CN1950358A - 新颖的γ分泌酶抑制剂 - Google Patents

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J·W·克拉德
H·B·乔西恩
D·A·彼萨尼斯基
赵志强
M·D·麦布莱尔
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Abstract

下式的γ－分泌酶抑制剂：在此应当插入如摘要纸件所示的化学式。其可用于治疗多种神经变性疾病，其中，例如：R1包括未被取代或者被取代的芳基或者杂芳基；R2包括－C(O)－Y、亚烷基－C(O)－Y、亚烷基－环亚烷基－C(O)－Y、环亚烷基－亚烷基－C(O)－Y、亚烷基－环亚烷基－亚烷基－C(O)－Y、环亚烷基－C(O)－Y、－S(O)－Y、亚烷基－S(O)－Y、亚烷基－环亚烷基－S(O)－Y、环亚烷基－亚烷基－S(O)－Y、亚烷基－环亚烷基－亚烷基－S(O)－Y、环亚烷基－S(O)－Y、－S(O2)－Y、亚烷基－S(O2)－Y，、亚烷基－环亚烷基S(O2)－Y、环亚烷基－亚烷基S(O2)－Y、亚烷基－环亚烷基－亚烷基－S(O2)－Y和环亚烷基－S(O2)－Y，其中Y如本文所定义，并且其中所述每个亚烷基或者环亚烷基都如本文中所提供可以未被取代或者被取代；R3各自独立地包括H、烷基、O－烷基、OH、N(R9)2、酰基和芳酰基；或者(R3)2部分连同式I中所示其连接的环碳原子一起限定一个羰基，－C(O)－；R3A和R3B各自独立地包括H或者烷基；R11包括芳基、杂芳基、烷基环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基或者烷氧基烷基。一种或者多种式I化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯或者含有其的组合物可以用来治疗比如阿尔茨海默氏病的疾病。

Description

新颖的γ分泌酶抑制剂
                     背景技术
公开于2000年8月13日的WO 00/50391公开了具有氨磺酰部分的化合物，所述化合物可以用于治疗和预防阿尔茨海默氏病以及其它与淀粉状蛋白质沉积有关的疾病。
就当前对于神经变性疾病(比如阿尔茨海默氏病)的治疗和预防的关注而言，对于本领域的有利贡献就是提供可用于上述治疗或者预防的化合物。本发明作出了上述贡献。
                     发明概述
本发明提供了作为γ-分泌酶抑制剂(例如，拮抗剂)和具有下式I的化合物：
Figure A20058001483300311
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，其中：
R1选自未被取代的芳基、被一个或者多个R5基团取代的芳基、未被取代的杂芳基和被一个或者多个R5基团取代的杂芳基；
R2选自-C(O)-Y、-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-C(O)-Y、-环亚烷基-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-C(O)-Y、-环亚烷基-C(O)-Y、-S(O)-Y、-亚烷基-S(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-S(O)-Y、-环亚烷基-亚烷基-S(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-S(O)-Y、-环亚烷基-S(O)-Y、-S(O2)-Y、-亚烷基-S(O2)-Y、-亚烷基-环亚烷基-S(O2)-Y、-环亚烷基-亚烷基-S(O2)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-S(O2)-Y和-环亚烷基-S(O2)-Y；其中各个所述亚烷基或者环亚烷基未被取代或者任选被一个或者多个羟基取代，条件是没有羟基键接在还键接至硫原子的碳原子上；
R3各自独立地选自H、烷基、-O-烷基、-OH、-N(R9)2、酰基和芳酰基；或者
部分(R3)2连同式I中所示它们连接的环碳原子限定成羰基，-C(O)-，条件是当m为大于1的整数时，式I所示环中最多存在一个羰基；
R3A和R3B各自独立地选自H和烷基；
R5独立地选自卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
Y选自-NR6R7、-N(R12)(CH2)bNR6R7(其中b为2～6的整数)、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基烷基杂环烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基、取代杂芳基环烷基、取代芳基杂环烷基和取代杂环烷基烷基；其中在所述Y基团中的所述取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基、取代杂芳基环烷基、取代芳基杂环烷基或者取代杂环烷基烷基中，芳基或者杂芳基部分被独立地选自以下的一个或者多个取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基、-N(R6)C(O)NR6R7和烷基；或者
Y选自以下基团：
Figure A20058001483300321
Figure A20058001483300331
R6和R7独立地选自H、烷基、被1～4个羟基取代的烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基
Figure A20058001483300332
和杂环烷基，条件是如果R6和/或R7为被1～4个羟基取代的烷基，那么没有羟基键接在还键接氮的碳原子上；
R8独立地选自H、-OH、烷基、-O-烷基、被1～4个羟基取代的烷基和-C(O)O-烷基；或者如果r大于1和至少两个R8基团选自烷基、-O-烷基、被1～4个羟基取代的烷基和-C(O)O-烷基，那么这两个R8基团连同它们连接的环碳原子一起限定一个环；
R9各自独立地选自H、烷基、被1～4个羟基取代的烷基、环烷基、被1～4个羟基取代的环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-O-亚烷基-OH、被一个或者多个R5基团取代的芳基、被一个或者多个R5基团取代的杂芳基、未被取代的杂芳基、未被取代的芳基、-亚烷基-C(O)O-烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-芳基和羟基烷基-O-烷基，条件是当R9为被一个或者多个羟基取代的烷基时，没有羟基键接在还键接氮的碳原子上；
R10各自独立地选自H和烷基；
R11选自芳基、取代芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基、烷氧基烷基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基和取代芳基杂环烷基；其中所述R11基团的所述取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基和取代芳基杂环烷基中的芳基或者杂芳基部分被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
R12选自H、烷基、芳基和被一个或者多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
m为0～3的整数，并且如果m大于1，那么m个部分可以彼此相同或者不同；
n为0～3的整数，并且如果n大于1，那么n个部分可以彼此相同或者不同；
o为0～3的整数，并且如果o大于1，那么o个部分可以彼此相同或者不同；
条件是m+n+o为1、2、3或者4；
p为0～4的整数，并且如果p大于1，那么p个部分可以彼此相同或者不同；
r为0～4的整数，并且如果r大于1，那么r个部分可以彼此相同或者不同；
s为0～3的整数，并且如果s大于1，那么s个部分可以彼此相同或者不同；和
Z选自杂环烷基、取代杂环烷基、-NH2、-NH(烷基)、其中各个烷基可以相同或者不同的-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-NH(取代环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-N(烷基)(取代环烷基)、-NH(芳烷基)、-NH(取代芳烷基)、-N(烷基)(芳烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(取代杂环烷基)、-N(烷基)(杂环烷基)、-N(烷基)(取代杂环烷基)、-NH(杂芳烷基)、-NH(取代杂芳烷基)、-NH-亚烷基-(环烷基)、-NH-亚烷基-(取代环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(取代环烷基)、-NH-亚烷基-(杂环烷基)、-NH-亚烷基-(取代杂环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(杂环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(取代杂环烷基)、苯并稠合杂环烷基、取代的苯并稠合杂环烷基、H和-N(羟烷基)2，其中各个烷基可以相同或者不同；其中基团Z的所述取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳基或者取代杂芳基部分被独立地选自以下的一个或者多个取代基所取代：烷基、-OH、烷氧基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-NH2、-NH(烷基)、其中各个烷基相同或者不同的-N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、其中各个烷基相同或者不同的-C(O)N(烷基)2、-C(O)O-烷基、-亚烷基-C(O)O-烷基、哌啶基、吡咯烷基、芳基、杂芳基和其中两个氧原子键接在相同碳原子上的-O-CH2CH2-O-，和条件是所述Z基团的芳基和杂芳基部分未被所述-O-CH2CH2-O-基团取代。
本发明还提供了药物组合物，其中包括有效量的一种或者多种式I化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了抑制γ-分泌酶的方法，包括给药有效量(即，治疗有效量)的一种或者多种式I化合物至需要治疗的患者。
本发明还提供了治疗一种或者多种神经变性疾病的方法，包括给药有效量(即，治疗有效量)的一种或者多种式I化合物至需要治疗的患者。
本发明还提供了抑制淀粉状蛋白质在神经学组织(例如，脑)中、之上或者周围沉积的方法，包括给药有效量(即，治疗有效量)的一种或者多种式I化合物至需要治疗的患者。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药有效量(即，治疗有效量)的一种或者多种式I化合物至需要治疗的患者。
                  发明详述
在一种实施方案中，本发明提供了如上所述的式I化合物。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O2)-Y，或者
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O)2-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C3-C6)环亚烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-环亚丙基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基(OH)-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-环亚丙基-CH2-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-环亚丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C3-C6)环亚烷基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-环亚丙基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-环亚丙基-CH2-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300361
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300371
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300372
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300376
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300382
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
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Figure A20058001483300384
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
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Figure A20058001483300391
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300392
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300394
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300402
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300403
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300404
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300405
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300411
在式I化合物的另一实施方案中，Y为-N(CH2CH2OH)2。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(0)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O2)-Y，或者
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y，
并且Y选自：
Figure A20058001483300412
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300413
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300421
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300422
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300423
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300424
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300431
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300433
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300434
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300441
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300442
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300443
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300444
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300445
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300453
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300454
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300455
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300461
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300463
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300464
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300465
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300471
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300473
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300475
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300481
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300482
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300483
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300491
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
在式I化合物的另一实施方案中，R2为：
Figure A20058001483300493
在式I化合物的另一实施方案中，R2为
-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O)-Y，
-(C0-C12)亚烷基-S(O2)-Y，或者
-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y；
Y为：
Figure A20058001483300501
(R3)2中R3各自独立地选自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R9)2、-(C1-C6)酰基和-(C7-C13)芳酰基；
R3A和R3B各自独立地选自H和-(C1-C6)烷基；
R5独立地选自卤素、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；
R11选自-(C6-C12)芳基、取代-(C6-C12)芳基、-(C6-C12)杂芳基和取代-(C6-C12)杂芳基，其中所述取代-(C6-C12)芳基和取代-(C6-C12)杂芳基被一个或者多个卤素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；
m为0或者1；
n为0或者1；和
o为0或者1。
在式I化合物的另一实施方案中，R2选自-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y和-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y；
Y选自：
Figure A20058001483300511
(R3)2中R3各自独立地选自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(R9)2、-(C1-C6)酰基和-(C7-C13)芳酰基；或者
(R3)2连同式I中所示其连接的环碳原子一起限定成羰基，条件是当m为大于1的整数时，在式I所示环中最多存在一个羰基；
R3A和R3B各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R5独立地选自卤素、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；
R8独立地选自H、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、被羟基取代的-(C1-C6)烷基和-C(O)O-(C1-C6)烷基，条件是如果R8为-OH或者被羟基取代的-(C1-C6)烷基；
R9独立地选自H、烷基和被羟基取代的-(C1-C6)烷基，条件是如果R9为被羟基取代的-(C1-C6)烷基，那么没有羟基键接至还键接氮原子的碳原子上；
R11选自(C6-C12)芳基、取代(C6-C12)芳基、(C6-C12)杂芳基和取代(C6-C12)杂芳基，其中所述取代(C6-C12)芳基和取代(C6-C12)杂芳基被一个或者多个卤素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；
Z选自杂环烷基；
m为0或者1；n为0或者1；和
o为0或者1。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为未被取代的芳基或者被一个或者多个R5基团取代的芳基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个或者多个R5基团取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个或者多个卤原子取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个卤原子取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被氯取代的苯基(例如，对-氯苯基)。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为未被取代的杂芳基(例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridazyl)、吡嗪基(pyrazyl))或者被一个或者多个R5基团取代的杂芳基。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-C(O)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y或者-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-(C3-C6)环亚烷基-C(O)-Y或者-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为环亚丙基-(C1-C6)亚烷基-C(O)-Y或者环亚丙基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为环亚丙基-CH2-C(O)-Y或者环亚丙基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-S(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-S(O)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-S(O)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O)-Y或者-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-(C3-C6)环亚烷基-S(O)-Y或者-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-环亚丙基-(C1-C6)亚烷基-S(O)-Y或者-环亚丙基-S(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-环亚丙基-CH2-S(O)-Y或者-环亚丙基-S(O)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-S(O2)Y、-(C1-C6)亚烷基-S(O2)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-S(O2)-Y、-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O2)-Y或者-(C1-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-(C3-C6)环亚烷基-S(O2)-Y或者-(C3-C6)环亚烷基-(C1-C6)亚烷基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-环亚丙基-(C1-C6)亚烷基-S(O2)-Y或者-环亚丙基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-环亚丙基-CH2-S(O2)-Y或者-环亚丙基-S(O2)-Y。
在式I化合物的另一实施方案中，(R3)2中的R3各自独立地为H、-OH、-NH2、-NH(SO2)-烷基、-NH(SO2)-芳基、-(C2-C6)酰基(例如，乙酰基)或者(C7-C13)芳酰基(例如，苯甲酰基)。
在式I化合物的另一实施方案中，(R3)2中的R3各自为H。
在式I化合物的另一实施方案中，(R3)2连同式I中所示其连接的环碳原子一起限定成羰基，条件是当m为大于1的整数时，在式I所示环中最多存在一个羰基。
在式I化合物的另一实施方案中，(R3)2连同式I中所示其连接的环碳原子一起限定成羰基，并且m为1。
在式I化合物的另一实施方案中，R3A和R3B各自独立地为H或者(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基或者己基)。
在式I化合物的另一实施方案中，R3A和R3B各自为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R5各自独立地为卤素(例如，Cl)、-CF3、-OH、烷氧基(例如，甲氧基)、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基(例如，-C(O)O-CH3或者-C(O)O-CH2CH3)、-OC(O)-烷基(例如，-OC(O)-CH3)、-C(O)O-芳基(例如，-C(O)O-苯基)、-OC(O)-芳基(例如，-OC(O)-苯基)、-C(O)NR6R7(例如，-C(O)N(CH3)2)、-亚烷基-NR6R7(例如，-CH2-N(CH3)2或者-CH2CH2-N(CH3)2)、-N(R6)C(O)-烷基(例如，-N(CH3)C(O)-CH3或者-NHC(O)-CH3)、-N(R6)C(O)-芳基(例如，-N(CH3)C(O)-苯基或者-NHC(O)-苯基)、-N(R6)C(O)-杂芳基(例如，-N(CH3)C(O)-吡啶基或者-NHC(O)-吡啶基)或者-N(R6)C(O)NR6R7(例如，-N(CH3)C(O)N(CH3)2或者-NHC(O)N(CH3)2)。
在式I化合物的另一实施方案中，Y选自：
Figure A20058001483300541
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300542
r为2；
其中一个R8为-(C1-C6)烷基，和另一个R8为-O-(C1-C6)烷基，以及两个R8基团连同它们连接的环碳原子一起形成多环结构。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300551
r为2；
其中一个R8为-(C1-C6)烷基，和另一个R8为-O-(C1-C6)烷基，两个R8基团都键接在相同的环碳原子上，并且两个R8基团与它们连接的环碳原子一起，该两个R8基团限定成螺环。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为：
Figure A20058001483300552
在式I化合物的另一实施方案中，R6和R7独立地选自H、甲基、乙基、羟乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、
Figure A20058001483300561
在式I化合物的另一实施方案中，R8为H、-OH、甲基、甲氧基、乙氧基、-C(O)O-CH3、-C(O)O-CH2CH3或者被1～4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为H、甲基、甲氧基、羟乙基或者羟甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，r为2，以及R8为-OH和-C(O)O-(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，r为2，以及R8为-OH和羟甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为羟甲基并且Z为N-吗啉基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为H和R9为羟乙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为H和R9为甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，至少一个R8为甲基和R9为羟乙基。
在式I化合物的另一实施方案中，至少一个R8为甲基和R9为甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，至少一个R8为甲基和R9为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R9为H、-(C1-C6)烷基(例如，甲基)、被1～4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(例如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(例如，2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基或者杂芳基，条件是R9不是羟甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，R9为H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基。
在式I化合物的另一实施方案中，R10为H或者-(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中，R10为H或者甲基。
在式I化合物的另一实施方案中，R10为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R11选自-(C1-C6)烷基(例如，甲基或者乙基)、(C3-C8)-环烷基(例如，环丙基)、芳基(例如，苯基)、芳基(C1-C6)烷基(例如，苄基或者-(CH2)2苯基)和-(C1-C6)烷氧基烷基(例如，-CH2OCH3)。
在另一实施方案中，式I化合物为以下结构式所表示的化合物：
在另一实施方案中，式I化合物为以下结构式所表示的化合物：
Figure A20058001483300572
在另一实施方案中，式I化合物选自：
Figure A20058001483300591
Figure A20058001483300601
Figure A20058001483300621
Figure A20058001483300631
或者其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure A20058001483300651
Figure A20058001483300661
Figure A20058001483300681
Figure A20058001483300701
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
各个前面加有系数的所涉及部分(例如“m个部分”)是指通过该系数进行量化的部分。由此，例如，术语“m个部分”是指其数量由系数“m”表示的部分。
如上所应用，以及在整个说明书中，除非另有说明，以下术语应当理解为下列含义：
“AcOH”是指乙酸。
“BOP”是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐。
“cat.”是指催化量。
“Cp”是指环戊二烯基。
“DCE”是指二氯乙烷。
“DCM”是指二氯甲烷。
“DIBAL”是指二异丁基氢化铝。
“EDCl”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“Et”是指乙基。
“H3O+”酸性水溶液。
“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。
“HOBT”是指1-羟基苯并三唑水合物。
“LAH”是指氢化铝锂。
“LDA”是指二异丙基氨基锂。
“MCPBA”是指间-氯过苯甲酸。
“Me”是指甲基。
“MsCl”是指甲磺酰氯。
“NMM”是指N-甲基吗啉。
“t-Bu”是指叔丁基。
“Ph”是指苯基。
“TBSCl”是指叔丁基二甲基氯化硅。
“TBSOTf”是指叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
“TBS”是指叔丁基二甲基甲硅烷基。
“TBAF”是指四丁基氟化铵。
“Tebbe试剂”是指
Figure A20058001483300711
“TEMPO”是指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基。
“Tf”是指三氟甲磺酰基。
“THF”是指四氢呋喃。
“TLC”是指薄层色谱法。
“Ts”是指甲苯磺酰基(还称为″tosyl″)。
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类以及其它哺乳动物。
术语“取代”是指指定原子上的一个或者多个氢原子替换为选定的指定基团，条件是在当前条件下没有超出指定原子的正常价，并且所述取代可以形成稳定的化合物。只有当所述结合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的结合才是允许的。术语“稳定化合物”或者“稳定结构”是指具有足以从反应混合物中分离至有效纯度和配制成有效治疗剂的稳定性的化合物。
术语“任选取代”是指任选被特定基团、自由基或者部分取代。
对于化合物，术语“分离”或者“为分离形式”是指所述化合物从合成工艺、天然源或者其组合分离后的物质状态。对于化合物，术语“纯化的”或者“为纯化形式”是指根据在此所述纯化工艺或者本领域熟练技术人员所熟知的工艺之后获得的、通过在此所述标准分析技术或者本领域熟练结束人员所熟知的标准分析技术表征的具有充分纯度的所述化合物的物理状态。
“烷基”是指可以为直链或者支链并且在链上含有约1～约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链上含有约1～约12个碳原子。更优选烷基在链上含有约1～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约1～约6个碳原子的基团。术语“取代烷基”是指可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代的烷基，所述各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)。适宜烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链上还有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上含有约2～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。“低级烯基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约2～约6个碳原子的烯基。术语“取代烯基”是指可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代的烯基，各个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链上还有约2～约12个碳原子，并且更优选在链上含有约2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约2～约6个碳原子的炔基。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”是指可以被一个或者多个可以相同或者不同的取代基取代的炔基，各个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“亚烷基”是指通过从如上所定义的烷基中除去一个氢原子而获得的双官能团基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即，-CH2-)、亚乙基(即，-CH2-CH2-或者-CH(CH3)-)和亚丙基(即，-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH2-CH3)-或者-CH2-CH(CH3)-)。
“亚烷基(OH)”是指被一个或者多个-OH基团取代的如上所定义的亚烷基。亚烷基(OH)的非限制性实例包括-CH(OH)-、-CH2CH(OH)-等等。
“芳基”(有时简写为“Ar”)是指含有约6～约14个碳原子的芳香单环或者多环系统，优选含有约6～约10个碳原子。所述芳基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5～约14个环原子的芳香单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中一个或者多个环原子为不是碳原子的元素，例如氮、氧或者硫，单独或者组合使用。优选杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如本文所定义的“环状系统取代基”所取代。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等等。
“芳烷基”(或者“芳基烷基”)是指其中芳基和烷基为先前所述的芳基和烷基的芳基-烷基-基团。优选芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。键接至母体部分的键连接烷基。
“烷基芳基”是指其中烷基和芳基为如先前所述的烷基和芳基的烷基-芳基-基团。优选烷基芳基包括低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。键接至母体部分的键连接芳基。
“环烷基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环系统，优选含有约5～约10个碳原子。优选环烷基环含有约5～约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如上所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降莰烷基和金刚烷基等等。
“卤代”是指氟、氯、溴或者碘基团。优选氟代、氯代或者溴代，并且更优选氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或者碘。优选氟、氯或者溴，并且更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指烷基中一个或者多个氢原子被如上所定义的卤代基团替换的如上所定义的烷基。
“环状系统取代基”是指连接在芳环或者非芳环系统上的取代基，例如，其替换所述环系统上存在的氢。所述环状系统取代基可以相同或者不同，各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳基烯基(aralkenyl)、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳基烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或者不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环状系统取代基”还指其中1～2个环原子可以为杂原子的3～7个环原子的环，其通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环烷基或者杂环烯基环上的两个环氢原子连接在芳基、杂芳基、杂环烷基或者杂环烯基环上。其非限制性实例包括：
Figure A20058001483300751
等等。
“环烯基”是指含有约3～约10个碳原子的非芳香单环或者多环系统，优选含有约5～约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5～约7个环原子。所述环烯基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如上所定义的“环状系统取代基”所取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降莰烯基。
“杂环烯基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中环系统中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素(例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫)并且其中含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基含有约5～约6个环原子。在杂环烯基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基可以任选被一个或者多个环状系统取代基所取代，其中“环状系统取代基”如上所定义。所述杂环烯基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃和氟代二氢呋喃等等。适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[ 2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基和二氢噻喃基等等。
“杂环烷基”是指含有约3～约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状系统，优选约5～约10个环原子，其中环系统中的一个或者多个原子为不是碳原子的元素(例如单独或者联合使用的氮、氧或者硫)。在所述环状系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烷基含有约5～约6个环原子。在杂环烷基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烷基在碳原子和/或杂原子上可以任选被一个或者多个可以相同或者不同的如上所定义的“环状系统取代基”取代。所述杂环烷基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的大环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基等等。
应当指出，在本发明含杂原子的环状系统中，没有羟基连接在与N、O或者S相邻的碳原子上，以及没有N或者S基团连接在与其它杂原子相邻的碳原子上。由此，例如，在以下环中：
没有-OH直接连接在标记为2和5的碳原子上。
“芳基杂环烷基”是指衍生于稠合芳基和杂环烷基的基团，其中芳基和杂环烷基环共用两个原子，并且环中的共用原子可以都是碳原子或者当杂原子中的一个或者多个为氮原子时，其中一个或者两个共用原子可以为氮。适宜的芳基杂环烷基的非限制性实例包括二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢吲哚和二氢异吲哚。键接至母体部分的键连接杂环烷基环。
“芳基环烷基”是指衍生于稠合芳基和环烷基的基团，其中所述芳基和环烷基环具有两个共用的碳原子。优选芳基环烷基为其中芳基为苯基和环烷基为由约5～约6个环原子组成的环烷基的那些芳基环烷基。所述芳基环烷基可以任选被一个或者多个环状系统取代基所取代，其中“环状系统取代基”如上所定义。适宜的芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等等。键接至母体部分的键连接非芳香碳原子。
“环烷基芳基”是指衍生于如本文对芳基环烷基所述的稠合芳基环烷基的基团，不过键接至母体部分的键连接芳香碳原子。
“杂芳基环烷基”是指衍生于如本文所定义的稠合杂芳基和环烷基的基团，其中所述杂芳基和环烷基环具有两个共用的碳原子。优选杂芳基环烷基为其中杂芳基为由约5～约6个环原子组成的杂芳基和环烷基为由约5～约6个环原子组成的环烷基的那些杂芳基环烷基。在杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂芳基环烷基可以任选被一个或者多个环状系统取代基所取代，其中“环状系统取代基”如上所定义。杂芳基环烷基中杂芳基部分的氮原子任选可以被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉喔基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基和1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等等。键接至母体部分的键连接非芳香碳原子。
“环烷基杂芳基”是指衍生于如本文杂芳基环烷基中所述的稠合杂芳基环烷基基团，不过键接至母体部分的键连接芳香碳原子。
“芳基烯基”是指其中芳基和烯基为如先前所述的芳基和烯基的芳基-烯基-基团。优选芳基烯基含有低级烯基。适宜的芳基烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基2-萘乙烯基。键接至母体部分的键连接烯基。
“芳基炔基”是指其中芳基和炔基为如先前所述的芳基和炔基的芳基-炔基-基团。优选芳基炔基含有低级炔基。键接至母体部分的键连接炔基。适宜的芳基炔基的非限制性实例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”(或者“杂芳基烷基”)是指其中杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如先前所述。优选杂芳烷基包含低级烷基。适宜的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。键接至母体部分的键连接烷基。
“杂芳基烯基”是指杂芳基-烯基-基团，其中所述杂芳基和烯基如先前所定义。优选杂芳基烯基含有低级烯基。适宜的杂芳基烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。键接至母体部分的键连接烯基。
“杂芳基炔基”是指杂芳基-炔基-基团，其中所述杂芳基和炔基如先前所定义。优选在芳基炔基含有低级炔基。适宜的杂芳基炔基的非限制性实例包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。键接至母体部分的键连接炔基。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如先前所定义。优选羟烷基含有低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或者环炔基-C(O)-，其中所述多种基团如先前所述。键接至母体部分的键连接羰基。优选酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中所述芳基如先前所述。键接至母体部分的键连接羰基。适宜芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-，其中所述杂芳基如先前所述。适宜的杂芳酰基的非限制性实例包括烟酰基和吡咯-2-基甲酰基。键接至母体部分的键连接羰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如先前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。键接至母体部分的键连接醚氧原子。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如先前所述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。键接至母体部分的键连接醚氧原子。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如先前所述。适宜芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基。键接至母体部分的键连接醚氧原子。
“烷基氨基”是指其中氮上的一个或者多个氢原子被如上所定义的烷基所取代的-NH2或者-NH3 +基团。
“芳基氨基”是指其中氮上的一个或者多个氢原子被如上所定义的芳基所取代的-NH2或者-NH3 +基团。
“烷基硫基”是指烷基-S-基团，其中所述烷基如先前所述。适宜的烷基硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基和庚硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。
“芳基硫基”是指芳基-S-基团，其中所述芳基如先前所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中所述芳烷基如先前所述。适宜的芳烷基硫基的非限制性实例为苯甲硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基如前所述。适当的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。键接至母体部分的键连接硫原子。
“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-。适宜的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。适宜的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。
“芳基烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。适宜的芳基烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧羰基。键接至母体部分的键连接羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选其中烷基为低级烷基的那些烷基磺酰基。键接至母体部分的键连接磺酰基。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。优选烷基亚磺酰基为其中烷基为低级烷基的那些烷基亚磺酰基。键接至母体部分的键连接亚硫酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。键接至母体部分的键连接磺酰基。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-基团。键接至母体部分的键连接亚硫酰基。
术语“环亚烷基”是指取代在带有环状基团的亚烷基中的相同碳原子。其非限制性实例包括
和
Figure A20058001483300792
还应当指出，在此假定正文、方案、实施例和表格中出现的具有不饱和化合价的任何杂原子连接有充分数量的氢原子，以饱和其化合价。
当化合物中的官能团被称为“保护”官能团时，这是指该基团处于修饰形式，从而排除当所述化合物进行反应时受保护位置的不期望副反应。适宜的保护基团可以由本领域熟练技术人员确认并且可以参考标准教科书，比如，例如T.W.Greene等人的Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York，其全文在此引入作为参考。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R3等等)在任何组分或者在式I中出现超过一次时，它在各次出现时的定义与其它各次出现时的定义无关。
关于化合物中各部分(例如，取代基、基团或者环)的数目，除非另外限定外，词组“一个或者多个”和“至少一个”是指可以存在化学上允许数量的部分，关于该部分的最大数量的确定完全属于本领域熟练技术人员的知识范围。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有规定量的指定成分的产品，以及任何由规定量的指定成分组合物直接或者间接得到的产品。
作为化学键的波形线
Figure A20058001483300801
通常表示例如，含有(R)-和(S)-立体化学的可能异构体的混合物或者其中任意一种。例如，
Figure A20058001483300802
是指包含 和
在此还预期本发明化合物的前药和溶剂化物。在此使用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，该化合物通过给药至主体，通过新陈代谢或者化学过程进行化学转化，从而形成式I化合物或者其盐和/或溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.SymposiumSeries以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，它们的全文都在此引入作为参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物能够得到分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量”或者“治疗有效量”意图是描述本发明化合物或者组合物有效抑制γ-分泌酶并且由此在适宜的患者中产生期望治疗学效果的量。
式I化合物可以形成盐，所述盐同样包括在本发明范围内。除非另有说明，在此涉及的式I化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物兼具碱性部分(比如但不限于吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐，不过其它盐也是有效的。式I化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式I化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种盐沉淀的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。
例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、pectinates、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(比如在此所记载的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)和十一酸盐等等。此外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成药学上有效的盐的酸在以下文献中得到了论述，例如，P.Stahl等人，Camille G.(eds.)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use，(2002)Zurich；Wiley-VCH；S.Berge等人Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在它们的网址上)。这些公开文献都在此引入作为参考。
例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如钙和镁盐)、与有机碱(例如，有机胺)形成的盐(比如，N，N′-双苄基乙撑二胺、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(去氢松香基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺)和与氨基酸(比如精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以与试剂进行季铵化，所述溶剂比如低级卤代烷基(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它溶剂。
所有上述酸式盐和碱式盐都确定为本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
具有羧基的本发明化合物可以与醇形成药学上可接受的酯。适宜的醇的实例包括甲醇和乙醇。
同样，具有羟基的本发明化合物可以与羧酸(例如，乙酸)形成药学上可接受的酯。
式I化合物、其盐、溶剂化物和前药可以以它们的互变异构形式(例如，为酰胺或者亚氨醚)存在。在此预期所有上述互变异构形式都包括在本发明范围内。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，所述化合物比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可以存在立体异构体的化合物，所述立体异构体包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式。本发明化合物的单个立体异构体，例如，可以基本上不含其它异构体，或者可以例如，作为外消旋物存在或者与其它所有或其它选择的立体异构体混合存在。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”和“前药”等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物和前药。
在此还意图将式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂化物和/或前药的多晶形式包括在本发明范围内。
在此认为，在本发明说明书和/或权利要求中具有不饱和化合价的任何通式、化合物、部分或者化学说明具有饱和化合价所需的氢原子数。
根据本发明的化合物具有药理学性能；特别是，式I化合物可以用于治疗或者预防神经变性疾病，比如阿尔茨海默氏病以及其它与淀粉状蛋白质沉积有关的疾病。
本领域熟练技术人员应当理解，术语“神经变性疾病”具有其通常接受的医药含义，描述了源于异常神经元功能(包括神经元死亡和神经递质或者神经中毒物质的异常释放)的疾病和症状。在本发明情形中，它还包括所有由异常β淀粉状蛋白质水平所引起的疾病。上述疾病的实例包括但不限于，阿尔茨海默氏病、与老龄相关的痴呆症、脑或者系统性淀粉样变、具有淀粉样变性的遗传脑出血和唐氏先天愚症。
画于环系统中的线，比如，例如：
Figure A20058001483300831
表示所示线(键)可以连接在任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知，其中于从具体原子画出的键末端没有表明基团的键表示有甲基通过该键连接在所述原子上。例如：
表示
Figure A20058001483300842
Figure A20058001483300843
表示 和
Figure A20058001483300845
表示
Figure A20058001483300846
式I化合物可以通过本领域熟练技术人员所熟知的多种方法和如下所述方法进行制备。
药物组合物可以包含一种或者多种式I化合物。对于由本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性化合物。适宜的固体载体是本领域已知的固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中，其在此引入作为参考。
液体形式制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。水或者水-丙二醇溶液可以作为胃肠外注射的实例或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。
适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以协同有药学上可接受的载体，比如惰性压缩气体(例如，氮气)。
还包括在使用前不久意图转化为用于口服或者胃肠外给药的液体形式制剂的固体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。
还可以将药物制剂配制成单位剂型。在这种形式下，制剂被再分成含有适当量活性化合物的适宜尺寸单位剂量，例如实现期望目的的有效量。
单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用而变化或者调节为约0.01mg～约1000mg，优选约0.01mg～约750mg，更优选约0.01mg～约500mg，并且最优选约0.01mg～约250mg。
使用的实际剂量可以取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度进行变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据伺服临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和计量以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服服药的推荐日剂量方案可以为约0.04mg/天～约4000mg/天，一次或者分为四个剂量给药。
本发明代表性的化合物包括但不限于实施例1～24化合物。
式I化合物可以通过本领域熟练技术人员所熟知的多种方法和如下所述方法进行制备。
一般方案1A：R2中-(C0-C12)亚烷基链的形成
Figure A20058001483300861
反应步骤
(a)NaOH/H2O/EtOH或者THF/LiOH/H2O
(b)(C(O)Cl)2/DCM/DMF(cat.)或者SOCl2/溶剂
(c)重氮甲烷
(d)Ag+/H2O/有机共溶剂
(e)LAH
(f)DIBAL
(g)RuCl3(cat.)/NaIO4
(h)乙硼烷
(i)Dess-Martin或者Swern氧化条件(例如，如Dess，D.B.，Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1983，vol.48，始于p，4155；Omura，K.，Swern，D.Tetrahedron，1978，vol.34，始于p.1651中所述；其全部内容在此引入作为参考)
(j)甲氧基甲基三苯基磷溴化物(或者氯化物)/碱
(k)H3O+
(l)NaClO2
酯I可以通过，例如U.S.Serial No.10/358,898(化合物19)中所述进行制备；该申请的全文在此引入作为参考。化合物I可以通过直接水解(即，步骤(a))转化为羧酸II，或者通过两步方法转化为羧酸II，其中在步骤(e)中将酯I还原成醇VI，随后在步骤(g)中氧化VI。化合物II的羧酸侧链可以利用Arndt-Eistert合成，经中间体III和IV得到同系化，例如如W.E.Bachmann，Org，React.1，38-39，1942(其全文在此引入作为参考)中所述，从而得到同系化的羧酸V。化合物V的羧酸侧链可以通过重复Arndt-Eistert合成步骤(即，使用化合物V作为原料，然后顺序运用步骤(b)、(c)和(d))得到进一步同系化。通过按上述方式重复Arndt-Eistert合成步骤，可以制备得到任何期望长度的亚烷基链(例如，如以下一般方案1B中所述)。
另外，同系化可以通过或者用DIBAL还原化合物I(即，步骤(f))或者在步骤(i)中氧化醇VI制备醛VII而得到进行。醇VI可以通过在步骤(e)中还原化合物I或者通过在步骤(h)中还原化合物II而得到制备。随后，醛VII可以在Wittig反应条件(例如，步骤(j))下进行反应生成烯醇醚VIII，其随后水解成醛IX(例如，步骤(k))。
在另一种醛IX的合成方法中，首先可以将醇VI转化为碘化物(例如通过三苯基膦与碘的组合(一般方案1Aa))，随后用氰化物取代碘化物和用DIBAL还原所得的腈，从而可以得到醛IX。
一般方案1Aa：醛IX的替代合成法
Figure A20058001483300871
反应步骤
(aa)PPh3/I2
(bb)n-Bu4NCN
(cc)DIBAL
可以从醛IX开始重复使用Wittig反应条件的相同同系化循环，或者可以将醛IX氧化成相应的酸V和通过重复如上所述的Arnd-Eistert合成步骤进行进一步同系化，从而提供化合物X，如下方案1B所示。
一般方案1B：羧酸侧链的反复同系化
Figure A20058001483300881
当然，一般方案1A中的原料I仅仅是多种可以用作制备根据式I化合物的可能原料中的一种。例如，描述于一般方案1A和1B中的同系化反应条件并不限于其中下标n和o都是0(例如，化合物I)的原料。
一般方案2A：R2中环亚丙基部分的形成
Figure A20058001483300882
反应步骤
(m)SOCl2/MeOH
(n)Tebbe试剂
(o)H3O+
(p)t-BuSiMe2-OS(O2)CF3/Et3N
(q)MCPBA
(r)Ph3CH3P+Cl-/BuLi
(s)四丁基氟化铵
(t)Et2Zn/ICH2Cl
(u)RuCl3/NaIO4
在步骤(m)中可以将羧酸X(例如，根据一般方案1B制备的羧酸)转化为甲酯XI，然后可以通过许多已知方法将该甲酯转化为烯丙基醇XVII。例如，可以通过在步骤(n)中用Tebbe试剂进行烯化作用将甲酯XI转化为烯醇酯XII(S.H.Pine等人，Org.Synth.，69，72-79，1990，其全文在此引入作为参考)，随后在步骤(o)中通过水解将其转化为酮XIII。然后，在步骤(p)中将酮XIII转化为甲硅烷基烯醇醚XIV，和在步骤(q)中对其进行氧化(N.Yamamoto，M.Isobe，Tetrahedron 1993，49(30)，6581-6590，其在此引入作为参考)，从而形成叔丁基二甲基甲硅氧基酮XV。在步骤(r)中对酮XV进行Wittig烯化作用，得到化合物XVI。在步骤(s)中对化合物XVI的甲硅烷基保护基进行裂解，形成烯丙基醇XVII，该烯丙基醇XVII在步骤(t)中进行环丙烷化(cyclopropanated)，从而得到醇XVIII。然后在步骤(u)中对醇XVIII进行氧化，从而得到羧酸XIX。如果期望，可以如上一般方案1B中所述对所述羧酸进行进一步同系化，从而得到化合物XX。
一般方案2Aa：酮XIII的替代合成法
Figure A20058001483300891
反应步骤
(dd)HN(OMe)Me/i-PrMgCl
(ee)MeMgBr
(ff)DIBAL
(gg)Dess-Martin过碘烷(periodinane)
在步骤(dd)中可以将酯XI转化为N-甲基-N-甲氧基酰胺，该化合物可以进一步与甲基格氏试剂反应(ee)，从而得到酮XIII。另外，酯XI可以通过，例如用DIBAL还原转化成醛。所得醛与甲基格氏试剂反应可以得到仲醇，该仲醇在步骤(gg)中可以被氧化成酮XIII。
一般方案2Ab：酮XIII转化为醇XVII的替代方法
反应步骤
(hh)LDA/2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶
(ii)MeOH/CO/Pd(PPh3)4(cat.)
(jj)DIBAL
酮XIII可以在步骤(hh)中转化为烯醇三氟甲酸酯。随后，在步骤(ii)中可以使用一氧化碳对上述烯醇三氟甲酸酯进行羰基化反应，从而得到共轭酯。在步骤(jj)中对上述酯进行还原，例如用过量DIBAL进行还原，从而得到醇XVII。
一般方案2B：R2中-(C3-C6)环亚烷基部分的形成
Figure A20058001483300902
                  Hal＝I，Br，Ts
当R2侧链具有紧邻亚甲基定位的羰基时，环亚烷基部分而非环丙基可以通过，例如一般方案2B所述方法得到形成。例如，在适宜的碱存在下，可以使化合物XXI与二卤化物或者双甲苯磺酸酯反应，从而形成环亚烷基酮XXII。本领域熟练技术人员应当认可，XXI仅仅是XI的特例，其中c至少为1。
同样，一般方案2A和2B中的原料XX和XXI并非在一般方案2A和2B中用来制备根据式I化合物的唯一可能原料。例如，描述于一般方案2A和2B中的成环反应条件并不限于其中下标n和o都为0的原料(例如，化合物XX和XXI)。
一般方案3：R2中亚烷基链增长和-(C3-C6)环亚烷基形成的结合
本领域熟练技术人员应当认可，可以将亚烷基链增长方法(例如，一般方案1A和1B)和环亚烷基形成方法(例如，一般方案2A和2B)以不同方式结合，从而形成根据式I化合物R2上侧链亚烷基和环亚烷基部分的不同组合。例如，如一般方案3所示，可以对化合物I进行同系化，从而将亚烷基链延长至期望的程度，然后可以形成环亚烷基部分，随后，如果期望，通过另外进行亚烷基的同系化，从而得到化合物XXIII。
一般方案4：R2中-C(O)-、-S(O)-和-S(O2)-部分的形成
Figure A20058001483300912
可以通过与硼氢化合物反应将羧酸X或者XX或者XXIII还原成相应的醇XXIV。随后，可以使醇XXIV与适宜的试剂(比如甲磺酰氯和三乙胺)反应，从而形成具有适宜的离去基团的化合物，例如甲磺酸酯XXV。随后，可以用硫代乙酸钾对甲磺酸酯基团进行替换，从而形成硫代乙酸酯XXVI，该酯进行水解(例如，甲醇钠的甲醇溶液)后形成硫醇XXVII。用磺酰氯对该硫醇XXVII进行氧化，从而得到亚磺酰氯XXVIII(Youn，J.-H.；Herrmann，R.；Synthesis 1987(1)，72，其全文在此引入作为参考)。用过量氯气对硫醇XXVII进行氧化，从而得到磺酰氯XXIX(Barnard，D.；Percy，E.J.；J Chem Soc 1962，1667，其全文在此引入作为参考)。另外，羧酸X或者XX或者XXIII与草酰氯反应(任选存在催化量的DMF)得到酰氯XXX。
本领域熟练技术人员应当认可，描述于以上一般方案4中的反应并不限于所示的具体原料，也可以用其它羧酸化合物进行反应。
一般方案5：R5中Y部分的引入
Figure A20058001483300921
R2中的Y部分可以通过任选在有机碱(比如三乙胺)存在下，使适当的亚磺酰氯、磺酰氯或者酰氯(例如，如方案4中所制备)与适当的HY反应而得到引入。例如，可以使化合物XXVIII、XXIX和XXX与HY(例如，其中HY为哌啶、吡咯烷、取代哌啶、取代吡咯烷等等)反应，从而形成根据式I的化合物XXXI、XXXII和XXXIII。化合物XXXIII还可以通过应用酰胺形成条件，将羧酸X、XX或者XXIII与HY偶联起来得到制备，所述酰胺形成条件例如Humphrey，J.M.，Chamberlin，R.，Chem.Rev.，1997，Vol.97，pp.2243-2266中所述的条件，其全部内容在此引入作为参考。
一般方案6：哌啶核的替代形成法
Figure A20058001483300931
本发明化合物的哌啶“核”可以通过使烯烃XXXVII和亚胺XXXIX发生环加成反应而得到制备。烯烃XXXVII可以通过醛XXXIV与正膦XXXV的Wittig反应得到制备，形成α，β-不饱和酮XXXVI。烯醇醚XXXVII可以通过用TBSCl捕获烯醇化物XXXVI而得到形成。所得TBS烯醇醚XL可以用弱酸进行水解，从而形成哌啶酮XLI。可以将酮XLI还原成醇XLII。本领域熟练技术人员应当认可，可以对酮XLI和醇XLII进行进一步修饰，从而得到化合物XLIII和XLIV，其表示本文权利要求的结构I的子集。
根据式I的化合物的具体制备实施例描述如下。
实施例1的制备
Figure A20058001483300941
                        实施例1
甲酯1按照类似于U.S.Serial No.10/358,898中实施例173中乙酯5的方式进行制备，如下所示。
甲酯1的制备
Figure A20058001483300942
步骤1：向冷(6℃)的6-溴吡啶甲酸(40.0g，198mmol)的无水甲醇(750mL)混合物中缓缓加入亚硫酰氯(58mL)。使温度逐渐升高至34℃，同时所有的6-溴吡啶甲酸都得到了溶解。将此混合物回流5小时。在真空下将溶剂除去，将所得残余物溶于2L乙酸乙酯中，并且用2L饱和碳酸钠对其进行洗涤。所得水相用1.5L乙酸乙酯进行再提取。合并的有机相用1.5L盐水洗涤、用无水MgSO4干燥、过滤和浓缩至干燥，从而得到为灰白色固体的6-溴吡啶甲酸甲酯(34.0g)。
步骤2：在3，5-二氟苯基硼酸(40，6g，263.9mmol)、四(三苯基膦)化钯(23.5g，20.3mmol)和碳酸钠(45.2g，426mmol)存在下，在甲苯(572mL)和乙醇(286mL)中将6-溴吡啶甲酸甲酯(43.8g，202.8mmol)在80℃下加热16小时。将上述混合物冷却至室温，并且在rotovap中对其进行浓缩，从而除去溶剂。将所得残余物吸收于1.3LDCM中并且用800mL水将其洗涤两次。合并的水相用500mL DCM进行提取。将有机相合并，然后用盐水洗涤、干燥和浓缩，从而得到大约90g深色半固体物质。将上述物质与280mL DCM混合并且将其装载在1.5L硅胶吸附塔(使用己烷进行预填充)上，和用梯度为10～30％的乙酸乙酯己烷溶液对其进行洗脱。将溶剂蒸发并进行干燥后，得到45.6g灰白色产品。
步骤3：在氢气气氛下，将得自于步骤2的产品(45.6g，183.0mmol)的甲醇(2.4L)和冰醋酸(600mL)溶液在氧化铂(12.5g)存在下搅拌72小时。然后，用氮气对上述反应混合物进行排空，将反应混合物过滤和随后在真空下对其进行浓缩。将所得残余物吸收在水中、用饱和碳酸钠对其进行处理和用DCM对其进行提取。所得有机相用无水Na2SO4进行干燥并且在真空下进行浓缩，从而得到淡黄色泡沫(44.5g)。
步骤4：用4-氯苯磺酰氯(110g，523mmol)对得自于步骤3的产品(44.5g，174mmol)的吡啶(300mL)溶液进行处理。将上述混合物在60℃下加热4小时、冷却至室温、在真空下进行浓缩和在硅胶上对所得残余物进行快速色谱法(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，从而得到70.5g为白色粉末的甲酯。
反应方案1
步骤1：向0℃的7.0g(16.3mmol)酯1化合物的20.0mL无水THF溶液中，滴加加入50.0mL在甲苯中大约为1M的Tebbe试剂，随后向其中滴加加入8.0mL吡啶。在环境温度下将上述混合物搅拌3小时，通过将混合物导入大约200g碎冰中将反应猝灭。然后将大约200mL DCM加入其中，并且将所得混合物搅拌30分钟。然后，将有机相与水相和无机沉淀分离。用DCM对水相进行再提取，和将有机相合并。然后，用无水硫酸钠将合并的有机相干燥过夜，然后将所得固体滤过Celite(即，硅藻土过滤剂)。将有机溶剂蒸发和对所得残余物进行快速色谱法(200g硅胶，10～15％乙酸乙酯的己烷溶液作为溶剂)，从而得到大约6.0g烯醇醚2。
步骤2：向1.0g烯醇醚2的20.0mL丙酮和5mL DCM(为了溶解加入)混合物中加入0.5mL TFA。将所得混合物搅拌45分钟，在此期间溶液中有沉淀产生。将上述混合物的挥发性组分除去，从而得到固体残余物。将所得固体残余物再溶于DCM中并且用50％饱和NaHCO3水溶液对其进行洗涤。然后对所得溶液进行干燥、浓缩和使其通过10g硅胶塞，使用10％DCM、10％EtOAc和80％己烷的混合物作为溶剂，从而得到900mg酮3。
步骤3：向10.05g(24.3mmol)酮3的140mL DCM混合物中加入4.92g(48.6mmol)三乙胺和8.00g(30.4mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。将上述混合物搅拌过夜、用冰冻水和盐水(饱和NaCl水溶液)洗涤、用无水硫酸钠干燥、浓缩和随后将其在60℃下暴露于高真空下2小时，从而得到13.9g粗TBS烯醇醚4。
步骤4：在1小时时间内，向13.9g粗TBS烯醇醚4的100.0mLDCM溶液中滴加加入4.54g MCPBA的100.0mL DCM溶液(含有57～86％活性物质的工业MCPBA)。将上述混合物再另外搅拌25分钟。因为通过反应混合物后处理部分的NMR分析得知反应未进行完全(使用如下所述的后处理条件)，再将在10mL DCM中的1.0g MCPBA加入其中，并且将所得混合物再另外搅拌20分钟。然后，所得混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤、用无水硫酸钠干燥和对其进行浓缩。所得产品用色谱法在120g硅胶上进行纯化，使用10％EtOAc的己烷溶液作为溶剂，从而得到9.3g酮5。
步骤5：在-40℃下，向3.5g(9.9mmol)甲基三苯基膦溴化物的THF(20mL)悬浮液中加入3.8mL(9.6mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。在-40℃下将上述悬浮液搅拌5分钟，然后在0℃下将其搅拌25分钟。然后将2.0g(3.7mmol)酮5的无水THF(10.0mL)溶液缓缓加入到上述悬浮液中。将所得反应混合物在0℃下搅拌过夜。上述反应混合物用水猝灭、用EtOAc提取、用水和盐水洗涤并且随后用无水硫酸镁进行干燥。所得浓缩产品通过使用0～15％梯度的乙酸乙酯己烷溶液的色谱法进行纯化，从而得到950mg烯烃6。
步骤6：向1.0g(2.0mmol)烯烃6的THF(32.0ml)混合物中加入4.0mL(4.0mmol)TBAF(在THF中为1M)。然后，将上述混合物搅拌2h。对混合物进行的TLC分析(20％EtOAc/己烷；固定相二氧化硅)表明反应已经进行完全，并且产生了更为极性的产品。将溶剂从上述混合物中蒸发并且将所得残余物分配在DCM和水之间。将有机相和水相分离，所得有机相用水和盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并进行浓缩，从而得到1.0g粗醇7。
步骤7：在0℃下，向20.0mL DCM和14.0mL(14mmol)1M二乙基锌己烷溶液的混合物中滴加加入1.0mL(14mmol)氯碘甲烷。在0℃下将上述混合物搅拌10分钟，然后向其中滴加加入1.0g醇7的20.0mL DCM溶液。在环境温度下，将上述混合物搅拌3.5小时。上述反应混合物用NH4Cl水溶液(20％)猝灭、用DCM提取并且随后用水和盐水进行洗涤。将有机相和水相分离，所得有机相用无水硫酸镁干燥并进行浓缩。所得产品通过使用0～25％梯度的乙酸乙酯己烷溶液的硅胶色谱法进行纯化，从而得到550mg环丙基甲醇8。
步骤8：向4.0mL CCl4和4.0mL CH3CN混合物中的550mg(1.24mmol)化合物8中加入1.1g(4.98mmol)NaIO4的6.0mL水溶液，随后加入25mg(0.12mmol)RuCl3·H2O。将所得暗褐色混合物搅拌过夜，然后将其分配在DCM和水之间。将水相和有机相分离，所得水相用DCM进行再提取。将有机相合并，然后用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥和进行浓缩，从而得到560mg粗酸9。
步骤9：向560mg(1.19mmol)酸9的DCM(18.0ml)溶液中加入0.625mL(7.15mmol)草酰氯。将上述混合物搅拌2.5小时。将溶剂除去并且将所得残余物置于高真空下5小时，从而得到550mg酰氯10。
步骤10：(a)重氮甲烷的制备。将14.0mL 5M NaOH和67.0mL乙醚加入到250mL烧瓶中。使用冰/NaCl浴将上述混合物冷却至-5℃(内部温度)。在振荡下，将3.0g(20.4mmol)1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍分份加入到上述混合物中。将黄色醚层倾析入预冷却的烧瓶中并且用数个KOH小丸对其进行干燥。将所得重氮甲烷溶液保持在松散封盖的烧瓶中、用冰/NaCl冷却并且在生成之后10分钟之内使用。
(b)将得自于步骤(a)的重氮甲烷溶液加入到预冷却(0℃)的550mg酰氯10的10.0mL THF溶液中。在环境温度下将上述混合物放置过夜。然后，加入2.0mL乙酸从而猝灭剩余的重氮甲烷。在室温下将上述反应混合物浓缩至体积大约为15mL，然后用100mL DCM进行稀释、用水和饱和NaHCO3水溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥并且在真空中在30℃的温度下对其进行浓缩。使用30％乙酸乙酯己烷溶液使上述浓缩产品通过5g硅胶塞，从而得到300mg重氮酮11。
步骤11：在75～80℃下，将含有250mg重氮酮11、8.0mL二氧六环、4.0mL水和15mg苯甲酸银的混合物加热2小时。然后，将上述反应混合物分配在DCM和水之间，所得水相用DCM再提取5次。合并的有机相用无水硫酸钠进行干燥并且对其进行浓缩。然后，使所得浓缩产品通过5g硅胶塞，应用0～5％梯度甲醇的DCM溶液。通过反向色谱法(C-4相，水-乙腈，0，1％TFA)对其进行进一步纯化，从而得到140g酸12。
步骤12：向15mg(0.032mmol)酸12的1.0mL DCM混合物中加入5.2mg HOBT、7.3mg EDCl，随后向其中加入5mg 2-哌嗪-1-基-乙醇和7μL三乙胺。将上述混合物搅拌3小时并且用水进行洗涤。然后，将有机相加载到制备薄层色谱板(硅胶)上，使用5％甲醇的DCM溶液作为溶剂，然后通过反相HPLC(C-4柱，乙腈-水)进行进一步纯化，从而得到10mg实施例1化合物。
实施例1：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(2H，d，J＝8.05Hz)，7.50(2H，d，J＝8.05Hz)，7.12(2H，d，J＝7.12Hz)，6.73(1H，t，J＝8.4Hz)，5.10(1H，s)，4.60(1H，m)，3.77(1H，m)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，3.51(2H，m)，3.34(1H，m)，3.18(1H，d，J＝16.8Hz)，2.69-2.40(6H，ser m)，1.99(1H，m)，1.45-1.01(7H，ser m)，0.70(1H，m)，0.33(1H，m)，0.14(1H，m)，-0.27(1H，m).LCMS(ES)保留时间3.73min，m/z 582.1(M+H)+.
实施例2～6的制备
以下实施例2～6通过使酸12与适当的环胺(即，不是2-哌嗪-1-基-乙醇)在与上述步骤12所述条件相似的条件下反应得到制备。由此，例如，实施例2通过使酸12与哌啶(而非2-哌嗪-1-基-乙醇)反应而得到制备。
Figure A20058001483300991
实施例7～18的制备
以下实施例7～18通过在比如吡啶或者三乙胺的碱存在下，以及任选在比如二甲基氨基吡啶的催化剂存在下，使如上所述制备的酸9或者酰氯10与适当的胺反应而得到制备(参见，例如Humphrey，J.M.，Chamberlin，R.，Chem.Rev.，1997，vol.97，pp.2243-2266)。
Figure A20058001483301002
Figure A20058001483301011
实施例19的制备
Figure A20058001483301012
                  实施例19
反应方案2
步骤1：在0℃下，向690mg(1.56mmol)化合物8的DCM(15.0mL)溶液中加入0.434mL(3.12mmol)三乙胺，随后向其中滴加加入0.145mL(1.87mmol)甲磺酰氯。将上述混合物搅拌2小时、用NaHCO3水溶液和盐水对其进行洗涤。将有机相和水相分离，并且然后用无水MgSO4对其有机相进行干燥。然后，将溶剂蒸发，从而得到850mg粗产物13。
步骤2：在55℃下，在10.0mL DMF中将850mg(1.64mmol)化合物13和373mg(3.27mmol)硫代乙酸钾的混合物搅拌6小时。然后，将溶剂蒸发，并且将所得残余物分配在DCM和水之间。所得有机相用水和盐水洗涤。然后，将溶剂蒸发，和所得残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，使用0～100％梯度DCM的己烷溶液。从而得到760mg硫代醋酸酯14。
步骤3：向760mg(1.52mmol)硫代醋酸酯14的脱气甲醇(15mL)和DCM(1mL，基于溶解性加入)混合物中加入21mg(0.38mmol)甲醇钠。在氮气下将上述混合物加热至高达55℃，保持40分钟，然后将溶剂蒸发。将所得残余物分配在DCM和水之间，所得水相用DCM再提取三次和用乙酸乙酯再提取一次。将有机相合并，并且随后用饱和NH4Cl水溶液和盐水对其进行洗涤，将溶剂蒸发，从而形成残余物。得到了670mg粗硫醇15，其在步骤4中直接进行使用，不需要进行进一步纯化。
步骤4：将氯气鼓泡入90mg硫醇15的2mL乙酸/水(按体积为50/1)溶液中10分钟。然后将溶剂蒸发。将所得残余物分配在DCM和水之间，然后将有机相和水相分离。所得有机相用NaHCO3水溶液洗涤、干燥和将溶剂蒸发，从而得到粗磺酰氯16。
步骤5：将上述粗磺酰氯16溶于1.5～2.0mL吡啶中。用4-哌啶子基哌啶对上述溶液进行处理，然后在60℃下将其加热过夜。然后，将上述反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间，所得有机相用水和盐水洗涤，并且进行干燥。然后，将有机相和水相分离，并且将水相中的溶剂蒸发。随后，所得残余物通过制备TLC进行纯化，使用5％MeOH/DCM作为溶剂，从而得到47mg实施例19化合物。
实施例19：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝7.3Hz)，6.73(1H，m)，5.18(1H，s)，4.71(1H，dd，J＝2.9，7.3Hz)，3.99(1H，d，J＝13.2Hz)，3.86(2H，d，J＝14.0Hz)，2.83(1H，dt，J＝2.2，12.0Hz)，2.71(1H，dt，J＝2.2，12.0Hz)，2.54-2.35(5H，ser m)，2.17(1H，d，J＝14.0Hz)，2.20(1H，m)，1.88(1H，m)，1.72-1.55(7H，ser m)，1.47-1.30(5H，serm)，1.14(3H，m)，0.58(1H，m)，0.28(1H，m)，0.00(1H，m).LCMS(ES)：保留时间4.01min；m/z＝656.4(M+H)+
实施例20～24的制备
实施例20～24利用与制备实施例19相似的方法进行制备，但是其中使用适当的胺替换步骤5中的4-哌啶子基哌啶。由此，例如，实施例21得到制备，利用N-甲基哌嗪，而非4-哌啶子基哌啶。
实施例25的制备
                    实施例25
反应方案3
步骤1：向110mg(0.25mmol)醇8的15mL DCM溶液中加入127mg(0.3mmol)Dess-Martin过碘烷，随后加入31mg(0.37mmol)NaHCO3。然后，在室温下将上述反应混合物搅拌2小时，并且用0.4g硫代硫酸钠的饱和NaHCO3中将其猝灭。所得产品用DCM提取、用水和盐水洗涤、干燥、浓缩和通过硅胶柱色谱进行纯化，使用0～25％梯度乙酸乙酯的己烷溶液，从而得到92mg醛17。
步骤2：向600mg(1.37mmol)醛17的12mL乙腈溶液中加入533mg(8.2mmol)KCN、22mg(0.068mmol)Znl2和269mg(1.78mmol)TBDSCl。然后，在50℃下将上述反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将所得残余物再溶于EtOAc中和用水以及盐水对其进行洗涤，从而得到化合物18。
步骤3：将化合物18(638mg，1.1mmol)溶于10mL DCM中，将其冷却至-78℃，并且用1.78mL(1.78mmol)DIBAL对其进行处理。使此反应混合物升温至0℃并且在此温度下将其搅拌2小时。然后，将1.5mL 1N H2SO4加入其中，在0℃下将所得反应混合物再搅拌一小时。所得反应混合物用水和盐水洗涤、干燥和进行浓缩，从而得到醛19。
步骤4：在0℃下，向155mg(0.265mmol)醛19的4mL叔丁醇和1mL水混合物中加入73mg(0.532mmol)NaH2PO4、0.118mL 2-甲基-2-丁烯和77mg(0.85mmol)亚氯酸钠。在室温下将上述反应混合物搅拌1.5小时。然后，将饱和NH4Cl(3ml)和EtOAc(15ml)加入其中。所得有机层用盐水洗涤、干燥并进行浓缩，从而得到羧酸20。
步骤5：将160mg(0.267mmol)酸20溶于2mL THF中，并且用0.53mL(0.534mmol)1M TBAF的THF溶液对其进行处理。将其搅拌过夜之后，反应用水猝灭，用EtOAc和DCM对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、干燥并进行蒸发，从而得到羧酸21。
步骤6：在0℃下，向65mg(0.134mmol)羧酸21和34mg(0.20mmol)4-哌啶子基哌啶的2.0mL DCM混合物中加入59mg(0.134mmol)[1，4′]-联哌啶和0.044mL(0.402mmol)NMM。在室温下将上述混合物搅拌5小时、用盐水猝灭并且用EtOAc和DCM对其进行提取。所得有机层用盐水洗涤、干燥并进行浓缩。所得产品通过制备TLC进行纯化，使用6％甲醇的DCM溶液，从而得到33.5mg为非对映体混合物的实施例25化合物。
实施例25：(非对映体混合物)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(1.1H，m)，7.82(1.1H，m)，7.54(2.1H，m)，7.14(2.2H，m)，7.04(2.2H，m)，6.72(0.9H，m)，5.04-4.80(1.4H，ser m)，4.72(0.3H，d)，4.63-4.44(1.1H，ser m)，4.36(0.4H，m)，4.26(0.3H，m)，4.10-3.77(1.5H，m)，3.59(0.7H，m)，3.52-3.32(0.8H，ser m)，3.00(0.5H，m)，2.85(0.5H，m)，2.69-2.34(6.5H，ser m)，2.1-0.7(23.8H，ser m)，0.65-0.22(3.2H，ser m)，0.12(0.4H，m)，-0.38(0.4H，m)，-0.50(0.2H，m).LCMS(ES)单峰，保留时间3.63min；m/z＝636.2(M+H)+
实施例26～29的制备
实施例26～29利用与制备实施例25相似的方法进行制备，但是其中使用适当的胺替换步骤6中的4-哌啶子基哌啶。由此，例如，实施例26利用L-脯氨醇进行制备，而非用4-哌啶子基哌啶。
实施例30和31的制备
      实施例30                                   实施例31
甲酯22按照类似于U.S.Serial No.10/358,898中实施例173中乙酯5的方式进行制备，如下所示。
甲酯25的制备
Figure A20058001483301081
步骤1：用K2CO3(16.6g，120mmol)对6-溴吡啶甲酸(20.0g，99mmol)的DMF(60mL)溶液进行处理，随后用MeI(6.8mL，109mmol)对其进行处理。18小时之后，所得反应混合物用H2O进行稀释并且用EtOAc进行提取(2×)。合并的有机提取液用H2O(3×)和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为灰白色固体的溴化物22(16.9g，79％)。
步骤2：用三丁基(乙烯基)锡(25.1mL，86mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(2.0g，2.85mmol)对溴化物22(16.9g，78.2mmol)的二氧六环(120mL)溶液进行处理，并且将其加热至回流。48小时之后，将上述反应混合物冷却至室温并且在真空中对其进行浓缩。所得残余物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用EtOAc进行提取(3×)。将合并的有机提取液与KF(20g)的H2O(300mL)溶液一起搅拌30分钟，将其滤过Celite并且用EtOAc进行冲洗。所得滤液用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。通过快速色谱法(5→15％EtOAc/己烷)后，得到为黄色固体的化合物23(9.3g 73％)。
步骤3：用氧化铂(2.0g)对化合物23(22.5g，138mmol)的甲醇(400mL)和冰醋酸(100mL)溶液进行处理，并且在H2(1atm)下对其进行搅拌。36小时之后，将上述反应混合物滤过Celite、用MeOH进行冲洗并且在真空中进行浓缩。所得残余物用饱和碳酸钠进行稀释和用CH2Cl2进行提取(2×)。合并的有机提取液用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而得到为澄清油的胺24(23.5g，＞99％)。
步骤4：用Et3N(57mL，411mmol)和4-氯苯磺酰氯(34.8g，165mmol)对胺24(23.5g，137mmol)的DCE(400mL)溶液进行处理，并且将其加热回流。18小时之后，将上述反应混合物冷却至室温，和用1N HCl、1N NaOH、H2O对其进行顺序洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中进行浓缩。在EtOAc/己烷(1∶4)中进行重结晶，从而得到化合物25(26.5g)。将滤液浓缩和如上所述进行重结晶，从而得到第二批化合物25(5.0g)，对其滤液进行如上所述进一步重结晶，从而得到第三批为白色固体的化合物25(4.2g，总收率75％)。
反应方案4
步骤1：在-20℃下，通过滴加加入i-PrMgCl(43.5mL，87mmol；在THF中为2.0M)对酯25(10.0g，28.9mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.24g，43.5mmol)的THF(290mL)溶液进行处理。将上述反应混合物在2小时期间内升温至环境温度。再另外放置2小时后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用EtOAc对其进行提取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为澄清油的酰胺26(10.8g，＞99％)。
步骤2：在0℃下，用MeMgBr(19.3mL，58mmol；在Et2O中为3.0M)对粗酰胺26(10.8g)的THF(260mL)溶液进行处理。2小时之后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用Et2O对其进行提取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。在0℃下对其进行研磨(5％EtOAc/己烷)，从而得到酮27(5.99g)。将滤液进行如上所述浓缩和研磨，从而另外得到0.7g为白色固体的酮27(总收率70％)。
步骤3：在-78℃下，用LDA(6.84mL，13.67mmol；在庚烷/THF/乙苯中为2.0M)对酮27(4.1g，12.43mmol)的THF(80mL)溶液进行处理。30分钟之后，将2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(6.35g，16.16mmol)的THF(20mL)溶液滴加加入其中。4小时之后，将上述反应混合物升温至0℃。再过30分钟之后，上述反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释和用Et2O进行提取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而得到粗产物28。将所得固体残余物加入到CH3CN溶液中[已经用CO(g)排空了45分钟]。用n-Bu3N(5.92mL，24.86mmol)、MeOH(60mL)、LiCl(0.53g，12.43mmol)和(Ph3P)4Pd(1.40g，1.25mmol)对上述溶液进行处理。上述反应混合物经抽空和接触CO(1atm)，并且在1atm CO下将其加热至回流。24小时之后，将反应混合物冷却至环境温度并且对其进行浓缩，从而除去甲醇。所得残余物用Et2O和1N HCl稀释并且用Et2O进行提取(2×)。合并的有机层用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下对其进行浓缩。进行快速色谱法(3→10％EtOAc/己烷)，从而得到为澄清油的酯29(Rf＝0.53，10％EtOAc/己烷，2.05g，2步骤总和为44％)以及未反应的酮27(Rf＝0.63，10％EtOAc/己烷，930mg)。
步骤4：在-78℃下，用DIBAL(25mL，25mmol；在己烷中为1.0M)对酯29(2.38g，6.40mmol)的THF(60mL)溶液进行处理，并且在30分钟时间内将其升温至环境温度。再另外2小时之后，反应混合物用1N HCl猝灭并且用CH2Cl2进行提取(2×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。进行快速色谱法(20％EtOAc/己烷)，从而得到为澄清油的烯烃30(2.03g，92％)。
步骤5：在-20℃下，通过在20分钟时间内滴加氯碘甲烷(2.10mL，29mmol)，对Et2Zn(29mL，29mmol；在己烷中为1.0M)的DCE(50mL)溶液进行处理。再过5分钟之后，将烯烃30(2.0g，5.90mmol)的DCE(30mL)溶液滴加加入其中并且在30分钟时间内将反应混合物升温至环境温度。再过2.5小时之后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用CH2Cl2对其进行提取(2×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为白色固体的醇31(1.98g，94％)。
步骤6：在0℃下，用Ph3P(630mg，2.40mmol)、咪唑(375mg，5.5mmol)和I2(609mg，2.40mmol)对醇31(650mg，1.82mmol)的CH3CN/甲苯(30mL，1∶2)溶液进行处理。1.5小时之后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用Et2O对其进行提取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下对其进行浓缩。进行快速色谱法(5％EtOAc/己烷)，从而得到为白色固体的碘化物32(600mg，70％)。
步骤7：用n-Bu4NCN(1.90g，7.0mmol)对碘化物32(2.73g，5.84mmol)的CH3CN(60mL)溶液进行处理。1.5小时之后，所得反应混合物用H2O进行稀释并且用EtOAc(2×)进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。进行快速色谱法(10％EtOAc/己烷)，从而得到为白色固体的腈33(1.85g，86％)。
步骤8：在-78℃下，用DIBAL(5.6mL，5.6mmol；在己烷中为1.0M)对腈33(1.38g，3.76mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液进行处理，并且在2小时期间内将其升温至-10℃。再过1小时之后，用1NHCl和2mL MeOH将上述反应混合物猝灭并且对其进行剧烈搅拌。30分钟之后，用CH2Cl2对所得双相溶液进行提取(3×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而得到粗产物34(1.4g)。将所得粗残余物溶于t-BuOH/H2O(4∶1，40mL)溶液中，冷却至0℃，和用NaH2PO4(1.04g，7.52mmol)、2-甲基-2-丁烯(9.4mL，18.8mmol；在THF中为2.0M)和NaClO2(1.09g，12.0mmol)对其进行处理，并且将其升温至环境温度。45分钟之后，上述反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用EtOAc进行提取(3×)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为白色固体的酸35(1.56g，＞99％)。
步骤9：用草酰氯(60μL，0.70mmol)对酸35(30mg，0.078mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液进行处理。30分钟之后，所得反应混合物在真空中进行浓缩、用CH2Cl2(1mL)进行稀释和用Et3N(98μL，0.70mmol)进行处理，随后用4-哌啶子基哌啶(27mg，0.16mmol)对其进行处理。3小时之后，所得反应混合物经制备TLC(5％MeOH/CH2Cl2)直接进行纯化，从而得到为黄色油状的实施例30化合物(25mg，60％)。
实施例30：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(dd，J＝8.1，4.4Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.8，5.9Hz，2H)，4.75-4.54(m，2H)，3.92(m，1H)，3.73(m，1H)，3.40(d，J＝16.2Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.59-2.43(m，7H)，1.94-1.67(m，6H)，1.58-1.43(m，5H)，1.22-1.02(m，6H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90-0.50(m，5H)，LCMS(ES)保留时间3.62min，m/z 536.1(M+H+).
步骤9a：用哌啶(15μL，0.156mmol)、Et3N(31μL，0.22mmol)和BOP试剂(60mg，0.135mmol)对酸35(40mg，0.104mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液进行处理。18小时之后，所得反应混合物经制备TLC(25％EtOAc/己烷)直接进行纯化，从而得到实施例31化合物。
实施例31：为黄色固体(35.3mg，75％)。LCMS(ES)保留时间4.38min，m/z 453.1(M+H+)。
实施例32～33的制备
以下实施例32～33通过使酸35与适当的环胺(即，不是2-哌啶子基哌啶)在与以上步骤9所述相似的条件下进行反应而得到制备。由此，例如，实施例33可以通过使酸35与+(+/-)-1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷反应进行制备，而不是用2-哌啶子基哌啶。
Figure A20058001483301131
实施例34～38的制备
以下实施例34～38通过使酸35与适当的环胺(即，不是哌啶)在与以上步骤9a所述相似的条件下进行反应而得到制备。由此，例如，实施例34通过使酸35与(R)-(+)-3-吡咯烷醇而不是哌啶反应进行制备。
Figure A20058001483301132
Figure A20058001483301141
实施例39～40的制备
Figure A20058001483301142
   实施例39                                        实施例40
烯烃36通过US 0229902中实施例1中给出的方法进行制备。
反应方案5
Figure A20058001483301151
步骤1：在0℃下，用TFA(3.7mL，48.4mmol)对Et2Zn(48.4mL，48.4mmol；在己烷中为1.0M)的CH2Cl2(20mL)溶液进行处理。5分钟之后，将CH2I2(3.9mL，48.4mmol)加入其中。再过5分钟之后，将烯烃36(5.2g，12.1mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液加入其中，并且将该反应混合物缓缓升温至环境温度。2小时之后，所得反应混合物用甲醇猝灭、用H2O稀释和用CH2Cl2(4×)提取，随后用EtOAc(2×)进行提取。合并的有机层经洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为澄清油的甲硅烷基醚37(6.1g，＞99％)。
步骤2：在0℃下，用TBAF 110mL，110mmol；在THF中为1.0M)对甲硅烷基醚37(25g，56.3mmol)的THF(250mL)溶液进行处理，并且将其升温至环境温度。18小时之后，所得反应混合物在真空中进行浓缩，用1N HCl和Et2O进行稀释并且用Et2O(3×)进行提取。合并的有机层用1N HCl(2×)、H2O和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下对其进行浓缩。进行快速色谱法((0→5％MeOH/CH2Cl2)，从而得到为白色固体的粗醇38(26.2g)。
步骤3：在0℃下，用吡啶(8.7mL，101mmol)对粗醇38(26.2g)的CH2Cl2(500mL)溶液进行处理，随后用Dess-Martin过碘烷(34g，80mmol)对其进行处理，并且将其升温至环境温度。2.5小时之后，将H2O(3滴)加入其中。再过30分钟之后，所得反应混合物在真空中进行浓缩、用Et2O稀释并且用饱和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1)水溶液进行洗涤。所得水层用Et2O进行反提取(2×)。合并的有机层用1N HCl(2×)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。在0℃下对其进行研磨(2∶3∶25 EtOAc/Et2O/己烷)，从而得到为白色固体的粗醛39(20.3g)。
步骤4：在0℃下，用MeMgBr(28mL，84mmol；在Et2O中为3.0M)对醛39(20.3g)的THF(500mL)溶液进行处理，并且在1小时期间内将其升温至环境温度。再过15分钟之后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并且在真空下进行浓缩。所得水溶液用Et2O进行提取(2×)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为白色固体的醇40(17.8g，三步产率为92％)。
步骤5：在0℃下，用吡啶(6.6ml，77mmol)对醇40(17.8g，51.8mmol)的CH2Cl2(500mL)溶液进行处理，随后用Dess-Martin过碘烷(28.8g，68mmol)对其进行处理并且将其升温至环境温度。4小时之后，所得反应混合物在真空中进行浓缩、用Et2O稀释并且用饱和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1)水溶液进行洗涤。所得水层用Et2O进行反提取(2×)。合并的有机层用1N HCl(2×)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。在0℃下对其进行研磨(10％EtOAc/己烷)，从而得到酮41(13.5g)。对滤液进行如上所述浓缩和研磨，从而再次得到为白色固体的41(2.1g，总收率88％)。
步骤6：在-78℃下，用LDA(4.1mL，8.25mmol；在庚烷/THF/乙苯中为2.0M)对酮41(2.56g，7.50mmol)的THF(50mL)溶液进行处理。30分钟之后，将2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(3.8g，9.68mmol)的THF(10mL)的溶液滴加加入其中。4小时之后，将上述反应混合物升温至0℃。再过2.5小时之后，上述反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释和用Et2O进行提取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而得到粗产物42。将所得固体残余物加入到CH3CN溶液中[已经用CO(g)排空了30分钟]。所得溶液用n-Bu3N(3.57mL，15mmol)、MeOH(25mL)、LiCl(0.32g，7.5mmol)和Ph3P(0.39g，1.5mmol)和Pd(dba)2(0.43g，0.75mmol)进行处理。上述反应混合物经抽空和接触CO(1atm)，并且在1atm CO下将其加热至回流。12小时之后，将反应混合物冷却至环境温度并且对其进行浓缩，从而除去甲醇。所得残余物用Et2O和1N HCl稀释并且用Et2O进行提取(3×)。合并的有机层用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。进行快速色谱法(3→10％EtOAc/己烷)，从而得到为澄清油的酯43(Rf＝0.53，10％EtOAc/己烷，790mg，2步骤总和为27％)以及未反应的酮41(Rf＝0.63，10％EtOAc/己烷，730mg)。
步骤7：在-78℃下，用DIBAL(14mL，14mmol；在己烷中为1.0M)对酯43(1.79g，4.66mmol)的THF(50mL)溶液进行处理，并且在30分钟时间内将其升温至环境温度。再过1小时之后，将上述反应混合物冷却至0℃、用1N HCl猝灭并且用CH2Cl2对其进行提取(3×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。进行快速色谱法(20％EtOAc/己烷)，从而得到为澄清油的烯烃44(1.5g，90％)。
步骤8：在-20℃下，通过在20分钟时间内滴加加入氯碘甲烷(1.24mL，17mmol)对Et2Zn(17mL，17mmol；在己烷中为1.0M)的DCE(30mL)溶液进行处理。再过5分钟之后，将烯烃44(1.5g，4.21mmol)的DCE(20mL)溶液滴加加入其中并且在30分钟时间内将反应混合物升温至环境温度。再过2.5小时之后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用CH2Cl2对其进行提取(2×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为澄清油的醇45(1.57g，＞99％)。
步骤9：在0℃下，用Ph3P(1.3g，5.0mmol)、咪唑(0.82g，12.0mmol)和I2(1.27g，5.0mmol)对醇45(1.5g，4.21mmol)的CH3CN/甲苯(40mL，1∶2)溶液进行处理。20分钟之后，用饱和NH4Cl水溶液将上述反应混合物猝灭和用Et2O对其进行提取(2×)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下对其进行浓缩。进行快速色谱法(3％EtOAc/己烷)，从而得到为澄清油的碘化物46(1.6g，79％)。
步骤10：用n-Bu4NCN(1.4g，5.1mmol)对碘化物46(1.6g，3.33mmol)的CH3CN(40mL)溶液进行处理。2小时之后，上述反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用Et2O进行提取(3×)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。进行快速色谱法(10％EtOAc/己烷)，从而得到为白色固体的腈47(1.0g，79％)。
步骤11：在-78℃下，用DIBAL(4.7mL，4.7mmol；在己烷中为1.0M)对腈47(1.0g，2.64mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液进行处理，并且在1小时期间内将其升温至0℃。再过15分钟之后，用1NHCl和2mL MeOH将上述反应混合物猝灭并且对其进行剧烈搅拌。30分钟之后，用CH2Cl2对所得双相溶液进行提取(3×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩，从而得到粗产物48(950mg)。将所得粗残余物溶于t-BuOH/H2O(4∶1，30mL)溶液中，冷却至0℃，并且用NaH2PO4(730mg，5.28mmol)、2-甲基-2-丁烯(6.6mL，13.2mmol；在THF中为2.0M)和NaClO2(764mg，8.45mmol)对其进行处理，并且将其升温至环境温度。1.5小时之后，上述反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用EtOAc进行提取(3×)。合并的有机层用H2O洗涤、用MgSO4干燥和在真空中进行浓缩，从而得到为白色固体的酸49(1.03g，98％)。
步骤12：在0℃下，用i-Pr2NEt(110μL，0.625mmol)和HATU(61mg，0.163mmol)对酸49(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液进行处理。10分钟之后，将2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇的二盐酸化物(43mg，0.188mmol，WO 2001007441)加入其中。18小时之后，上述反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用CH2Cl2进行提取(2×)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、用MgSO4干燥和在真空下进行浓缩。采用制备TLC(0.5∶4.5∶95，NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，从而得到为黄色固体的实施例39化合物，将其溶于Et2O(2mL)中和用HCl(1.0mL，在Et2O中为1N)对其进行处理，随后对其进行研磨，从而得到为黄色固体的盐酸盐(23.4mg，32％)。
实施例39：1H NMR(游离碱)(CDCl3，400MHz)δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，4.54(d，J＝6.6Hz，1H)，3.67-3.55(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，2.97(m，1H)，2.82-2.52(m，6H)，1.95(m，1H)，1.66(m，1H)，1.56-1.43(m，2H)，1.21-0.90(m，7H)，0.86(m，1H)，0.75-0.52(m，6H)，0.23(m，1H).LCMS(ES)：保留时间3.31min，m/z 538.3(M+H+).
步骤12a：用草酰氯(100μL，1.16mmol)对酸49(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液进行处理。20分钟之后，反应混合物在真空中进行浓缩、用CH2Cl2(1mL)进行稀释和用Et3N(130μL，1.20mmol)对其进行处理，随后用(+/-)-1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷(140mg，1.0mmol)对其进行处理。18小时之后，上述反应混合物用饱和NH4Cl水溶液进行稀释和用CH2Cl2进行提取(2×)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、用MgSO4干燥和在真空下对其进行浓缩。采用制备TLC(0.5∶4.5∶95 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)，从而得到为黄色油的实施例40化合物(42.0mg，65％)。
实施例40：LCMS(ES)：保留时间3.45min，m/z 520.3(M+H+)。实施例41～42的制备
以下实施例40～41通过使酸49与适当的环胺(即，不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)在与以上步骤12所述相似的条件下进行反应而得到制备。由此，例如，实施例41通过使酸49与2-((2S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇而非2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇反应而得到制备。
实施例43～44的制备
以下实施例43～44通过使酸49与适当的环胺(即，不是(+/-)-1，4-二氮杂双环[ 4.4.0]癸烷))在与以上步骤12a所述相似的条件下进行反应而得到制备。由此，例如，实施例44通过使酸49与八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪而非(+/-)-1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷反应得到制备。
Figure A20058001483301211
实施例45的制备
Figure A20058001483301212
         实施例45
反应方案6
Figure A20058001483301221
步骤1：环丙甲醛50如J.Am.Chem.Soc，1992，114(24)，9369-86(Andrew G.Myers，Dragoyich S.Peter，和Kuo Y.Elaine)所述获得。用1-三苯基亚膦基(triphenylphosphoranylidene)-2-丙酮(22.0g，63.0mmol)对上述醛(10.0g，28.4mmol)的甲苯(60mL)溶液进行处理，并且将反应混合物加热回流16小时。冷却至室温后，在真空下将溶剂除去，所得残余物通过色谱法在硅胶上(用己烷/EtOAc8∶2洗脱)进行纯化，从而得到6.0g酮51。
步骤2：在-78℃下，向在步骤1制备的酮51(6.0g，15.3mmol)的THF(20mL)溶液中缓缓加入KHMDS(17.0mmol，17.0mL，在THF中为1.0M)。在-30℃下，将上述反应混合物搅拌1小时，将其冷却至-78℃，然后用TBSCl(3.0g，17.0mmol)的THF(20mL)溶液对其进行处理。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用16小时使其升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭后，所得混合物用EtOAc进行提取、用Na2SO4干燥并进行浓缩，从而得到7.74g二烯52。
步骤3：将步骤2中制备的二烯52(7.6g 15.0mmol)、对-氯苯磺酰胺(1.44g，7，5mmol)、环丙甲醛(0.75g，10.5mmol)和THF(5mL)的混合物加热回流12小时。冷却至室温后，将溶剂除去，从而得到顺式和反式产品(顺式/反式＝2∶1)的混合物，该混合物通过快速色谱法(用己烷/EtOAc 8∶2洗脱)进行分离，从而得到1.50g为固体的期望顺式磺酰胺53。
步骤4：在0℃下，向步骤3中制备的磺酰胺53(1.5g，2.0mmol)的DCM(15mL)溶液中缓缓加入浓HCl(0.75mL)。在0℃下搅拌2小时之后，用饱和NaHCO3对上述混合物进行中和，将各层分离，所得有机相用Na2SO4干燥并且进行浓缩。所得残余物通过色谱法在硅胶上(用己烷/EtOAc 9∶1洗脱)进行纯化，从而得到1.2g为白色固体的酮54。
步骤5：向步骤4中制备的酮54(0.97g，1.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入CeCl3.7H2O(0.12g)，随后向其中加入NaBH4(0.61g，mmol)。将冷却浴除去并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用水稀释、用EtOAc提取、用Na2SO4干燥并进行浓缩。所得残余物通过色谱法在硅硅胶上(用己烷/EtOAc 7∶3洗脱)进行纯化，从而得到0.69g为澄清油的醇55。
步骤6：在室温下，将步骤5中制备的醇55(0.691g，1.1mmol)、乙酸酐(10.8g，106mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(60mg，0.32mmol)溶液搅拌16小时。所得反应混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯进行萃取。所得有机相用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩，从而得到0.67g为澄清油的化合物56。
步骤7：用TBAF(1.3ml，1.3mmol，在THF中为1M)对步骤6中制备的化合物56(610g，0.9mmol)的THF(40mL)溶液进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂之后，所得粗混合物用EtOAc进行提取。所得有机相用水洗涤，随后用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且用Na2SO4进行干燥。在真空下将溶剂除去，所得粗产品通过快速色谱法(用己烷/EtOAc 7/3洗脱)进行纯化，从而得到0.386g为澄清油的醇57。
步骤8：在0℃下，向快速搅拌的步骤7中制备的醇57(386mg，0.87mmol)的CH2Cl2(2mL)和H2O(0.5mL)溶液中顺序加入4-乙酰氨基-TEMPO(1.8mg，0.01mmol)、[CH3(CH2)3]4N+HSO4 -(77mg，0.23mmol)和NaBr(9mg，0.09mmol)。然后，将含有NaHCO3(250mg)的NaOCl(0.83M，2.1mL，1.74mmol)水溶液加入其中，并且将该混合物剧烈搅拌20分钟。在减压下将有机溶剂蒸发，将所得残余物吸收在含有KI(60mg)的EtOAc(20mL)和柠檬酸(10％，10mL)水溶液中。所得水相用EtOAc进行再提取，和合并的有机相用Na2S2O3和盐水进行洗涤，并且进行干燥(MgSO4)。在减压下对有机相进行蒸发，从而得到396mg为黄色固体的酸58。
步骤9：向步骤8中制备的酸58(395mg，0.87mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入K2CO3(723mg，5.23mmol)。在室温下将此混合物搅拌1小时，在减压下将溶剂除去。将所得残余物吸收在水中，用1N HCl进行酸化并且用EtOAc进行提取。对有机相进行干燥(MgSO4)并且在减压下对其进行浓缩，从而得到293mg酸59。
步骤10：向步骤9中制备的酸50(50mg，0.12mmol)的2.0mL DMF混合物中加入iPr2NEt(62mg，0.48mmol)和HATU(60mg，0.16mmol)。搅拌5分钟之后，将2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇(为其二盐酸盐，43mg，0.18mmol)加入其中，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用EtOAc稀释、用水和盐水洗涤并进行干燥(Na2SO4)。然后，将所得有机相加载到制备薄层色谱板(硅胶)上，用5％甲醇的DCM溶液作为溶剂，从而得到33mg实施例45化合物。
实施例45：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，4.20(1H，t，J＝8.0Hz)，3.75-3.40(4H，m)，3.38-3.28(3H，m)，3.10-3.0(1H，m)，2.88-2.78(1H，m)，2.72-2.45(4H，m)，1.97-1.75(4H，m)，1.47-1.35(1H，m)，1.25-1.10(3H，m)，1.03(6H，s)，0.90-0.47(7H，m)，0.33-0.22(1H，m).LCMS(ES)保留时间2.60min，m/z 554.1(M+H)+.
实施例46～49的制备
以下实施例46～49通过使酸59与适当的环胺(即，不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)在与以上步骤10所述相似的条件下进行反应而得到制备。由此，例如，实施例46通过使酸49与4-哌啶子基哌啶(而不是2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇)反应得到制备。
Figure A20058001483301251
Figure A20058001483301261
测定
如Zhang等人(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述对γ分泌酶活性进行测定，其全文在此引入作为参考。活性或者以抑制百分比或者以对酶活性产生50％抑制作用的化合物浓度表示。
试剂
抗体W02、G2-10和G2-11得自于Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg，Heidelberg，Germany)。W02识别Aβ肽的残基5-8，而G2-10和G2-11则分别识别Aβ40和Aβ42的特定C-末端结构。Biotin-4G8购自于Senetec(St.Louis，MO)。除非另作说明，本研究所用的所有组织培养试剂都来自LifeTechnologies，Inc.。抑胃肽A购自于Roche Molecular Biochemicals；DFK167来自Enzyme Systems Products(Livermore，CA)。
cDNA构建体、组织培养和细胞系构建
含有携带London突变的APP的前18个残基和C-末端99个氨基酸的构建体SPC99-Lon已经得到了描述(Zhang，L.，Song，L.，和Parker，E.(1999)J.BioL.Chem.274，8966-8972)。通过插入到膜中，17个氨基酸信号肽得到处理，在Aβ的N-末端残留一个另外的亮氨酸。将SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO载体(Invitrogen)内，并且将其转染到已用pcDNA6/TR稳定转染的293细胞中，其中所述pcDNA6/TR提供于T-REx系统(Invitrogen)中。在补充有10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100g/mL链霉素、250g/mL zeocin和5g毫升杀稻瘟菌素(Invitrogen)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中对转染细胞进行选择。菌落根据Aβ形成进行筛选，即通过用0.1g/mL四环素诱导C99表达16～20小时和用夹层免疫测定法(见下文)分析条件培养基进行筛选。在这些研究中使用一种称为pTRE.15的克隆。
膜制备
用0.1g/mL四环素诱导细胞中C99表达20小时。在收获前，所述细胞用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)在37℃下预处理5～6小时。所述细胞用冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤三次，在含有20mM Hepes(pH值7.5)、250mM蔗糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA和完整蛋白酶抑制剂片剂(Complete protease inhibitor tablets)(Roche MolecularBiochemicals)的缓冲液A中进行收获。将所述细胞烷基快速冷冻在液氮中并且在-70℃下对其进行贮存备用。
为了制备膜，将所述细胞再悬浮在缓冲液A中，并且将其裂解在600psi的氮炮中。将细胞裂解液以1500g离心10分钟，从而除去细胞核和大的细胞碎片。将上清液在100000g下离心1小时。将膜团粒再悬浮于加有0.5M NaCl的缓冲液A中，通过在200000g下离心1小时对膜进行收集。盐洗涤的膜团粒在此在缓冲液A中进行洗涤和在100000g下离心1小时。使用聚四氟乙烯-玻璃匀浆器将最终的膜团粒再悬浮于少量缓冲液A中。对蛋白质浓度进行测定，然后将膜等份样品快速冷冻在液氮中并且在-70℃下对其进行贮存。
γ-分泌酶反应以及Aβ分析
为了测定γ-分泌酶活性，在37℃下，将细胞膜在含有20mMHepes(pH值7.0)和2mM EDTA的缓冲液中培养1小时。培养结束后，使用基于电化学发光(ECL)的免疫测定法对Aβ40和Aβ42进行测定。Aβ40用TAG-G2-10和生物素-W02抗体对进行确定，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8进行确定。根据厂家说明使用ECL-M8仪器(IGEN International，Inc.)对ECL信号进行测定。所给数据为各个试验两次或者三次测定的平均值。使用多于5种独立膜制备物对所述γ-分泌酶活性特征进行确认。
利用上述测定，实施例1～49的化合物显示IC50值为约0.001～0.5μM。实施例1～11、17和19～48化合物显示IC50值为约0.001～约0.2μM。实施例1～5、19～25、28～30、32、33、36～40、42、45、46和48化合物显示IC50值为约0.001～约0.02μM。
一些本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性显示如下：
实施例    IC50(μM)
1         0.0028
2         0.0164
3         0.0132
4         0.0014
5         0.0196
19        0.0119
20        0.0151
21        0.0117
22        0.0164
23        0.0124
24        0.0145
25        0.0049
29        0.0068
30        0.0025
32        0.0023
33        0.0045
36        0.0067
38        0.0031
40        0.0135
42        0.0085
45        0.0081
48        0.0048
虽然本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，但是对于本领域熟练技术人员而言，其多种替代、变型和变体都是显而易见的。所有这种替代、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围内。

Claims (49)

1、式I化合物：
Figure A2005800148330002C1
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，其中：
R1选自未被取代的芳基、被一个或者多个R5基团取代的芳基、未被取代的杂芳基和被一个或者多个R5基团取代的杂芳基；
R2选自-C(O)-Y、-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-C(O)-Y、-环亚烷基-亚烷基-C(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-C(O)-Y、-环亚烷基-C(O)-Y、-S(O)-Y、-亚烷基-S(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-S(O)-Y、-环亚烷基-亚烷基-S(O)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-S(O)-Y、-环亚烷基-S(O)-Y、-S(O2)-Y、-亚烷基-S(O2)-Y、-亚烷基-环亚烷基-S(O2)-Y、-环亚烷基-亚烷基-S(O2)-Y、-亚烷基-环亚烷基-亚烷基-S(O2)-Y和-环亚烷基-S(O2)-Y；其中各个所述亚烷基或者环亚烷基未被取代或者任选被一个或者多个羟基取代，条件是没有羟基键接在还键接至硫原子的碳原子上；
(R3)2中的R3各自独立地选自H、烷基、-O-烷基、-OH、-N(R9)2、酰基和芳酰基；或者
部分(R3)2连同式I中所示它们连接的环碳原子一起限定成羰基，-C(O)-，条件是当m为大于1的整数时，在式I所示环中至多存在一个羰基；
R3A和R3B各自独立地选自H和烷基；
R5独立地选自卤代、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
Y选自-NR6R7、-N(R12)(CH2)bNR6R7(其中b为2～6的整数)、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基烷基杂环烷基、取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基、取代杂芳基环烷基、取代芳基杂环烷基和取代杂环烷基烷基；其中在所述Y基团中的所述取代芳基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基、取代杂芳基环烷基、取代芳基杂环烷基或者取代杂环烷基烷基中，所述的芳基或者杂芳基部分被独立地选自以下的一个或者多个取代基所取代：卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基、-N(R6)C(O)NR6R7和烷基；或者
Y选自以下基团：
Figure A2005800148330003C1
和
Figure A2005800148330003C3
R6和R7独立地选自H、烷基、被1～4个羟基取代的烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基 和杂环烷基，条件是如果R6和/或R7为被1～4个羟基取代的烷基，那么没有羟基键接在还键接氮原子的碳原子上；
R8独立地选自H、-OH、烷基、-O-烷基、被1～4个羟基取代的烷基和-C(O)O-烷基；或者如果r大于1和至少两个R8基团选自烷基、-O-烷基、被1～4个羟基取代的烷基和-C(O)O-烷基，那么该两个R8基团连同它们连接的环碳原子一起限定一个环；
R9各自独立地选自H、烷基、被1～4个羟基取代的烷基、环烷基、被1～4个羟基取代的环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-O-亚烷基-OH、被一个或者多个R5基团取代的芳基、被一个或者多个R5基团取代的杂芳基、未被取代的杂芳基、未被取代的芳基、-亚烷基-C(O)O-烷基、-(SO2)-烷基、-(SO2)-芳基和羟基烷基-O-烷基，条件是当R9为被一个或者多个羟基取代的烷基时，没有羟基键接在还键接氮原子的碳原子上；
R10各自独立地选自H和烷基；
R11选自芳基、取代芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂芳基环烷基、芳基杂环烷基、烷氧基烷基、取代杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基和取代芳基杂环烷基；其中所述R11基团的所述取代的杂芳基、取代芳基烷基、取代芳基环烷基、取代杂芳基烷基和取代芳基杂环烷基中的芳基或者杂芳基部分被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
R12选自H、烷基、芳基和被一个或者多个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CF3、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)NR6R7、-亚烷基-NR6R7、-N(R6)C(O)-烷基、-N(R6)C(O)-芳基、-N(R6)C(O)-杂芳基和-N(R6)C(O)NR6R7；
m为0～3的整数，并且如果m大于1，那么m个部分可以彼此相同或者不同；
n为0～3的整数，并且如果n大于1，那么n个部分可以彼此相同或者不同；
o为0～3的整数，并且如果o大于1，那么o个部分可以彼此相同或者不同；
条件是m+n+o为1、2、3或者4；
p为0～4的整数，并且如果p大于1，那么p个部分可以彼此相同或者不同；
r为0～4的整数，并且如果r大于1，那么r个部分可以彼此相同或者不同；
s为0～3的整数，并且如果s大于1，那么s个部分可以彼此相同或者不同；和
Z选自杂环烷基、取代杂环烷基、-NH2、-NH(烷基)、其中各个烷基可以相同或者不同的-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-NH(取代环烷基)、-N(烷基)(环烷基)、-N(烷基)(取代环烷基)、-NH(芳烷基)、-NH(取代芳烷基)、-N(烷基)(芳烷基)、-NH(杂环烷基)、-NH(取代杂环烷基)、-N(烷基)(杂环烷基)、-N(烷基)(取代杂环烷基)、-NH(杂芳烷基)、-NH(取代杂芳烷基)、-NH-亚烷基-(环烷基)、-NH-亚烷基-(取代环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(取代环烷基)、-NH-亚烷基-(杂环烷基)、-NH-亚烷基-(取代杂环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(杂环烷基)、-N(烷基)-亚烷基-(取代杂环烷基)、苯并稠合杂环烷基、取代的苯并稠合杂环烷基、H和-N(羟烷基)2，其中各个烷基可以相同或者不同；其中基团Z的所述取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳基或者取代杂芳基部分被独立地选自以下的一个或者多个取代基所取代：烷基、-OH、烷氧基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-NH2、-NH(烷基)、其中各个烷基相同或者不同的-N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、其中各个烷基相同或者不同的-C(O)N(烷基)2、-C(O)O-烷基、-亚烷基-C(O)O-烷基、哌啶基、吡咯烷基、芳基、杂芳基和其中两个氧原子键接在相同碳原子上的-O-CH2CH2-O-，和条件是所述Z基团中的芳基和杂芳基部分未被所述-O-CH2CH2-O-基团取代。
2、根据权利要求1的化合物，其中所述R2选自-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y、-(C0-C12)亚烷基-S(O2)-Y和-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y；其中所述亚烷基或者环亚烷基任选被一个或者多个羟基取代，条件是没有羟基键接在还键接硫原子的碳原子上；
Y选自以下基团：
Figure A2005800148330006C1
和-NR6R7；
(R3)2中的R3各自独立地选自H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基和-(C7-C13)芳酰基；或者
(R3)2部分连同式I中所示其连接的环碳原子一起限定成羰基，条件是当m为大于1的整数时，在式I所示环中至多存在一个羰基；
R3A和R3B各自独立地选自H和(C1-C6)烷基；
R5独立地选自卤代、-OH、-CF3和-O-(C1-C6)烷基；
R11选自(C6-C12)芳基、取代(C6-C12)芳基、(C6-C12)杂芳基和取代(C6-C12)杂芳基，其中所述取代(C6-C12)芳基和取代(C6-C12)杂芳基被一个或者多个卤素、-CF3、-OH或者-O-(C1-C6)烷基所取代；
m为0或者1；
n为0或者1；和
o为0或者1。
3、根据权利要求1的化合物，其中所述R2选自-(C0-C12)亚烷基-C(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y、-(C0-C12)亚烷基-S(O)-Y、-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O)-Y、-(C0-C12)亚烷基-S(O2)-Y和-(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y。
4、根据权利要求1的化合物，其中R2为-(C3-C6)环亚烷基-C(O)-Y。
5、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-C(O)-Y。
6、根据权利要求1的化合物，其中R2为-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y。
7、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-(C0-C6)亚烷基-C(O)-Y。
8、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-CH2-C(O)-Y。
9、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
10、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-S(O2)-Y。
11、根据权利要求1的化合物，其中R2为-(C3-C6)环亚烷基-(C0-C6)亚烷基-S(O2)-Y。
12、根据权利要求1的化合物，其中R2为-环亚丙基-CH2-S(O2)-Y。
13、根据权利要求3的化合物，其中Y选自：
Figure A2005800148330007C1
Figure A2005800148330008C2
和-NR6R7。
14、根据权利要求1的化合物，其中Y选自：
Figure A2005800148330008C4
和-N(CH2CH2OH)2。
15、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330008C5
16、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330008C6
17、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330009C1
18、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330009C2
19、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330009C3
20、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
21、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330009C5
22、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330010C1
23、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
Figure A2005800148330010C2
24、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
25、根据权利要求1的化合物，其中Y为：
26、根据权利要求1的化合物，其中R2选自：
Figure A2005800148330010C5
和
Figure A2005800148330012C3
27、根据权利要求1的化合物，其选自具有一种以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330013C1
和
Figure A2005800148330013C3
28、根据权利要求1的化合物，其选自具有一种以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330013C5
和
Figure A2005800148330013C6
29、根据权利要求1的化合物，其选自具有以下结构的化合物：
Figure A2005800148330015C1
Figure A2005800148330016C1
Figure A2005800148330017C1
Figure A2005800148330018C1
Figure A2005800148330019C1
和
Figure A2005800148330019C3
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
30、根据权利要求1的化合物，其选自具有以下结构的化合物：
Figure A2005800148330020C1
Figure A2005800148330021C1
Figure A2005800148330024C1
Figure A2005800148330025C1
Figure A2005800148330025C2
和
Figure A2005800148330025C3
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
31、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
32、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330026C2
或者其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
33、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
34、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330027C1
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
35、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330027C2
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
36、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330027C3
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
37、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
38、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
39、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
40、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330029C1
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
41、以下结构式的化合物：
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
42、以下结构式的化合物：
Figure A2005800148330029C3
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
43、一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1化合物、其药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或者载体。
44、一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求30化合物、其药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或者载体。
45、一种在需要治疗的患者中抑制γ-分泌酶的方法，包括给药所述患者治疗有效量的一种或者多种权利要求1化合物。
46、一种在需要治疗的患者中治疗一种或者多种神经变性疾病的方法，包括给药所述患者治疗有效量的一种或者多种权利要求1化合物。
47、一种在需要治疗的患者中抑制β淀粉状蛋白质沉积的方法，包括给药所述患者治疗有效量的一种或者多种权利要求1化合物。
48、一种在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药所述患者治疗有效量的一种或者多种权利要求1化合物。
49、纯化形式的权利要求1化合物。
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