KR20070010144A - 신규한 감마 세크레타제 억제제 - Google Patents

신규한 감마 세크레타제 억제제 Download PDF

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KR20070010144A
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테오드로스 애스베롬
존 더블류. 클래더
후버트 비. 조지엔
드미트리 에이. 피싸르니츠키
지퀴앙 자오
마크 디. 맥브리아
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Abstract

본 발명은 각종의 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 화학식 I의 감마-세크레타제 억제제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006072172605-PCT00186
상기 화학식 I에서,
R1은 치환되지 않거나, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 포함하고;
R2는 -C(O)-Y, 알킬렌-C(O)-Y, 알킬렌-사이클로알킬렌-C(O)-Y, 사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, 알킬렌사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, 사이클로알킬렌-C(O)-Y, -S(O)-Y, 알킬렌-S(O)-Y, 알킬렌-사이클로알킬렌-S(O)-Y,, 사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y,, 알킬렌 사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y,, 사이클로알킬렌-S(O)-Y,, -S(O2)-Y, 알킬렌-S(O2)-Y, 알킬렌 사이클로알킬렌 -S(O2)-Y, 사이클로알킬렌 알킬렌-S(O2)-Y, 알킬렌 사이클로알킬렌-알킬렌-S(O2)-Y 및 사이클로알킬렌-S(O2)-Y, 알킬렌 사이클로알킬렌-알킬렌-S(O2)-Y 및 사이클로알킬렌-S(O2)-Y를 포함하며, 여기서, Y는 명세서에서 정의된 바와 같고, 각각의 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌은 명세서에 정의된 바와 같이, 치환되지 않거나, 또는 치환될 수 있으며;
각각의 R3는 H, 알킬, O알킬, OH, N(R9)2, 아실 및 아로일을 포함하거나; 또는 잔기 (R3)2는 이들이 화학식 I에 부착된 것으로 나타난 환 탄소 원자와 함게 카보닐 그룹, -C(O)를 정의하고;
각각의 R3A 및 R3B는 H 또는 알킬을 독립적으로 포함하며;
R11은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클ㄹ로알킬, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬 또는 알콕시알킬을 독립적으로 포함한다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 이를 포함하는 조성물은 예를 들면, 알츠하이머병을 치료하는데 사용될 수 있다.
감마 세크레타제 억제제, 알츠하이머병, 신경변성 질환

Description

신규한 감마 세크레타제 억제제{Novel gamma secretase inhibitors}
2000년 8월 13일자로 공개된 국제공개공보 제WO 00/50391호에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 아밀로이드 단백질 침착과 관련된 기타 질병을 치료 및 예방하는데 유용한, 설폰아미드 잔기를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
신경변성 질환(예: 알츠하이머병)의 치료 또는 예방에 관한 현재의 관심의 측면에서, 이러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 당해 분야에 상당히 도움이 된다. 본 발명은 이에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 감마 세크레타제(gamma secretase)의 억제제(예: 길항제)인, 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112006072172605-PCT00001
상기식에서,
R1은 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 -C(O)-Y, -알킬렌-C(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-C(O)-Y, -사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, -사이클로알킬렌-C(O)-Y, -S(O)-Y, -알킬렌-S(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-S(O)-Y, -사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y, -사이클로알킬렌-S(O)-Y, -S(O2)-Y, -알킬렌-S(O2)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-S(02)-Y, -사이클로알킬렌-알킬렌-S(O2)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-S(O2)-Y, 및 -사이클로알킬렌-S(O2)-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌 각각은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 임의 치환되며, 단 어떠한 하이드록시 그룹도 탄소원자(여기서, 당해 탄소원자 또한 황원자 에 결합된다)에 결합되지 않으며;
각각의 R3은 H, 알킬, -O-알킬, -OH, -N(R9)2, 아실 및 아로일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
잔기 (R3)2는, 화학식 I에서 결합된 것으로 나타낸 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹, -C(O)-를 정의하고, 단 m이 1 보다 큰 정수인 경우, 많아야 하나의 카보닐 그룹이 화학식 I에 나타낸 환에 존재하며;
각각의 R3A 및 R3B는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 할로, -CF3. -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -NR6R7, -N(R12)(CH2)bNR6R7 (여기서, b는 2 내지 6의 정수이다), 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴 알킬 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아 릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 Y 그룹의 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치횐된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환된 아릴헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬 그룹 내의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, -N(R6)C(O)NR6R7, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
Y는
Figure 112006072172605-PCT00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 H, 알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,
Figure 112006072172605-PCT00003
, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R6 및/또는 R7이 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으 로 치환된 알킬인 경우, 하이드록시 그룹들 중의 어느 것도 탄소[여기서, 당해 탄소에는 또한 질소가 결합된다]에 결합되지 않으며;
R8은 H, -OH, 알킬, -O-알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 r이 1 이상이고 2개 이상의 R8 그룹이 알킬, -O-알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, 2개의 R8 그룹은, 이들이 결합되는 환 탄소 원자 또는 원자들과 함께, 환을 정의하며;
각각의 R9는 H, 알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)O-알킬, -알킬렌-O-알킬렌-OH, 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 아릴, -알킬렌-C(O)O-알킬, -(SO2)-알킬, -(SO2)-아릴, 및 하이드록시알킬-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단 R9가 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬인 경우, 하이드록시 그룹들 중의 어느 것도 탄소[여기서, 당해 탄소에는 또한 질소가 결합된다]에 결합되지 않으며;
각각의 R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 알콕시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 아릴헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R11 그룹의 상기한 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 아릴헤테로사이클로알킬에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R12는 H, 알킬, 아릴, 및 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0 내지 3의 정수이고, m이 1 보다 큰 경우, m 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고, n이 1 보다 큰 경우, n 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 0 내지 3의 정수이고, o가 1 보다 큰 경우, o 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
단 m+n+o는 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 내지 4의 정수이고, p가 1 보다 큰 경우, p 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
r은 0 내지 4의 정수이고, r이 1 보다 큰 경우, r 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
s는 0 내지 3의 정수이고, s가 1 보다 큰 경우, s 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
Z는 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2 [여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -NH(사이클로알킬), -NH(치환된 사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -N(알킬)(치환된 사이클로알킬), -NH(아르알킬), -NH(치환된 아르알킬), -N(알킬)(아르알킬), -NH(헤테로사이클로알킬), -NH(치환된 헤테로사이클로알킬), -N(알킬)(헤테로사이클로알킬), -N(알킬)(치환된 헤테로사이클로알킬), -NH(헤테로아르알킬), -NH(치환된 헤테로아르알킬), -NH-알킬렌-(사이클로알킬), -NH-알킬렌-(치환된 사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(치환된 사이클로알킬), -NH-알킬렌- (헤테로사이클로알킬), -NH-알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(헤테로사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬), 벤조 융합된 헤테로사이클로알킬, 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, H, 및 -N(하이드록시알킬)2[여기서 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 Z 그룹의 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 잔기는 알킬, -OH, 알콕시, -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -NH2, -NH(알킬)-, -N(알킬)2 [여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -NHC(O)-알킬, -N(알킬)C(O)-알킬, -NHC(O)아릴-, -N(알킬)C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2[여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -C(O)O-알킬, -알킬렌-C(O)O-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -O-CH2CH2-O- [여기서, 두개의 산소원자는 동일한 탄소원자에 결합된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며, 단 상기 Z 그룹의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 상기 -O-CH2CH2-O- 그룹에 의해 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을, 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 한 가지 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 신경학적 조직(예: 뇌) 내에, 조직 상에 또는 조직 주변에 아밀로이드 단백질(예: 아밀로이드 베타 단백질)이 침착되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식 I의 화합물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C0-C12)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(O)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(02) -Y, 또는 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(0)2-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-C(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌(OH)-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-CH2-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-CH(OH)-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-CH2-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00004
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00005
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00006
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00007
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00008
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00009
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00010
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00011
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00012
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00013
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00014
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00015
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00016
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00017
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00018
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00019
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00020
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00021
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00022
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00023
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00024
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00025
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00026
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는 -N(CH2CH2OH)2이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C0-C12)알킬렌-C(O)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(0)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(O2)-Y, 또는 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(02)-Y이고, Y는
Figure 112006072172605-PCT00027
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00028
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00029
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00030
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00031
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00032
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00033
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00034
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00035
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00036
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00037
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00038
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00039
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00040
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00041
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00042
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00043
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00044
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00045
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00046
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00047
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00048
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00049
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00050
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00051
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00052
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00053
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00054
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00055
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00056
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00057
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00058
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00059
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00060
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00061
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00062
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00063
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00064
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112006072172605-PCT00065
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R2는 -(C0-C12)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(0)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(02)-Y, 또는 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(02)-Y이고;
Y는:
Figure 112006072172605-PCT00066
이고;
(R3)2의 각각의 R3은 H, -OH, -(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, -N(R9)2, -(C1-C6)아실, 및 -(C7-C13)아로일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3A 및 R3B는 H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 할로, -OH, -CF3, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 -(C6-C12)아릴, 치환된 -(C3-C12)아릴, -(C6-C12)헤테로아릴, 및 치환된 -(C6-C12)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환된 -(C6-C12)아릴 및 치환된 -(C6-C12)헤테로아릴은 하나 이상의 할로, -CF3, -OH, 또는 -O-(C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환되며;
m은 O 또는 1이고;
n은 O 또는 1이며;
o는 O 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -(C0-C12)알킬렌-C(O)-Y 및 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(O)-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는
Figure 112006072172605-PCT00067
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
(R3)2의 각각의 R3은 H, -OH, -(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, -N(R9)2, -(C1-C6)아실, 및 -(C7-C13)아로일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
(R3)2는, 화학식 I에서 부착된 것으로 나타낸 환 탄소와 함께, 카보닐 그룹을 정의하고, 단 m이 1 이상의 정수인 경우, 하나 이하의 카보닐 그룹이 화학식 I에서 나타낸 환에 존재하고;
각각의 R3A 및 R3B는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 할로, -OH, -CF3, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 H, -OH, -(C1-C6)알킬, -O-(C1-C6)알킬, 하이드록시 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬, 및 C(O)O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R8이 -OH, 또는 하이드록시 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우;
R9는 H. 알킬, 및 하이드록시 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R9가 하이드록시 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우, 아무런 하이드록시 그룹도 탄소원자[여기서, 당해 탄소원자는 질소원자에 결합된다]에 결합되지 않으며;
R11은 (C6-C12)아릴, 치환된 (C6-C12)아릴, (C6-C12)헤테로아릴, 및 치환된 (C6-C12)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 치환된 (C6-C12)아릴 및 치환된 (C6-C12)헤테로아릴은 하나 이상의 할로, -CF3, -OH, 또는 -O-(C1-C3)알킬 그룹으로 치환되고;
Z는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
m은 O 또는 1이고;
n은 O 또는 1이며;
o는 O 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않은 아릴 또는 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 하나 이상의 할로 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 하나의 할로 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 클로로(예: p-클로로페닐)로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R1은 치환되지 않은 헤테로아릴 (예: 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라질) 또는 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -C(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-C(O)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-C(O)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-C(O)-Y, 또는 -(C1-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C3-C6)알킬렌-C(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-C(O)-Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-C(0)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 사이클로프로필렌-(C1-C6)알킬렌-C(O)-Y 또는 사이클로프로필렌-C(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 사이클로프로필렌-CH2-C(O)-Y 또는 사이클로프로필렌-C(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -S(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-S(O)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-S(O)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C3)알킬렌-S(O)-Y, 또는 -(C1-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-S(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-S(O)-Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-S(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-(C1-C6)알킬렌-S(O)-Y 또는 -사이클로프로필렌-S(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-CH2-S(O)-Y 또는 -사이클로프로필렌-S(O)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -S(O2)Y, -(C1-C6)알킬렌-S(O2)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-S(O2)-Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-S(O2)-Y, 또는 -(C1-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-S(O2)-Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C1-C6)알킬렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 -사이클로프로필렌-(C1-C6)알킬렌-S(O2)-Y 또는 -사이클로프로필렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R2는 사이클로프로필렌-CH2-S(O2)-Y 또는 -사이클로프로필렌-S(O2)-Y이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, (R3)2의 각각의 R3는 독립적으로 H, -OH, -NH2, -NH(SO2)-알킬, -NH(SO2)-아릴, -(C2-C6)아실 (예: 아세틸), 또는 (C7-C13)아로일 (예: 벤조일)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, (R3)2의 각각의 R3는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, (R3)2는 화학식 I에 결합된 것으로 나타난 환 탄소와 함께 카보닐 그룹을 정의하고, 단 m이 1 이상의 정수인 경우, 하나 이하의 카보닐 그룹이 화학식 I에 나타낸 환에서 존재한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, (R3)2은 화학식 I에서 결합된 것으로 나타낸 환 탄소와 함께 카보닐 그룹을 정의하고, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 각각의 R3A 및 R3B는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬 (예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 또는 헥실)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 각각의 R3A 및 R3B는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로 (예: Cl), -CF3, -OH, 알콕시 (예: 메톡시), -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬 (예: -C(O)O-CH3 또는 -C(O)O-CH2CH3), -OC(O)-알킬 (예: -OC(O)-CH3), -C(O)O-아릴 (예: -C(O)O-페닐), -OC(O)-아릴 (예: -OC(O)-페닐), -C(O)NR6R7 (예: -C(O)N(CH3)2), -알킬렌-NR6R7(예: -CH2-N(CH3)2 또는 -CH2CH2-N(CH3)2), -N(R6)C(O)-알킬 (예: -N(CH3)C(O)-CH3 또는 -NHC(O)-CH3), -N(R6)C(O)-아릴 (예: -N(CH3)C(O)-페닐 또는 -NHC(O)-페닐), -N(R6)C(O)-헤테로아릴 (예: -N(CH3)C(O)-피리딜 또는 -NHC(O)-피리딜), 또는 -N(R6)C(O)NR6R7 (예: -N(CH3)C(O)N(CH3)2 또는 -NHC(O)N(CH3)2)이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Y는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006072172605-PCT00068
.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00069
이고;
r은 2이고;
하나의 R8은 -(C1-C6)알킬이고, 두번째 R8은 -O-(C1-C6)알킬이며, 2개의 R8 그룹은, 이들이 부착되는 환 탄소원자들과 함께, 폴리사이클릭 환 구조를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00070
이고;
r은 2이고;
하나의 R8은 -(C1-C6)알킬이고, 두번째 R8은 -O-(C1-C6)알킬이며, 두개의 R8 그룹은 동일한 환 탄소원자에 결합되고, 이들이 결합되는 환 탄소원자와 함께, 2개의 R8 그룹은 스피로사이클릭 환(spirocyclic ring)을 정의한다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, Y는
Figure 112006072172605-PCT00071
이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R6 및 R7은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸,
Figure 112006072172605-PCT00072
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R8은 H, -OH, 메틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)O-CH3, -C(O)O-CH2CH3 또는, 1 내지 4개의 -OH 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R8은 H, 메틸, 메톡시, 하이드록시에틸 또는 하이드록시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, r은 2이고 R8은 -OH 및 -C(O)O-(C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, r은 2이고 R8은 -OH 및 하이드록시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R8은 하이드록시메틸이고, Z는 N-모르폴리닐이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R8은 H이고 R9는 하이드록시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R8은 H이고 R9는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 R8은 메틸이고 R9는 하이드록시에틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 R8은 메틸이고 R9는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 R8은 메틸이고 R9는 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R9는 H, -(C1-C6)알킬 (예: 메틸), 1 내지 4개의 -OH 그룹으로 치환된 -(C1-C6)알킬(예: -(CH2)2OH), -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-OH (예: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 단 R9는 하이드록시메틸이 아니다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R9는 H, 메틸, 사이클로헥실, 2-피리딜, 2-하이드록시에틸 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R10은 H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R10은 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R10은 H이다.
화학식 I의 화합물의 여전히 또 다른 양태에서, R11은 -(C1-C6)알킬 (예: 메틸 또는 에틸), (C3-C8)-사이클로알킬 (예: 사이클로프로필), 아릴 (예: 페닐), 아릴(C1-C6)알킬 (예: 벤질 또는 -(CH2)2페닐) 및 -(C1-C6)알콕시알킬 (예: -CH2OCH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 구조식으로 나타내어 진다:
Figure 112006072172605-PCT00073
.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 구조식으로 나타내어 진다:
Figure 112006072172605-PCT00074
.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006072172605-PCT00075
Figure 112006072172605-PCT00076
Figure 112006072172605-PCT00077
Figure 112006072172605-PCT00078
Figure 112006072172605-PCT00079
Figure 112006072172605-PCT00080
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006072172605-PCT00081
Figure 112006072172605-PCT00082
Figure 112006072172605-PCT00083
Figure 112006072172605-PCT00084
Figure 112006072172605-PCT00085
Figure 112006072172605-PCT00086
Figure 112006072172605-PCT00087
.
지수(index)에 의해 선행되는 잔기, 예를 들면, "m 잔기"에 대한 각각의 참조는, 이러한 지수로 정량화된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 용어 "m 잔기"는, 이의 양이 지수 "m"으로 나타내어 지는 잔기를 의미한다.
상기한 바와 같이, 그리고 본원 명세서 전반에 걸쳐서, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어들은 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"AcOH"는 아세트산을 의미한다.
"BOP"는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사포스페이트를 의미한다.
"cat."는 촉매량을 의미한다.
"Cp"는 사이클로펜타디에닐을 의미한다.
"DCE"는 디클로로에탄을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
"DIBAL"은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미한다.
"EDCl"은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미한다.
"Et"는 에틸을 의미한다.
"H3O+"는 수성 산을 의미한다.
"ΗATU"는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"HOBT"는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물을 의미한다.
"LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 의미한다.
"LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미한다.
"MCPBA"는 m-클로로퍼옥시벤조산을 의미한다.
"Me"는 메틸을 의미한다.
"MsCl"은 메탄설포닐 클로라이드를 의미한다.
"NMM"은 N-메틸모르폴린을 의미한다.
"t-Bu"은 3급-부틸을 의미한다.
"Ph"는 페닐을 의미한다.
"TBSCl"은 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다.
"TBSOTf"는 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 의미한다.
"TBS"는 t-부틸디메틸실릴을 의미한다.
"TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미한다.
"Tebbe 시약"은
Figure 112006072172605-PCT00088
을 의미한다.
"TEMPO"는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼을 의미한다.
"Tf"는 트리플루오로메틸설포닐을 의미한다.
"THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
"TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
"Ts"는 톨루엔 설포닐("토실"로도 언급됨)을 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 원자가는 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 것을 의미한다. 치환체 및/또는 변수들의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되는 것, 및 유효한 치료제로의 형성에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
특정한 화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 공정 또는 이의 천연 원료 또는 혼합물로부터 분리된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 특정한 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는, 본원에 기술되거나 당해 분야 숙련가들에게 공지된 표준 분석 기술로 특징지워질 수 있는 충분한 순도로, 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터 수득된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
"알킬"은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개이고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 탄소 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬'은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬'은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시, -C(O)O-알킬 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12개이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-) 및 프로필렌을 포함한다.
"아릴"(때때로 "Ar"로 축약)은, 탄소수가 약 6 내지 약 14개, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개인 방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 환 원자수가 약 5 내지 약 10개인 방향족의 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자수가 약 5 내지 약 6개이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬"(또는 "아릴알킬")은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 그룹을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 앞서 기술한 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10개인 비-방향족의 모노- 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은, 환 원자수가 약 5 내지 약 7개이다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 상기 정의한 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 할로 그룹으로 치환된다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상에 유용한 수소 원자를 치환시키는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 3 내지 7원 사이클릭 환을 의미하며, 당해 환원중 1개 또는 2개는 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환상에서 2개의 환 수소 원자를 동시에 치환시킴으로써 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환에 부착된 헤테로원자일 수 있다. 비-제한적 예는
Figure 112006072172605-PCT00089
등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은, 환 원자수가 약 5 내지 약 7개이다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클로알케닐"은, 환 탄소 수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 10개인 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자, 단독 또는 조합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은, 탄소수가 약 5 내지 약 6이다. 헤테로사이클레닐 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 단환 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 다환 옥사헤테로사이클로알케닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 단환 티아헤테로사이클로알케닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로피오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 환 원자수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 포화 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 근 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 탄소(들) 및/또는 헤테로원자(들)상에서 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 단환 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소원자 상에 하이드록실 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에도 N 또는 S 그룹이 존재하지 않음을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환
Figure 112006072172605-PCT00090
에서, 2 및 5로 표시한 탄소들에 직접 결합된 -OH는 존재하지 않는다.
"아릴헤테로사이클로알킬"은, 아릴 및 헤테로사이클로알킬 환이 두개의 원자를 공유하고, 환 내의 당해 공유된 원자들이 둘 다 탄소일 수 있거나, 또는 헤테로원자들 중의 하나 이상이 질소인 경우, 하나 또는 두개의 공유된 원자들이 질소일 수 있는 융합된 아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 그룹을 의미한다.
"아릴사이클로알킬"은, 아릴 및 사이클로알킬 환이 공통으로 2개의 탄소원자를 갖는 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"사이클로알킬아릴"은 아릴사이클로알킬 그룹에 대하여 본원에서 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미하며, 단, 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통한다.
"헤테로아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부위로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에 정의한 바와 같이 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬[여기서, 헤테로아릴 및 사이클로알킬 환은 공통으로 2개의 탄소원자를 갖는다]로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴사이클로알킬은, 이의 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지고 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진다. 헤테로아릴앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴사이클로알킬의 비-제한적인 예는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미디졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴사이클로알킬에 대하여 본원에 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미하며, 단, 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통한다.
"아르알케닐"은, 아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 에는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"아르알키닐'은, 알릴 및 알키닐이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알키닐은 저급 알키닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알키닐을 통한다. 적합한 아르알키닐 그룹의 비-제한적 예는 펜아세틸레닐 및 나프틸아세틸레닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"(또는 "헤테로아릴알킬")은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-(피리딜-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"헤테로아르알키닐"은, 헤테로아릴 및 알키닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알키닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알키닐은 저급 알키닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알키닐 그룹의 비-제한적 예는 피리드-3-일아세틸레닐 및 퀴놀린-3-일아세틸레닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알키닐을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"헤테로아로일"은, 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 니코티노일 및 피롤-2-일카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬아미노"는, 질소상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로 치환된 -NH2 또는 -NH3 + 그룹을 의미한다.
"아릴아미노"는, 질소상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된 -NH2 또는 -NH3 + 그룹을 의미한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
용어 "사이클로알킬렌"은, 알킬렌 그룹내 동일한 탄소 원자상에서 사이클릭 그룹에 의한 치환을 말한다. 비제한적 예는
Figure 112006072172605-PCT00091
를 포함한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 채워지지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족하기 위한 충분한 수의 수소원자에 결합되는 것으로 추정된다는 것을 주목해야 한다.
특정한 화합물에서 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는 화합물이 반응에 적용되는 경우 당해 그룹이 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 하는 수정된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 전문이 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York]과 같은 표준 교과서를 참조하는 것뿐만 아니라, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게도 인지될 것이다.
특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R3 등)가 특정한 구성체 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서의 이의 정의는 기타의 발생 마다의 이의 정의와 독립적이다.
화합물내 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 화학적으로 허용되는 많은 잔기들이 존재할 수 있음을 의미하고, 최대 수의 이러한 잔기의 측정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파동선
Figure 112006072172605-PCT00092
은 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성체 각각 또는 이들의 혼합물을 일반적으로 나타낸다. 예를 들어,
Figure 112006072172605-PCT00093
는
Figure 112006072172605-PCT00094
를 둘 다 함유함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에게 투여시 대사 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정의 예에서 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 감마-세크레타제를 억제함으로써 적합한 환자에서 목적한 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(예: 무-독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이, 비록 다른 염이 또한 유용하다 해도, 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전하는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 알기네이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, Intemational J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹 사이트상]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 캄슐 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형과 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물과 카복실산 그룹은 알콜과의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 적합한 알콜의 예는 메탄올 및 에탄올을 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물과 하이드록실 그룹은 카복실산, 예를 들면, 아세트산과의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본 발명의 부분으로서 본원에서 고려된다.
거울상이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형(atropisomer) 및 부분입체이성체을 포함하는, 본 발명의 화합물(본 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하이성체, 광학이성체 등), 예를 들어, 각종의 치환체들상에서 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는, 예를 들면 다른 이성체로부터 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면 라세메이트 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성체로서 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 위원회에서 정의된 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및/또는 전구약물의 다형체 형태는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본원의 명세서 및/또는 청구의 범위에서 한편 불만족스러운 원자가를 갖는 모든 화학식, 화합물, 잔기 또는 화학 묘사는 원자가를 만족시키기 위해 필수적인 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정된다.
당해 분야의 숙련가들은, 용어 "신경변성 질환"은 일반적으로 허용되는 의학적 의미이며 뉴런 사멸 및 신경전달물질과 신경독성 물질의 비정상적인 방출을 포함하는, 뉴런의 비정상적인 작용으로부터 초래되는 질병 및 상태를 기술한다. 이의 예에는, 베타 아밀로이드 단백질의 비정상적인 수준으로부터 초래되는 모든 질병을 또한 포함한다. 이러한 질병의 예는 알츠하이머병, 노화-관련 치매, 중추 또는 전신계 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반한 유전적 대뇌 출혈, 및 다운 증후군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들어,
Figure 112006072172605-PCT00095
와 같은 환 시스템내 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자의 특정의 치환체에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 결합의 말단에 나타낸 잔기가 없는 경우의 특정 원자로부터 도시된 결합은 당해 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:
Figure 112006072172605-PCT00096
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법 및 하기한 방법으로 제조할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제(cachet) 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형태로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
당해 약제학적 제제는 또한 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 의도하는 목적을 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
제제의 단위 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량을 치료기간 동안 필요에 따라 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료하고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일을 1회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 1 내지 24의 화합물이지만, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 각종 방법, 및 하기한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1A: R 2 에서의 -( C 0 - C 13 ) 알킬렌 쇄의 형성
Figure 112006072172605-PCT00097
반응 단계
(a) NaOH/H2O/EtOH 또는 THF/LiOH/H2O
(b) (C(O)Cl)2/DCM/DMF (cat.) 또는 SOCl2/용매
(c) 디아조메탄
(d) Ag+/H2O/유기 보조 용매
(e) LAH
(f) DIBAL
(g) RuCl3 (cat.)/NaIO4
(h) 디보란
(i) 데스-마틴(Dess-Martin) 또는 스원(Swern) 산화 조건[예를 들면, 문헌(참조: Dess, D. B., Martin, J. C, J. Org. Chem., 1983, vol. 48, beginning at p. 4155; Omura, K., Swern, D. Tetrahedron, 1978, vol. 34, beginning at p. 1651)에 기술된 바와 같고, 이들 두 개의 문헌은 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입된다]
(j) 메톡시메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(또는 클로라이드)/염기
(k) H3O+
(l) NaClO2
에스테르 I은, 예를 들면, 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입된 미국 특허원 제10/358,898호 (화합물 19)에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 I은, 직접 가수분해(즉, 단계(a))에 의해 또는 2단계 과정[여기서, 에스테르 I은 단계(e)에서 알콜 VI으로 환원된 다음, 단계(g)에서 VI의 산화가 뒤따른다]에 의해 카복실산 II로 전환될 수 있다. 화합물 II의 카복실산 측쇄는, 예를 들면, 문헌[참조: W. E. Bachmann, Org. React. 1 , 38-39, 1942 (이의 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입됨)]에 기술된 바와 같은, 아안드트-에이스터트 합성(Arndt-Eistert synthesis)을 사용하는 중간체 III 및 IV를 통해 동족체화될 수 있어서, 동족체화된 카복실산 V를 제공한다. 화합물 V의 카복실산 측쇄는 아안드트-에이스터트 합성 단계를 반복함(즉, 출발물질로서 화합물 V를 사용한 다음, 단계(b), (c), 및 (d)를 연속적으로 적용함)으로써 추가로 동족체화할 수 있다. 이러한 방법으로 아안드트-에이스터트 합성 단계를 반복함으로써, 특정의 목적하는 길이의 알킬렌 쇄를 제조할 수 있다(예를 들면, 하기한 반응식 1B에서와 같음).
또한, 동족체화는 화합물 I을 DIBAL (즉, 단계 (f))로 환원시키거나 또는, 단계(i)에서 알콜 VI을 산화시킴으로써, 알데히드 VII을 제조함으로써 수행할 수 있다. 알콜 VI은 단계(e)에서 화합물 I을 환원시키거나 또는 단계(h)에서 화합물 II를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이후에, 알데히드 VII은 비티크 반응 조건(Wittig reaction condition)하에 엔올 에테르 VIII로 반응시킬 수 있으며, 이는 다시 알데히드 IX (예를 들면, 단계 (k))로 가수분해시킬 수 있다.
알데히드 IX의 또 다른 합성에서, 알콜 VI는, 예를 들면, 트리페닐포스핀을 요오드와 조합시킴으로써 요오다이드로 먼저 전환시킬 수 있다(반응식 1 Aa). 요오다이드와 시아나이드의 후속적인 변환 및 수득한 니트릴의 DIBAL을 사용한 환원은 알데히드 IX를 제공할 수 있다.
반응식 1 Aa : 알데히드 IX의 또 다른 합성
Figure 112006072172605-PCT00098
반응 단계
(aa) PPh3/I2
(bb) n-Bu4NCN
(cc) DIBAL
비티그 반응 조건을 사용하는 동족체화의 동일한 사이클을 알데히드 IX로 출발하여 반복할 수 있거나, 알데히드 IX를 상응하는 산 V로 산화시키고 상기 토의한 바와 같은 아른트-에이스터트 합성 단계를 반복함으로써 추가로 동족체화하여, 하기 반응식 1B에서와 같이 화합물 X를 제공할 수 있다.
반응식 1B: 카복실산 측쇄의 반복된 동족체화
Figure 112006072172605-PCT00099
물론, 반응식 1A의 출발물질 I은 일반식 I에 따르는 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 다수의 가능한 출발물질들 중의 단지 하나이다. 예를 들면, 반응식 1A 및 1B에 기술된 동족체화 반응 조건은, 지수 n 및 o가 둘 다 0인 출발물질(예를 들면, 화합물 I)에 제한되지 않는다.
반응식 2A: R 2 에서의 사이클로프로필렌 잔기의 형성
Figure 112006072172605-PCT00100
반응 단계
(m) SOCI2/MeOH
(n) 테베 시약(Tebbe reagent)
(o) H3O+
(p) t-BuSiMe2-OS(O2)CF3/Et3N
(q) MCPBA
(r) Ph3CH3P+Cl-/BuLi
(s) 테트라부틸암모늄 플루오라이드
(t) Et2Zn/ICH2Cl
(u) RuCl3/NaIO4
카복실산 X (예를 들면, 반응식 1B에 따라 제조됨)를 단계(m)에서 메틸 에스테르 XI로 전한시킨 다음, 메틸 에스테르를 다수의 공지된 방법으로 알릴산 알콜 XVII로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 메틸 에스테르 Xl는 단계(n)에서 테베 시약으로 올레핀화시킴으로써 엔올 에스테르 XII로 전환[참조: 본원에서 전문이 참고문헌으로 삽입된 S.H. Pine et al, Org. Synth., 69, 72-79, 1990]시킨 다음, 단계(o)에서 케톤 XIII으로 가수분해적 전환시킬 수 있다. 이후에, 케톤 XIII을 단계(p)에서 실릴 엔올 에테르 XIV로 전환시키고, 단계 (q)에서 산화시켜(참조: 본원에서 참조문헌으로 삽입된 N. Yamamoto, M. Isobe, Tetrahedron 1993, 49 (30), 6581 -6590) t-부틸디메틸실릴옥시 케톤 XV을 형성시킨다. 단계(r)에서 케톤 XV를 비티그 올레핀화시켜 화합물 XVI을 수득한다. 단계(s)에서 화합물 XVI의 실릴 보호 그룹을 분해하여 알릴산 알콜 XVII을 제공하고, 이를 단계(t)에서 사이클로프로판화하여 알콜 XVIII를 수득한다. 이후에, 알콜 XVIII를 단계(u)에서 카복실산 XIX로 산화시킨다. 카복실산의 추가의 동족체화를, 필요한 경우, 반응식 1B에서 상기한 바와 같이 수행하여 화합물 XX를 제공한다.
반응식 2 Aa : 케톤 XIII의 또 다른 합성
Figure 112006072172605-PCT00101
반응 단계
(dd) HN(OMe)Me/i-PrMgCl
(ee) MeMgBr
(ff) DIBAL
(gg) 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)
에스테르 XI을 단계(dd)에서 N-메틸-N-메톡시아미드로 전환시킬 수 있으며, 이를 메틸 그리나드 시약(ee)와 추가로 반응시켜 케톤 XIII를 수득할 수 있다. 또한, 에스테르 XI을, 예를 들면, DIBALFH 환원시킴으로써 알데히드로 전환시킬 수 있다. 알데히드를 메틸 그리나드 시약과 반응시켜 2차 알콜을 수득할 수 있고, 이를 단계(gg)에서 케톤으로 산화시킬 수 있다.
반응식 2 Ab : 케톤 XIII의 알콜 XVII 로의 또 다른 변형
Figure 112006072172605-PCT00102
반응 단계
(hh) LDA/2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘
(ii) MeOH/CO/Pd(PPh3)4(cat)
(jj) DIBAL
케톤 XIII을 단계(hh)에서 엔올 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 엔올 트리플레이트는 이후에 일산화탄소를 사용하여 카보닐화하여 단계(ii)에서 공액화된 에스테르를 제공할 수 있다. 단계(jj)에서 에스테르의 환원은, 예를 들면, 과량의 DIBAL을 사용하여 수행하여 알콜 XVII를 제공한다.
반응식 2B: R 2 에서 -( C 3 - C 6 ) 사이클로알킬렌 잔기의 형성
Figure 112006072172605-PCT00103
Hal = I, Br, Ts
사이클로프로필 이외의 사이클로알킬렌 잔기는, 예를 들면, R2 측쇄가, 메틸렌 그룹 다음에 위치한 카보닐 그룹을 갖는 경우, 일반식 2B의 방법에 의해 형성될 수 있다. 예를 들면, 화합물 XXI는 적합한 염기의 존재하에 비스-할라이드 또는 비스-토실레이트와 반응하여 사이클로알킬렌 케톤 XXII를 형성할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은, XXI가 단순히 Xl의 특별한 경우(여기서, c는 1 이상이다)임을 인지할 것이다.
마찬가지로, 반응식 2A 및 2B의 출발물질 XX 및 XXI는, 각각 반응식 2A 및 2B에서 화학식 I에 따르는 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 유일한 가능한 출발물질이 아니다. 예를 들면, 반응식 2A 및 2B에 기술된 폐환 반응 조건은 출발물질[여기서, 지수 n 및 o는 둘 다 0(예를 들면, 화합물 XX 및 XXI)이다]에 제한되지 않는다.
반응식 3: R 2 에서의 -( C 3 - C 6 ) 사이클로알킬렌의 형성 및 알킬렌 쇄 성장의 조합
Figure 112006072172605-PCT00104
당해 기술분야의 숙련가들은, 알킬렌 쇄 성장 과정(예: 반응식 1A 및 1B) 및 사이클로알킬렌 형성 과정(예: 반응식 2A 및 2B)이 각종 방법으로 조합되어 화학식 I에 따르는 화합물의 R2 측쇄상의 알킬렌 및 사이클로알킬렌 잔기의 각종 조합을 제공할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 I은 알킬렌 쇄를 목적하는 정도로 연장시키기 위해 동족체화한 다음, 사이클로알킬렌 잔기를 형성시킨 다음, 필요한 경우, 알킬렌을 추가로 동족체화하여 화합물 XXIII를 수득할 수 있다.
반응식 4: R 2 에서의 -C(O)-, -S(O)-, 및 -S( O 2 )- 잔기의 형성
Figure 112006072172605-PCT00105
카복실산 X 또는 XX 또는 XXIII는 보란과 반응시킴으로써 상응하는 알콜 XXIV로 환원시킬 수 있다. 이후에, 알콜 XXIV는 메실 클로라이드(즉, 메탄 설포닐 클로라이드) 및 트리에틸아민과 같은 적합한 시약과 반응시켜 적합한 이탈 그룹을 갖는 화합물, 예를 들면, 메실레이트 XXV를 제공할 수 있다. 메실레이트 그룹은 이후에 칼륨 티오아세테이트로 대체시켜 티오아세트산 에스테르 XXVI를 제공할 수 있고, 이를 가수분해 (예를 들면, 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드)시킨 후에 티올 XXVII을 제공한다. 설포닐 클로라이드를 사용하여 티올 XXVII를 산화시키면 설포닐 클로라이드 XXVIII (참조: 전문이 본원에서 참조문헌으로 삽입된 Youn, J.-H.; Herrmann, R.; Synthesis 1987 (1 ), 72)를 제공한다. 과량의 염소를 사용하여 티올 XXVII를 산화시키면 설포닐 클로라이드 XXIX (참조: 전문이 본원에서 참조문헌으로 삽입된 Barnard, D.; Percy, E. J.; J Chem Soc 1962, 1667)를 제공한다. 또한, 옥살릴 클로라이드(임의로, 존재하는 촉매적 DMF를 사용함)와 카복실산 X 또는 XX 또는 XXIII의 반응은 아실 클로라이드 XXX를 제공한다.
당해 기술분야의 숙련가들은 상기한 반응식 4에 기술된 반응들이, 나타낸 특정한 출발물질에 한정되지 않지만, 기타 카복실산 화합물을 사용하여 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 5: R 2 의 Y 잔기의 도입
Figure 112006072172605-PCT00106
R2의 잔기 Y는, 적합한 설피닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 아실 클로라이드(예를 들면, 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조함)를, 임의로 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 적합한 HY와 반응시킴으로써 도입할 수 있다. 예를 들면, 화합물 XXVIII, XXIX, 및 XXX는 HY (예를 들면, 여기서 HY는 피페리딘, 피롤리딘, 치환된 피페리딘, 치환된 피롤리딘 등)와 반응시켜 화학식 I에 따르는 화합물 XXXI, XXXII, 및 XXXIII를 형성할 수 있다. 화합물 XXXIII은 또한, 카복실산 X, XX, 또는 XXIII을 아미드 형성 조건, 예를 들면, 문헌[참조: 전문이 본원에서 참조문헌으로 인용된 Humphrey, J. M., Chamberlin, R., Chem. Rev., 1997, vol. 97, pp. 2243-2266]에 기술된 조건을 사용하여 HY와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 6: 피페리딘 코어의 또 다른 형성
Figure 112006072172605-PCT00107
또한, 본 발명의 화합물의 피페리딘 "코어"는 알켄 XXXVII과 이민 XXXIX 사이의 환형부가 반응에 의해 제조될 수 있다. 알켄 XXXVII은 알데히드 XXXIV를 포스포란 XXXV와 비티그 반응시켜 α,β-불포화 케톤 XXXVI을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 엔올 에테르 XXXVII은 XXXVI의 엔올레이트를 TBSCl로 트랩핑시킴으로써 형성시킬 수 있다. 수득한 TBS 엔올 에테르 XL를 온화한 산을 사용하여 피페리디논 XLI로 가수분해시킬 수 있다. 케톤 XLI를 알콜 XLII로 환원시킬 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 케톤 XLI 및 알콜 XLII이 추가로 개질되어 화합물 XLIII 및 XLIV을 수득함을 인지할 것이며, 이는 본원에서 청구된 구조식 I의 서브셋을 나타낸다.
화학식 I에 따르는 화합물의 제조의 구체적인 예는 다음에 기술한다.
제조 실시예 1
Figure 112006072172605-PCT00108
메틸 에스테르 1을 미국 특허 제10/358,898호의 실시예 173의 에틸 에스테르 5의 제조방법과 유사한 방법으로 다음과 같이 제조하였다.
메틸 에스테르 1의 제조
Figure 112006072172605-PCT00109
단계 1: 무수 메탄올(750 ml) 중의 6-브로모피콜린산(40.0g, 198mmol)의 냉각(6℃) 혼합물에, 티오닐 클로라이드(58mL)를 서서히 가하였다. 온도를 34℃로 점차적으로 상승시키는 동안 모든 6-브로모피콜린산이 용해되었다. 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 2L의 에틸아세테이트에 용해하여 2L의 포화 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 1.5L의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상은 1.5L의 염수로 세척하고 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 회백색 고체로서 메틸 6-브로모피콜리네이트(34.0g)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 6-브로모피콜리네이트(43.8g, 202.8mmol)를 톨루엔(572 mL) 및 에탄올(286 ml) 중의 3,5-디플루오로페닐보론산(40.6g, 263.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23.5g, 20.3mmol) 및 탄산나트륨(45.2g, 426mmol)의 존재하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 로토뱁(rotovap) 상에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 수득한 잔사를 1.3L의 DCM에 용해시키고 800mL의 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 상들을 500mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 상들을 합한 다음, 염수로 세척하고, 건조하고 농축시켜 대략 90g의 암색 반고체 물질을 제공하였다. 당해 물질을 280mL의 DCM과 혼합하고 1.5L의 실리카 겔 컬럼(헥산을 사용하여 예비-충전시킴) 상으로 로딩(loading)시키고, 헥산중의 10-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켰다. 용매를 증발시키고 건조한 후에, 45.6g의 회백색 생성물을 수득하였다.
단계 3: 수소 대기하에, 메탄올(2.4L) 및 빙초산(600mL) 중의 단계 2로부터의 생성물의 용액(45.6g, 183.0mmol)을 산화백금(12.5g)의 존재하에 72시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 물에 용해시키고, 포화 탄산나트륨으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 담황색 발포체(44.5g)를 수득하였다.
단계 4: 피리딘(300mL) 중의 단계 3의 생성물의 용액(44.5g, 174mmol)을 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(110g, 523mmol)로 처리하였다. 혼합물을 6O℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출됨) 위에서 섬광(flash)-크로마토그래피하여 70.5g의 메틸 에스테르 1을 백색 분말로서 제공하였다.
반응식 1
Figure 112006072172605-PCT00110
단계 1: 20.0mL의 무수 THF 중의 7.0g(16.3mmol)의 에스테르 1의 용액에 0℃에서, 톨루엔 중의 50.0mL의 대략 1M 테베 시약(Tebbe reagent)을 적가한 다음 8.0mL의 피리딘을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 혼합물을 대략 200g의 분쇄된 얼음 속으로 캐뉼러화(cannulation)함으로써 퀀칭(quenching)시켰다. 이후에, 대략 200mL의 DCM을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 상 및 무기 침전물로부터 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 유기 상을 합하였다. 이후에, 합한 유기 상들을 무수 황산나트륨 위에서 밤새 건조시킨 다음, 고체를 셀라이트
Figure 112006072172605-PCT00111
(즉, 규조토 여과제)를 사용하여 여과시켰다. 유기 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(용매로서 헥산 중의 10 내지 15%의 에틸 아세테이트를 상용하는 실리카 겔 200g)로 처리하여 대략 6.0g의 엔올 에테르 2를 수득하였다.
단계 2: 20.0mL의 아세톤 및 5mL의 DCM (용해도를 위해 첨가함) 중의 1.0g의 에놀 에테르 2의 혼합물에, 0.5ml의 TFA를 가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였고, 이 시간 동안에 침전물이 용액으로부터 빠져나왔다. 혼합물의 휘발성 성분들을 제거하여 고체 잔사를 수득하였다. 고체 잔사를 DCM에 재용해시키고 50% 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이후에, 용액을 건조시키고, 농축시키고, 용매로서 10% DCM, 10% EtOAc 및 80% 헥산의 혼합물을 사용하는 10g 실리카 겔 플러그를 통과시켜 900mg의 케톤 3을 수득하였다.
단계 3: 140ml의 DCM 중의 10.05g(24.3mmol)의 케톤 3의 혼합물에 4.92g(48.6mmol)의 트리에틸아민 및 8.00g(30.4mmol)의 3급-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 빙-냉 수, 염수(포화 수성 NaCl)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 60℃에서 2시간에 걸쳐 고진공에 노출시켜 13.9g의 조악한 TBS 엔올 에테르 4를 수득하였다.
단계 4: 100.0mL의 DCM 중의 13.9g의 조악한 TBS 엔올 에테르 4의 용액에 100.0mL의 DCM(57-86%의 활성 물질을 함유하는 기술적 MCPBA)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 처리 부분(하기한 처리 조건을 사용함)의 NMR 분석에 의해 반응이 불완전하였기 때문에, 10mL의 DCM 중의 추가로 1.0g의 MCPBA를 가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 10% EtOAc를 사용하는 120g의 실리카 겔 위에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 9.3g의 케톤 5를 수득하였다.
단계 5: -40℃에서 THF(20mL) 중의 3.5g(9.9mmol)의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 헥산 중의 3.8 mL(9.6mmol)의 2.5M n-부틸리튬을 가하였다. 현탁액을 -40℃에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(10.0mL) 중의 2.0g(3.7mmol)의 케톤 5를 당해 현탁액에 서서히 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 농축된 생성물을 헥산 중의 0 내지 15% 구배의 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 950mg의 알켄 6을 수득하였다.
단계 6: THF(32.0ml) 중의 1.0g(2.0mmol)의 알켄 6의 혼합물에 4.0mL(4.0mmol)의 TBAF(THF 중의 1M)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TLC 분석(20% EtOAc/헥산; 실리카 정지 상)한 결과, 반응이 완료된 것을 나타냈고, 더욱 극성인 생성물이 수득되었음을 나타냈다. 용매를 혼합물로부터 증발시키고, 수득한 잔사를 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상과 수성 상을 분리하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켜 1.0g의 조악한 알콜 7을 수득하였다.
단계 7: 0℃에서 헥산 중의 20.0mL의 DCM과 14.0mL(14mmol)의 1M 디에틸아연의 혼합물에 1.0mL(14mmol)의 클로로요오도메탄을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 20.0mL의 DCM 중의 1.0g의 알콜 7의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(20%)로 퀀칭시키고, DCM으로 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 25% 구배의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 550mg의 사이클로프로필메탄올 8을 수득하였다.
단계 8: 4.0mL의 CCl4 및 4.0mL의 CH3CN의 혼합물 중의 550mg(1.24mmol)의 화합물 8에 6.0mL의 물 중의 1.1g(4.98mmol)의 NaIO4의 용액을 가한 다음, 25mg(0.12mmol)의 RuCl3·H2O를 가하였다. 수득한 암갈색 혼합물을 밤새 교반한 다음, DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성 상과 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 재추출하였다. 유기 상들을 합한 다음, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고 농축시켜 560mg의 조악한 산 9를 수득하였다.
단계 9: DCM(18.0ml) 중의 산 9의 560mg(1.19mmol)의 용액에 0.625mL(7.15 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 수득한 잔사를 고진공하에 5시간 동안 위치시켜 550mg의 아실 클로라이드 10을 수득하였다.
단계 10: (a) 디아조메탄의 제조. 250 mL 들이 플라스크 속에, 14.0mL의 5M NaOH 및 67.0mL의 에테르를 가하였다. 혼합물을 빙/NaCl 욕을 사용하여 -5℃(내부 온도)로 냉각시켰다. 3.0g(20.4mmol)의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘을 교반하면서 부분으로 가하였다. 황색 에테르 층을 예비-냉각된 플르스크 속으로 경사여과하고 수개의 KOH 펠릿 위에서 건조시켰다. 수득한 디아조메탄 용액을 느슨하게 덮여진 플라스크 속에 유지시키고, 얼음/NaCl을 사용하여 냉각시키고, 발생 후 10분 내에 사용하였다.
(b) 단계(a)에서 수득한 디아조메탄 용액을 10.0mL의 THF 중의 550mg의 아실 클로라이드의 예비-냉각된(0℃) 용액에 가하였다. 혼합물을 주변온도에서 밤새 남겨두었다. 반응 혼합물을 진공하에 실온에서 대략 15mL의 용적으로 농축시킨 다음, 100 mL의 DCM으로 희석시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 30℃의 온도에서 진공하에 농축시켰다. 농축된 생성물을 헥산 중의 30%의 에틸 아세테이트를 사용하는 5g 실리카 겔 플러그를 통과시켜 300mg의 디아조케톤 11을 수득하였다.
단계 11: 250mg의 디아조케톤 11 , 8.0mL의 디옥산, 4.0mL의 물 및 15mg의 은 벤조에이트를 함유하는 혼합물을 75 내지 8O℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고 수성 상을 DCM으로 5회 재추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 이후에, 농축된 생성물을 DCM 중의 0 내지 5% 구배의 메탄올을 사용하는 5g 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 역상 크로마토그래피(C-4 상, 물-아세토니트릴, 0.1% TFA)함으로써 추가로 정제하여 140mg의 산 12를 수득하였다.
단계 12: 1.0 mL의 DCM 중의 15mg(0.032mmol)의 산 12의 혼합물에 5.2mg의 HOBT, 7.3mg의 EDCl을 가한 다음, 5mg의 2-피페라진-1-일-에탄올 및 7μL의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 물로 세척하였다. 이후에, 유기 상을 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하는 제조적 TLC 판(실리카 겔)상에 로딩시킨 다음, 역상 HPLC (C-4 컬럼, 아세토니트릴-물)에 의해 재정제하여 10mg의 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 1:
Figure 112006072172605-PCT00112
실시예 2 내지 6의 화합물의 제조
다음 실시예 2 내지 6의 화합물은 산 12를 상기한 단계 12에 기술된 바와 유사한 조건하에 적합한 사이클릭 아민(즉, 2-피페라진-1-yl-에탄올을 사용하는 것 보다는 오히려)과 반응시킴으로써 제조하였다. 따라서, 예를 들면, 실시예 2의 화합물은 산 12를 2-피페라진-1-일-에탄올 보다는 피페리딘과 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00113
Figure 112006072172605-PCT00114
실시예 7 내지 18의 화합물의 제조
하기 실시예 7 내지 18의 화합물은 상기한 바와 같이 제조한 산 9 또는 아실 클로라이드 10을 임의로 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 및 또한 임의로 디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조하였다[참조: 예를 들면, Humphrey, J. M., Chamberlin, R., Chem. Rev., 1997, vol. 97, pp. 2243-2266].
Figure 112006072172605-PCT00115
Figure 112006072172605-PCT00116
실시예 19의 화합물의 제조
Figure 112006072172605-PCT00117
실시예 19
반응식 2
Figure 112006072172605-PCT00118
단계 1: 0℃에서 DCM(15.0mL) 중의 690 mg(1.56mmol)의 화합물 8에 0.434 mL(3.12mmol)의 트리에틸아민을 가한 다음, 0.145mL(1.87mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고 유기 상을 이후에 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이후에, 용매를 증발시켜 850mg의 조악한 화합물 13을 수득하였다.
단계 2: 850mg(1.64mmol)의 화합물 13 및 373mg (3.27mmol)의 티오아세트산칼륨의 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 10.0mL의 DMF 중에서 교반하였다. 이후에, 용매를 증발시키고, 수득한 잔사를 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 이후에, 용매를 증발시키고 수득한 잔사를 헥산 중의 0 내지 100% 구배의 DCM을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 760mg의 티오아세테이트 에스테르 14를 수득하였다.
단계 3: 탈기된 MeOH(15mL) 및 DCM(1mL, 용해도를 위해 가함) 중의 티오아세테이트 에스테르 14의 760mg(1.52mmol)의 혼합물에 21mg(0.38mmol)의 나트륨 메톡사이드를 가하였다. 혼합물을 질소하에 40분 동안 55℃까지 가열한 다음, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔사를 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 상을 DCM으로 3회 및 에틸 아세테이트로 1회 재추출하였다. 유기 상들을 합한 다음 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켜 잔사를 형성시켰다. 670mg의 조악한 티올 15를 수득하고 단계 4에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 염소 기체를 2mL의 AcOH/물(50/1 용적) 중의 90mg의 티올 15의 용액 속으로 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM과 물 사이에 분배한 다음, 유기 상과 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 조악한 설포닐 클로라이드 16을 수득하였다.
단계 5: 조악한 설포닐 클로라이드 16을 1.5 내지 2.0mL의 피리딘에 용해시켰다. 이 용액을 92 mg의 4-피페리디노피페리딘으로 처리한 후 60℃에서 밤새 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 DCM사이에 분배하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 이후에, 유기 및 수성 상을 분리하고 용매를 수성상으로부터 증발시켰다. 이후에, 수득되는 잔사를 용매로서 5% MeOH/DCM을 사용하는 제조 TLC로 정제하여 47 mg의 실시예 19의 화합물을 수득하였다.
실시예 19: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=7.3Hz), 6.73 (1H, m), 5.18 (1H, s), 4.71 (1H, dd, J=2.9, 7.3 Hz), 3.99 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.86 (2H, d, J=14.0 Hz), 2.83 (1H, dt, J=2.2, 12.0 Hz), 2.71 (1H, dt, J=2.2, 12.0 Hz), 2.54-2.35 (5H, ser m), 2.17 (1H, d, J=14.O Hz), 2.20 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.72-1.55 (7H, ser m), 1.47-1.30 (5H, ser m), 1.14 (3H1 m), 0.58 (1H, m), 0.28 (1H, m), 0.00(1H, m). LCMS(ES): 보유 시간 4.01분; m/z = 656.4 (M+H)+
실시예 20 내지 24의 화합물의 제조
실시예 20 내지 24의 화합물은, 적절한 아민을 단계 5에서 4-피페리디노피페리딘대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 즉, 예를 들어, 실시예 21의 화합물은 4-피페리디노피페리딘대신 N-메틸피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00119
실시예 25의 화합물의 제조
Figure 112006072172605-PCT00120
반응식 3
Figure 112006072172605-PCT00121
단계 1: 15 mL의 DCM중 110 mg(0.25 mmol)의 알콜 8에 127 mg(0.3 mmol)의 데쓰-마틴 퍼요오디난에 이어, 31 mg(0.37 mmol)의 NaHCO3을 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 포화된 NaHCO3중 0.4g의 티오황산나트륨으로 퀀칭시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시키고, 헥산중 에틸 아세테이트의 0 내지 25%의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 92 mg의 알데하이드 17을 수득하였다.
단계 2: 12 mL의 아세토니트릴중 600 mg(1.37 mmol)의 알데하이드 17에 533 mg(8.2 mmol)의 KCN, 22 mg(0.068 mmol)의 ZnI2 및 269 mg(1.78 mmol)의 TBDSCl을 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 5O℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득되는 잔사를 EtOAc 속에 재-용해하고 물 및 염수로 세척하여 화합물 18을 수득하였다.
단계 3: 화합물 18(638mg, 1.1mmol)을 10mL의 DCM에 용해시키고, -78℃로 급냉시키고 1.78 mL(1.78 mmol)의 DIBAL로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고 당해 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 1.5mL의 1N H2SO4를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켜 알데하이드 19를 수득하였다.
단계 4: 0℃에서 4 mL의 3급-부탄올 및 1 mL의 물중 155 mg(0.265 mmol)의 알데하이드 19의 혼합물에 73 mg(0.532 mmol)의 NaH2PO4, 0.118 mL의 2-메틸-2-부텐 및 77 mg(0.85 mmol)의 염화나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl(3ml) 및 EtOAc(15ml)를 가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며 농축시켜 카복실산 20을 수득하였다.
단계 5: 160 mg(0.267 mmol)의 산 20을 2 mL의 THF 속에 용해하고 THF중 0.53 mL (0.534 mmol)의 TBAF의 1M 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭시키고, EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며 증발시켜 카복실산 21을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 2.0 mL의 DCM중 65 mg(0.134 mmol)의 카복실산 21 및 34 mg(0.20 mmol)의 4-피페리디노피페리딘의 혼합물에 59 mg(0.134 mmol)의 [1,4']-비피페리딘 및 0.044 mL(0.402 mmol)의 NMM을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 염수로 퀀칭시키고, EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며 농축시켰다. 생성물을 DCM중 6% MeOH를 사용하는 제조 TLC로 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 33.5 mg의 실시예 25의 화합물을 수득하였다.
실시예 25: (부분입체이성체 혼합물) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (1.1H, m), 7.82 (1.1H, m), 7.54 (2.1H, m), 7.14 (2.2H, m), 7.04 (2.2H, m), 6.72 (0.9H, m), 5.04-4.80 (1.4H, ser m), 4.72 (0.3H, d), 4.63-4.44 (1.1H, ser m), 4.36 (0.4H, m), 4.26 (0.3H, m), 4.10-3.77 (1.5H, m), 3.59 (0.7H, m), 3.52-3.32 (0.8H, ser m), 3.00 (0.5H, m), 2.85 (0.5H, m), 2.69-2.34 (6.5H, ser m), 2.1 -0.7 (23.8H, ser m), 0.65-0.22 (3.2H, ser m), 0.12 (0.4H, m), -0.38 (0.4H, m), -0.50(0.2H, m). LCMS(ES) 단일 피크, 보유 시간 3.63 min; m/z=636.2 (M+H)+ .
실시예 26 내지 29의 화합물의 제조
실시예 26 내지 29의 화합물은, 적절한 아민을 단계 6에서 4-피페리디노피페리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 25의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 즉, 예를 들면, 실시예 26의 화합물을, L-프롤린올을 4-피페리디노피페리딘대신 사용하여 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00122
실시예 30 및 31의 화합물의 제조
Figure 112006072172605-PCT00123
메틸 에스테르 22를, 미국 특허원 제10/358,898호의 실시예 173의 에틸 에스테르 5의 방법과 유사한 방법으로 다음과 같이 제조하였다.
메틸 에스테르 25의 제조
Figure 112006072172605-PCT00124
단계 1: DMF(60mL)중 6-브로모피콜린산(20.0 g, 99 mmol)의 용액을 K2CO3 (16.6 g, 120 mmol)에 이어 MeI(6.8 mL, 109 mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(3x) 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 브로마이드 22(16.9 g, 79%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 디옥산(120mL)중 브로마이드 22(16.9 g, 78.2 mmol)의 용액을 트리부틸(비닐)틴(25.1 mL, 86 mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2(2.0 g, 2.85 mmol)으로 처리하고 가열하여 환류시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O(300 mL)중 KF(20 g)의 용액과 함께 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5 → 15% EtOAc/Hex)하여 황색 고체로서의 화합물 23(9.3 g, 73%)을 수득하였다.
단계 3: MeOH(400 mL) 및 빙초산(100 mL) 중 화합물 23 (22.5 g, 138 mmol)의 용액을 산화백금(2.0 g)으로 처리하고 H2(1 atm)하에 교반하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 포화된 탄산나트륨으로 희석시키고, CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 선명한 오일로서의 아민 24(23.5 g, >99%)를 수득하였다.
단계 4: DCE(400 mL) 중 아민 24(23.5 g, 137 mmol)의 용액을 Et3N(57 mL, 411 mmol) 및 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(34.8 g, 165 mmol)로 처리하고 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl, 1N NaOH 및 H2O로 연속해서 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. EtOAc/Hex(1:4)로 부터 재결정화시켜 화합물 25(26.5 g)를 수득하였다. 여액을 농축시키고 상기와 같이 재결정화하여 제2 배취(5.0g)를 수득하고, 이의 여액을 상기와 같이 추가로 재결정화하여 백색 고체로서의 화합물 25의 제3 배취(4.2 g, 75%의 총 수율)를 수득하였다.
반응식 4
Figure 112006072172605-PCT00125
단계 1: -20℃에서 THF(290mL)중 에스테르 25(10.0 g, 28.9 mmol) 및 N, O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.24 g, 43.5 mmol)의 용액을 i-PrMgCl (43.5 mL, 87 mmol; THF중 2.0 M)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 선명한 오일로서 아미드 26(10.8 g, >99%)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(260mL)중 조악한 아미드 26(10.8 g)의 용액을 MeMgBr (19.3 mL, 58 mmol; Et2O 중 3.0 M)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 0℃에서 연마(5% EtOAc/Hex)하여 케톤 27(5.99 g)을 수득하였다. 여액을 농축시키고 상기와 같이 연마하여 백색 고체로서 추가로 0.7 g(70 % 총 수율)의 케톤 27을 수득하였다.
단계 3: -78℃에서 THF(80mL)중 케톤 27(4.1 g, 12.43 mmol)의 용액을 LDA(6.84 mL, 13.67 mmol; 헵탄/THF/에틸벤젠중 2.0 M)로 처리하였다. 30분 후, THF(20mL)중 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(6.35 g, 16.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 화합물 28을 수득하였다. 고체 잔사를 CH3CN[CO(g)로 45분 동안 퍼징시킴]의 용액에 가하였다. 당해 용액을 n-Bu3N(5.92 mL, 24.86 mmol), MeOH(60 mL), LiCl(0.53 g, 12.43 mmol) 및 (Ph3P)4Pd(1.40 g, 1.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 배기시켜 CO(1 atm)와 접촉시키고, 1atm CO하에 가열하여 환류시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 Et2O 및 1N HCl로 희석시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3→10% EtOAc/Hex)하여 선명한 오일로서의 에스테르 29 (Rf = 0.53, 10% EtOAc/Hex, 2.05 g, 2단계에 걸쳐 44%)를 반응하지 않은 케톤 27(Rf = 0.63, 10% EtOAc/Hex, 930 mg)과 함께 수득하였다.
단계 4: -78℃에서 THF(60mL)중 에스테르 29(2.38 g, 6.40 mmol)의 용액을 DIBAL(25 mL, 25 mmol; Hex중 1.0 M)로 처리하고 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 퀀칭시키고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(20% EtOAc/Hex)하여 올레핀 30(2.03 g, 92%)을 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 5: -20℃에서 DCE(50 mL)중 Et2Zn(29 mL, 29 mmol; Hex중 1.0 M)의 용액을 20분에 걸쳐 디클로로요오도메탄(2.10 mL, 29 mmol)으로 적가 처리하였다. 추가로 5분 후에, DCE(30mL)중 올레핀 30(2.0 g, 5.90 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분에 걸쳐 가온하였다. 추가로 2.5시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 알콜 31(1.98 g, 94%)을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 CH3CN/ToI(30 mL, 1:2)중 알콜 31(650 mg, 1.82 mmol)의 용액을 Ph3P(630 mg, 2.40 mmol), 이미다졸(375 mg, 5.5 mmol), 및 I2(609 mg, 2.40 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(5% EtOAc/Hex)하여 백색 고체로서의 요오다이드 32(600 mg, 70%)를 수득하였다.
단계 7: CH3CN(60 mL)중 요오다이드 32(2.73 g, 5.84 mmol)의 용액을 n-Bu4NCN(1.90 g, 7.0 mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex)하여 니트릴 33(1.85 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: -78℃에서 CH2Cl2(40 mL)중 니트릴 33(1.38 g, 3.76 mmol)의 용액을 DIBAL(5.6 mL, 5.6 mmol; Hex중 1.0 M)로 처리하고 -10℃에서 2시간에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl 및 2mL MeOH로 퀀칭시키고 격렬하게 교반하였다. 30분 후, 이상(biphase) 용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 조악한 화합물 34(1.4 g)를 수득하였다. 조악한 잔사를 0℃로 냉각시킨 t-BuOH/H2O(4:1, 40 mL)의 용액속에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, NaH2PO4 (1.04 g, 7.52 mmol), 2-메틸-2-부텐(9.4 mL, 18.8 mmol; THF중 2.0 M) 및 NaClO2(1.09 g, 12.0 mmol)으로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 45분 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 산 35(1.56 g, >99%)를 수득하였다.
단계 9: CH2Cl2(1 mL)중 산 35(30 mg, 0.078 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(60 μL, 0.70 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2(1 mL)로 희석시키고 Et3N(98 μL, 0.70 mmol)에 이어 4-피페리디노피페리딘(27 mg, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 제조 TLC(5% MeOH/CH2Cl2)를 통해 직접 정제하여 황색 오일로서의 실시예 30의 화합물(25 mg, 60%)을 수득하였다.
실시예 30: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 2 H), 4.75-4.54 (m, 2 H), 3.92 (m, l H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 7 H), 1.94-1.67 (m, 6 H), 1.58-1.43 (m, 5 H), 1.22-1.02 (m, 6 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.90-0.50 (m, 5 H). LCMS(ES) 보유 시간 3.62 min, m/z 536.1 (M+H+).
단계 9a: CH2Cl2(2 mL)중 산 35(40 mg, 0.104 mmol)의 용액을 피페리딘(15 μL, 0.156 mmol), Et3N(31 μL, 0.22 mmol) 및 BOP 시약(60 mg, 0.135 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 제조 TLC(25% EtOAc/Hex)를 통해 직접 정제하여 실시예 31의 화합물을 수득하였다.
실시예 31의 화합물: 황색 고체로서 (35.3 mg, 75%). LCMS(ES) 보유 시간 4.38 min, m/z 453.1 (M+H+).
실시예 32 내지 33의 화합물의 제조
하기 실시예 32 내지 33의 화합물은, 산 35를 상기 단계 9에서 기술한 것과 유사한 조건하에서 적절한 사이클릭 아민(즉, 2-피페리디노피페리딘보다는 오히려)과 반응시켜 제조하였다. 즉, 예를 들면, 실시예 33의 화합물은 산 35를 2-피페리디노피페리딘대신 (+/-)-1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00126
실시예 34 내지 38의 화합물의 제조
하기 실시예 34 내지 38의 화합물은 산 35를 상기 단계 9a에 기술된 것과 유사한 조건하에서 적절한 사이클릭 아민(피페리딘을 사용하기 보다는 오히려)과 반응시켜 제조하였다. 즉, 예를 들면, 실시예 34의 화합물은 산 35를 피페리딘대신 (R)-(+)-3-피롤리디놀과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00127
Figure 112006072172605-PCT00128
실시예 39 내지 40의 화합물의 제조
Figure 112006072172605-PCT00129
올레핀 36은 미국 특허 제0229902호에서 실시예 1에 대해 제공된 방법으로 제조하였다.
반응식 5
Figure 112006072172605-PCT00130
단계 1: 0℃에서 CH2Cl2(20mL)중 Et2Zn(48.4 mL, 48.4 mmol; Hex중 1.0 M)의 용액을 TFA(3.7 mL, 48.4 mmol)로 처리하였다. 5분 후, CH2I2(3.9 mL, 48.4 mmol)를 가하였다. 추가로 5분 후, CH2Cl2(40mL)중 올레핀 36(5.2 g, 12.1 mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 퀀칭시키고, H2O로 희석시키고 CH2Cl2(4x)에 이어 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 세척하고 MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 선명한 오일로서 실릴 에테르 37(6.1 g, >99%)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(250 mL)중 실릴 에테르 37 (25 g, 56.3 mmol)의 용액을 TBAF(11O mL, 110 mmol; THF중 1.0 M)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 1N HCl 및 Et2O로 희석시키고, Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl(2x), H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(0→5% MeOH/CH2Cl2)하여 조악한 알코올 38(26.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 CH2Cl2(500 mL)중 조악한 알콜 38(26.2 g)의 용액을 피리딘(8.7 mL, 101 mmol)에 이어 데쓰-마틴 퍼요오디난(34 g, 80 mmol)으로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 2.5시간 후, H2O(3 방울)을 가하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, Et2O로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3/ZNa2S2O3(1:1)로 세척하였다. 수성 층을 Et2O(2x)로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl(2x), 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 0℃에서 연마(2:3:25 EtOAc/Et2O/Hex)하여 조악한 알데하이드 39(20.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 0℃에서 THF(500mL)중 알데하이드 39(20.3 g)의 용액을 MeMgBr(28 mL, 84 mmol; Et2O중 3.0 M)로 처리하고 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 15분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 진공하에 농축시켰다. 수용액을 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 알코올 40(17.8 g, 3 단계에 걸쳐 92%)을 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 CH2Cl2 (500 mL)중 알코올 40 (17.8 g, 51.8 mmol)의 용액을 피리딘(6.6 mL, 77 mmol)에 이어 데쓰-마틴 퍼요오디난(28.8 g, 68 mmol)으로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, Et2O로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3/Na2S2O3(1:1)로 세척하였다. 수성 층을 Et2O(2x)로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl(2x), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 0℃에서 연마(10% EtOAc/Hex)시켜 케톤 41(13.5 g)을 수득하였다. 여액을 농축시키고 상기와 같이 연마하여 제2 생성물(2.1 g, 총 수율 88%)의 화합물 41을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: -78℃에서 THF(50 mL)중 케톤 41(2.56 g, 7.50 mmol)의 용액을 LDA(4.1 mL, 8.25 mmol; 헵탄/THF/에틸벤젠중 2.0 M)로 처리하였다. 30분 후, THF(10mL)중 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(3.8 g, 9.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 추가로 2.5시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 희석시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조악한 생성물 42를 수득하였다. 고체 잔사를 CH3CN [CO(g)로 30분 동안 퍼징시킴]의 용액에 가하였다. 당해 용액을 n-Bu3N(3.57 mL, 15 mmol), MeOH(25 mL), LiCl(0.32 g, 7.5 mmol) 및 Ph3P(0.39 g, 1.5 mmol) 및 Pd(dba)2(0.43 g, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 CO(1 atm)와 접촉시키고 1 atm CO하에 가열하여 환류시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 잔사를 Et2O 및 1N HCl로 희석시키고 Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3→10% EtOAc/Hex)하여 에스테르 43(Rf = 0.53, 10% EtOAc/Hex, 790 mg, 2 단계에 걸쳐 27%)을 선명한 오일로서 반응하지 않은 케톤 41(Rf = 0.63, 10% EtOAc/Hex, 730 mg)과 함께 수득하였다.
단계 7: -78℃에서 THF(50mL)중 에스테르 43(1.79 g, 4.66 mmol)의 용액을 DIBAL(14 mL, 14 mmol; Hex중 1.0 M)로 처리하고 주위 온도로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 퀀칭시키고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(20% EtOAc/Hex)하여 올레핀 44(1.5 g, 90%)를 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 8: -20℃에서 DCE(30 mL)중 Et2Zn(17 mL, 17 mmol; Hex중 1.0 M)의 용액을 클로로요오도메탄(1.24 mL, 17 mmol)으로 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 추가로 5분 후, DCE(20mL)중 올레핀 44(1.5 g, 4.21 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 2.5시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 알콜 45(1.57 g, >99%)를 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 9: 0℃에서 CH3CN/ToI(40 mL, 1:2)중 알코올 45 (1.5 g, 4.21 mmol)의 용액을 Ph3P(1.3 g, 5.0 mmol), 이미다졸(0.82 g, 12.0mmol) 및 I2(1.27 g, 5.0 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3% EtOAc/Hex)하여 요오다이드 46(1.6 g, 79%)를 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 10: CH3CN(40 mL)중 요오다이드 46(1.6 g, 3.33 mmol)의 용액을 n-Bu4NCN(1.4 g, 5.1 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고 Et2O(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(10% EtOAc/Hex)하여 니트릴 47(1.0 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 11: -78℃에서 CH2Cl2(30 mL)중 니트릴 47 (1.O g, 2.64 mmol)의 용액을 DIBAL(4.7 mL, 4.7 mmol; Hex중 1.0 M)로 처리하고 0℃로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 추가로 15분 후, 반응 혼합물을 1N HCl 및 2 mL MeOH로 퀀칭시키고 격렬하게 교반하였다. 30분 후, 이상 용액을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 조악한 화합물 48(950 mg)을 수득하였다. 조악한 잔사를 0℃로 냉각시킨 t-BuOH/H2O(4:1, 30mL)의 용액속에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, NaH2PO4(730mg, 5.28mmol), 2-메틸-2-부텐(6.6mL, 13.2 mmol; THF중 2.0 M) 및 NaClO2(764 mg, 8.45mmol)로 처리하고 주위 온도로 가온시켰다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 산 49(1.03 g, 98%)를 수득하였다.
단계 12: 0℃에서 CH2Cl2(2 mL)중 산 49 (50 mg, 0.125 mmol)의 용액을 i-Pr2NEt(110 μL, 0.625 mmol) 및 HATU(61 mg, 0.163 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올(43mg, 0.188mmol, 참조: 제WO 2001007441호)의 디하이드로클로라이드 염을 가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 제조 TLC(0.5:4.5:95 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)하여 실시예 39의 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 Et2O(2mL) 속에 용해시키고 HCl(1.0mL, Et2O중 1N)로 처리한 후 연마하여 황색 고체로서의 하이드로클로라이드 염(23.4mg, 32%)을 수득하였다.
실시예 39: 1H NMR(유리 염기) (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8Hz, 2H), 4.54(d, J = 6.6Hz, 1H), 3.67-3.55(m, 4H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.82-2.52(m, 6H), 1.95(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.56-1.43(m, 2H), 1.21-0.90(m, 7H), 0.86(m, 1H), 0.75-0.52(m, 6H), 0.23(m, 1H). LCMS(ES): 보유 시간 3.31분, m/z 538.3(M+H+).
단계 12a: CH2Cl2 (2 mL)중 산 49 (50 mg, 0.125 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(100 μL, 1.16 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, CH2Cl2 (1 mL)로 희석시키고 Et3N (130 μL, 1.20 mmol)에 이어 (+/-)-1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸(140 mg, 1.0 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 제조 TLC(0.5:4.5:95 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)하여 실시예 40의 화합물(42.0 mg, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 40: LCMS(ES): 보유 시간 3.45 분, m/z 520.3 (M+H+).
실시예 41 및 42의 화합물의 제조
하기 실시예 40 및 41의 화합물은, 산 49를 상기한 단계 12에 기술된 것과 유사한 조건하에 적절한 사이클릭 아민(즉, 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올을 사용하기 보다는 오히려)과 반응시켜 제조하였다. 즉, 예를 들어, 실시예 41의 화합물은 산 49를 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올 대신 2-((2S)-2-메틸-피페라진-1-일)-에탄올과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00131
실시예 43 및 44의 화합물의 제조
하기 실시예 43 내지 44의 화합물은, 산 49를 단계 12a에서 기술한 것과 유사한 조건하에 상기한 적절한 사이클릭 아민(즉, (+/-)-1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸을 사용하기보다는 오히려)과 반응시켜 제조하였다. 즉, 예를 들어, 실시예 44의 화합물은 산 49를 (+/-)-1,4-디아자비사이클로[4.4.0]데칸 대신 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00132
Figure 112006072172605-PCT00133
실시예 45의 화합물의 제조
Figure 112006072172605-PCT00134
실시예 45
반응식 6
Figure 112006072172605-PCT00135
단계 1: 사이클로프로판카복스알데하이드 50을 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1992, 114(24), 9369-86 (Andrew G. Myers, Dragovich S. Peter, and Kuo Y. Elaine)]에 기술된 바와 같이 수득하였다. 톨루엔(60mL)중 당해 알데하이드(10.0 g, 28.4 mmol)의 용액을 1-트리페닐포스포라닐리덴-2-프로파논(22.0g, 63.0 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2로 용출시킴) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 6.0 g의 케톤 51을 수득하였다.
단계 2: -78℃에서 THF(20 mL)중 단계 1(6.0 g, 15.3 mmol)에서 제조한 케톤 51의 용액에 KHMDS(17.0 mmol, 17.0 mL, THF중 1.0 M)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후 THF(20mL)중 TBSCl (3.0 g, 17.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 16시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 7.74 g의 디엔 52를 수득하였다.
단계 3: 단계 2에서 제조한 디엔 52(7.6g, 15.0mmol), p-클로로벤젠설폰아미드(1.44 g, 7.5 mmol), 사이클로프로판카복스알데하이드(0.75 g, 10.5 mmol) 및 THF(5 mL)의 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거하고 시스 및 트랜스 생성물(시스/트랜스 = 2;1)의 혼합물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 8:2로 용출시킴)로 분리하여 1.50 g의 목적한 시스 설폰아미드 53을 고체로서 수득하였다.
단계 4: 0℃에서 DCM(15 mL)중 단계 3에서 제조한 설폰아미드 53(1.5g, 2.0mmol)의 용액에 농 HCl(0.75 mL)을 서서히 가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 중성화하고, 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 9:1로 용출시킴) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 케톤 54를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: THF(10mL)중 단계 4에서 제조한 케톤 54(0.97 g, 1.5 mmol)의 용액에 CeCl3·7H2O (0.12 g)에 이어 NaBH4(0.61 g, mmol)를 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 7:3로 용출시킴) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 0.69g의 알콜 55를 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 6: 단계 5에서 제조한 알콜 55(0.691 g, 1.1 mmol), 아세트산 무수물(10.8 g, .106 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(60 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키며 농축시켜 0.67 g의 화합물 56을 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 7: THF (40 mL)중 단계 6에서 제조한 화합물 56(610 g, 0.9 mmol)의 용액을 TBAF(1.3 ml, 1.3 mmol, THF중 1M)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후, 조악한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물에 이어 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7/3로 용출시킴)로 정제하여 0.386 g의 알콜 57을 선명한 오일로서 수득하였다.
단계 8: 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 및 H2O(0.5 mL)중 단계 7에서 제조한 알콜 57(386 mg, 0.87 mmol)의 신속하게 교반된 용액에 4-아세트아미도-TEMPO(1.8 mg, 0.01 mmol), [CH3(CH2)3]4N+HSO4 +(77 mg, 0.23 mmol) 및 NaBr(9 mg, 0.09 mmol)을 연속해서 가하였다. 이후에, NaHCO3(250 mg)를 함유하는 수성 NaOCl(0.83 M, 2.1 mL, 1.74 mmol)을 가하고 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc(20 mL) 및 Kl(60 mg)를 함유하는 수성 시트르산(10%, 10 mL)과 합하였다. 수성 상을 EtOAc로 재추출하고 합한 유기 상을 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 유기 상을 감압하에 증발시켜 396 mg의 산 58을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: MeOH (15 mL)중 단계 8에서 제조된 산 58(395 mg, 0.87 mmol)의 용액에 K2CO3 (723 mg, 5.23 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물에 넣고, 1N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 293 mg의 산 59를 수득하였다.
단계 10: 2.0 mL의 DMF중 단계 9에서 제조한 산 50(50mg , 0.12 mmol)의 혼합물에 iPr2NEt(62 mg, 0.48 mmol) 및 HATU(60 mg, 0,16 mmol)를 가하였다. 5분 동안 교반한 후, 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올(디하이드로클로라이드 염으로서, 43 mg, 0.18 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하며 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 상을 용매로서 DCM중 5% MeOH을 사용하는 제조 TLC 플레이트(실리카 겔)상에 로딩하여 33 mg의 실시예 45의 화합물을 수득하였다.
실시예 45: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.75-3.40 (4H, m), 3.38-3.28 (3H, m), 3.10-3.0 (1H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 2.72-2.45 (4H, m), 1.97-1.75 (4H, m), 1.47-1.35 (1H, m), 1.25-1.10 (3H, m), 1.03 (6H, s), 0.90-0.47 (7H, m), 0.33-0.22 (1H, m). LCMS (ES) 보유 시간 2.60 min, m/z 554.1 (M+H)+.
실시예 46 내지 49의 화합물의 제조
하기 실시예 46 내지 49의 화합물은 산 59를 상기한 단계 10에서 기술한 것과 유사한 조건하에서 적절한 사이클릭 아민(즉, 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올보다는 오히려)과 반응시켜 제조하였다. 즉, 예를 들어, 실시예 46의 화합물은 산 49를 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올대신에 4-피페리디노피페리딘과 반응시켜 제조하였다.
Figure 112006072172605-PCT00136
Figure 112006072172605-PCT00137
검정
감마 세크레타제 활성을 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Zhang et al. (Biochemistry, 40 (16), 5049-5055, 2001)]에 기술된 바와 같이 측정하였다. 활성은 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도로서 또는 억제 퍼센트로서 나타낸다.
시약
항체 W02, G2-10, 및 G2-11을 콘라드 베이루터(Konrad Beyreuther) 박사(독일 하이델베르크 소재의 하이델베르크 대학)로부터 입수하였다. W02는 Aβ 펩타이드의 5 내지 8번 잔기를 인지하는 반면, G2-10 및 G2-11는 각각 Aβ 40 및 Aβ 42의 특이적 C-말단 구조를 인지한다. 바이오틴-4G8은 세네텍(Senetec)(미쥬리주 세인트루이스 소재)로부터 입수하였다. 당해 작업에 사용된 모든 조직 배양 시약은 달리 제시하지 않는 한, 라이프 테크놀로지스, 인코포레이티드(Life Technologies, Inc.)로부터 입수하였다. 펩스타틴 A는 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)로 부터; DFK167는 엔자임 시스템스 프로덕츠(Enzyme Systems Products)(캘리포니아주 리버모어 소재)로부터 입수하였다.
cDNA 작제, 조직 배양 및 세포주 작제
런던 돌연변이(London mutation)를 지닌 APP의 C-말단 99개 아미노산 및 처음 18개의 잔기를 함유하는, 작제물 SPC99-Lon은 기술되어 있다[참조: Zhang, L., Song, L., and Parker, E. (1999) J. Biol. Chem. 274, 8966- 8972]. 막(membrane)내로 삽입시, 17개의 아미노산 시그날 펩타이드가 프로세싱되어, Aβ의 N-말단에 추가의 루이신이 남는다. SPC99-lon을 pcDNA4/TO 벡터[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]내로 클로닝하고 티-렉스 시스템(T-REx system)(인비트로겐 제조원)에서 제공된 pcDNA6/TR로 안정하게 형질감염된 293 세포내로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 10% 태아 소 혈청, 100 단위/mL의 페니실린, 100g/mL의 스트렙토마이신, 250g/mL의 제오신 및 5g/mL의 블라스티키딘(인비트로겐 제조원)으로 보충된 둘베코 개질된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's media: DMEM)속에서 선택하였다. 콜로니를 0.1g/mL 테트라사이클린을 사용하여 C99 발현을 16 내지 20시간 동안 유도하고 샌드위치 면역검정(하기 참조)을 사용하여 조건화된 배지를 분석함으로써 Aβ 생산에 대해 클로닝하였다. pTRE.15로 지정된 클론중 하나를 본 연구에 사용하였다.
세포내 C99 발현을 0.1g/mL의 테트라사이클린을 사용하여 20시간 동안 유도하였다. 세포를 수거하기 전에 1M 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 1M 브레펠딘 A(BFA)로 5 내지 6시간 동안 37℃에서 예비처리하였다. 세포를 냉 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 3회 세척하고 20mM 헤페스(Hepes, pH 7.5), 250 mM 슈크로즈, 50 mM KCl, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 및 완전한 프로테아제 억제제 정제[로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals) 제조원]을 함유하는 완충액 A 속에 수거하였다. 세포 펠렛을 액체 질소속에서 섬광-동결시키고 사용전에 -70℃에서 저장하였다.
막을 제조하기 위해, 세포를 완충액 A속에 재현탁시키고 질소 봄브(nitrogen bomb) 속에서 600psi로 분해하였다. 세포 분해물을 1500g에서 10분 동안 원심분리하여 핵과 다량의 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 100000g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 막 펠렛을 완충액 A 및 0.5M NaCl속에 재현탁시키고 막을 200000g에서 1시간 동안 원심분리하여 수집하였다. 염-세척된 막 펠렛을 다시 완충액 A 속에서 세척하고 100000g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 최종 막 펠렛을 소 용적의 완충액 A속에 테플론-유리 균질화기를 사용하여 재현탁시켰다. 단백질 농도를 측정하고, 막 분취량을 액체 질소속에 섬광-동결시키고 -70℃에서 저장하였다.
γ-세크레타제 반응 및 Aβ 분석
γ-세크레타제 활성을 측정하기 위해, 막을 20 mM 헤페스(pH 7.0) 및 2 mM EDTA를 함유하는 50L의 완충액 속에서 37℃로 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, Aβ 40 및 Aβ 42를 전기화학 루미네센스(ECL; electrochemiluminescence)에 기초한 면역검정을 사용하여 측정하였다. Aβ 40을 항체 쌍 TAG-G2-10 및 바이오틴-W02로 확인되는 반면, Aβ 42는 TAG-G2-11 및 바이오틴-4G8로 확인되었다. ECL 시그날을 ECL-M8 장치[이젠 인터네셔날, 인코포레이티드(IGEN International, Inc.)]을 사용하여 제조업자의 지시에 따라 측정하였다. 나타낸 데이타는 매 시험의 2회 또는 3회 측정치의 평균이었다. 기술된 γ-세트레타제 활성의 특징은 5개 이상의 별개의 막 제제를 사용하여 확인하였다.
상기 검정을 사용하는 경우, 실시예 1 내지 49의 화합물은 약 0.001 내지 약 0.5μM의 범위내의 IC50 값을 나타내었다. 실시예 1 내지 11, 17 및 19 내지 48의 화합물은 약 0.001 내지 약 0.2μM의 범위내의 IC50 값을 나타내었다. 실시예 1 내지 5, 19 내지 25, 28 내지 30, 32, 33, 36 내지 40, 42, 45, 46 및 48의 화합물은 약 0.001 내지 약 0.02μM의 범위내의 IC50 값을 나타내었다.
본 발명의 일부 화합물의 γ-세크레타제 억제 활성은 하기에 나타낸다:
Figure 112006072172605-PCT00138
비록 본 발명을 상기 설정된 특정 양태와 함께 기술하였다고 해도, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 사상 및 영역 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (49)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112006072172605-PCT00139
    상기식에서,
    R1은 치환되지 않은 아릴, 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 -C(O)-Y, -알킬렌-C(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-C(O)-Y, -사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-C(O)-Y, -사이클로알킬렌-C(O)-Y, -S(O)-Y, -알킬렌-S(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-S(O)-Y, -사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-S(O)-Y, -사이클로알킬렌-S(O)-Y, -S(O2)-Y, -알킬렌-S(O2)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-S(02)-Y, -사이클로알킬렌- 알킬렌-S(O2)-Y, -알킬렌-사이클로알킬렌-알킬렌-S(O2)-Y, 및 -사이클로알킬렌-S(O2)-Y로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬렌 또는 사이클로알킬렌 각각은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 임의 치환되며, 단, 어떠한 하이드록시 그룹도 탄소원자(여기서, 당해 탄소원자는 또한 황원자에 결합된다)에 결합되지 않으며;
    (R3)2의 각각의 R3은 H, 알킬, -O-알킬, -OH, -N(R9)2, 아실 및 아로일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    잔기 (R3)2는, 화학식 I에서 결합된 것으로 나타낸 환 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹, -C(O)-를 정의하고, 단, m이 1 보다 큰 정수인 경우, 많아야 하나의 카보닐 그룹이 화학식 I에 나타낸 환에 존재하며;
    각각의 R3A 및 R3B는 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 할로, -CF3. -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -NR6R7, -N(R12)(CH2)bNR6R7 (여기서, b는 2 내지 6의 정수이다), 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴 알킬 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환된 아릴헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 Y 그룹의 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치횐된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴사이클로알킬, 치환된 아릴헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬 그룹 내의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, -N(R6)C(O)NR6R7, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
    Y는
    Figure 112006072172605-PCT00140
    Figure 112006072172605-PCT00141
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 H, 알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,
    Figure 112006072172605-PCT00142
    , 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및/또는 R7이 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬인 경우, 하이드록시 그룹들 중의 어느 것도 탄소[여기서, 당해 탄소에 는 또한 질소가 결합된다]에 결합되지 않으며;
    R8은 H, -OH, 알킬, -O-알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 r이 1 이상이고 2개 이상의 R8 그룹이 알킬, -O-알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, 2개의 R8 그룹은, 이들이 결합되는 환 탄소원자 또는 환 탄소원자들과 함께, 환을 정의하며;
    각각의 R9는 H, 알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(O)O-알킬, -알킬렌-O-알킬렌-OH, 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R5 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 아릴, -알킬렌-C(O)O-알킬, -(SO2)-알킬, -(SO2)-아릴, 및 하이드록시알킬-O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 단, R9가 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬인 경우, 하이드록시 그룹들 중의 어느 것도 탄소[여기서, 당해 탄소에는 또한 질소가 결합된다]에 결합되지 않으며;
    각각의 R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 알콕시알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 아릴헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R11 그룹의 상기한 치환된 헤테로아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 및 치환된 아릴헤테로사이클로알킬에서 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴, 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R12는 H, 알킬, 아릴, 및 할로, -CF3, -OH, 알콕시, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)O-알킬, -OC(O)-알킬, -C(O)O-아릴, -OC(O)-아릴, -C(O)NR6R7, -알킬렌-NR6R7, -N(R6)C(O)-알킬, -N(R6)C(O)-아릴, -N(R6)C(O)-헤테로아릴 및 -N(R6)C(O)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 3의 정수이고, m이 1 보다 큰 경우, m 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 0 내지 3의 정수이고, n이 1 보다 큰 경우, n 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    o는 0 내지 3의 정수이고, o가 1 보다 큰 경우, o 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    단 m+n+o는 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고, p가 1 보다 큰 경우, p 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    r은 0 내지 4의 정수이고, r이 1 보다 큰 경우, r 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    s는 0 내지 3의 정수이고, s가 1 보다 큰 경우, s 잔기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Z는 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2 [여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -NH(사이클로알킬), -NH(치환된 사이클로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -N(알킬)(치환된 사이클로알킬), -NH(아르알킬), -NH(치환된 아르알킬), -N(알킬)(아르알킬), -NH(헤테로사이클로알킬), -NH(치환된 헤테로사이클로알킬), -N(알킬)(헤테로사이클로알킬), -N(알킬)(치횐된 헤테로사이클로알킬), -NH(헤테로아르알킬), -NH(치환된 헤테로아르알킬), -NH-알킬렌-(사이클로알킬), -NH-알킬렌-(치환된 사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(치환된 사이클로알킬), -NH-알킬렌-(헤테로사이클로알킬), -NH-알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌 -(헤테로사이클로알킬), -N(알킬)-알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬), 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클로알킬, H, 및 -N(하이드록시알킬)2[여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 Z 그룹의 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 잔기는 알킬, -OH, 알콕시, -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -NH2, -NH(알킬)-, -N(알킬)2 [여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -NHC(O)-알킬, -N(알킬)C(O)-알킬, -NHC(O)아릴-, -N(알킬)C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)2[여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이하다], -C(O)O-알킬, -알킬렌-C(O)O-알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -O-CH2CH2-O- [여기서, 두개의 산소원자는 동일한 탄소원자에 결합된다]로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며, 단, 상기 Z 그룹의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 상기 -O-CH2CH2-O- 그룹에 의해 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -(C0-C12)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(O2)-Y, 및 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(02)-Y(여기서, 알킬렌 또는 사이클로알킬렌은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 임의 치환되고, 단, 황 원자에 또한 결합된 탄소 원자에 결합하는 하이드록시 그룹은 없다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y가
    Figure 112006072172605-PCT00143
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    (R3)2의 각각의 R3은 H, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)아실 및 -(C7-C13)아로일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    잔기 (R3)2는 화학식 I내에서 결합된 것으로 보여지는 환 탄소와 함께 카보닐 그룹을 정의하고, 단, m이 1 보다 큰 정수인 경우, 하나 이하의 카보닐 그룹이 화학식 I에 나타낸 환에 존재하며;
    각각의 R3A 및 R3B는 H 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 할로, -OH, -CF3 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으 로 선택되고;
    R11은 -(C6-C12)아릴, 치환된 -(C6-C12)아릴, -(C6-C12)헤테로아릴, 및 치환된 -(C6-C12)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환된 -(C6-C12)아릴 및 치환된 -(C6-C12)헤테로아릴은 하나 이상의 할로, -CF3, -OH, 또는 -O-(C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환되며;
    m은 O 또는 1이고;
    n은 O 또는 1이며;
    o는 O 또는 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 -(C0-C12)알킬렌-C(O)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(O)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(O)-Y, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(O)-Y, -(C0-C12)알킬렌-S(O2)-Y, 및 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(O2)-Y로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 -(C3-C6)사이클로알킬렌-C(O)-Y인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -사이클로프로필렌-C(O)-Y인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-C(0)-Y인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 사이클로프로필렌-(C0-C6)알킬렌-C(O)-Y인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 사이클로프로필렌-CH2-C(O)-Y인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 사이클로프로필렌-CH(OH)-C(O)-Y인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 -사이클로프로필렌-S(O2)-Y인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 -(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-S(O2)-Y인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 -사이클로프로필렌-CH2-S(O2)-Y인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00144
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00145
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00146
    인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00147
    인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00148
    인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00149
    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00150
    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00151
    인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00152
    인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00153
    인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00154
    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00155
    인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Y가
    Figure 112006072172605-PCT00156
    인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R2가 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
    Figure 112006072172605-PCT00157
    Figure 112006072172605-PCT00158
    Figure 112006072172605-PCT00159
    .
  27. 제1항에 있어서, 하기 구조식 중의 하나를 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
    Figure 112006072172605-PCT00160
    .
  28. 제1항에 있어서, 하기 구조식 중의 하나를 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
    Figure 112006072172605-PCT00161
    .
  29. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00162
    Figure 112006072172605-PCT00163
    Figure 112006072172605-PCT00164
    Figure 112006072172605-PCT00165
    Figure 112006072172605-PCT00166
    Figure 112006072172605-PCT00167
    .
  30. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00168
    Figure 112006072172605-PCT00169
    Figure 112006072172605-PCT00170
    Figure 112006072172605-PCT00171
    Figure 112006072172605-PCT00172
    Figure 112006072172605-PCT00173
    .
  31. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00174
    .
  32. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물:
    Figure 112006072172605-PCT00175
    .
  33. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00176
    .
  34. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00177
    .
  35. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00178
    .
  36. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00179
    .
  37. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00180
    .
  38. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00181
    .
  39. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00182
    .
  40. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00183
    .
  41. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00184
    .
  42. 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 에스테르:
    Figure 112006072172605-PCT00185
    .
  43. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및/또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 치료학적 유효량의 제30항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및/또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 감마-세크레타제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
  46. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 하나 이상의 신경변성 질환의 치료가 요구되는 한자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
  47. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
  48. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  49. 제1항에 있어서, 정제된 형태의 화합물.
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