单键或双键；其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
27.式(1-E)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3a是卤素、氰基、烷酰基、羧基、烷氧羰基、或被选自烷氧基、羟基、卤素的基团任选取代的烷基和被一个或两个烷基任选取代的氨基；其它符号具有与上文所定义的相同的含义，如果当n为2时，两个R3a可以相同或不同。
28.式(1-F)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003125700171
其中V是O、S(O)p或N(R8)；R7a是(1)烷基、(2)可以被选自由烷基、卤代烷基、卤素和烷氧基组成的组中的1至3个基团所取代的苯烷基、或(3)可以被选自由烷基、卤代烷基、卤素和烷氧基组成的组中的1至3个基团所取代的杂环基取代的烷基，其中的杂环基选自吡啶基、嘧啶基和噻吩基；其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
29.一种药物，其包括根据上述1至28任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据上述29的药物，其为大电导钙激活K通道开启剂。
31.根据上述29的药物，其用于预防和/或治疗尿频、尿失禁、哮喘或慢性阻塞性肺病。
32.除具有下述特征的化合物以外的式(1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防大电导钙激活K通道开启活性对其有效的疾病的药物中的用途：其中该化合物的环C是式(i)的基团；G是下式：
Figure A20058003125700172
环A为下式：
R1为氰基、烷氧羰基、氨基甲酰基或羧基；
R3为烷氧基、羟基、氨基、烷氨基或二烷氨基；
m为0；n为1；和
R4为烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、羧基或烷氧羰基。
33.根据上述1到28任一项的咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防大电导钙激活K通道开启活性对其有效的疾病的药物中的用途。
34.根据上述32或33的用途，其用于预防和/或治疗尿频、尿失禁、哮喘、慢性阻塞性肺病。
36.根据上述32至34任一项的用途，其用于预防和/或治疗尿频、尿失禁、慢性阻塞性肺病。
具体实施方式
以下，将对本说明书中的各个符号的每个基团进行说明。
“烷基”示例为直链或支链的C1-6，优选C1-4烷基，更具体地，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、1-甲基丙基、戊基、己基等。
“羟烷基”示例为直链或支链的C1-6，优选C1-4的被羟基取代的烷基，更具体地，为羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基等。
“烷氧基”和“烷氧羰基”中的烷氧基示例为直链或支链的C1-6，优选C1-4的烷氧基，更具体地，为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧烷基”示例为直链或支链的C1-6，优选C1-4烷基，其被直链或支链的C1-6，优选C1-4烷氧基取代，更具体地，为甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-甲氧丙基、4-甲氧丁基等。
“烷酰基”示例为直链或支链的C1-6，优选C1-4烷酰基，更具体地，为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
“卤素”示例为氟、氯、溴和碘。
“芳基”示例为单环、双环或三环C6-14，优选C6-10芳基，更具体地，苯基、萘基、菲基、蒽基等，特别优选苯基和萘基。
“环烷基”示例为C3-8，优选C3-6环烷基，更具体地，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“与芳基稠合的环烷基”示例为与芳基(优选苯基)稠合的C3-8，优选C3-6环烷基，更具体地，2，3-二氢化茚基、tetranyl等。“环烷基”和“与芳基稠合的环烷基”可以具有取代基，这些取代基实例为羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基等，优选羟基。与芳基稠合的取代环烷基的具体实例包括2-羟基二氢化茚-1-基(2-hydroxyindan-1-yl)等。
“环烷”示例为C3-8，优选C3-6环烷，更具体地，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等，优选环丙烷和环己烷。
“环烯”示例为C3-8，优选C3-6环烯，更具体地，环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等，优选环己烯。
“杂环基”示例为单环或双环的5至10-员杂环基，其可以被部分或全部饱和，含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。可以被部分或全部饱和的单环或双环的杂环基可以被氧(oxo)取代。
单环的杂环基的优选实例为5至7-员杂环基，其可以被部分或全部饱和，含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，具体示例为噁唑基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噁唑烷基等。
双环杂环基示例为其中两个相同或不同的上述单环杂环基稠合的双环杂环基、或其中上述单环杂环基和苯环稠合的双环杂环基，具体示例为二氢吲哚基、四氢喹啉基等。
环A和环B的“杂环环”示例为单环或双环的5至10-员杂环环，其可以被部分或全部饱和，含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，优选实例为5或6-员芳香族杂环环。其具体实例包括噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、苯并[b]噻吩、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、苯并[b]呋喃、2，3-二氢吲哚、2，3-二氢苯并[b]呋喃、1，4-苯并二噁烷、喹啉、1，5-苯并二塞平(1，5-benzodioxepine)、苯并噁唑啉(benzoxazoline)、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等。优选的环A中的杂环示例为吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑和噻吩，尤其优选吡啶。优选的环B中的杂环示例为吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、喹啉、吡咯、苯并[b]噻吩、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、哌啶和1，4-苯并二噁烷，更优选吡啶、噻吩、吡咯、哌啶、噁唑和1，4-苯并二噁烷，尤其优选吡啶和噻吩。
溴优选作为R1的卤素。
“通过R5和R6与键合它们的原子结合形成的杂环环”示例为饱和的5至8-员单环杂环，其具有一个或两个杂原子(例如，氮、氧和硫等)。其具体实例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶(homopiperidine)等。
杂环环可以被取代，取代基示例为(1)被选自以下的基团取代的烷基：(i)卤素、(ii)羟基、(iii)卤代烷氧基、(iv)可以被卤素、烷基、苯基等取代的烷氧基、(v)可以被烷基等取代的氨基甲酰基、(vi)氰基、(vii)烷氧羰基、(viii)羧基、(ix)可以被烷基、苯基等取代的氨基和(x)可以被烷氧基、羟基等取代的亚氨基；(2)氰基；(3)卤素；(4)可以被烷基、烷酰基、环烷基等取代的氨基；(5)链烯基；(6)可以被烷氧基、羟基等取代的亚氨基；(7)可以被烷基、芳烷基等取代的氨基甲酰基；(8)烷氧羰基；(9)杂环基等。用于取代的杂环环的取代基的优选实例包括被羟基取代的烷基、和可以具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-员或6-员单环杂环基。具体地，优选羟甲基和嘧啶基。
对于R5和R6的取代烷基的取代基示例为选自下式的基团等，且该烷基可以被1至3个相同或不同的基团取代。
任选取代的杂环基团
其中，R11、R12、R13、R14和R15具有与上文所定义的相同的含义。
R5、R6、R7和R11至R15的“杂环基”，和其对于为R5、R6、R7和R11至R15的取代烷基的取代基的“杂环基”优选示例为吡啶基、吡唑基、pyradinyl、嘧啶基、四唑基、四氢吡喃基、噻唑基、哌啶等。取代的杂环基的取代基示例为烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基等，优选甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基等。R14和R15的杂环基特别优选的实例示例为吡啶基。
R5、R6和R7的取代芳基的取代基，及取代芳基的取代基(其为R7的取代烷基的取代基)，示例为卤素、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基等。
对于R2、R3和R4的取代氨基甲酰基的取代基分别示例为可以被卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷氨基等取代的烷基。
R2、R3和R4的取代的氨基的取代基分别示例为可以被卤素、羟基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰基、氨基或者单-或二烷氨基等取代的烷基。
R2和R3的取代烷基的取代基分别示例为羟基、烷氧基、卤素、被一个或两个烷基任选取代的氨基等，取代烷基的具体实例为羟甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基甲基等。
R2和R3的取代烷氧基的取代基示例为卤素等。
R4的取代烷基的取代基示例为羟基、烷氧基、卤素等，具体示例为羟甲基、2-羟乙基、甲氧基甲基、三氟甲基等。
R4的被1至3个卤素原子取代的烷基的具体实例为三氟甲基、二氟甲基等。
噁唑基优选作为R4的杂环基。
通过R4和R9结合形成的亚烷基示例为C3-6，优选C3-5的亚烷基，具体的实例示例为三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等。
R7的取代烷基的取代基示例为被任选取代的芳基或被任选取代的杂环基。
本发明的化合物(1)的药学上可接受的盐的实例可以包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐，有机酸盐如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐等等。此外，在具有酸性基团如羧基的化合物的情况下，可以提及与碱的盐(例如，碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐，有机碱盐如三乙胺盐或氨基酸盐如赖氨酸盐)。
咪唑化合物(1)或其药学上可接受的盐包括它的内盐的任一种，和溶剂合物如水合物。
在本发明的化合物(1)中，可以存在基于非对称碳的旋光异构体，这些异构体的任何一种和其混合物可以包括在本发明中。另外，在本发明的化合物(1)具有双键或环烷二基(cycloalkanediyl)部分的情况下，可以存在顺式和反式，在本发明的化合物(1)中，基于不饱和键如羰基等可以存在互变异构体，这些异构体的任何一种和其混合物可以包括在本发明的化合物(1)中。
可以通过以下方法制备本发明的化合物(I)。
另外，除非另有说明，本说明书中的以下缩写分别表示以下含义。
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
DMA：二甲基乙酰胺
Bz：苯甲酰基
Me：甲基
Et：乙基
iPr：异丙基
tBu：叔丁基
方法1：化合物(1a)，其中环C是式(i)的基团，及R4是任选取代的烷基或烷氧羰基，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700231
其中，Hal是卤素(氯、溴等)、R4b是任选取代的烷基或烷氧羰基，其它的符号具有与上文所定义的相同的含义。
本反应可以根据J.Med.Chem.，1997，40，1634-1647，ibid.，2000，43，3168-3185和Heterocycles 1995，41(8)，1617-1620中公开的方法进行。
化合物(4-a)可以通过以下方法制备。
(1)将化合物(2-a)和化合物(3-a)在适当的溶剂(苯、甲苯、二甲苯等)中，在烷基铝试剂(三甲基铝、三乙基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝等)存在下，在0至100℃下反应1至24小时，以得到化合物(4-a)。
(2)将化合物(2-a)和化合物(3-a)在适当的溶剂(DMSO、DMF、1，2-二甲氧基乙烷、THF、二噁烷等)中，在碱(氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)等)存在下，在-78℃至该溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(4-a)。
将化合物(4-a)与化合物(5)在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMF、DMSO等)中，在碱(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，在0至100℃下反应1至24小时，得到化合物(6-a)。
将化合物(6-a)用酸催化剂(对-甲苯磺酸等)在适当的溶剂(苯、甲苯、二甲苯等)中，在该溶剂的回流温度下处理1到4天，得到化合物(1-a)。
化合物(1-a)可以通过将化合物(4-a)与化合物(5)在上述反应条件下反应而直接制备。
方法2：化合物(1a)，其中环C是式(ii)的基团，及R4是任选取代的烷基或烷氧羰基，可以通过以下方法制备。
其中，各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
该反应可以用与方法1中相同的方式进行。
方法3：化合物(1a)也可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700252
其中，Y1是B(OH)2或卤素(氟、氯、溴等)，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
化合物(7-a)与化合物(8-a)的反应，化合物(7-b)与化合物(8-b)的反应可以通过以下方法进行。
(1)当Y1是B(OH)2时，根据在Tetrahedron Letters39(1998)，2941-2944和Organic Letters 2000，2(9)，1233-1236中描述的方法，通过在适当的溶剂(氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷、DMF等)中，在铜催化剂(乙酸铜(II)、[Cu(OH)TMEDA]2Cl2等)存在下，优选在室温下反应1至24小时，可以分别制备化合物(1-a)或化合物(1-b)。
(2)当Y1是卤素时，通过在适当的溶剂(二乙醚、THF、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿等)中，在碱(氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂等)存在下，在冰-冷却温度至100℃下下反应1至24小时，可以分别制备化合物(1-a)或化合物(1-b)。
方法4：化合物(1)，其中R1为-CN、-COOR5或-CONR5R6，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700261
其中，各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
将化合物(9)与氰化试剂(氰化钠、氰化亚铜、氰化锌等)在溶剂(乙腈、DMSO、DMF或其混合物)中在室温至100℃下反应1至24小时，得到化合物(10)。此外，通过使用四(三苯基膦)钯催化剂等，且使用氰化试剂如氰化锌、氰化钾等，可以制备化合物(10)。
将化合物(10)通过酸(盐酸、硫酸等)或碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，在溶剂(水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇或其混合物等)中水解得到化合物(1-c)。该反应的反应温度通常为室温至150℃，反应时间通常为30分钟至48小时。
化合物(1-d)或化合物(1-e)可以分别通过以下任何一种方法制备。
(1)通过用卤化试剂(亚硫酰氯等)处理，将化合物(1-c)转化为酰基卤，将该酰基卤与化合物(11)或化合物(12)，在碱(碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶等)存在下在-20℃至室温下反应30分钟至24小时，分别得到化合物(1-d)或化合物(1-e)。
(2)将化合物(1-c)与化合物(11)或化合物(12)在缩合试剂(1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、羰基二咪唑、氰基磷酸二乙酯等)存在下，必要时在溶剂(DMF、THF、二噁烷等)中缩合，分别得到化合物(1-d)或化合物(1-e)。反应温度通常在0℃至100℃，反应时间通常为30分钟至24小时。使用缩合试剂的反应中，必要时可以在1-羟基苯三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等存在下进行。
(3)将化合物(1-c)转化为碳酸单烷基酯(碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁酯等)，或具有有机酸(新戊酸、异戊酸等)的混合酸酐，将所得的化合物与化合物(11)或化合物(12)在适当的溶剂(THF、甲苯、硝基苯或其混合溶剂等)中，在碱(三乙胺、吡啶等)存在下，在-20℃至室温下缩合1至24小时，分别得到化合物(1-d)或化合物(1-e)。
化合物(9)或化合物(10)可以通过使用相应的起始化合物根据方法1或方法2制备。
方法5：化合物(1)，其中R1为-CON(R6)OR5或-CONHN(R5)(R6)，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700281
其中各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
将化合物(13)与化合物(14)或化合物(15)在适当的溶剂(水、乙酸乙酯、DMF、DMSO、氯仿、二氯甲烷、THF或其混合物等)中，在碱(三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾等)存在下，在冰-冷却温度至该溶剂的回流温度下反应1至24小时，得到化合物(1-f)或化合物(1-g)。
化合物(13)可以通过使用相应的起始化合物根据方法4制备。
方法6：化合物(1)，其中R1为-COR5，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700282
其中各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
将化合物(16)与化合物(17)在溶剂(THF、二乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷等)中，在-20至100℃下进行Grignard反应30分钟至24小时得到化合物(18)。
将化合物(18)与氧化试剂(例如，铬酸-硫酸、氧化铬(VI)-硫酸-丙酮(Jone s试剂)、氧化铬(VI)-吡啶复合物(Collins试剂)、重铬酸盐(例如，重铬酸钠、重铬酸钾等)-硫酸、氯铬酸吡啶(PCC)、二氧化锰、DMSO-亲电活化试剂(例如，二环己碳二亚胺、乙酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶复合物、三氟乙酸酐、草酰氯和卤素)、次氯酸钠、次氯酸钾、亚溴酸钠等)，在-20℃至100℃下反应30分钟至24小时得到化合物(1-h)。
化合物(16)可以通过使用相应的起始化合物根据方法1至3制备。
方法7：化合物(1)，其中R1为-CON(R6)COR5或-CON(R6)SO2R5，可以通过以下方法制备。
其中各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
将化合物(1-d′)与化合物(19)或化合物(20)在碱(碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、正丁基锂、氢化钠、氢氧化钠等)存在下，在-78℃至100℃下反应30分钟至24小时，得到化合物(1-i)或化合物(1-j)。
方法8：化合物(7-a)或化合物(7-b)中，R4为烷氧基且R10为氢的化合物，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700301
其中R4c为烷氧基，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
本反应可以根据Synthesis 1995，449-452中描述的方法进行。
将化合物(21)用碱(三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)在室温下处理，然后与三苯基膦在适当的溶剂(氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷等)中，在室温下反应，再与化合物(22-a)或化合物(22-b)反应，分别得到化合物(23-a)或化合物(23-b)。
方法9：化合物(1a)，其中R4为任选取代的氨基，R10为氢，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700311
其中R4d为任选取代的氨基，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
根据在Tetrahedron 51(27)，7459-7468，1995等中描述的方法，将化合物(24-a)或化合物(24-b)与化合物(25)在适当的溶剂(丙酮、THF、二噁烷等)中，在室温至100℃下反应1至12小时，然后与甲基卤反应1至12小时，分别得到化合物(26-a)或化合物(26-b)。
化合物(24-a)或化合物(24-b)可以根据Chem.Ber.，1968，101，3475-3490.中描述的方法制备。
根据在Tetrahedron 58(2002)，2899-2904中描述的方法，将化合物(26-a)或化合物(26-b)与Simmons-Smith试剂在适当的溶剂(THF、二噁烷等)中，在该溶剂的回流温度下反应1至24小时分别得到化合物(1-m)或化合物(1-n)。
方法10：化合物(1a)，其中环C为式(iii)或(iv)的基团，可以通过以下方法制备。
其中各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
(1)制备其中R9为氢的化合物
本反应可以根据在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，vol.8，3443-3448中描述的方法进行。
将化合物(27)与化合物(28)或其等同物(缩醛、半缩醛等)在适当的溶剂(乙酸、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、THF、DMF等)中或没有任何溶剂下，在氨或铵盐(乙酸铵、甲酸铵、碳酸铵、苯甲酸铵、吡啶甲酸铵(ammonium picolate)等)存在下，在0至150℃下反应1至48小时，得到其中R9为氢的化合物。
化合物(27)可以通过使用相应的起始化合物根据在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，vol.8，3443-3448中描述的方法制备。
(2)制备其中R9为烷基的化合物
可以在烷基胺(甲胺、乙胺等)存在下，进行上述方法(1)来制备其中R8为烷基的化合物。
方法11：化合物(1a)，其中环C为式(iii)或(iv)的基团，且R4和R9结合形成亚烷基，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700331
其中Y2是-B(OH)2、-B(ORa)2或-Sn(Ra)3、W是亚烷基，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
本反应可以根据在J.Med.Chem.，2002，45，999-1001和JP 04-504709-A中描述的方法进行。
将化合物(29-a)与化合物(30)在适当的溶剂(DMF、DMSO、DMA等)中，在碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺等)，在0至100℃下反应1至24小时，得到化合物(31-a)。
将化合物(31-a)用溴，在适当的溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等)中，在冰-冷却温度至室温下处理1至24小时，得到化合物(32-a)。
在钯催化剂存在下将化合物(32-a)与化合物(33-a)反应，得到化合物(1-q)。零价或二价钯催化剂如四(三苯基瞵)钯(O)、氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)等可用作钯催化剂。在使用其中Y2为-B(OH)2或-B(OR)2的化合物(33-a)的情况下，优选在反应中加入碱。作为碱，例如，可以使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物，或有机碱如三乙胺。可以使用任何溶剂，只要它对反应没有副作用即可，这些溶剂的实例包括二甲氧基乙烷、THF、二噁烷、DMF、二甲基乙酰胺化合物、甲苯、苯、水或其混合物。反应的反应温度通常为60至150℃，反应时间通常为1至24小时。
另外，化合物(1-r)可以通过使用相应的起始化合物，进行上述方法来制备。
方法12：化合物(1)，其中环C为式(i)的基团，G是-S(O)p-R7，R4为任选取代的烷基或烷氧羰基，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700341
其中p1是1或2，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
本反应可以根据WO 01/64631中描述的方法进行。化合物(34)和BzNCS的反应可以在适当的溶剂(THF、二噁烷、二乙醚等)中，优选在室温下进行1至12小时。获得的反应产物用碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)，优选在回流温度下处理30分钟至5小时，得到化合物(35)。
化合物(35)和化合物(36)的反应可以在适当的溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等)中，优选在室温下进行12小时至两天。
化合物(37)和化合物(38)的反应可以在适当的溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇等)中，在碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等)存在下，优选在回流温度下进行1至24小时，得到的反应产物可以用酸(盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸等)在适当的溶剂(苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等)中，优选在回流温度下处理1至24小时得到化合物(1-s)。
化合物(1-s)与氧化试剂(间-氯过苯甲酸、过氧化氢、Oxone(注册商标))，在适当的溶剂(乙酸、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水和其混合物等)中，在0至100℃下反应30分钟至24小时，得到化合物(I-t)。
方法13：化合物(1a)，其中环C为式(i)或(ii)的基团，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700351
其中X是离去基团如卤素或任选取代的烷基磺酰氧基(优选三氟甲烷磺酰氧基)，Y2是-B(OH)2、-B(ORa)2或-Sn(Ra)3、Ra是烷基，其它符号具有与上文所定义的相同的含义。
化合物(39)或化合物(41)可以分别与化合物(40)或化合物(42)在钯催化剂存在下反应，得到化合物(1-u)或化合物(1-v)。零价或二价钯催化剂如四(三苯基瞵)钯(O)、氯化双(三苯基瞵)钯(II)、乙酸钯(II)等可用作钯催化剂。在使用其中Y为-B(OH)2或-B(OR)2的化合物(40)或化合物(42)的情况下，优选在反应中加入碱。作为碱，例如，可以使用无机碱如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐和碱金属氟化物，或有机碱如三乙胺。可以使用任何溶剂，只要它对反应没有副作用即可，这些溶剂的实例包括DME、THF、二噁烷、DMF、二甲基乙酰胺、甲苯、苯或其混合物。本反应的反应温度通常为60至150℃，优选80至120℃，反应时间通常为1至24小时。
可以通过将化合物(1-t)的基团S(O)p1-R7和相应的化合物根据传统的方法转化为羟基，接着通过卤化或烷基磺酰化，制备化合物(39)和化合物(41)。另外，必要时，可以根据本说明书中描述的方法或传统的方法将官能团R4转化或改性后使用化合物(1-t)和相应的化合物。
方法14：化合物(1)，其中环C为式(i)的基团，G为-S(O)p-R7、-O-R7或-N(R8)-R7，可以通过以下方法制备。
Figure A20058003125700371
其中，各个符号具有与上文所定义的相同的含义。
可以将化合物(39a)与化合物(43)、化合物(44)或化合物(45)在碱(氢化钠、氢化钾等)存在下，在溶剂(THF、二噁烷、DMF、DMSO等)中或没有溶剂下反应，分别得到化合物(1-w)、化合物(1-x)或化合物(1-y)。反应温度通常为0℃至该溶剂的回流温度，反应时间通常为1至24小时。
可以将化合物(1-w)与氧化试剂根据方法12反应，得到化合物(1-z)。
上述方法中，如果本发明的化合物、中间化合物、起始化合物等等具有官能团(羟基、氨基、羧基等)，则该反应可以通过传统用于合成有机化学领域的保护基团保护该官能团来进行，反应后，除去保护基团，得到所需化合物。羟基的保护基团可以是，例如，四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、苄基等等。氨基的保护基团可以是，例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。羧基的保护基团可以是，例如，烷基如甲基和乙基、和苄基等等。
另外，将本发明的化合物和中间化合物根据上述方法制备后，可以根据传统的方法将官能团转化或改性。更具体地，提及以下方法。
(1)氨基改性
必要时将氨基保护后，(i)在碱(氢化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等)存在下可以与烷基卤等进行反应，或(ii)可以将醇等与偶氮二羧酸二烷基酯和三苯基膦进行Mitsunobu反应，可以任意进行去保护以将氨基转化为单-或二烷氨基。
(2)氨基转化为酰胺
可以通过与酰卤反应将氨基转化为相应的酰胺。
(3)羧基转化为氨基甲酰基
可以通过与胺反应将羧基转化为相应的氨基甲酰基。
(4)C＝C双键的氢化
通过使用过渡金属(铂、钯、铑、钌、镍等)催化剂催化还原，可以将C＝C双键转化为相应的单键。
(5)水解酯
可以通过用碱(氢氧化钠、氢氧化钾)水解，将酯转化为相应的羧基。
(6)氨基甲酰基转化为腈
通过与脱水试剂(三氟乙酸酐等)反应，可以将氨基甲酰基转化为相应的腈。
(7)羧基转化为4，5-二氢噁唑-2-基
在缩合试剂存在下，通过与2-卤乙胺反应，将羧基转化为相应的4，5-二氢噁唑-2-基(4，5-dihydrooxazol-2-yl)。
(8)羟基的卤化或烷基化
通过与卤化试剂反应，将羟基转化为相应的卤化物。此外，可以通过与醇反应，将卤化物转化为相应的烷氧基。
(9)酯的还原
可以通过与还原剂(金属还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等、乙硼烷等)还原，将酯转化为羟基。
(10)羟基的氧化
可以通过氧化将羟基转化为醛、酮或羧基。
(11)酮或醛的氨化
在还原剂(硼氢化钠、氰基硼氢钠等)存在下，通过与胺还原氨化将酮或醛转化为单-或双-取代的氨甲基。
(12)酮或醛转化为双键
通过Wittig反应可以将酮或醛转化为双键。
(13)形成磺酰胺盐
通过用氢氧化钠、氢氧化钾等，在醇(甲醇、乙醇等)中处理，将磺酰胺转化为相应的磺酰胺盐(钠盐、钾盐等)。
(14)醛转化为肟等
在碱(碳酸氢钠等)存在下，在醇(甲醇、乙醇等)中，通过与羟胺或O-烷基羟胺反应，可以将醛转化为相应的肟等。
(15)卤化物转化为腈
通过与氰化试剂反应，可以将卤化物转化为相应的腈。
(16)卤化物的氨化
根据在Tetrahedron，2002，p.2041中公开的方法可以将卤化物转化为相应的胺。
(17)羧基转化为氨基甲酰基或羟甲基
通过与N-羟基琥珀酰亚胺缩合以得到琥珀酰亚胺酯，，然后与胺反应，将羧基转化为相应的氨基甲酰基。此外，通过用还原剂(硼氢化钠)处理，将琥珀酰亚胺酯转化为相应的羟甲基。
(18)脱卤
在钯催化剂存在下，根据在Organometallics 2001，20，3607中描述的方法，可以通过与甲醇钾反应进行卤素取代的芳香环的脱卤。也可以通过催化还原进行脱卤。
(19)羧基转化为氨基
通过进行库尔提斯(Curtius)重排反应，可以将羧基转化为相应的氨基。
(20)转化为二氟甲基
根据在WO 01/64631中描述的方法，通过用DAST(三氟化二乙氨基硫)处理可以将甲酰基转化为二氟甲基。
(21)芳香环的卤化
通过与卤化试剂(N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺等)反应，可以进行芳香环的卤化。
(22)卤素转化为烷氧基
通过与碱金属醇盐(甲醇钠等)反应，将卤素转化为相应的烷氧基。
(23)溴转化为腈
根据在J.Org.Chem.，2005，70，1508描述的方法，通过与亚铁(II)氰化钾三水合物反应，可以将溴转化为相应的腈。
在上述制备方法中，制备的化合物和中间体的每一种可以通过传统方法如柱色谱、重结晶等纯化。重结晶溶剂的实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇等，醚溶剂如二乙醚等、酯溶剂如乙酸乙酯等，芳香溶剂如甲苯等，酮溶剂如丙酮等，烃溶剂如己烷等，水等，或其混合溶剂等。此外，可以将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐，然后进行重结晶等等。
可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐制备为包含治疗有效量的该化合物和药学上可接受的载体构成的药物组合物。药学上可接受的载体可以包括稀释剂、粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、胶黄芪、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇和甘氨酸)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇和二氧化硅)、崩解剂(例如，土豆淀粉)和湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以口服或胃肠外给药，并用作适当的药物制剂。作为口服给药的适当的药物制剂时，可提及固体制剂如片剂、颗粒、胶囊和粉末，或液体制剂如溶液、悬浮液和乳液。作为胃肠外给药的适当的药物制剂，可提及栓剂，使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液的注射剂或静脉点滴剂(drip infusion)或吸入剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以根据给药途径，患者的年龄、体重和状况或疾病的种类或程度而改变，通常可以为约0.1至50mg/kg每天，尤其优选约0.1至30mg/kg每天。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的大电导钙激活K通道开启活性并使细胞膜电位超极化，可用于预防、缓解和/或治疗疾病，例如，高血压、早产、肠易激综合症、慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、脑缺氧、周边血管病症、焦虑、雄性秃顶、勃起功能异常、糖尿病、糖尿病患者外周神经紊乱、其它糖尿病并发症、不孕症、尿石及其伴随的疼痛、尿频、尿失禁、夜间遗尿、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、伴随哮喘或COPD的咳嗽、脑中风、脑缺血、外伤性脑病。
具体实施方式
以下，将通过参照实施例和参考例，详细说明本发明，但本发明不限于这些。
实施例1
Figure A20058003125700421
(1)将含有化合物1(1100mg，4.00mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(1.16ml，11.2mmol)和碳酸氢钠(672mg，8.00mmol)的异丙醇(60ml)悬浮液在加热下回流20小时。将反应混合物倒入水中，用氯仿萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。向获得的粉末中加入甲苯(80ml)和一水合对-甲苯磺酸(152mg，0.8mmol)，然后在加热下将混合物回流26小时。通过放置冷却后，将反应混合物倒入水中，用氯仿萃取。将有机层分离，用碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到粉末状化合物2(1179mg，80％)。
MS：367/369[M+H]+，APCI(甲醇)
(2)将含有化合物2(551mg，1.50mmol)、氰化锌(176mg，1.50mmol)和四(三苯基膦)钯(173mg，0.15mmol)的DMF(7ml)溶液通过微波反应装置在175℃下加热5分钟。通过放置冷却后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到粉末状化合物3(379mg，81％)。
MS：314[M+H]+，APCI(甲醇)
(3)将化合物3(80mg，0.254mmol)和氢氧化钾(粉末)(143mg，2.54mmol)在加热下在叔丁醇(2ml)中回流5小时。通过放置冷却后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶0->95∶5)纯化，得到粉末状化合物4(40mg，48％)。
MS：332[M+H]+，APCI(甲醇)
实施例2
Figure A20058003125700431
将化合物3(774mg，2.36mmol)和氢氧化钾(粉末)(685mg，12.2mmol)在加热下在正丙醇(25ml)中回流24小时。通过放置冷却并浓缩后，将反应混合物倒入水中，然后通过加入10％盐酸水溶液将其pH调节至3到4。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶0->95∶5)纯化，得到粉末状化合物5(702mg，86％)。
MS：345[M-H]-，ESI(甲醇)
实施例3
Figure A20058003125700441
在冰-冷却下向含有化合物5(640mg，1.85mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(0.26ml，2.98mol)和DMF(2滴)。将混合物在室温下搅拌6小时，浓缩得到粗羧酸酰氯。将所得的粗羧酸酰氯不经纯化用于下一步反应。向含有该粗羧酸酰氯(68mg，0.185mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入1-氨基-2-丙醇(36μl，0.466mmol)，并将该混合物搅拌24小时。将反应混合物浓缩，所得的残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶0->95∶5)纯化，得到粉末状化合物6(57mg，77％)。
MS：404[M+H]+，APCI(甲醇)
实施例4
用与实施例1中相同的方式，通过进行反应和处理制备以下化合物。
Figure A20058003125700442
  实施例   R1   MS
  实施例4(1)实施例4(2)实施例4(3)   BrCNCONH2   381/383[M+H]+，APCI328[M+H]+，APCI346[M+H]+，APCI
实施例5
用与实施例1和2中相同的方式，通过进行反应和处理制备以下化合物。
Figure A20058003125700451
  实施例   R1   MS
  实施例5(1)实施例5(2)实施例5(3)   BrCNCOOH   367/369[M+H]+，APCI314[M+H]+，APCI331[M-H]-，ESI
实施例6-10
用与实施例3中相同的方式，通过进行反应和处理制备以下化合物。
Figure A20058003125700452
Figure A20058003125700453
实施例11
Figure A20058003125700461
(1)将含有化合物1(1.62g，6.03mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(3.49ml，30.0mmol)和乙酸铵(2.31g，30.0mmol)的乙酸(30ml)悬浮液在加热下回流17小时。将反应混合物冷却后，将其倒入水(150ml)中，用28％氨水中和。将所形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，在80℃下风干。将所得的粗晶体从乙醇中重结晶，并从乙酸乙酯中进一步重结晶，得到晶体状化合物2(627mg，30％)。
MS：347[M+H]+，APCI
(2)向含有化合物2(625mg，1.80mmol)的甲醇(10ml)悬浮液中逐滴加入2N氢氧化钠水溶液(5ml，10.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，残留物用乙醚洗涤。将水层用1N盐酸(10ml)中和，然后，用氯仿萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩，得到化合物3的粗产物(768mg)。
在冰-冷却下向含有所得粗羧酸(768mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(373mg，3.24mmol)的DMF(15ml)溶液中加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(549mg，2.88mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水顺序洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿＝5∶95->10∶90)纯化，得到粉末状化合物4(682mg，88％)。
MS：430[M+H]+，APCI
(3)在冰-冷却下向含有化合物4(100mg，0.233mmol)的THF(3ml)溶液中加入28％氨水(0.142ml，2.33mmol)，然后将混合物在同样的温度下搅拌1.5小时。将水和己烷加入反应混合物中，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将溶剂减压去除后，将残留物用乙酸乙酯-二异丙醚-己烷研碎，得到化合物5(51mg，66％)。
MS：332[M+H]+，APCI
实施例12
Figure A20058003125700471
在室温下向含有氢化钠(60％纯度，0.575g，14.4mmol)的DMSO(20ml)悬浮液中逐渐加入化合物1(2.19g，13.8mmol)，将混合物在室温下搅拌一小时。向混合物中加入含有4-氟苄腈(1.67g，13.8mmol)的DMSO(10ml)溶液，将混合物在120℃下搅拌24小时。冷却后，将反应混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水顺序洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1->1∶1)纯化，用二异丙醚研碎，得到粉末状化合物2(1.92g，54％)。
MS：260[M+H]+，APCI
实施例13
用与实施例1(3)中相同的方式，通过将实施例12的化合物进行反应和处理来制备以下化合物。
Figure A20058003125700481
MS：278[M+H]+，APCI
实施例14-39
根据上述的实施例、本说明书中公开的方法和常规已知的文献中的方法制备以下化合物。
Figure A20058003125700482
Figure A20058003125700491
Figure A20058003125700492
Figure A20058003125700501
Figure A20058003125700502
Figure A20058003125700504
实施例40
Figure A20058003125700511
(1)在室温下，在12分钟内，在氩气氛下向含有苯甲酰异硫氰酸酯(26.10g，160mmol)的THF(200ml)溶液中逐滴加入含有4-溴苯胺的THF(200ml)溶液。在同样的温度下搅拌一小时后，向反应溶液中加入NH-硅胶(100ml)，将混合物搅拌20分钟。再将NH-硅胶(100ml)加入其中并搅拌20分钟。通过过滤收集NH-硅胶，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，然后减压浓缩。将所得的残留物用乙酸乙酯-己烷研碎，得到粉末状化合物2(40.95g，100％)。
MS：335，337[M+H]+，APCI
(2)将化合物2(37.94g，113mmol)悬浮于10％氢氧化钠(400ml)，在加热下回流30分钟。放置冷却后，将反应混合物用水稀释。将沉淀出的固体通过过滤收集，用水洗涤，干燥，得到粉末状化合物3(15.70g，60％)。
MS：231，233[M+H]+，APCI
(3)在室温下，在10分钟内向含有化合物3(18.54g，80.2mmol)的丙酮(300ml)悬浮液中逐滴加入碘代甲烷(12.89g，90.8mmol)。在同样的温度下搅拌23.5小时后，向反应溶液中加入二乙醚(300ml)。将沉淀出的固体通过过滤收集，用二乙醚洗涤，干燥，得到粉末状化合物4(27.96g，93％)。
MS：245，247[M+H]+，APCI
(4)将含有化合物4(15.75g，42.2mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(6.6ml，63.6mmol)和碳酸氢钠(7.74g，92.1mmol)的异丙醇(600ml)悬浮液在加热下回流5.5小时。将反应混合物减压浓缩，将所得的残留物用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物悬浮于甲苯(300ml)，将一水合对-甲苯磺酸(413mg)加入其中，将混合物在加热下回流2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1->10∶1)纯化，得到粉末状化合物5(7.88g，55％)。
MS：337/339[M+H]+，APCI
实施例41
Figure A20058003125700521
在室温下，向含有化合物1(5.69g，16.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(4.55g，19.8mmol)。在同样的温度下搅拌20分钟后，将间-氯过苯甲酸(4.59g，19.9mmol)加入其中，将混合物再搅拌18.5小时。向反应溶液中加入10％亚硫酸钠水溶液，将反应混合物搅拌40分钟，用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化，得到粉末状化合物2(6.48g，100％)。
MS：369/371[M+H]+，APCI
实施例42-49
用与上述实施例中相同的方法制备以下化合物。
Figure A20058003125700531
Figure A20058003125700532
实施例50
Figure A20058003125700533
(1)在氩气氛下将含有化合物1(5.57g，28mmol)、化合物2(10g，83mmol)和碳酸钠(12g，113mmol)的DMA(35ml)悬浮液在80℃下搅拌15小时。放置冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将残留物通过NH硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到固体状化合物3(2.02g，11mmol，39％)。
MS：185[M+H]+，APCI(甲醇)
(2)在室温下，在2分钟内，向含有化合物3(1.13g，6.12mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中逐滴加入溴(0.35ml，6.73mmol)，将混合物搅拌20分钟。将溶剂除去，将残留物用二乙醚研碎，得到固体状化合物4(1.93g，5.61mmol，92％)。
MS：263/265[M+H]+，APCI(甲醇)
(3)在氩气氛下，将含有化合物4(100mg，0.29mmol)、化合物5(94mg，0.57mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(27mg，0.04mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.57ml，1.14mmol)的二甲氧基乙烷(3ml)悬浮液在加热下回流1小时30分钟。经放置冷却后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将残留物通过NH硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，得到粉末状化合物6(41mg，0.135mmol，46％)。
MS：304[M+H]+，APCI(甲醇)
实施例51、52
通过用与实施例50相同的方式反应和处理，制备以下化合物。
Figure A20058003125700551
实施例53-55
用与上述实施例相同的方式反应和处理，制备以下化合物。
Figure A20058003125700553
Figure A20058003125700554
实施例56
Figure A20058003125700555
将含有化合物1(5.61g，20.4mmol)、3-溴丙酮酸乙酯(5.0ml，31.9mmol)和碳酸氢钠(3.50g，41.7mmol)的异丙醇(250ml)悬浮液在加热下回流15小时。将反应混合物减压浓缩，将所得的残留物用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将所得的残留物通过NH硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1->3∶1)纯化，得到粉末状化合物2(5.00g，66％)。
MS：371/373[M+H]+，APCI
实施例57-84
用与上述实施例相同的方式，制备以下化合物。
Figure A20058003125700571
Figure A20058003125700572
实施例85
Figure A20058003125700581
在氩气氛下向含有氢化铝锂(280mg，7.38mmol)的THF(50ml)悬浮液中逐滴加入含有化合物1(2.46g，6.63mmol)的THF(50ml)溶液，将混合物在室温下搅拌8.5小时。在冰-冷却下向反应溶液中加入水(0.28ml)和5N氢氧化钠溶液(0.28ml)，再向其中加入水(0.84ml)，将混合物在室温下搅拌17小时，将不溶性物质滤出并用THF洗涤后，将滤液和洗涤溶液合并，然后减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯-二乙醚研碎，得到粉末状化合物2(1.20g，55％)。
MS：329/331[M+H]+，APCI
实施例86
在室温下向含有化合物1(330mg，1.0mmol)的氯仿(35ml)溶液中加入二氧化锰(85％，536mg，5.2mmol)，将混合物在加热下回流17.5小时。将反应混合物冷却后，将不溶性物质通过Celite滤出并用氯仿洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，然后减压浓缩，得到固体状化合物2(334mg，100％)。
MS：327/329[M+H]+，APCI
实施例87
Figure A20058003125700591
在氩气氛下向含有化合物1(99mg，0.302mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.15ml，1.14mmol)，将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15->50∶50)纯化，得到油状化合物2(78mg，74％)。
MS：349/351[M+H]+，APCI
实施例88
Figure A20058003125700592
使用化合物1，通过用与实施例1中(2)和(3)相同的方式反应和处理，制备化合物2。
MS：314[M+H]+，APCI
实施例89-103
用与上述实施例中相同的方式，制备以下化合物。
Figure A20058003125700601
Figure A20058003125700602
实施例104
Figure A20058003125700611
(1)在室温下将甲醇(2ml)逐滴加入氢化钠(60％纯度，63mg，1.56mmol)中，将混合物搅拌10分钟，向其中逐滴加入化合物1(382mg，0.992mmol)的甲醇(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌3.5小时，并进一步在加热下回流33小时。将反应溶液冷却，向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5->80∶20)纯化，得到粉末状化合物2(245mg，62％)。
MS：397/399[M+H]+，APCI
(2)将化合物2(243mg，0.612mmol)、亚铁(II)氰化钾三水合物(129mg，0.305mmol)、二氯(二苯基膦二茂铁)钯(15mg，0.018mmol)和碳酸钠(65mg，0.613mmol)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却，向其中加入水和乙酸乙酯。将不溶性的物质通过Celite滤出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10->70∶30)纯化，得到粉末状化合物3(164mg，78％)。
MS：344[M+H]+，APCI
(3)使用化合物3，用与实施例1(3)中相同的方式反应和处理来制备化合物4。
MS：362[M+H]+，APCI
实施例105
在氩气氛下将化合物1(1.38g，3.59mmol)、氰化锌(257mg，2.19mmol)和四(三苯基膦)钯(512mg，0.443mmol)在DMF(35ml)中的悬浮液在90℃下搅拌50小时。将反应溶液冷却，向其中加入水和乙酸乙酯。将不溶性的物质通过Celite滤出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，分别得到固体状化合物2(198mg，17％)和化合物3(43mg，3％)。
化合物2
MS：332[M+H]+，APCI
化合物3
MS：357[M+H]+，APCI
实施例106
Figure A20058003125700631
(1)在室温下向在DMF(400ml)中的苯甲醇(13.2ml，0.127mol)溶液中加入氢化钠(60％纯度，7.30g，0.183mol)，将混合物在60℃下搅拌10分钟。将反应溶液冰-冷却，向其中逐滴加入化合物1(33.7g，0.0913mol)在DMF(100ml)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌3天，将溶剂减压去除。向残留物中加入二乙醚，将混合物用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。将混合物在Chem Elut(注册商标)上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1->90∶10)纯化，得到油状化合物2(42.4g，84％)。
MS：397/399[M+H]+，APCI
(2)使用化合物2，用与实施例1(2)中相同的方式，通过反应和处理来制备化合物3。
MS：344[M+H]+，APCI
(3)使用化合物3，用与实施例1(3)中相同的方式，通过反应和处理来制备化合物4。
MS：362[M+H]+，APCI
实施例107
Figure A20058003125700641
(1)在氢气氛下将化合物1(34.0g，99.0mmol)和10％Pd-C(34g)在甲醇(500ml)中的悬浮液在室温下搅拌2小时。将不溶性的物质通过过滤除去，将滤液浓缩，将残留物用乙酸乙酯-二异丙醚研碎，得到粉末状化合物2(15.0g，60％)。
MS：252[M-H]-，ESI
(2)将含有化合物2(15.0g，55.1mmol)和氯氧化磷(150ml)的混合物在加热下回流6小时。将反应溶液冷却，减压浓缩，将乙酸乙酯加入到残留物中。将混合物用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0->75∶25)纯化，得到粉末状化合物3(13.4g，83％)。
MS：272/274[M+H]+，APCI
(3)向化合物3(100mg，0.368mmol)和3-吡啶甲醇(60mg，0.550mmol)在THF(3ml)的溶液中加入氢化钠(60％纯度，18mg，0.45mmol)，将混合物在室温下搅拌2天，再在60℃下搅拌2小时。将反应溶液通过Chem Elut(注册商标)和BondElut NH2(注册商标)过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤溶液合并，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5)纯化，得到粉末状化合物4(58.8mg，46％)。
MS：345[M+H]+，APCI
(4)使用化合物4，用与实施例1(3)相同的方式，通过反应和处理来制备化合物5。
MS：363[M+H]+，APCI
实施例108
Figure A20058003125700651
(1)在氩气氛下将化合物1(60mg，0.221mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(16mg，0.023mmol)和4-氟苯硼酸(34mg，0.243mmol)在2M碳酸钠水溶液(0.44ml)和乙腈(0.44ml)中的混合物在110℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却，向其中加入乙酸乙酯。将混合物用水洗涤，通过Chem Elut(注册商标)干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5->75∶25)纯化，得到粉末状化合物2(62.3mg，85％)。
MS：332[M+H]+，APCI
(2)使用化合物2，用与实施例1(3)相同的方式，通过反应和处理来制备化合物3。
MS：350[M+H]+，APCI
实施例109
Figure A20058003125700652
将化合物1(330mg，1.03mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(304mg，2.28mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在室温下搅拌2天。将反应溶液倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中，用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0->75∶25)纯化，分别得到粉末状化合物2(146mg，40％)和化合物3(131mg，33％)。
化合物2
MS：354/356[M+H]+，APCI
化合物3
MS：388/390[M+H]+，APCI
实施例110
Figure A20058003125700661
(1)将含有化合物1(1.2g，47.4mmol)和氧溴化磷(30g，105mmol)的混合物在130℃下搅拌一小时。将反应溶液冷却，倒入冷的碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0->75∶25)纯化，得到粉末状化合物2(994mg，66％)。
MS：316/318[M+H]+，APCI
(2)将化合物2(100mg，0.316mmol)、哌啶(33mg，0.388mmol)和碳酸钾(44mg，0.318mmol)在DMF(2ml)中的溶液在60℃下搅拌一天，将该混合物在90℃下搅拌一天，再在120℃下搅拌一天。将反应溶液冷却，向其中加入乙酸乙酯。将混合物用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。向残留物中加入氢氧化钾粉末(160mg，2.85mmol))和叔丁醇(10ml)，将混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却，浓缩，向其中加入乙酸乙酯。将混合物用盐水洗涤，通过ChemElut(注册商标)干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶0->90∶10)纯化，得到粉末状化合物3(27mg，25％)。
MS：339[M+H]+，APCI
实施例111-148
用与上述实施例相同的方式，制备以下化合物。
Figure A20058003125700671
Figure A20058003125700672
Figure A20058003125700681
Figure A20058003125700682
Figure A20058003125700691
Figure A20058003125700701
实施例149
Figure A20058003125700702
(1)制备1-溴-3’，3’-二氟丙酮(化合物2)
向二氟乙酸乙酯(1.6ml，15.2mmol)和二溴甲烷(1.93ml，27.5mmol)在THF(60ml)中的混合物中在15分钟内在-78℃下逐滴加入甲基锂(在二乙醚中的1.04M溶液；26.4ml，27.5mmol)，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟。在相同的温度下向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，然后将混合物加热到室温，用水稀释，用二乙醚萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，减压浓缩，得到粗化合物2(4.17g)。将粗产物不经纯化使用。
(2)将化合物1(209mg，0.634mmol)、化合物2(877mg)和碳酸氢钠(107mg，1.27mmol)在异丙醇(10ml)中的混合物回流45分钟。冷却后，将混合物用水稀释，用氯仿萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩。将残留物溶解在甲苯(5ml)中，将一水合对-甲苯磺酸(24mg，0.126mmol)加入其中，然后将混合物回流45分钟。冷却后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥，减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10->80∶20)纯化，得到化合物3(219mg，86％)糊浆。
MS：403/405[M+H]+，APCI
(3)使用化合物3，用与实施例1(2)和(3)相同的方式，通过反应和处理制备化合物4。
MS：368/370[M+H]+，APCI
实施例150-154
用与上述实施例相同的方式，制备以下化合物。
可以用与上述实施例相同的方式制备以下化合物。
Figure A20058003125700722
Figure A20058003125700741
Figure A20058003125700761
实验实施例1
[对钾-诱导的离体兔膀胱收缩的松弛效果]
从兔(体重：2.0kg至3.5kg)中分离膀胱，并将其浸泡在冰-冷却Krebs-碳酸氢盐溶液(以mM计：118NaCl、4.7KCl、2.55CaCl2、1.18MgSO4、1.18KH2PO4、24.88NaHCO3和11.1葡萄糖)中。粘膜层去除后，将膀胱切割成纵条(5mm长、3-4mm宽)。
将制品架于器官浴槽内，浴槽内含有10ml维持在37℃并用95％O2/5％CO2充气的Krebs溶液。于是，用起始张力2.0±1.0g拉伸制品，通过力-位移传感器测量等量张力下的变化。通过将器官-浴槽溶液改变为高-K+(30mM)Krebs溶液(以mM计：118NaCl、4.7KCl、2.55CaCl2、1.18MgSO4、1.18KH2PO4、24.88NaHCO3和11.1葡萄糖)，将制品预-收缩。
当获得稳定的张力后，向器官浴槽中累积加入化合物(10-8M-10-4M)。化合物的效果表示为以10-4M罂粟碱产生的最大松弛作为100％的百分比。计算50％松弛浓度(IC50)，本发明的该化合物的IC50值范围(μM)在下表1中以等级A、B或C表示。这些范围如下所述。
           3μM≥C＞1μM≥B＞0.5μM≥A
              表1
  试验化合物   IC50值范围
  实施例4(2)   A
  实施例4(3)   B
实验实施例2
[在经麻醉的小鼠中由物质P诱导的节律性膀胱收缩的抑制效果]
对于本实验，使用重在200至300g之间的Sprague-Dawley雌性小鼠(9-12周龄)。在氨基甲酸乙酯麻醉后(皮下给药剂量1.2g/kg)，将插管放置于左右股骨静脉。将一个静脉内导尿管用于化合物的给药，另一个用于物质P(0.33λg/kg/min)输入。我们也将插管插入输尿管以导尿。将聚乙烯导尿管插入颈动脉以连续检测动脉血压和心率。为了连续输入，将膀胱导尿管经尿道插入膀胱，在尿道口周围用绷带绑在适当位置。将导尿管的一端连接到压力传感器以测量膀胱内压力。将导尿管的另一端用于向膀胱输入盐水。血压和心率稳定及膀胱排空后，通过缓慢地用约0.6ml盐水填充膀胱进行膀胱内测量。约10分钟后，物质P的静脉输入(0.33μg/kg/min)开始以稳定排尿反射。获得稳定的规律性膀胱收缩后，在15分钟内给药化合物。将所有的化合物溶解或悬浮于含有0.5％Tween80的盐水中用于静脉内给药(0.1ml/kg)。给药测试化合物后，观察35分钟节律性收缩频率和膀胱内压力。
结果，本发明的化合物降低了膀胱节律性收缩的频率，而不改变收缩的振幅。此外，我们测定了节律性收缩频率通过给药0.25mg/kg化合物被完全抑制的时间(分钟)。本发明的所选择化合物的100％抑制时间(分钟)示于下表2。
           表2
  试验化合物   时间(min)
  实施例1(化合物4) 10.08
  实施例8   8.00
此外，预-给药伊伯利欧毒素(iberiotoxin)，一种选择性大电导钙激活K通道阻断剂(0.15mg/kg，静脉内给药)降低了本发明的化合物对规律性膀胱收缩的抑制效果。因而，表明本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过大电导钙激活K通道开启活性，对预防和治疗疾病如尿频、尿失禁等是有效的。
工业应用性
本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的大电导钙激活K通道开启活性，因而它可以用于预防、缓解和/或治疗尿频、尿失禁、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等等。

Claims (17)

1.一种式(1)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800312570002C1
其中，环A为苯或杂环环；
G为-S(O)p-R7、-O-R7、-N(R8)-R7或
环B为苯、杂环环、环烷或环烯；
环C为选自下式的基团：
Figure A2005800312570002C3
如果当G为-S(O)p-R7、-O-R7或-N(R8)-R7时，环C为式(i)的基团；
R1为选自下式的基团：
Figure A2005800312570002C4
R2和R3可以彼此相同或不同，且各自为氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、卤素、烷酰基、羧基、烷氧羰基、杂环基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基或任选取代的烷基；如果当m为2时，两个R2可以彼此相同或不同，当n为2时，两个R3可以彼此相同或不同；
m和n可以彼此相同或不同，且各自为0、1或2；
R4为氢、烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、甲酰基或任选取代的杂环基；
R5和R6可以彼此相同或不同，且各自为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(其中，环烷基可以与芳基稠合)、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或烷氧羰基，或者R5和R6可以与键合它们的原子结合形成任选取代的杂环环；
R7可以为任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
p为0、1或2；
R8为氢或烷基；
R9为氢或烷基，或者R4和R9可以结合形成亚烷基；和
R10为氢或烷基。
2.根据权利要求1所述的式(1a)的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A2005800312570003C1
其中，环A、环B、环C、R1、R2、R3、R4、m和n具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
3.根据权利要求1或2所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑或噻吩。
4.根据权利要求1至3任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为苯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、喹啉、吡咯、苯并[b]噻吩、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、1，4-苯并二噁烷、哌啶、噁唑或环己烯。
5.根据权利要求1至3任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为五员芳香杂环环。
6.根据权利要求1至3任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为噻吩。
7.根据权利要求1或2所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A和环B可以彼此相同或不同，且各自为苯或吡啶。
8.根据权利要求1至7任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为选自下式的基团：
Figure A2005800312570004C1
其中，R5和R6具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
9.根据权利要求1至7任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为下式的基团：
Figure A2005800312570004C2
其中，R5和R6具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
10.根据权利要求1至7任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为下式的基团：
其中，R5和R6具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
11.根据权利要求1至10任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为氢、烷氧羰基或可以被羟基或烷氧基取代的烷基，R5为氢或可以被相同或不同的1至3个选自下式的基团取代的烷基：
Figure A2005800312570005C1
任选取代的杂环基团
其中，R11为氢、烷基或羟烷基；R12和R13可以彼此相同或不同，且各自为氢、烷基、羟烷基或烷氧烷基；R14和R15可以彼此相同或不同，且各自为氢、烷基、烷氧羰基、烷酰基或任选取代的杂环基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，m和n可以彼此相同或不同，且各自为0或1。
13.根据权利要求1至12任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3可以彼此相同或不同，且各自为烷氧基、卤素、任选取代的烷基或任选取代的氨基。
14.根据权利要求1至13任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为被1至3个卤素原子任选取代的取代烷基。
15.一种药物，其包括根据权利要求1至14任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至14任一项所述的咪唑化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防大电导钙激活K通道开启活性对其有效的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其是用于预防和/或治疗尿频、尿失禁、哮喘或慢性阻塞性肺病。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4095127A1 (en) 2006-06-26 2022-11-30 Akebia Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
TW200948362A (en) 2008-04-09 2009-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp New compounds and their uses
MY161598A (en) * 2009-01-30 2017-04-28 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{ (1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl} -5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
CN103717214A (zh) 2011-06-06 2014-04-09 阿克比治疗有限公司 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
CN103582163B (zh) * 2012-08-01 2018-10-23 中兴通讯股份有限公司 承载处理方法、承载释放方法、装置及系统
BR112015031027A2 (pt) 2013-06-13 2017-08-29 Akebia Therapeutics Inc Uso de um composto, método in vitro, composição farmacêutica e forma de dosagem única
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
BR112017015852A2 (pt) 2015-01-23 2018-03-27 Akebia Therapeutics Inc forma de cristal, sal hemicálcico, sal hemicálcico di-hidratado, sal monossódico hidratado, sal bissódico monoidratado, sal monossódico anidro e método para preparar o composto 1
IL292262B2 (en) 2015-04-01 2024-02-01 Akebia Therapeutics Inc Formulation of an oral administration form of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
MX2020011845A (es) 2018-05-09 2021-01-15 Akebia Therapeutics Inc Proceso para preparar acido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina -2-carbonil]amino]acetico.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
BR0208956A (pt) * 2001-04-16 2004-07-13 Tanabe Seiyaku Co Abridor de canais de k ativados por cálcio de grande condutância
PE20030547A1 (es) * 2001-09-24 2003-08-18 Bayer Corp Derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
EP1400243A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
KR20060007008A (ko) * 2003-05-08 2006-01-23 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃｏｘ 저해제
WO2005037271A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Large conductance calcium-activated k channel opener

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US20080009506A1 (en) 2008-01-10
AR054083A1 (es) 2007-06-06
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NO20071258L (no) 2007-06-18
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