KR20060106814A - 신규한 감마 세크레타제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 신규한 다음 화학식 I의 감마 세크레타제 억제제가 기재되어 있다:
화학식 I
상기식에서, R1은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 그룹이고; R2는 R1 그룹, 알킬, -XC(O)Y, 또는 알킬렌-XC(O)Y, 사이클로알킬렌-X-C(O)-Y, -CH-X-C(O)-NR3-Y 또는 -CH-X-C(O)-Y이며; X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같고; 각각의 R3 및 각각의 R3A는 독립적으로, H 또는 알킬이고; R11은 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시알킬이다. 또한, 본원에는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용하는 알츠하이머병의 치료 방법이 기재되어 있다.
감마 세크레타제 억제제, 신경 변성 질환, 알츠하이머병
Description
2000년 8월 13일자로 공개된 WO 00/50391에는 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 아밀로이드 단백질 침착과 관련된 기타 질병을 치료 및 예방하는데 유용한, 설폰아미드 잔기를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
신경변성 질환(예: 알츠하이머병)의 치료 또는 예방에 대한 현재의 관심에 비추어 볼때, 이러한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 당해 분야에 상당히 도움이 될 것이다. 본 발명은 이에 기여한다.
발명의 요약
본 발명은 감마 세크레타제(Gamma Secretase)의 억제제(예: 길항제)인, 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공한다:
상기식에서,
(A) R1은
(1) 치환되지 않은 아릴;
(2) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;
(3) 치환되지 않은 헤테로아릴; 및
(4) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(B) R2는
(1) 알킬;
(2) -XC(O)Y;
(3) -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y;
(4) -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-XC(O)Y;
(5) 아릴;
(6) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;
(7) 헤테로아릴;
(8) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴;
(9) 사이클로알킬렌-X-C(O)-Y;
(10) -CH2-X-C(O)-NR3-Y;
(11) -CH2-X-C(O)-Y; 및
(12) -CH2-X-C(O)-NR3-Y로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
(C) 각각의 R3은,
(1) H;
(2) 알킬;
(3) -OH;
(4) -O-알킬;
(5) 아실;
(6) 아로일;
(7) 잔기 (R3)2[당해 잔기는 화학식 I에서 부착된 것으로 나타낸 환 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹, -C(O)-를 나타내고, 단, m인 1보다 큰 정수인 경우, 최 대 하나의 카보닐 그룹은 화학식 I에 나타낸 환에 존재한다]; 및
(8) 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
(D) 각각의 R3A 및 R3B는,
(1) H, 및
(2) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
(E) R5는
(1) 할로;
(2) -CF3;
(3) -OH;
(4) -O-알킬;
(5) -OCF3;
(6) -CN;
(7) -NH2;
(8) -C(O)2알킬;
(9) -C(O)NR6R7;
(10) -알킬렌-NR6R7;
(11) -NR6C(O)알킬;
(12) -NR6C(O)아릴;
(13) -NR6C(O)헤테로아릴; 및
(14) -NR6C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(F) X는
(1) -O-;
(2) -NH-;
(3) -N-알킬; 및
(4) -O-알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(G) Y는
(1) -NR6R7;
(2) -N(R3)(CH2)bNR6R7(여기서, b는 2 내지 6이다);
(3) 치환되지 않은 아릴;
(4) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(5) -알킬;
(6) -사이클로알킬;
(7) 치환되지 않은 아릴알킬;
(8) 치환되지 않은 아릴사이클로알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(10) 치환되지 않은 헤테로아릴사이클로알킬;
(11) 치환되지 않은 아릴헤테로사이클로알킬;
(12) 치환된 아릴;
(13) 치환된 헤테로아릴;
(14) 치환된 아릴알킬;
(15) 치환된 아릴사이클로알킬;
(16) 치환된 헤테로아릴알킬;
(17) 치환된 헤테로아릴사이클로알킬;
(18) 치환된 아릴헤테로사이클로알킬;
(19) 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬;
(20) 치환되지 않은 헤테로아릴 알킬;
(21) 치환되지 않은 아릴 알킬 헤테로사이클로알킬;
(22) 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬; 및
(23) 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 Y 그룹의 치환된 그룹 (12), (14), (15), (18) 및 (21) 중의 아릴 잔기, 및 Y 그룹의 치환된 그룹 (13), (16), (17) 및 (20) 중의 헤테로아릴 잔기는
(a) 할로;
(b) -CF3;
(c) -OH;
(d) -O-알킬;
(e) -OCF3;
(f) -CN;
(g) -NH2;
(h) -CO2(C1-C6)알킬;
(i) -C(O)NR6R7;
(j) -(C1-C6)알킬렌-NR6R7;
(k) -NR6C(O)알킬;
(l) -NR6C(O)아릴;
(m) -NR6C(O)헤테로아릴; 및
(n) -NR6C(O)NR6R7; 및
(o) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나; 또는
Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
(H) R6 및 R7은
(1) H;
(2) 알킬;
(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬(단, 하나의 하이드록시 그룹은 질소가 또한 결합된 탄소에 결합된다);
(4) 사이클로알킬;
(5) 아릴알킬;
(6) 헤테로아릴알킬;
(7) 
;
(8) 
; 및
(9) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(I) 각각의 R8은
(1) H;
(2) 알킬;
(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;
(4) 아릴;
(5) -OH;
(6) -O-알킬; 및
(7) -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;
(8) r이 1보다 큰 경우, 2개의 R8 그룹은, 이들이 부착된 환 탄소 원자 또는 원자들과 함께 환을 나타내고, 여기서, 상기 환의 하나 이상의 탄소 원자는 -O- 또는 -C(O)O-에 의해 각각 서로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 환은 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며;
(J) 각각의 R9는
(1) H;
(2) 알킬;
(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;
(4) 사이클로알킬;
(5) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬;
(6) 아릴알킬;
(7) 헤테로아릴알킬;
(8) -C(O)O-알킬;
(9) 알킬렌-O-알킬렌-OH;
(10) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;
(11) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴;
(12) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(13) 치환되지 않은 아릴;
(14) -알킬렌-C(O)O-알킬; 및
(15) 하이드록시-O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
(K) 각각의 R10은
(1) H; 및
(2) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
(L) R11은
(1) 치환되지 않은 아릴;
(2) 치환된 아릴;
(3) 치환되지 않은 헤테로아릴;
(4) 알킬;
(5) 사이클로알킬;
(6) 치환되지 않은 아릴알킬;
(7) 치환되지 않은 아릴사이클로알킬;
(8) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;
(9) 치환되지 않은 헤테로아릴사이클로알킬;
(10) 치환되지 않은 아릴헤테로사이클로알킬;
(11) 알콕시알킬;
(12) 치환된 헤테로아릴;
(13) 치환된 아릴알킬;
(14) 치환된 아릴사이클로알킬;
(15) 치환된 헤테로아릴알킬; 및
(16) 치환된 아릴헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,
상기 R11 그룹의 치환된 그룹 (2), (13), (14) 및 (16) 중의 아릴 잔기, 및 R11 그룹의 치환된 그룹 (12) 및 (15) 중의 헤테로아릴 잔기는
(a) 할로;
(b) -CF3;
(c) -OH;
(d) -O-알킬;
(e) -OCF3;
(f) -CN;
(g) -NH2;
(h) -C(O)2(C1-C6)알킬;
(i) -C(O)NR6R7;
(j) -(C1-C6)알킬렌-NR6R7;
(k) -NR6C(O)알킬;
(l) -NR6C(O)아릴;
(m) -NR6C(O)헤테로아릴; 및
(n) -NR6C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환 체에 의해 치환되며;
(M) (1) m은 0 내지 3의 정수이고, m이 1보다 큰 경우 m 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
(2) n은 0 내지 3의 정수이며, n이 1보다 큰 경우 n 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
(3) o는 0 내지 3의 정수이고, o가 1보다 큰 경우 o 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있어서, m+n+o가 1, 2, 3 또는 4가 되도록 하고;
(N) p는 0 내지 4의 정수이며, 1보다 큰 경우 p 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
(O) r은 0 내지 4의 정수이고, 1보다 큰 경우 r 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
(P) s는 0 내지 3의 정수이며, 1보다 큰 경우 s 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;;
(Q) Z는
(1) 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬;
(2) 치환된 헤테로사이클로알킬;
(3) -NH2;
(4) -NH(알킬);
(5) -N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];
(6) -NH(치환되지 않은 사이클로알킬);
(7) -NH(치환된 사이클로알킬);
(8) -N(알킬)(치환되지 않은 사이클로알킬);
(9) -N(알킬)(치환된 사이클로알킬);
(10) -NH(치환되지 않은 아르알킬);
(11) -NH(치환된 아르알킬);
(12) -N(알킬)(아르알킬);
(13) -NH(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);
(14) -NH(치환된 헤테로사이클로알킬);
(15) -N(알킬)(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);
(16) -N(알킬)(치환된 헤테로사이클로알킬);
(17) -NH(치환되지 않은 헤테로아르알킬);
(18) -NH(치환된 헤테로아르알킬);
(19) -NH-알킬렌-(치환되지 않은 사이클로알킬);
(20) -NH-알킬렌-(치환된 사이클로알킬);
(21) -N(알킬)알킬렌-(치환되지 않은 사이클로알킬);
(22) -N(알킬)알킬렌-(치환된 사이클로알킬);
(23) -NH알킬렌-(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);
(24) -NH알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬);
(25) -N(알킬)알킬렌-(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);
(26) -N(알킬)알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬);
(27) 치환되지 않은 벤조융합된 헤테로사이클로알킬; 및
(28) 치환된 벤조융합된 헤테로사이클로알킬;
(29) H; 및
(30) -N(하이드록시알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고;
상기 그룹 Z의 치환체 (2), (14), (16), (24), (26) 및 (27) 중의 치환된 헤테로사 이클로알킬 잔기, 그룹 Z의 치환체 (7), (9), (20) 및 (22) 중의 치환된 사이클로알킬 잔기, 그룹 Z의 치환체 (11) 중의 치환된 아릴 잔기, 및 그룹 Z의 치환체 (18) 중의 치환된 헤테로아릴 잔기는
(a) 알킬;
(b) -OH;
(c) -O알킬;
(d) -OC(O)알킬;
(e) -OC(O)아릴;
(f) -NH2;
(g) -NH(알킬);
(h) -N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];
(i) -NHC(O)알킬;
(j) -N(알킬)C(O)(알킬);
(k) -NHC(O)아릴;
(l) -N(알킬)C(O)아릴;
(m) -C(O)알킬;
(n) -C(O)아릴;
(o) -C(O)NH2;
(p) -C(O)NH(알킬);
(q) -C(O)N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];
(r) -C(O)2알킬;
(s) -알킬렌-C(O)O알킬;
(t) 피페리디닐;
(u) 피롤리디닐;
(v) 1,1-에틸렌디옥시;
(w) 아릴;
(x) 헤테로아릴; 및
(y) -O-CH2CH2-O-(여기서, 두개의 산소 원자는 동일한 탄소 원자에 결합되는데, 단 상기 Z 그룹의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 이러한 -O-CH2CH2-O- 그룹에 의해 치환되지 않는다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된다.
(M) 내지 (P)에서, 색인, 예를 들면, 앞에 "m 잔기"가 오는 잔기에 대한 각각의 언급은 이러한 색인으로 정량화된 잔기를 말한다. 따라서, 예를 들면, 용어 "m 잔기"는 양이 색인 "m"에 의해 나타내어진 잔기를 말한다.
본 발명은 또한 하기 화학식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 감마 세크레타제의 억제제인 화합물을 제공한다:
본 발명은 또한, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식의 화합물들을, 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 감마-세크레타제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식의 화합물들을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 한 가지 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식의 화합물들을, 억제 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 신경학적 조직(예: 뇌) 내에, 조직 상에 또는 조직 주변에 아밀로이드 단백질(예: 아밀로이드 베 타 단백질)이 침착되는 것을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량(즉, 치료학적 유효량)의 하나 이상의 상기 화학식의 화합물들을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 다음과 같이 정의된다:
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개이고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 탄소 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬'은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬'은, 알킬 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시, -C(O)O-알킬 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 아케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12개이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된다.
"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"아릴"(때때로 "Ar"로 축약)은, 탄소수가 약 6 내지 약 14개, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개인 방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 환 원자수가 약 5 내지 약 10개인 방향족의 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자수가 약 5 내지 약 6개이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 테에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아르알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은 알킬-아릴- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 및 아릴은 앞서 기술한 바와 같다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹이다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10개인 비-방향족의 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은, 환 원자수가 약 5 내지 약 7개이다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 상기 정의한 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 할로 그룹으로 치환된다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상에 유용한 수소 원자를 치환시키는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 3 내지 7개의 환 원자의 사이클릭 환을 의미하며, 당해 환원중 1개 내지 2개는 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환상에서 2개의 환 수소 원자를 동시에 치환시킴에 의해 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환에 부착된 헤테로원자일 수 있다. 비-제한적 예는
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은, 환 원자수가 약 5 내지 약 7개이다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 단환 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 다환 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"헤테로사이클레닐"은, 환 탄소 수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 10개인 비-방향족 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소 또는 환 원자, 단독 또는 조합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은, 탄소수가 약 5 내지 약 6이다. 헤테로사이클레닐 근 명칭 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 다환 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 에는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 단환 티아헤테로사이클레닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로피오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 환 원자수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족 포화 단환 또는 다환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 탄소(들) 및/또는 헤테로원자(들)상에서 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴은의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 단환 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"아릴사이클로알케닐"은 사이클로알케닐 부위로부터 수소 원자를 제거시킴에 의해 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알케닐은, 아릴이 페닐이고 사이클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것이다. 아릴사이클로알케닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체'는 위에서 정의한 바와 같다. 적합한 아릴사이클로알케닐의 비-제한적 에는 1,2-디하이드로나프탈렌, 인덴 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"사이클로알케닐아릴"은 아릴 부분으로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알케닐아릴의 비-제한적 예는 아릴사이클로알케닐에 대해 본원에 기술된 바와 같고, 단, 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통한다.
"아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부위로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"사이클로알킬아릴"은 아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에서 정의한 바와 같은 융합된 아릴사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알킬아릴의 비-제한적 예는 아릴사이클로알킬 그룸에 대해 본원에 기술한 바와 같고, 단, 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통한다.
"헤테로아릴사이클로알킬"은 사이클로알킬 부위로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에 정의한 바와 같이 융합된 헤테로아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴사이클로알킬은, 이의 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어지고 사이클로알킬은 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진다. 헤테로아릴 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴사이클로알킬은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로아릴사이클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴사이클로알킬의 비-제한적인 예는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디하이드로이미디졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.
"사이클로알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 부위로부터 수소 원자를 제거함에 의해 본원에 정의한 바와 같은 융합된 헤테로아릴사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 적합한 사이클로알킬헤테로아릴의 비-제한적 예는 헤테로아릴사이클로알킬에 대해 본원에 기술한 바와 같고, 단, 모 잔기에 대한 결합은 방향족 탄소 원자를 통한다.
"아르알케닐"은, 아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 아르알케닐 그룹의 비-제한적 에는 2-펜에테닐 및 2-나프틸에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"아르알키닐'은, 알릴 및 알키닐이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알키닐- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알키닐은 저급 알키닐 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알키닐을 통한다. 적합한 아르알키닐 그룹의 비-제한적 예는 펜아세틸레닐 및 나프틸아세틸레닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알케닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 알케닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알케닐 그룹의 비-제한적 예는 2-(피리딜-3-일)에테닐 및 2-(퀴놀린-3-일)에테닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알케닐을 통한다.
"헤테로아르알키닐"은, 헤테로아릴 및 알키닐이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알키닐-그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알키닐은 저급 알키닐 그룹을 함유한다. 적합한 헤테로아르알키닐 그룹의 비-제한적 에는 피리드-3-일아세틸레닐 및 퀴놀린-3-일아세틸레닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알키닐을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)- 또는 사이클로알키닐-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일을 포함한다.
"헤테로아로일"은, 헤테로아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 니코티노일 및 피롤-2-일카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬아미노"는, 질소상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹으로 치환된 -NH2 또는 -NH3 + 그룹을 의미한다.
"아릴아미노"는, 질소상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된 -NH2 또는 -NH3 + 그룹을 의미한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"알킬설피닐"은 알킬-S(O)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설피닐"은 아릴-S(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설피닐을 통한다.
용어 "사이클로알킬렌"은, 알킬렌 그룹내 동일한 탄소 원자상에서 사이클릭 그룹에 의한 치환을 말한다. 비제한적 예는
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의 치환을 의미한다.
화합물내 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수와 관련하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 또는 그 이상" 및 "적어도 하나"는 화학적으로 허용되는 많은 잔기들이 존재할 수 있음을 의미하고, 이러한 잔기의 최대 수의 측정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파동선 
은 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성체 각각 또는 이들의 혼합물을 일반적으로 나타낸다. 예를 들어,
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에게 투여시 대사 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자와의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정의 예에서 용매화물은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적함한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 감마-세크레타제를 억제함으로써 적합한 환자에서 목적한 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(예: 무-독성의, 생리학적으로 허용되는) 염이, 비록 다른 염이 또한 유용하다 해도, 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전하는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에 언급된 것들), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실ㄹ이트로 공지됨) 운데카노에이트 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, Intemational J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. 웹 사이트상]에 논의되어 있다. 이들 기술은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 캄슐 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카민, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 사급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형과 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물과 카복실산 그룹은 알콜과의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 적합한 알콜의 예는 메탄올 및 에탄올을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본 발명의 부분으로서 본원에서 고려된다.
거울상이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체형(atropisomer) 및 부분입체이성체을 포함하는, 본 발명의 화합물(본 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 것들 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하이성체, 광학이성체 등), 예를 들어, 각종의 치환체들상에서 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면 다른 이성체로부터 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면 라세메이트 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성체로서 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 위원회에서 정의된 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본원의 명세서 및/또는 청구의 범위에서 한편 불만족스러운 원자가를 갖는 모든 화학식, 화합물, 잔기 또는 화학 묘사는 원자가를 만족시키기 위해 필수적인 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정된다.
당해 분야의 숙련가들은, 용어 "신경변성 질환"은 일반적으로 허용되는 의학적 의미이며 뉴런 사멸 및 신경전달물질과 신경독성 물질의 비정상적인 방출을 포함하는 뉴런의 비정상적인 작용으로부터 초래되는 질병 및 상태를 기술한다. 이의 예에는, 베타 아밀로이드 단백질의 비정상적인 수준으로부터 초래되는 모든 질병을 또한 포함한다. 이러한 질병의 예는 알츠하이머병, 노화-관련 치매, 중추 및 전신계 아밀로이드증, 아밀로이드증을 동반한 유전적 대뇌 출혈, 및 다운 증후군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들어,
와 같은 환 시스템내 그어진 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자의 특정의 치환체에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 결합의 말단에 나타낸 잔기가 없는 경우의 특정 원자로부터 그어진 결합은 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:
화학식 I과 관련하여, 잔기 
내 Z의 예는 다음 식들의 화합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다:
화학식 I과 관련하여, -X-C(O)-Y 또는 -X-CO-Y-내 Y 그룹의 예는 다음 식들의 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, R1이 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 가장 바람직하게는 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐, 보다 바람직하게는 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 더욱 더 바람직하게는 1개의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 클로로에 의해 치환된 페닐(예: p-클로로페닐)이다.
바람직하게는, n이 0 또는 1이며, o가 0 또는 1이고, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n+o가 3이 되도록 하고, 가장 바람직하게는 n 및 o가 독립적으로 0이고 m이 3이다.
바람직하게는, p가 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다.
바람직하게는, r이 0 또는 1, 가장 바람직하게는 1이다.
바람직하게는, s가 0이다.
바람직하게는, R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y, -CH(C1-C2알킬)-X-C(O)-Y(예: -CH(CH3)-X-C(O)-Y), -C(C1-C2알킬)2-X-C(O)-Y, (스피로사이클릭-치환된 알킬)-X-C(O)-Y, -CH2-X-C(O)-NR3-Y, -CH2-XC(O)-Y 또는 -CH2-X-C(O)-NR3-Y[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다], -(C3-C6)사이클로알킬렌-XC(O)Y, 가장 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-XC(O)Y, 보다 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-XC(O)Y[여기서, X는 -O- 또는 -NH-이다], 보다 더 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C2-C6)사이클로알킬렌-XC(O)Y[여기서, X는 -O-이다], 더욱 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
이고, 보다 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
[여기서, X는 -O- 또는 -NH이다]이며, 더욱 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
[여기서, X는 -O-이다]이다.
바람직하게는, R3이 H이다.
바람직하게는, R8이 H 또는 -(C1-C6)알킬 또는 -OH, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, R9가 H, -(C1-C6)알킬(예: 메틸), 1 내지 4개의 -OH 그룹에 의해 치환된 -(C1-C6)알킬(예: -(CH2)2OH), -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-OH(예: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 또는 하이드록시알킬-O-알킬이고, 가장 바람직하게는 H, 메틸, 사이클로헥실, 2-피리딜, 2-하이드록시에틸 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸이다.
바람직하게는, R10이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 보다 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R11이 -(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 메틸 또는 에틸), (C3-C8)사이클로알킬(가장 바람직하게는, 사이클로프로필), 아릴(가장 바람직하게는, 페닐), 아릴(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 벤질 또는 -(CH2)2페닐) 및 -(C1-C6)알콕시알킬(가장 바람직하게는, -CH2OCH3)이다.
바람직하게는, X가 -NH- 또는 -O-이고, 가장 바람직하게는 -O-이다.
바람직하게는, Y가 -NR6R7이거나, 또는 Y가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
가장 바람직하게는, Y가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
바람직하게는, R6 및 R7이 H, 메틸, 에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸,헤테로사이클로알킬, 
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 
가
다음 식의 그룹이다:
바람직하게는, 
가
다음 식의 그룹이다:
따라서, 본 발명의 한 양태에서는
R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 바람직하게는 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 1개의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 클로로에 의해 치환된 페닐(예: p-클로로페닐)이고;
n 및 o가 0 또는 1이며, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n+o가 3이 되도록 하고, 바람직하게는 n 및 o가 0이고 m이 3이며;
p가 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
r이 0 또는 1, 바람직하게는 1이며;
s가 0이고;
R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y, -(C3-C6)사이클로알킬렌-XC(O)Y, -CH(C1-C2알킬)-X-C(O)-Y(예: -CH(CH3)-X-C(O)-Y), 또는 -C(C1-C2알킬)2-X-C(O)-Y[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다], 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-X(CO), 가장 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-X(CO)Y[여기서, X는 -O- 또는 -NH-이다], 보다 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C3-C6)사이클로알킬렌-X(CO)Y[여기서, X는 -O-이다], 더욱 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
이고, 보다 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
[여기서, X는 -O- 또는 -NH이다]이며, 더욱 더 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
[여기서, X는 -O-이다]이며;
R3이 H이고;
R8이 H 또는 -(C1-C6)알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이며;
R9가 H, -(C1-C6)알킬(예: 메틸), 1 내지 4개의 -OH 그룹에 의해 치환된 -(C1-C6)알킬(예: -(CH2)2OH), -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-OH(예: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 H, 메틸, 사이클로헥실, 2-피리딜, 2-하이드록시에틸 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸이고;
R10이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 가장 바람직하게는 H이며;
R11이 -(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 메틸 또는 에틸), (C3-C8)사이클로알킬(가장 바람직하게는, 사이클로프로필), 아릴(가장 바람직하게는, 페닐), 아릴(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 벤질 또는 -(CH2)2페닐) 및 -(C1-C6)알콕시알킬(가장 바람직하게는, -CH2OCH3)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
나머지 치환체들은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서는,
R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 바람직하게는 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 1개의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 클로로에 의해 치환된 페닐(예: p-클로로페닐)이고;
n 및 o가 0 또는 1이며, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n+o가 3이 되도록 하고, 바람직하게는 n 및 o가 0이고 m이 3이며;
p가 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
r이 0 또는 1, 바람직하게는 1이며;
s가 0이고;
R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y, -(C1-C6)사이클로알킬렌-X(CO)Y, -CH(C1-C2알킬)-X-C(O)-Y(예: -CH(CH3)-X-C(O)-Y), 또는 -C(C1-C2알킬)2-X-C(O)-Y[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다], 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y 또는 -(C2-C6)사이클로알킬렌-X(CO), 가장 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 
;
R3이 H이고;
R8이 H 또는 -(C1-C6)알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이며;
R9가 H, -(C1-C6)알킬(예: 메틸), 1 내지 4개의 -OH 그룹에 의해 치환된 -(C1-C6)알킬(예: -(CH2)2OH), -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-OH(예: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 H, 메틸, 사이클로헥실, 2-피리딜, 2-하이드록시에틸 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸이고;
R10이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 가장 바람직하게는 H이며;
X가 -O-이고;
Y가 -NR6R7이거나; 또는
Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11이 -(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 메틸 또는 에틸), (C3-C8)사이클로알킬(가장 바람직하게는, 사이클로프로필), 아릴(가장 바람직하게는, 페닐), 아릴(C1-C6)알킬(가장 바람직하게는, 벤질 또는 -(CH2)2페닐) 및 -(C1-C6)알콕시알킬(가장 바람직하게는, -CH2OCH3)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
나머지 치환체들은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서는,
R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴, 바람직하게는 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 1개의 할로 원자에 의해 치환된 페닐, 보다 더 바람직하게는 클로로에 의해 치환된 페닐(예: p-클로로페닐)이고;
n이 0 또는 1이며, o가 0 또는 1이고, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n+o가 3이 되도록 하고, 바람직하게는 n이 0이며,o가 0이며 m이 3이며;
p가 0 또는 1, 바람직하게는 0이고;
r이 0 또는 1, 바람직하게는 1이며;
s가 0이고;
R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y, -CH(C1-C2알킬)-X-C(O)-Y(예: -CH(CH3)-X-C(O)-Y), 또는 -C(C1-C2알킬)2-X-C(O)-Y[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다], 바람직하게는 -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y이고, 가장 바람직하게는 -CH2-X-C(O)-Y 또는 -(C2-C6)사이클로알킬렌-X-C(O)-Y-이며;
R3이 H이고;
R8이 H 또는 -(C1-C6)알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이며;
R9가 H, -(C1-C6)알킬(예: 메틸), 1 내지 4개의 -OH 그룹에 의해 치환된 -(C1-C6)알킬(예: -(CH2)2OH), -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬-OH(예: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸), (C3-C8)사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 가장 바람직하게는 H, 메틸, 사이클로헥실, 2-피리딜, 2-하이드록시에틸 또는 2-(2-하이드록시에톡시)에틸이고;
R10이 H 또는 -(C1-C6)알킬이고, 바람직하게는 H 또는 메틸이며, 보다 바람직하게는 H이며;
X가 -O-이고;
Y가 -NR6R7이거나; 또는
Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6 및 R7이 H, 메틸, 에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸, 
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R11이 -(C1-C6)알킬(바람직하게는, 메틸 또는 에틸), (C3-C8)사이클로알킬(바람직하게는, 사이클로프로필), 아릴(바람직하게는, 페닐), 아릴(C1-C6)알킬(바람직하게는, 벤질 또는 -(CH2)2페닐) 및 -(C1-C6)알콕시알킬(바람직하게는, -CH2OCH3)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
나머지 치환체들은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 실시예 1-29, 31-33, 35-48, 50-61, 63-67, 67A-67BS, 68, 69, 71-74, 74A, 74B, 74C, 75, 76, 78-83, 85-99, 101-159, 159A, 159B, 159C, 160, 160A-160AA, 161, 161A-161G, 162, 162A, 162B, 164, 164A, 164B, 164C, 165-167, 167A, 167B, 167C, 168, 168A, 169, 169A-169D, 170, 170A-170AD, 171-173, 173A-173T, 174 및 178을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 7, 61, 67B, 67E, 67N, 67P, 67U, 67AG, 67AT, 67AW, 67AY, 67BA, 67BD, 67BE, 67BG, 67BH, 67BL, 73, 160B, 160K, 161, 161A, 161E, 161F, 173, 173A, 173B, 173C, 173E, 173G, 173I, 173J, 173K, 173L, 173N 및 178의 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직한 화합물은 실시예 7, 61, 67-B, 67-AT, 67-BG, 73, 161-A, 173, 173-A, 173-C, 173-E, 173-J, 173-N, 173-P, 173-Q, 173-R, 173-S, 173-T, 173-U 및 178의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 각종 방법 및 다음에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
방법 1에서는, 구조 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 1에서, R12는 상기 Y의 정의 (3) 내지 (18)에 정의된 Y 치환체를 나타낸다. 시약 R12COCl 또는 R12COOH가 방법 1에 사용된 경우, 식 Ia 중의 Y는 R12를 나타낸다.
방법 1에서는, 탄산칼륨 등의 순한 염기를 사용하여, 트랜스-치환된 N-Boc-사이클릭 아민 2-카복스알데히드 1을 에피머화하여 상응하는 시스 이성체를 수득한다(경로 a). 이러한 시스 기하 형태를 모든 후속 단계에서 유지시킨다. 또 다른 한편으론, 상기 에피머화 단계를 생략하여 트랜스 생성물을 생성할 수 있다(경로 b). 수소화붕소 나트륨 등의 환원제를 사용하여 알데히드 2를 환원시킨다. t-부틸디페닐실릴 에테르 등의 전형적인 보호제를 사용하여 알코올을 보호시키고, boc 그룹을 산성 조건 하에 제거하여 3을 수득한다. 사이클릭 아민을 설포닐 할라이드와 반응시킴으로써 설폰아미드로 전환시키고, 알코올 보호 그룹을 표준 조건 하에 제거하여 4를 수득한다. 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 알코올 4를 각종 유형 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 4를 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 이로써 생성된 카보네이트를 1차 또는 2차 아민과 반응시킴으로써 카바메이트를 제조할 수 있다. 또 다른 한편으론, 4를 EDCl 및 HOBT 등의 적합한 커플링제의 존재 하에 카복실산의 산 할라이드와 반응시킴으로써 에스테르를 제조할 수 있다.
방법 1에서 식 1의 출발 물질은 당해 분야에 공지되어 있거나 또는 다음에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 2
방법 2에서는, 구조 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 2에서, R12는 방법 1에서 정의된 바와 같다.
방법 2에서는, 방법 1로부터의 알코올 4를, 각종 조건하, 예를 들면, 미쓰노부(Mitsunobu) 조건 하에 프탈이미드와 반응시킨 다음, 하이드라진으로 처리하거나 또는 미쓰노부 조건 하에 1차 아민과 반응시킴으로써, 상응하는 1차 또는 2차 아민으로 전환시킨다. 이로써 생성된 아민을 방법 1에서 카바메이트 및 에스테르에 대해 기재된 바와 동일한 과정을 사용하여 우레아 또는 아미드 Ib로 전환시킨다.
방법 3-A 및 3-B
방법 3-A 및 3-B에서는, 구조 Ic를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 3-A
방법 3-A에서는, 2,6-디브로모피리딘을 팔라듐 촉매의 존재 하에 보론산 유도체 R11B(OH)2(가장 바람직하게는, 아릴 또는 비닐 보론산)과 반응시킨다. 이로써 생성된 6-치환된 2-브로모피리딘을, n-부틸리튬 등의 알킬 리튬으로 처리한 다음 디메틸포름아미드 등의 포밀화제로 처리함으로써 포밀화하여 7-A를 수득한다. 이 생성물을 수소화하여 알코올 8을 수득한다(여기서는 R11 중의 모든 불포화가 또한 환원될 수 있었다). 앞서 기재된 과정을 사용하여, 알코올 8을 식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법 3-B
방법 3-B에서는, 6-브로모피콜린산 6-B를 표준 조건 하에 이의 메틸 에스테르로 전환시킨 다음, 팔라듐 촉매의 존재 하에 보론산 유도체 R11B(OH)2(가장 바람직하게는, 아릴 또는 비닐 보론산)과 반응시켜 7-B를 수득한다. 이어서, 이 화합물을 바람직하게는 아세트산의 존재 하에, 산화백금 등의 적합한 촉매를 사용하여 수소화한 다음, 수소화리튬 알루미늄 등의 하이드라이드 시약으로 환원시켜 알코올 8을 수득한다. 앞서 기재된 과정을 사용하여, 알코올 8을 식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법 4
방법 4에서는, 구조 Id를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데, 여기서 9 및 Id 중의 R11은 2개 이상의 탄소를 갖는 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
방법 4에서, R20은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬[여기서, 이들 그룹은 상기 R11에 대해 정의된 바와 같다]을 나타낸다.
방법 4에서는, 2,6-디브로모피리딘을 각종 반응 조건 하에, 예를 들면, 약 -78℃에서 알킬리튬으로 처리하거나 또는 -10 내지 0℃에서 리튬 트리알킬마그네슘에이트 착물로 처리함으로써 모노-금속화한다. 이로써 생성된 유기 금속성 유도체를 알데히드 R20CHO와 반응시키고, 이 생성물을 각종 조건 하에, 예를 들면, 트리에틸실란으로 처리함으로써 탈산소화하여 9를 수득한다. 화합물 9를 포밀화하고, 이로써 생성된 포밀 유도체를, 앞서 기재된 과정을 사용하여 유형 Id의 화합물로 전환시킨다.
방법 5
방법 5에서는, 구조 Ie를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데, 여기서 Ie 중의 R11은 3개 이상의 탄소를 갖는 알킬, 아릴알킬(여기서, 알킬 잔기는 2개 이상의 탄소를 갖는다), 또는 헤테로아릴알킬(여기서, 알킬 잔기는 2개 이상의 탄소를 갖는다)을 나타낸다.
방법 5에서, R21은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬[여기서, 이들 그룹은 상기 R11에 대해 정의된 바와 같다]을 나타낸다.
방법 5에서는, 2,6-디브로모피리딘을 PdCl2(PPh3)4/CuI 등의 촉매의 존재 하에 일치환된 알킨과 커플링시킨다. 이로써 생성된 생성물을 포밀화하고, 수소화한 다음, 앞서 기재된 과정을 사용하여 화합물 Ie로 전환시킨다.
방법 6
방법 6에서는, 구조 If를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데, 여기서 12 및 If 중의 R11은 3개 이상의 탄소를 갖는 알킬, 아릴알킬(여기서, 알킬 잔기는 2개 이상의 탄소를 갖는다), 또는 헤테로아릴알킬(여기서, 알킬 잔기는 2개 이상의 탄소를 갖는다)을 나타낸다.
방법 6에서, R21은 알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환된 아릴, 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬[여기서, 이들 그룹은 상기 R11에 대해 정의된 바와 같다]을 나타낸다.
방법 6에서는, 2,6-디브로모피리딘을 앞서 기재된 바와 같이 모노-금속화하고, 이로써 생성된 유기 금속성 유도체를 DMF 등의 포밀화제와 반응시켜 11을 수득한다. 이 화합물을 Pd(PPh3)4 등의 촉매의 존재 하에 비닐 주석 시약과 반응시키고, 이로써 생성된 생성물을 수소화하여 12를 수득한다. 화합물 12를 앞서 기재된 바와 같이 화합물 If로 전환시킨다.
방법 7
방법 7에서는, 구조 Ig를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 7에서는, 피리딘-2,6-디카복실산 디메틸 에스테르를 수소화붕소 나트륨 등의 환원제와 반응시키고, 이로써 생성된 모노하이드록시메틸 유도체를 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트 등의 알킬화제로 처리하여 14를 수득한다. 이를 산화백금 등의 촉매 상에서 수소화한 다음, 수소화리튬 알루미늄 등의 환원제와 반응시켜 중간체인 사이클릭 아미노 알코올을 제공한다. t-부틸디메틸실릴 에테르 등의 전형적인 보호제를 사용하여 상기 알코올 작용기를 보호시키고, 사이클릭 아민을, 설포닐 할라이드와 반응시킴으로써 설폰아미드로 전환시키며, 알코올 보호 그룹을 표준 조건 하에 제거하여 15를 수득한다. 앞서 기재된 방법을 사용하여, 화합물 15를 유형 Ig의 화합물로 전환시킨다.
방법 8
방법 8에서는, 구조 Ih를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 8에서는, 방법 1 및 방법 2에 기재된 과정을 사용하여 케탈 16 또는 알코올 17을 제조한다. 16을 산 가수분해시키거나 또는 17을 산화시킴으로써, 이들 화합물을 상응하는 케톤으로 전환시킨다. 케톤을, 수소화붕소 나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 이들의 중합체-결합된 유도체 등의 환원제의 존재 하에 1차 또는 2차 아민과 반응시킴으로써 유형 Ih의 화합물로 전환시킨다.
방법 9
방법 9에서는, 구조 Ii 및 Ij를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
방법 9에서는, 앞서 기재된 방법을 통하여 제조된 중간체 4를, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오단 등의 널리 공지된 각종 시약을 사용하여 산화시켜 알데히드를 수득할 수 있다. 이어서, 이러한 알데히드를 알킬금속 시약, 예를 들면, 그리냐드 시약, 알킬리튬 시약, 또는 알킬아연 시약으로 처리하여 알코올 4a를 수득한다. 방법 1 내지 8에 기재된 과정을 사용하여, 중간체 4a를 유형 Ii의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또 다른 한편으론, 4를 에스테르 19로 전환시킨 다음, 그리냐드 시약으로 처리하여 4b를 수득할 수 있다. 이를 앞서 기재된 바와 같이 유형 Ij의 화합물로 전환시킨다.
유형 Ik의 화합물은 방법 10에 따라서 제조한다.
방법 10:
에스테르 20을 t-부틸디메틸실릴 에테르 등의 적합한 보호 그룹(Prot)로 보호시키고, 피리딘을 널리 공지된 방법, 예를 들면, 에탄올 또는 에테르 등의 용매 중에서 산화백금 등의 촉매의 존재 하에 수소 기체로 처리함으로써 환원시켜 피페리딘 21을 수득한다. 이를 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 설포닐 할라이드로 처리함으로써 설포닐화하여 22를 수득한다. 널리 공지된 방법을 사용하여, 22의 에스테르를 23(여기서, R13은 H 또는 알킬이다)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 22를 DIBAL로 처리함으로써 환원시켜 상응하는 알데히드(23, R13=H)를 수득할 수 있다. 이러한 알데히드를 그리냐드 시약으로 처리한 다음 산화시켜 케톤(23, R13≠H)을 수득할 수 있다. 화합물 23을 널리 공지된 방법, 예를 들면, 알킬 포스포늄 일리드로 처리함으로써 올레핀 24로 전환시킬 수 있다. 올레핀 24를 널리 공지된 방법, 예를 들면, 디알킬아연의 존재 하에 및 임의로 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 디요오도메탄 등의 디할로메탄으로 처리하거나, 염화로듐 등의 금속의 존재 하에 알킬 또는 치환된 알킬디아조 화합물로 처리하거나, 또는 알킬 할라이드 또는 치환된 알킬 할라이드를 수산화칼륨 등의 염기로 처리함으로써, 사이클로프로판 25로 전환시킬 수 있다. 상기 예에서는, R14a, R14b, 및 R14c가 H, 알킬, 아릴, 할로, -OH, -O(알킬), -NH2, -N(H)알킬, N(알킬)2 또는 C(O)O알킬이다. 앞서 기재된 방법을 사용하여, 화합물 25를 유형 Ik의 화합물로 전환시킬 수 있다.
유형 Il의 화합물은 방법 11에 기재된 바와 같이 제조한다.
방법 11:
방법 9의 중간체 19를 Ti(OiPr)4의 존재 하에 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 사이클로프로판올 26을 수득하고, 이를 앞서 기재된 바와 같이 유형 Il의 화합물로 전환시킨다.
유형 Im의 화합물[여기서, R11은 헤테로아릴 잔기이다]을 다음에 제시된 바와 같은 몇 가지 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 12:
방법 10으로부터의 중간체 22를 가수분해시킬 수 있으며, 필요에 따라 임의로, 재보호시켜 산 27을 수득할 수 있다. 이러한 산을 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 각종 헤테로아릴 잔기로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Morwick et al., Organic Letters 2002, 2665]의 방법에 따라서, 2-아미노에탄올과 커플링시킨 다음 산화 및 탈수적 폐환 반응시켜 28[여기서, R11은 2-옥사졸릴이다]을 수득한다. 유형 28의 화합물을, 앞서 기재된 방법을 사용하여 유형 Im의 화합물로 변환시킬 수 있다.
방법 13:
방법 10으로부터의 중간체 20을, 예를 들어, 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 산화시켜 알데히드 29를 수득할 수 있다. 알데히드 29를, 널리 공지된 방법을 사용하여 각종 중간체 30[여기서, R11은 헤테로아릴이다]으로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 29를 글리옥살 및 암모니아로 처리하여 30[여기서, R11은 2-이미다졸릴이다]을 수득한다. 중간체 30을 환원시켜 피페리딘 31을 수득하고, 앞서 기재된 바와 같이 설포닐화하여 32를 수득하며, 32의 에스테르를, 예를 들어, 수소화리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜 알코올 33을 수득할 수 있다. 중간체 33을 앞서 기재된 바와 같이 화합물 1n으로 변환시킬 수 있다.
1o형의 본 발명의 화합물은 방법 14에 따라 제조할 수 있다:
방법 14:
m 및 R3가 앞서 정의한 바와 같은 카복시락탐 34를 표준 과정에 의해 Boc-보호된 에스테르 35로 전환시킨다. 이를 그리나드 시약 또는 오가노리튬과 같은 유기금속 시약과 반응시켜 케톤 36을 수득한다. Boc 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 제거하고 수득되는 화합물은 수소 및 PtO2와 같은 촉매로 처리함으로써 적합한 환원제의 존재하에 환원적 폐환시킨다. 이를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 설포닐 할라이드로 처리함으로써 상응하ㅡㄴ 설폰아미드로 전환시킨다. 에스테르를 환원시켜 알콜 39를 수득하고, 이를 앞서 기술한 방법에 의해 제 1o형의 화합물로 전환시킨다.
방법 15:
제 1f형의 화합물은 방법 15에 따라 제조할 수 있다:
후속적으로 기술된 바와 같은 잘 공지된 방법으로 제조된 브로모피리딜 에스테르 40을 비닐스탄난 41(여기서, R21은 앞서 기술한 바와 같다)과 같은 비닐 오가노금속 화합물로 팔라듐 클로라이드 비스-트리페닐포스핀과 같은 적합한 촉매로 처리하여 커플링 생성물 42를 수득한다. 이를 잘 공지된 방법, 예를 들면, 산화백금과 같은 촉매의 존재하여 10 대기압과 같은 적합한 압력에서 수소 가스로 처리함으로써 환원시킨다. 이를 앞서 기술된 방법을 사용하여 생성물 1f로 전환시킨다.
제 1p형 및 제 1q형 화합물(여기서, Z 및 X(CO)Y는 함께 앞서 정의한 바와 같은 그룹 R2를 구성한다)은 방법 16에서와 같이 제조할 수 있다.
방법 16
알데하이드 R11CHO를 분자체와 같은 적합한 탈수화제의 존재하에 설폰아미드로 처리하여 N-설포닐이민을 수득한다. 보호된 하이드록스알데하이드 44(여기서, 보호 그룹은 예를 들면 실릴 에테르이다)는 1-트리페닐 포스포라닐리덴-2-프로파논과 같은 적절한 올레핀화 시약으로 처리함으로서 불포화된 케톤 45으로 전환시킨다. 이를 염기로 처리한 후 알킬화제 또는 실릴화제, 예를 들면, t-부틸디메틸실릴클로라이드로 처리함으로써 디엔으로 전환시켜 화합물 46을 수득한다. 디엔은 통상적으로 실온 내지 150℃의 적합한 온도에서 N-설포닐이민 A와의 디엘스-알데어(Diels-Alder) 반응시켜 테트라하이드로피리딘 유도체를 수득하고 이를 수성 HCl과 같은 산으로 가수분해시켜 피페리디논 유도체 47을 수득한다. 화합물 47의 카보닐 그룹을 각종의 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들면, 카보닐 그룹을 임의로 삼염화세슘의 존재하에 수소화붕소산나트륨과 같은 하이드라이드 시약을 사용하여 알콜 48로 환원시킬 수 있다. 수득되는 알콜을 크산타네이트 49로 전환시킨 후 트리-n부틸틴 하이드라이드로 처리함으로서 탈산소화시켜 화합물 50을 수득할 수 있다. 화합물 50의 보호 그룹은 예를 들면, 산 또는 플루오라이드로 처리함으로써 실릴 보호 그룹을 제거하여 제거하고, 수득되는 알콜 51은 앞서 기술된 방법을 사용하여 제 1p형 화합물로 전환시킬 수 있다. 달리는, 알콜 48을 유사한 방법을 사용하여 제 1q형의 화합물(여기서, G는 OH 또는 O-알킬이다)로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물은 실시에에 기술된 바와 같은 키랄 정지 상에서 크로마토그래피에 의해 용해시킬 수 있다.
본원에 기술된 발명을 다음 실시예로 예시하며, 이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않는다. 본 발명의 영역내 다른 대사 경로 및 유사 구조물은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있다
사용된 약어:
AcOEt는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
AcOH는 아세트산을 나타낸다.
Boc는 t-부톡시카보닐을 나타낸다.
DCM는 디클로로메탄을 나타낸다.
DEAD는 디에틸아조디카복실레이트를 나타낸다.
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 나타낸다.
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
EDCl는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 나타낸다.
Et2O는 디에틸 에테르를 나타낸다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타낸다.
MCPBA는 m-클로로퍼옥시벤조산을 나타낸다.
MeOH는 메탄올을 나타낸다.
NaHMDS는 나트륨 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드를 나타낸다.
OTBDMS는 t-부틸디메틸실릴옥시(또는 t-부틸디메틸실릴 에테르)를 나타낸다.
OTBDPS는 t-부틸디페닐실릴옥시(또는 t-부틸디페닐실릴 에테르)를 나타낸다.
Ph는 페닐을 나타낸다.
PyBrop는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타낸다.
SEM는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 나타낸다.
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸을 나타낸다.
TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타낸다.
TBDMSCl는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 나타낸다.
TBDPSCl는 t-부틸디페닐실릴클로라이드를 나타낸다.
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
THF는 테트라하이드로푸란을 나타낸다.
TMS는 트리메틸실란을 나타낸다.
NMR 데이터가 제시되는 경우, 1H 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-200(200MHz, 1H), 바리안 제미니(Gemini)-300(300MHz) 또는 XL-400(400MHz) 상에서 수득하였고, 이는 괄호 안에 지시된 헤르츠의 커플링 상수, 양성자 수, 및 다중도로 Me4Si로부터 다운 필드 ppm로서 기재된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, Applied Biosystems API-100 질량 분광계 및 Shimadzu SCL-10A LC 칼럼을 사용하여 분석을 수행한다: Altech 백금 C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유량: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9분 - 중지. 잔류 시간 및 관찰된 모 이온이 제공된다.
실시예 1
단계 1
라세믹 트랜스 1-(3급-부톡시카보닐)-2-포밀-6-메틸-피페리딘을 문헌[참조: S. Chackalamannil, R.J.Davies, Y. Wang, T. Asberom, D. Doller, J. Wong, D. Leone and A. T. McPhail, J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940]에 기재된 바와 같이 수득한다. 상기 알데히드 5.44g의 용액을 메탄올 100ml에서 6.0g의 K2CO3와 함께 밤새 교반시킨다. 고체를 여과 제거하고, 잔사를 농축시킨다. 혼합물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 용매로서 헥산 중의 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 3.2g을 제공한다.
단계 2
a) 0℃에서 20.0ml의 THF 중의 단계 1의 생성물 3.21g(14.1mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨 534mg(14.1mmol)을 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3로 급냉시키며, 에테르로 추출하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거하여 조 알코올을 3.08g 수득한다.
b) 단계 2로부터의 조 알코올을 20.0ml의 DMF에 용해시키고, 이미다졸 1.83g(27mmol) 및 TBDPSCl 4.79g(17.5mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 물로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피함으로써 정제하여 TBDPS 에테르를 4.67g 제공한다.
c) 15ml의 DCM 중의 TBDPS 에테르 4.67g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 30ml의 99% TFA와 70ml의 DCM을 함유하는 혼합물로 처리한다. 냉각 욕을 꺼내고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 DCM으로 재증발시키며, DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플러그 내로 통과시켜 생성물을 3.50g 수득한다.
단계 3
a) 20.0ml의 DCM 중의 단계 2의 생성물 3.50g(9.53mmol), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 3.02g 및 트리에틸아민 1.92g(19.06mmol)의 혼합물을 48시간에 걸쳐 교반시킨다. 이 반응물을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시키며, 농축시킨 다음, 용매로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 설폰아미드를 4.66g 수득한다.
b) 이로써 생성된 설폰아미드(4.66g, 8.61mmol)을 50.0ml의 THF에 용해시키고, 1M TBAF/THF 용액 17.2ml(17.2mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 물에 따라 부으며, 에틸 아세테이트 및 DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 용매로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 2.39g 수득한다.
단계 4
a) 0℃에서 10ml의 DCM 중의 단계 3의 생성물 712mg(2.3mmol)과 피리딘 370mg(4.6mmol)의 혼합물에 5ml의 DCM 중의 4-니트로페닐클로로카보네이트 용액을 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 피리딘 0.17ml 및 4-니트로페닐클로로카보네이트 100mg으로 더 처리한 다음, 5시간 더 교반시킨다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음, 용매로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 4-니트로페닐카보네이트를 860mg 수득한다.
b) 0.5ml의 DMF 중의 상기 생성물 20mg의 용액에 4-(1-피페리디노)피페리딘 20mg을 가한다. 이 혼합물을 밤새 정치시켜 두고, DCM으로 희석시키며, 1M NaOH로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음, 조제적 TLC(5% MeOH/DCM)함으로써 정제하여 목적 생성물을 17mg 수득한다:
실시예 1과 유사한 과정을 수행하여, 표 1의 화합물을 제조한다:
실시예
31:
단계 1
a) 실시예 1, 단계 3의 생성물(425mg, 1.40mmol), 프탈이미드 308mg(2.09mmol) 및 트리페닐포스핀 917mg(3.49mmol)의 혼합물에 609mg(3.49mmol)의 DEAD를 교반시키면서 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, 진공 하에 농축시키며, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다. 이로써 생성된 물질을 메탄올과 DCM의 1:1 혼합물 15.0ml에 용해시키고, 하이드라진 2ml로 처리한다. 이 혼합물을 48시간에 걸쳐 교반시키고, 1M NaOH 용액과 DCM으로 분별시키며, 유기 상을 1M NaOH 용액으로 세척하여 아민을 475mg 제공한다.
단계 2
아민으로서 4-아미노메틸피리딘을 사용하여, 단계 1의 생성물을 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 같이 목적 생성물로 변환시킨다:
실시예 31과 유사한 과정을 수행하여, 표 2의 화합물을 제조한다:
실시예 44:
실시예 31, 단계 1의 생성물을, 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 커플링 시약으로서 EDCl 및 HOBT를 사용하여 이소니코틴산과 반응시킴으로써, 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 44와 유사한 과정을 수행하여, 표 3의 화합물을 제조한다:
실시예
53:
제조예 A: 시스 (6-페닐-피페리딘-2-일)-메탄올:
단계 1
(a) 톨루엔 15ml 중의 2,6-디브로모피리딘 600mg(2.5mmol)의 혼합물에, 메탄올 5ml 중의 페닐보론산 150mg(1.27mmol), Pd(PPh3)4 86mg(0.075mmol) 및 Na2CO3 15ml의 혼합물을 가한다. 이 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시킨 다음, 반응되지 않은 2,6-디브로모피리딘 및 2,6-디페닐피리딘으로부터 크로마토그래피함으로써 2-브로모-6-페닐피리딘을 분리시킨다.
(b) -78℃에서 50ml의 THF 중의 2-브로모-6-페닐피리딘 7.2g(31.03mmol)의 용액에 헥산 중의 13.5ml(31mmol)의 2.3M n-BuLi를 적가한 다음, 10ml의 DMF를 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 냉욕에서 교반시키고, 포화 NaHCO3로 급냉시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키며, 농축시킨 다음, 헥산 중의 3 내지 5% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 2.02g 제공한다.
단계 2
20ml의 MeOH 중의 단계 1의 생성물 2g의 용액에 5ml의 AcOH 및 300mg의 PtO2를 가한다. 이 혼합물을 발룬 하에 수소화시킨다. 반응을 진행시킨 다음, 후처리 부분을 대상으로 NMR 스펙트럼을 수행한다. 밤새 교반시킨 후, 또 다른 분획의 PtO2 300mg을 가하고, 수소화 반응을 24시간 더 지속시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발성 물질을 증발시키며, 잔사를 DCM에 재용해시키고, 1M NaOH 용액, 포화 NaHCO3로 세척하며, 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피하여 시스 (6-페닐-피페리딘-2-일)-메탄올 1.30g 및 시스 (6-사이클로헥실-피페리딘-2-일)-메탄올 200mg을 수득한다.
제조예 B: 시스 (6-페닐-피페리딘-2-일)-메탄올의 또 다른 합성
단계 1
DMF(10ml) 중의 6-브로모피콜린산(1.99g)을 실온에서 20시간 동안 탄산칼륨(1.40g)으로 처리한 다음 메틸 요오다이드(4ml)로 처리한다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(60ml)으로 희석시키고, 여과시킨다. 여액을 염수로 추출하고(2회), 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축시켜 메틸 6-브로모피콜리네이트를 담황색 고체(1.75g)로서 수득한다.
단계 2
톨루엔(20ml) 및 메탄올(4.5ml) 중에서 6-브로모피콜리네이트(0.75g), 페닐보론산(0.61g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.19g) 및 탄산칼륨(0.75g)을 환류 하에 1시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 여과시킨다. 여액을 물로 세척한다. 건조된(K2CO3) 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 호박색 잔사(0.81g)를 수득한다. 이러한 잔사를 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 실리카 겔 판(8, 1000□) 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-페닐피콜리네이트를 무색 오일(0.55g)로서 수득한다.
단계 3
수소 대기 하에, 5시간 동안 산화백금(0.150g)의 존재 하에 MeOH(30ml) 및 빙초산(15ml) 중에서 메틸 6-페닐피콜리네이트(0.55g)를 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼징한다. 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일(0.77g)을 수득한다. 이러한 오일을 용출제로서 헥산:에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 실리카 겔 판(8, 1000□) 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-페닐피페콜리네이트를 무색 오일(0.23g)로서 수득한다.
단계 4
THF(15ml) 중의 메틸 6-페닐피페콜리네이트(0.23g)를 실온에서 2시간 동안 에테르(10ml) 중의 1M 수소화리튬 알루미늄으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 급냉시키고, MgSO4를 가한 다음, 여과시킨다. 여액을 농축시켜 잔사를 수득한다. 이러한 잔사를 용출제로서 EtOAc:헥산 1:1을 사용하여 실리카 겔 판(2, 1000m) 상에서 크로마토그래피하여 (6-페닐-피페리딘-2-일)-메탄올을 백색 고체(0.06g)로서 수득한다.
제조예 C:
단계 1
(a) 0℃에서, 20.0ml의 DCM 중의 제조예 A 또는 제조예 B로부터의 시스 (6-페닐-피페리딘-2-일)-메탄올 1.29g(6.77mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.90ml(13.6mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 1.84ml(10.1mmol)를 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발시킨다.
(b) 상기 잔사를 DCM에 재용해시키고, 트리에틸아민 1.90ml(13.5mmol) 및 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 2.11g(10.0mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 1M HCl, 포화 NaHCO3로 세척한 다음, 농축시킨다.
(c) TMS 에테르의 절단을 보장하기 위해, 상기 물질을 메탄올(5ml)에 용해시키고, 1ml의 1M HCl로 처리하며, 30분 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-피페리딘-2-일]-메탄올을 1.45g 제공한다.
단계 2
마지막 단계에 아민으로서 N-사이클로헥실피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 따라서 단계 1의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 53과 유사한 과정을 수행하여, 표 4의 화합물을 제조한다. 제조예 A, 단계 2에서 수득된 시스-(6-사이클로헥실-피페리딘-2-일)-메탄올을 실시예 63 내지 66에 사용한다:
표 4의 화합물에 대한 NMR 데이터가 다음 표 5에 제시된다:
또한, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 68
단계 1
(a) 에테르 20ml와 THF 20ml의 혼합물 중의 2,6-디브로모피리딘 1.00g(4.29mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다(부분 침전으로 인해 혼탁해진다). 이에 1.86ml(4.29mmol)의 2.3M BuLi를 적가하고, 반응물을 5분 동안 교반시킨다.
(b) 벤즈알데히드(456mg, 4.3mmol)를 상기 혼합물에 적가하고, 반응물을 15분 동안 냉욕에서 교반시키며, 포화 NaHCO3로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 용매로서 헥산 중의 10 내지 30% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 오일상 생성물을 0.85g 수득한다.
(c) 상기 생성물, 트리에틸실란 5ml, 5ml의 TFA 및 5ml의 DCM의 혼합물을 36시간에 걸쳐 환류 하에 가열한다. 대부분의 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 DCM에 재용해시키고, 1M NaOH로 세척하며, 건조 및 농축시킨 다음, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제한다. 생성물을 0.55g 수득한다.
단계 2
실시예 53, 제조예 A 및 C에 기재된 조건을 사용하여, 단계 1의 생성물을 표적 화합물로 전환시킨다:
실시예 68과 유사한 과정을 수행하여, 표 6의 화합물을 제조한다:
또한, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 75
단계 1
50.0ml의 DCM 중의 2,6-디브로모피리딘 5.0g(21.4mmol)의 용액에 트리에틸아민 5.6ml(40mmol), Pd(PPh3)4Cl2 701mg(1mmol), CuI 95mg(0.5mmol), 및 20.0ml의 DCM 중의 페닐아세틸렌의 혼합물을 가한다. 짙은 혼합물을 밤새 교반시키고, 진한 수산화암모늄으로 세척하며, 건조시키고, 농축시킨 다음, 크로마토그래피한다. 브롬 일치환의 목적 생성물을 함유하는 분획을 MS(m/z=258.1)에 의해 동정하였다. 수득량 2.41g.
단계 2
실시예 53, 제조예 A 및 C에 기재된 조건을 사용하여, 단계 1의 생성물을 표적 화합물로 전환시킨다:
실시예 75와 유사한 과정을 수행하여, 표 7의 화합물을 제조한다:
실시예 82
단계 1
-78℃에서 THF 중의 2,6-디브로모피리딘 5.0g(21.2mmol)의 용액에 헥산 중의 n-BuLi 2.3M 용액 9.2ml(21mmol)을 가한 다음, 2.3ml(30mmol)의 DMF를 가한다. 이 혼합물을 냉욕에서 45분 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3로 급냉시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 3% 에틸 아세테이트)함으로써 정제하여 2-브로모-6-포밀피리딘을 1.13g 제공한다.
단계 2
(a) 단계 1의 생성물 750mg(4.05mmol), 비닐트리부틸틴 1.41g(4.46mmol), Pd(PPh3)4 231mg(0.2mmol), 및 5.0ml의 DMF를 함유하는 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열한다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(헥산 중의 3 내지 5% 에틸 아세테이트)함으로써 정제하여 2-포밀-6-비닐피리딘을 360mg 제공한다.
(b) 상기 생성물을 용매로서 AcOH와 MeOH의 1:3 혼합물을 사용하여 촉매적 PtO2 상에서 50psi 하에 수소화하여 환원된 생성물을 87mg 제공한다.
단계 3
실시예 53, 제조예 C에 기재된 조건을 사용하여, 단계 2의 생성물을 표적 화합물로 전환시킨다:
실시예 82와 유사한 과정을 수행하여, 표 8의 화합물을 제조한다:
실시예 88
단계 1
빙냉 무수 메탄올(300ml) 중의 2,6-피리딘디카복실레이트 메틸 에스테르(19.52g; 100mmol)의 용액에 수소화붕소 나트륨(3.03g; 80mmol)을 여러 분획으로 나누어 가한 다음, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 수소화붕소 나트륨 1.0g을 상기 혼합물에 더 가하고, 반응물을 30분 더 교반시킨다. 농축시킨 후, 조 물질을 물 및 CH2Cl2로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5로 용출시킴)하여 알코올 11.09g(66%)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2
0℃에서 무수 THF(200ml) 중의 알코올(9.00g; 53.8mmol)의 용액에 광유 중의 60% NaH(2.60g; 64.6mmol)를 가한 다음, 디메틸설페이트(6.60ml; 70mmol)를 가하고, 반응물을 35℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 농축시킨 후, 조 물질을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5로 용출시킴)한다. 이와 같이 정제된 생성물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, Et2O 중의 과량의 1N HCl로 처리하며 농축시켜 피리딘 중간체 11.5g(98%)를 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
단계 3
에탄올 중의 피리딘 중간체(11.50g; 52.8mmol)와 산화백금(IV)(1g)의 혼합물을 40psi에서 16시간 동안 수소화하고, 셀라이트 상으로 여과시키며 농축시켜 조 피페리딘 아민 11.60g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4
0℃에서 무수 THF(50ml) 중의 피페리딘 아민(11.60g; 52.1mmol)의 현탁액에 THF 중의 1N 수소화리튬 알루미늄(200ml; 200mmol)을 서서히 가한 다음, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 더 교반시킨다. 반응물을 과량의 AcOEt로 급냉시키고, 0.5N 수성 NaOH 용액으로 희석시키며, AcOEt 및 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 조 피페리딘 알코올 8.3g을 오일로서 제공한다.
단계 5
무수 1,2-디클로로에탄(100ml) 중의 피페리딘 알코올(8.3g; 52.1mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(8.6g; 57.3mmol) 및 트리에틸아민(8.7ml; 62.5mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 0.5N 수성 NaOH 용액으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/AcOEt 95:5 내지 70:30으로 용출시킴)하여 O-보호된 피페리딘 5.0g(35%)을 오일로서 제공한다.
단계 6
무수 1,2-디클로로에탄(25ml) 중의 O-보호된 피페리딘(2.50g; 9.14mmol), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(2.90g; 13.7mmol) 및 트리에틸아민(1.53ml; 11mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 0.5N 수성 NaOH 용액으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출시킴)하여 O-보호된 설폰아미드 3.72g(90%)을 오일로서 제공한다.
단계 7
무수 THF(50ml) 중의 O-보호된 설폰아미드(3.70g; 8.3mmol)의 용액에 THF 중의 1N TBAF(16.6ml; 16.6mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 농축시킨 후, 조 생성물을 5% NaHCO3 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출시킴)하여 설폰아미드 알코올 2.50g(93%)을 오일로서 수득한다:
단계 8
무수 THF(30ml) 중의 설폰아미드 알코올(2.50g; 7.50mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(1.70g; 8.25mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.20ml; 8.25mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 90:10으로 용출시킴)하여 설폰아미드 p-니트로페닐카보네이트 3.70g(99%)을 발포체로서 수득한다.
단계 9
1,2-디클로로에탄(1ml) 중의 설폰아미드 p-니트로페닐카보네이트(50mg; 0.10mmol) 및 4-피페리디노피페리딘(84mg; 0.50mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 0.5N 수성 NaOH 용액 및 CH2Cl2로 희석시키고, 유기 층을 실리카 겔 상에서 직접 조제적 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출시킴)한 다음, Et2O 중의 무수 1N HCl로 처리하여 생성물을 7mg 제공한다:
실시예 88과 유사한 과정을 수행하여, 표 9의 화합물을 제조한다:
표 9의 화합물에 대한 NMR 데이터가 다음 표 10에 제시된다:
실시예 105
제조예 A
단계 1
메탄올(50ml) 중의 실시예 1, 단계 4-a의 4-니트로페닐카보네이트 생성물(1.26g)을 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.76ml)으로 처리하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/10% 수산화나트륨 용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트(EtOAc) 용액을 물로 추출한 다음, 염수로 추출한다. 건조시킨(MgSO4) EtOAc 용액을 진공 하에 농축시켜 담황색 오일(1.26g)을 수득한다. 이러한 오일을 용출제로서 EtOAc:헥산 1:3(2개의 용출물)을 사용하여 실리카 겔 판(8, 1000□) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 오일(1.11g)로서 수득한다.
단계 2
디클로로메탄(20ml) 중의 단계 1의 생성물(1.10g)에 수중 40% 트리플루오로아세트산(TFA)(8ml)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 수중 40% TFA(6ml)를 더 가한다. 2시간 후, 수중 40% TFA(3ml)를 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 분리시킨다. 디클로로메탄 용액/물로 분별시킨 다음, 중탄산나트륨 용액으로 분별시킨다. 건조시킨(MgSO4) 디클로로메탄 용액을 진공 하에 농축시켜 무색 발포체를 수득한다. 이러한 발포체를 용출제로서 EtOAc:헥산 1:3을 사용하여 실리카 겔 판(8, 1000□) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.80g)을 수득한다.
제조예 B
단계 1
메탄올(55ml) 중의 실시예 1, 단계 4-a의 4-니트로페닐카보네이트 생성물(0.100g)을 3-하이드록시피페리딘(0.060g; 하이드로클로라이드 염으로부터 방출됨)으로 처리하고, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/10% 수산화나트륨 용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트(EtOAc) 용액을 물로 추출한 다음, 염수로 추출한다. 건조시킨(MgSO4) EtOAc 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일(0.10g)로서 수득한다.
단계 2
아세톤(5ml) 중의 단계 1로부터의 생성물을 실온에서 40분 동안 존스(Johes) 시약(0.40ml)으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 MeOH(2ml)로 급냉시키고, 여과시키며, 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기 혼합물을 염수로 추출한다. 건조시킨(MgSO4) 용액을 진공 하에 농축시켜 잔사(0.070g)를 수득한다. 이러한 잔사를 용출제로서 EtOAc:헥산 1:3을 사용하여 실리카 겔 판(1, 1000□) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.040g)을 수득한다.
제조예 C
3-하이드록시피롤리딘(0.060g)으로 출발하는 것을 제외하고는, 제조예 B에서와 필수적으로 동일한 과정을 수행하여, 표제 화합물(0.030g)을 수득한다.
제조예 D
다음에 기재된 과정을 수행하여, 적당한 케톤 및 아민으로부터 표 11의 화합물을 제조한다. 사용된 케톤 및 아민은 표 11의 화합물로부터 당업자에게 명백할 것이다.
보단 미니블록(BOHDAN Miniblocks)(6ml 카트릿지)를 사용하여, 제조예 A, B 또는 C로부터의 케톤(0.010g)을 MeOH:AcOH 9:1(1ml)에 분산시킨다. 아민(1.2당량)을 가한 다음, MP-시아노보로하이드라이드 수지(약 2당량, 20 내지 30mg, 2.37mmol/g, Argonaut)를 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 진탕시킨다. PS-이소시아네이트 수지(50 내지 60mg, 4당량, 1.44mmol/1g, Argonaut)를 가한다. 4시간 후, 부가의 PS-이소시아네이트 수지(90-100mg)를 가하고, 밤새 진탕시켜 둔다. 보단 블록으로부터 블록으로 여과시키고, 잔사를 MeOH(1ml)로 세척한다. MP-TsOH 수지(약 4당량, 1.46mmol/mg, Argonaut)를 여액에 가한 다음, 디클로로에탄(1ml)에 가한다. 2 내지 4시간 동안 진탕시킨다. 배수시키고, MeOH(1ml, 3회)로 세척한다. 2M NH3/MeOH(1.5ml)를 가하고, 30분 동안 진탕시킨다. 바이알 내로 배수시킨다. 2M NH3/MeOH(2ml)를 가하고, 10분 동안 진탕시킨 다음, 배수시킨다. 용매를 제거하여 표 11의 생성물을 수득한다.
실시예 159
단계 1
DCM(8ml) 중의 실시예 53, 제조예 C 단계 1에 따라서 제조된 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-피페리딘-2-일-메탄올(300mg; 0.82mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(850mg; 2.0mmol)을 가한 다음, 중탄산나트륨(100mg)과 2방울의 물을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, Et2O(20ml), 포화 NaHCO3 및 나트륨 티오설파이드(2.0g)으로 20분 동안 급냉시킨다. 반응물을 Et2O로 추출하고, Na2SO4 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-피페리딘-2-카브알데히드 232mg(78%)를 오일로서 제공한다.
단계 2
0℃에서 THF(6ml) 중의 단계 1의 생성물(232mg; 0.64mmol)의 용액에 Et2O 중의 3N 메틸 브롬화마그네슘 용액(0.27ml; 0.83mmol)을 가하고, 이 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 포화 염화암모늄에 따라 붓고, DCM으로 추출하며, Na2SO4 상으로 건조시킨다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 8:2로 용출시킴)함으로써 정제하여 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-페닐-피페리딘-2-일]-에탄올 240mg(100%)을 부분입체이성체의 약 4.5:1 혼합물로서 수득한다.
단계 3
마지막 단계에 아민으로서 N-사이클로헥실피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 따라서 단계 2의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다. 이러한 부분입체이성체를 마지막 단계에 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 8:2로 용출시킴)함으로써 분리시켜 다음 용출 순서로 제공한다:
제조된 몇몇 화합물이 다음에 제시된다:
제조예 P-1 내지 P-4에는 몇 가지 과정에 사용된 중간체의 제조 방법이 기재되어 있다.
제조예 P-1: 4-[1-(4,4-에틸렌디옥시피페리디노)피페리딘]의 제조:
단계 1
DCE(15ml) 중의 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈(3.98g, 20mmol), 4-피페리돈에틸렌케탈(3.15g, 22mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.66g, 22mmol), 황산나트륨(15g) 및 아세트산(300㎕)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 이 용액을 과량의 MeOH로 15분 동안 급냉시킨 다음, 묽은 NaOH로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 조 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM/AcOEt 7:3 내지 1:1)함으로써 정제하여 1-3급-부톡시카보닐-4-[1-(4,4-에틸렌디옥시피페리디노)]피페리딘을 4.72g(72%) 수득한다.
단계 2
DCM(10ml) 중의 1-3급-부톡시카보닐-4-[1-(4,4-에틸렌디옥시피페리디노)]피페리딘(200mg, 061mmol)에 TFA(1.5ml)를 가하고, 반응물을 1시간 30분 동안 교반시킨다. 이 반응물을 pH가 >12로 될 때까지 1N NaOH로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 4-[1-(4,4-에틸렌디옥시피페리디노)]피페리딘을 100mg(75%) 수득한다.
제조예 P-2: 4-[1-(4-메톡시이미노피페리디노)]피페리딘의 제조:
단계 1
DCE(5ml) 중의 4-피페리돈메톡심(150mg, 1.17mmol)의 용액에 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈(350mg, 1.75mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(500mg, 2.34mmol)를 가한 다음, AcOH(20㎕)를 가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 이 용액을 과량의 MeOH로 15분 동안 급냉시킨 다음, 5% NaHCO3로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 조악한 1-3급-부톡시카보닐-4-[1-(4-메톡시이미노피페리디노)]피페리딘을 500mg 수득한다.
단계 2
DCM(2ml) 중의 1-3급-부톡시카보닐-4-[1-(4-메톡시이미노피페리디노)]피페리딘(50mg, 0.16mmol)의 용액을 TFA(0.2ml)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 이 반응물을 농축시키고, 1N NaOH로 희석하며, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 조악한 4-[1-(4-메톡시이미노피페리디노)]피페리딘을 50mg(100%) 수득하는데, 이는 다음 단계에 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
제조예 P-3: 시스-3-메틸-4-(1-피페리디노)피페리딘의 제조
단계 1
DCE 중의 1-벤질-3-메틸피페리돈(5.0g, 24.6mmol)의 용액에 피페리딘(2.6ml, 27.06mmol)을 가한 다음 Ti(OiPr)4(8.8ml, 29.52mmol)을 가한다. 이 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반시키고, NaBH3(CN)을 서서히 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨다. 이 용액을 과량의 MeOH로 15분 동안 급냉시킨 다음, 묽은 NaOH로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출하며, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 샘플을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 9:1 내지 1:1로 용출시킴)함으로써 정제하여 시스-1-벤질-3-메틸-4-(1-피페리디노)피페리딘을 1.7g 수득한다.
단계 2
MeOH(20ml) 중의 시스-1-벤질-3-메틸-4-(1-피페리디노)피페리딘(1.7g, 6.2mmol), 암모늄 포르메이트(6.3g, 100mmol) 및 목탄상 수산화팔라듐(1g, 7.1mmol)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열한다. 최종 용액을 셀라이트 상으로 여과시키고, MeOH로 세정한 다음 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 시스-3-메틸-4-(1-피페리디노)피페리딘을 580mg(52%) 수득한다.
제조예 P-4: 2'-메틸-[1,4']비피페리딘의 제조
화합물 2: -78℃에서 무수 Et2O(40ml) 중의 1'-3급-부톡시카보닐[1,4']-비피페리딘 1(5.1g, 19.0mmol), TMEDA(19ml)의 용액에 2급 부틸리튬(19.0ml, 24.7mmol, 사이클로헥산 중의 1.3M) 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, Et2O(5ml) 중의 디메틸설페이트(3.6g, 28.5mmol)의 용액으로 처리한다. 냉각 욕을 꺼내고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, Et2O(5 x 100ml)로 추출하며, 합한 에테르 층을 K2CO3 상으로 건조시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 상에서 정제하여 1'-3급-부톡시카보닐-2'-메틸-[1,4']-비피페리딘, 2를 2.51g 수득한다.
화합물 3: DCM(10ml) 중의 화합물 2(1.5g, 5.3mmol)의 교반 용액에 TFA를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 DCM으로 희석시키고, 30% NH4OH로 염기성화하여 pH 8로 만들며, 층을 분리시킨다. 유기 상을 MgSO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 2'-메틸-[1,4']비피페리디닐을 730mg 수득한다. 특정 예가 다음에 제시된다.
실시예 160
단계 1
a) DCE(500ml) 중의 2-하이드록시메틸-6-(메톡시카보닐)피리딘(44.5g, 0.266mol)의 용액에 트리에틸아민(44ml, 0.31mol)을 가한 다음, TBSCl(44g, 0.29mol)을 가하고, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴)함으로써 직접적으로 정제하여 O-보호된 피리딘 에스테르를 68.8g(92%) 수득한다.
b) MeOH(500ml) 및 AcOH(50ml) 중의 O-보호된 피리딘 에스테르(68g, 0.241mmol) 및 산화백금(IV)(6g, 0.026mol)의 용액을 40psi에서 2시간 동안 수소화시킨다. 최종 용액을 셀라이트 상으로 여과시키고, MeOH로 세정한 다음 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 O-보호된 피페리딘 에스테르를 66g(97%) 수득한다.
단계 2
DCE(500ml) 중의 O-보호된 피페리딘 에스테르(63g, 0.22mol)의 용액에 트리에틸아민(100ml, 0.66mol)을 가한 다음, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(93g, 0.44mol)을 서서히 가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 가열한다. 최종 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 9:1로 용출시킴)함으로써 직접적으로 정제하여 O-보호된 설폰아미드 에스테르를 89g(88%) 수득한다.
단계 3
a) -78℃에서 DCM(200ml) 중의 O-보호된 설폰아미드 에스테르(20.0g, 43.3mmol)의 용액에 THF 중의 1N DIBAH(45ml, 45mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응물을 수중 포화 나트륨 타르트레이트로 급냉시키고, 실온으로 가온시키며 DCM으로 희석시킨다. 셀라이트를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 여과시킨다. 용액을 DCM 및 AcOEt로 추출하며, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴)함으로써 직접적으로 정제하여 O-보호된 설폰아미드 알데히드를 15g(80%) 수득한다.
b) -78℃에서 THF(25ml) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.6g, 7.2mmol)의 현탁액에 헥산 중의 2.5N n-BuLi(2.7ml, 6.9mmol)를 가한다. 이 용액을 30분 동안 -20℃로 가온시킨 다음, THF(25ml)에 용해된 O-보호된 설폰아미드 알데히드(2.6g, 6.0mmol)로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3에 흡수시키고, DCM 및 AcOEt로 추출하며, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 설폰아미드 알켄을 2.1g(85%) 수득한다.
단계 4
a) 0℃에서 헥산 중의 1N 디에틸아연(48.4ml, 48.4mmol)에 DCM(20ml)을 가한 다음, TFA(3.7ml, 48.4mmol)을 가하고, 이 용액을 상기 온도에서 5분 동안 교반시킨다. 이어서, 디요오도메탄(3.9ml, 48.4mmol)을 가한 다음, 5분 후에 DCM(40ml) 중의 O-보호된 설폰아미드 알켄(5.2g, 12.1mmol)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온시키고, 물로 희석시킨 다음, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 O-보호된 사이클로프로필 설폰아미드를 5.7g(100%) 수득한다.
b) O-보호된 사이클로프로필 설폰아미드(5.4g, 12.1mmol)를 실시예 1, 단계 3-b에 기재된 조건에 따라서 TBAF로 처리하고, 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 9:1 내지 헥산/AcOEt 4:6으로 용출시킴)한 후에 사이클로프로필 설폰아미드 알코올을 4.0g(100%) 수득한다.
임의 단계 4-R: 사이클로프로필 설폰아미드 알코올의 임의 분할:
사이클로프로필 설폰아미드 알코올(0.75g)을 키라셀 OJ 칼럼 상에서 HPLC(헥산/이소프로판올 95:5로 용출시킴)함으로써 분할하여, 에난티오머 A 276mg 및 에난티오머 B 296mg의 용출 순서로 둘 다 오일로서 수득한다.
단계 5
마지막 단계에 아민으로서 4-(1-피페리디노)피페리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 조건에 따라서 단계 4의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 160과 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예
161:
단계 1
a) AcOEt(25ml), 아세토니트릴(25ml) 및 물(50ml) 중의 실시예 160, 단계 4-b의 사이클로프로필 설폰아미드 알코올 생성물(4.8g, 14.5mmol)의 용액에 나트륨 퍼요오데이트(9.3g, 43.5mmol)를 가한 다음, RuCl3·nH2O(100mg)를 가한다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 셀라이트 상으로 여과시키며 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 사이클로프로필 설폰아미드 산을 4.55g(90%) 수득한다.
b) MeOH(100ml) 중의 사이클로프로필 설폰아미드 산(4.55g, 13.2mmol)의 용액을 실온에서 티오닐 클로라이드(2ml, 26.5mmol)로 서서히 처리한 다음, 용액을 2시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 농축시키고, 포화 NaHCO3로 희석시키며, DCM 및 AcOEt로 추출하며, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴)함으로써 정제하여 사이클로프로필 설폰아미드 에스테르를 3.0g(64%) 수득한다.
단계 2
THF(10ml) 중의 사이클로프로필 설폰아미드 에스테르(600mg, 1.7mmol)의 용액에 Ti(OiPr)4(0.1ml, 0.34mmol)을 가한 다음, 반응물을 10℃로 냉각시키며, 30 내지 40분에 걸쳐 에테르 중의 3N EtMgBr(1.7ml, 5.1mmol)로 서서히 처리한다. 이 혼합물을 10℃에서 30분 더 교반시킨 다음, 이 온도에서 포화 NH4Cl로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 헥산/AcOEt 1:1로 용출시킴)함으로써 정제하여 사이클로프로필 설폰아미드 사이클로프로필알코올을 370mg(61%) 수득한다.
단계 3
마지막 단계에 아민으로서 1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 조건에 따라서 단계 2의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 161과 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예
162
단계 1
100℃에서 톨루엔(0.2ml) 중의 실시예 160, 단계 3-b의 O-보호된 설폰아미드 알켄 생성물(480mg, 1.12mmol) 및 불화나트륨(1mg)의 용액에 FSO2CF2COOTMS(700mg, 2.8mmol)을 1시간에 걸쳐 가하고, 반응물을 상기 온도에서 2시간 더 교반시킨다. 최종 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔(헥산/AcOEt 9:1로 용출시킴) 상에서 정제하여 출발 물질 338mg과 O-보호된 디플루오로사이클로프로필 설폰아미드 65mg(회수율 기준하여 41%)을 수득한다.
단계 2
마지막 단계에 아민으로서 4-(1-피페리디노)피페리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 3-b 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 조건에 따라서 단계 1의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 162와 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예
163
단계 1
a) 0℃에서 THF(140ml) 중의 실시예 160, 단계 1-a로부터의 O-보호된 피리딘 에스테르 생성물(10.0g, 36mmol)의 용액에 에테르 중의 3N MeMgBr(30ml, 90mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 1시간 동안 교반시킨다. 최종 혼합물을 1N NaOH 및 DCM에 따라 붓고, 이에 셀라이트를 가하며, 교반시킨 다음 여과시킨다. 수성 층을 DCM 및 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 피리딘 디메틸카비놀을 3.0g(30%) 수득한다.
b) -78℃에서 THF(50ml) 중의 O-보호된 피리딘 디메틸카비놀(3.0g, 10.6mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5N n-BuLi(4.7ml, 11.7mmol)를 가한 다음, 1분 후에 페닐티오노클로로포르메이트(2.76g, 16.0mmol)를 가한다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반시킨다. 최종 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 DCM으로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 피리딘 프로펜 1.5g 뿐만 아니라 출발 O-보호된 피리딘 디메틸카비놀 1.8g을 수득한다.
단계 2
a) MeOH(20ml) 및 AcOH(4ml) 중의 O-보호된 피리딘 프로펜(1.5g, 5.7mmol) 및 산화백금(IV)(258mg)의 용액을 40psi에서 6시간 동안 수소화시킨다. 최종 용액을 셀라이트 상으로 여과시키고, MeOH로 세정한 다음 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 플러그 내로 신속하게 통과시켜(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴) O-보호된 이소프로필 피페리딘을 1.0g(65%) 수득한다.
b) DCE(10ml) 중의 O-보호된 이소프로필 피페리딘(0.82g, 3.0mmol), 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.2g, 6.0mmol) 및 피리딘(10ml)의 용액을 60℃에서 밤새 가열한다. 최종 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 DCM으로 용출시킴)함으로써 직접적으로 정제하여 O-보호된 이소프로필 설폰아미드를 0.42g(32%) 수득한다.
단계 3
마지막 단계에 아민으로서 1-사이클로헥실피페라진을 사용하여, 실시예 1, 단계 3-b 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 조건에 따라서 단계 2의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 163과 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예
164
단계 1
a) -40℃에서 DCM(500ml) 중의 실시예 160, 단계 1-a로부터의 O-보호된 피리딘 에스테르 생성물(45.75g, 0.16mol)의 용액에 헥산 중의 1N DIBAH(211ml, 0.21mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응물을 과량의 아세톤으로 급냉시킨 다음, 수(100ml)중 불화나트륨(25g) 용액으로 30분 동안 처리한다. 최종 혼합물을 셀라이트 상으로 여과시키고, DCM 및 AcOEt로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 피리딘 알데히드를 27.2g(68%) 수득한다.
b) 0℃에서 THF(60ml) 중의 1N TBAF(1.5ml, 1.5mmol) 및 O-보호된 피리딘 알데히드(5.0g, 19.9mmol)의 용액에 트리플루오로메틸트리메틸실란(3.4ml, 20.9mmol)을 서서히 가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 이 반응물을 물 및 DCM으로 희석시키고, DCM으로 추출하며, Na2SO4 상으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:2로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 피리딘 트리플루오로에틸 알코올을 1.5g(24%) 수득한다.
단계 2
a) -78℃에서 THF(30ml) 중의 O-보호된 피리딘 트리플루오로에틸 알코올(1.8g, 5.6mmol)의 용액에 헥산 중의 2.5N n-BuLi(2.5ml, 6.2mmol)를 가한 다음, 1분 후에 페닐티오노클로로포르메이트(1.45g, 8.4mmol)를 가한다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시키고 1시간 더 교반시킨다. 이어서, 최종 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(DCM/헥산 1:1로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 피리딘 트리플루오로에틸 티오노카보네이트를 2.3g(92%) 수득한다.
b) 톨루엔(60ml) 중의 O-보호된 피리딘 트리플루오로에틸 티오노카보네이트(2.3g, 5.0mmol)의 용액에 트리부틸틴 하이드라이드(3.0ml, 10.5mmol)을 가한 다음, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(265mg, 1.6mmol)을 가하고, 반응물을 환류 하에 5시간 동안 가열한다. 용매를 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 DCM/헥산 1:1로 용출시킴)함으로써 정제하여 O-보호된 트리플루오로에틸 피리딘을 1.3g(86%) 수득한다.
단계 3
a) MeOH(50ml) 및 AcOH(5ml) 중의 O-보호된 트리플루오로에틸 피리딘(1.3g, 4.3mmol) 및 산화백금(IV)(100mg)의 용액을 50psi에서 밤새 수소화시킨다. 최종 용액을 셀라이트 상으로 여과시키고, MeOH로 세정한 다음 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH로 희석시키고, DCM 및 AcOEt로 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 O-보호된 트리플루오로에틸 피페리딘을 1.13g(84%) 수득한다.
b) DCE(15ml) 중의 O-보호된 트리플루오로에틸 피페리딘(1.13g, 3.6mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.6ml, 4.3mmol)을 가한 다음, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.13g, 5.4mmol)을 가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열한다. 최종 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 내지 DCM으로 용출시킴)함으로써 직접적으로 정제하여 O-보호된 트리플루오로에틸 설폰아미드를 0.67g(38%) 수득한다.
단계 4
마지막 단계에 아민으로서 4-(1-피페리디노)피페리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 3-b 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 조건에 따라서 단계 3의 생성물을 표제 화합물로 전환시킨다:
실시예 164와 유사한 과정을 수행하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예
165
단계 1
화합물 2를 실시에 88, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조한다.
단계 2
DMF 10ml 중의 1.396g(8.35mmol)의 화합물 2와 1.137g(19.71mmol)의 이미다졸의 혼합물을 1.210g(9.18mmol)의 TBSCl로 처리한다. 밤새 교반시킨 후, 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하며, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 3을 1.65g 제공한다.
단계 3
촉매로서 200mg의 PtO2를 사용하고 용매로서 20ml의 메탄올과 20ml의 아세트산의 혼합물을 사용하여 화합물 3(4.0g)을 50psi에서 12시간에 걸쳐 수소화시킨다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 촉매를 여과 제거한 다음, 휘발성 물질을 증발시킨다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며, 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조 및 농축시켜 화합물 4를 3.77g 제공한다.
단계 4
DCM 60ml 중의 3.77g(13.13mmol)의 화합물 4, 7.4ml(52.6mmol)의 트리에틸아민 및 5.54g(26.26mmol)의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드의 혼합물을 7일 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하며, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 5 내지 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 5를 4.99g 제공한다.
단계 5
150mg의 화합물 5, 5ml의 메탄올, 5ml의 THF 및 5.0ml의 1M 수성 NaOH의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고, DCM(100ml) 및 1M HCl을 가하여 pH를 약 3으로 조정한다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 불안정한 화합물 6을 90mg 제공하는데, 이는 저장시 탈수되어 화합물 7을 제공하는 경향이 있다. 화합물 7로부터 화합물 6을 재생하기 위해, 다음 과정을 사용한다:
500mg의 화합물 7, 4.0ml의 THF, 0.7ml의 물 및 72mg의 LiOH의 혼합물을 밤새 격렬하게 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M HCl을 사용하여 pH를 약 3으로 조정한다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 불안정한 화합물 6을 310mg 제공한다.
단계 6
310mg(0.931mmol)의 신선하게 제조된 화합물 6, 349mg(2.33mmol)의 TBSCl, 272mg(4mmol)의 이미다졸 및 5ml의 DMF의 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 시트르산으로 분별시키고, 수성 상을 DCM으로 재추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 8을 350mg 제공한다.
단계 7
5ml의 DMF 중의 350mg(0.783mmol)의 화합물 8, 95mg(1.56mmol)의 에탄올아민의 혼합물에 211mg(1.56mmol)의 HOBt, 300mg(1.56mmol)의 EDCl, 및 0.218ml(1.56mmol)의 트리에틸아민을 가한다. 혼탁한 혼합물을 밤새 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 물로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 9를 138mg 제공한다.
단계 8
2ml의 DCM 중의 138mg(0.2816mmol)의 화합물 9의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 238mg(0.563mmol)을 가한다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 포화 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 10을 110mg 제공한다.
단계 9
아세토니트릴 3ml 중의 80mg(0.1638mmol)의 화합물 10의 혼합물에 194mg(0.82mmol)의 헥사클로로에탄과 0.23ml(1.64mmol)의 트리에틸아민을 가한 다음, 215mg(0.82mmol)의 트리페닐포스핀을 가한다. (후자 시약은 점차적으로 용해된 다음, 교반시킨지 10분 후에 새로운 침전물이 형상된다). 상기 혼합물을 밤새 교반시키고, 용매로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 조제적 TLC 크로마토그래피함으로써 화합물 11(56mg)을 분리시킨다.
단계 10
1.5ml의 THF 중의 56mg(0.119mmol)의 화합물 11의 혼합물을 THF 중의 1M TBAF 용액 0.24ml(0.24mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물에 따라 부으며, DCM으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 조 화합물 12를 50mg 제공하는데, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 11
DCM 대신 THF와 아세토니트릴의 2:1 혼합물을 용매로서 사용하도록 단계 4(a)를 변형시키는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4(a) 및 4(b)와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 12로부터 화합물 13을 제조한다:
실시예
166
단계 1
480mg(1.04mmol)의 화합물 5, 10ml의 MeOH 및 1ml의 DCM의 혼합물을 용해가 완료될 때까지 가열 총으로 가온시킨다. 실온으로 냉각시키고, 48mg의 CSA를 가한다. 1.5시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 포화 NaHCO3로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 14를 320mg 제공한다.
단계 2
DCM 대신 THF와 아세토니트릴의 2:1 혼합물을 용매로서 사용하도록 단계 4(a)를 변형시키는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4(a) 및 4(b)와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 14로부터 화합물 15를 제조한다:
실시예 167
단계 1
화합물 10의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여, 데스-마틴 퍼요오디난을 이용하여 화합물 2를 산화시킨다.
단계 2
95ml의 MeOH 중의 3.1g(18.8mmol)의 화합물 16의 용액에 글리옥살 삼량체 디하이드레이트 7.9g(37.5mmol)를 가한 다음, 7N 암모니아/메탄올 용액 24.1ml를 서서히 가한다. 후처리 과정은 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 물과 DCM으로 분별시키는 것을 포함한다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시켜 화합물 17을 81.6g 수득한다.
단계 3
7ml의 DMF 중의 250mg(1.19mmol)의 화합물 17의 용액에 412.8mg(2.99mmol)의 K2CO3를 가한 다음, 0.422ml(2.4mmol)의 SEMCl를 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, 물과 DCM으로 분별시키며, 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시키며, 농축시킨 다음, 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 18을 230mg 제공한다.
단계 4
230mg(0.69mmol)의 화합물 18, 40mg의 PtO2, 10ml의 MeOH 및 5ml의 AcOH의 혼합물을 55psi에서 15시간에 걸쳐 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 휘발성 물질을 증발시키며, 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하며, 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음 농축시켜 화합물 19를 제공한다.
단계 5
실시예 165의 단계 4에서 화합물 5의 제조에 사용된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 화합물 19로부터 화합물 20을 제조한다.
단계 6
실시예 53, 제조예 B, 단계 4에 기재된 과정을 사용하여 LAH로 환원시킴으로써, 화합물 20으로부터 화합물 21을 제조한다.
단계 7
DCM 대신 THF와 아세토니트릴의 2:1 혼합물을 용매로서 사용하도록 단계 4(a)를 변형시키는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4(a) 및 4(b)와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 21로부터 화합물 22를 제조한다.
단계 8
3M HCl/EtOH 중의 화합물 22의 용액을 3시간 동안 환류시키고, 농축시키며, DCM과 15% 수성 NaOH로 분별시키며, 수성 상을 DCM으로 재추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시키며, 농축시킨 다음, DCM 중의 8% MeOH를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 23을 제공한다:
상기 방법에 의해 표 18의 화합물을 제조하였다:
실시예
168
단계 1
THF 1ml 중의, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 100mg(0.329mmol)의 화합물 24의 혼합물에 트리페닐포스핀 172mg(0.658mmol) 및 DEAD 114mg(0.658mmol)을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시킨 다음 크로마토그래피하여 화합물 25를 60mg 제공한다.
단계 2
THF 2ml 중의 60mg의 화합물 25의 용액에 물 0.3ml 중의 LiOH 40mg의 용액을 가한다. 이 혼합물을 4시간에 걸쳐 격렬하게 교반시키고, 수 ml의 20% 시트르산으로 희석시키며, DCM으로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시키며, 잔사를 용매로서 DCM 중의 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 플러그 내로 통과시켜 화합물 26을 40mg 수득한다.
단계 3
DCM 1ml와 DMF 0.5ml 혼합물 중의 20mg의 화합물 26의 용액을 N-(3-아미노프로필)이미다졸 20mg 및 PyBrop 25mg으로 처리한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, 물로 세척하며, 건조시키고, 농축시킨 다음, DCM 중의 10% MeOH를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 화합물 27를 12mg 제공한다:
상기 방법에 의해 기타 화합물을 제조하였다:
실시예
169
단계 1
DMF 1ml 중의 100mg(0.329mmol)의 화합물 24의 용액에 광유 중의 NaH 60% 분산액 26mg(0.658mmol)을 가한다. 이 혼합물을 15분 동안 초음파처리한다. t-부틸 브로모아세테이트 137mg(0.9mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하며, 농축시키고, 용매로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 플러그 내로 통과시켜 화합물 28을 130mg 제공한다.
단계 2
120mg의 화합물 28을 DCM 2ml에 용해시킨다. TFA 2ml를 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 휘발성 물질을 증발시킨다. 조악한 산 29를 120mg 수득한다.
단계 3
아미드 30을 제조하기 위해, 실시예 168에 기재된 과정(화합물 27의 합성)을 사용한다:
상기 방법에 의해 기타 화합물을 제조하였다:
실시예
170
단계 1
실시예 53에 기재된 과정을 사용하여 제조된 120mg의 화합물 34를 DCM 20ml에 용해시키고, TFA 10ml와 물 1ml의 예비혼합물로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반시키고, 휘발성 물질을 증발시키며, 잔사를 DCM에 재용해시키고, 1M 수산화나트륨으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 35를 90mg 제공한다.
단계 2
DCM 2ml 중의 44mg(0.0864mmol)의 화합물 35의 용액에 사이클로프로필카복스알데히드 100mg, 나트륨 트리아세톡시보로하이드레이트 55mg(0.259mmol) 및 1방울의 아세트산을 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 1M 수산화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 용매로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제한다:
제조된 기타 화합물이 다음에 제시된다:
실시예
171
단계 1
-78℃에서 DCM 20.0ml 중의 1.35g(2.92mmol)의 화합물 5의 용액에 톨루엔 중의 DIBAL 1M 용액 3.2ml(3.2mmol)을 가한다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 20% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액으로 급냉시키며, 실온으로 가온시키고, DCM으로 추출하며, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 DCM을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 알데히드 37을 1.06g 제공한다.
단계 2
3.21g의 알데히드 37, 3.21g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 8ml의 트리에틸아민 및 50ml의 에탄올을 모든 성분이 용해될 때까지 가열 총을 이용하여 간단하게 비등 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 휘발성 물질을 증발시키며, 잔사를 DCM과 물로 분별시키고, 수성 상을 DCM으로 재추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 옥심 38을 1.546g 제공한다.
단계 3
DCM 12ml 중의 1.21g(2.71mmol)의 옥심 38의 용액에 피리딘 2.18ml(27mmol)을 가한 다음, 트리플루오로아세트산 1.14g(5.42mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물로 세척하며, 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 니트릴 39를 1.09g 제공한다.
단계 4
100mg의 니트릴 39, 100mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 0.1ml의 후니그 염기(Hunig's base) 및 1.0ml의 에탄올의 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열하고, 가열 욕을 꺼낸 다음 24시간에 걸쳐 교반시킨다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분별시키고, 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 아미드옥심 40을 90mg 제공한다.
단계 5
90mg의 아미드옥심 40, 3.0ml의 트리에틸오르토포르메이트, 5mg의 토스산 하이드레이트 및 0.5ml의 DCM의 혼합물을 40분에 걸쳐 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 중탄산나트륨으로 분별시키고, 유기 상을 황산나트륨 상으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 옥사디아졸 41을 70mg 제공한다.
단계 6
실시예 166의 단계 1 및 2에 따라서, 옥사디아졸 41을 화합물 42로 전환시킨다:
실시예 172
단계 1
메탄올 중의 암모니아 7M 용액 10ml 중에서 1.0g의 화합물 7의 혼합물을 3시간에 걸쳐 교반시키고, 휘발성 물질을 증발시킨다. 이로써 생성된 생성물 500mg을 DMF 5ml에 용해시키고, 이미다졸 152mg(2.24mmol) 및 TBSCl 218mg(1.456mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, DCM으로 희석시키며, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 아미드 43을 500mg 제공한다.
단계 2
250mg(0.56mmol)의 아미드 43과 226mg(0.56mmol)의 라웨손(Lawesson's) 시약의 혼합물을 8시간에 걸쳐 DCM 3ml 중에서 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 생성물을 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 조제적 TLC함으로써 정제하여 티오아미드 44를 70mg 제공한다.
단계 3
DMF 1ml 중의 브로모알데히드의 디메틸아세탈 0.5ml와 70mg(0.151mmol)의 티오아미드 44의 혼합물을 80℃에서 5시간에 걸쳐 가열한다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 NaHCO3로 분별시키고, 건조 및 농축시킨다. 생성물을 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 티아졸 45를 25mg 제공한다.
단계 4
실시예 1, 단계 A 및 B에 따라서, 알코올 45를 화합물 46으로 변환시킨다. LCMS m/z=567.1, 잔류 시간 4.88분.
실시예 173
단계 1
무수 에탄올(250ml) 중의 6-브로모피콜린산(14.25g, 70.3mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(60ml)를 5℃에서 서서히 가한다. 이러한 부가를 완료한 후, 얼음 욕을 꺼내고, 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 수성 상을 포화 탄산나트륨으로 염기성화하며, DCM으로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 에틸 6-브로모피콜리네이트를 백색 고체(15.75g)로서 수득한다.
단계 2
톨루엔(160ml) 및 메탄올(80ml) 중의 에틸 6-브로모피콜리네이트(15.75g, 68.5mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산(12.98g, 82.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7.9g, 6.85mmol) 및 탄산나트륨(18g)를 환류 하에 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시킨 다음, 여과시킨다. 이 여액을 물로 세척하고, 건조시킨(Na2SO4) 유기 용액을 농축시키며, 잔사를 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물 10.6g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3
수소 대기 하에, 산화백금(1.81g)의 존재 하에 메탄올(400ml) 및 빙초산(40ml) 중의 화합물 3(10.5g, 39.9mmol)의 용액을 72시간에 걸쳐 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼징한다. 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨다. 이 잔사를 물에 흡수시키고, 포화 탄산나트륨으로 염기성화하며, DCM으로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 발포체(10.7g)를 수득한다.
단계 4
피리딘(100ml) 중의 화합물 4(10.7g, 39.7mmol)의 용액을 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(16.8g, 79.5mmol)으로 처리한다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴)하여 생성물 14g을 백색 분말로서 제공한다.
단계 5
테트라하이드로푸란(15ml) 중의 화합물 5(2.0g, 4.5mmol) 및 티타늄 이소프로폭시드(0.41ml, 1.35mmol)의 교반 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(4.5ml, 13.5ml, Et2O 중의 3M) 용액을 5℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 가하고, 교반을 10분 간 지속시킨다. 이어서, 이 혼합물을 찬(5℃) 10% 수성 HCl(45ml)에 따라 붓고, 생성물을 DCM으로 추출한다(3 x 25ml). 합한 DCM 추출물을 물(25ml)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4), 용매를 제거한다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 13% 에틸 아세테이트로 용출시킴)함으로써 연황색 오일(1.5g)로서 수득한다.
단계 6
DCM 대신 THF와 아세토니트릴의 2:1 혼합물을 용매로서 사용하고 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 가열도록 단계 4(a)를 변형시키는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 4(a) 및 4(b)와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 6으로부터 본 화합물을 제조한다:
유사한 방법을 통하여 다음 화합물을 제조한다:
실시예
174
단계 1
문헌[참조: J. J. Song and N. K. Yee, J. Org. Chem. 2001, 66, 605-608]에 기재된 바와 같이 메틸 5-브로모피콜리네이트 1을 수득한다. 톨루엔(160ml)과 에탄올(80ml)의 혼합물 중의 상기 에스테르(2.5g, 11.6mmol)의 용액을 3,5-디플루오로벤젠보론산(2.19g, 13.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.34g, 1.16mmol) 및 탄산나트륨(2.5g)으로 처리한다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 용매를 감압 하에 제거한다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 용매로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 2.17g 수득한다.
단계 2
수소 대기 하에, 산화백금(0.42g)의 존재 하에 메탄올(90ml) 및 빙초산(10ml) 중에서 화합물 2(2.3g, 9.2mmol)의 용액을 8시간에 걸쳐 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼징한다. 여과시킨 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨다. 이 잔사를 물에 흡수시키고, 포화 탄산나트륨으로 염기성화하며, DCM으로 추출한다. 유기 상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연황색 발포체(2.3g)를 수득한다.
단계 3
피리딘(20ml) 중의 화합물 3(2.3g, 9.2mmol)의 용액을 4-클로로벤젠설포닐클로라이드(3.8g, 18.5mmol)으로 처리한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시킴)하여 생성물 2.1g을 백색 분말로서 제공한다.
단계 4
THF(15ml) 중의 화합물 4(2.1g, 4.9mmol)의 빙냉 용액에 수소화리튬 알루미늄(9.8ml, 1M THF)의 용액을 서서히 가한다. 냉각 욕을 꺼내고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물(0.4ml), 15% NaOH(0.4ml) 및 물(1.2ml)로 순차적으로 급냉시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 여과시키며, 여액을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 생성물 1.8g을 황색 고체로서 수득한다.
단계 5
마지막 단계에서 아민으로서 N-Boc 피페라진을 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 따라서, 본 화합물을 제조한다.
단계 6
DCM(3ml) 중의 화합물 6(100.0mg, 0.163mmol)의 용액을 TFA로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 포화 탄산나트륨으로 염기성화하고, DCM으로 추출하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시켜 생성물 72.3mg을 백색 분말로서 수득한다.
단계 7
디클로로에탄(2.0ml) 중의 화합물 7(50.0mg, 0.097mmol)의 용액에 사이클로프로판카복스알데히드(20.0mg, 0.28mmol)를 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(60.0mg, 0.28mmol) 및 1방울의 아세트산을 가한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 탄산나트륨으로 염기성화한다. 조 생성물을 DCM으로 추출하고, 물로 세척하며, Na2SO4 상으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 잔사를 조제적 TLC(95:5:0.5, DCM:MeOH:NH4OH로 용출시킴)함으로써 정제하여 생성물 30.0mg을 백색 분말로서 수득한다:
실시예 175:
단계 1:
(2R, 5S)-Boc-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산(1.3 g, 4.5 mmol, 미국 뉴저지주 08540 5 바우흔 드라이브(Vaughn-Drive)-스위트 111 소재의 SNPE North America LLC로부터 입수)을 디옥산중 4N HCl 10mL에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 고체로서의 (2R, 5S)-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산 HCl 염 1.0g(100%)을 수득하였다. 고체를 7mL의 무수 THF에 용해하고 용액을 실온에서 THF(10.3mL, 10.3mmol, 3 당량)중 1M LiAlH4의 교반 용액에 서서히 가하였다. 이후에 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 연속해서 0.42mL의 물, 0.85 mL의 1 N NaOH 및 1.26 mL의 물로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 백색 침전물을 여과제거하였다. 여액을 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 0.78g(98%)의 (2R, 5S)-(5-페닐-피롤리딘-2-일)-메탄올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2
0℃에서 CH2Cl2(7mL)중 (2R, 5S)-(5-페닐-피롤리딘-2-일)-메탄올(0.78 g, 4.4 mmol)을 0.72 mL(5.2 mmol, 1.2 당량)의 Et3N에 가한 후 0.66 mL(5.2 mmol, 1.2 당량)의 TMSCl을 서서히 가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분동안 교반하였다. 물(3mL)을 가하여 반응을 퀀칭시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2 (2 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 0.98g(89%)의 (2R, 5S)-2-페닐-5-트리메틸실라닐옥시메틸-피롤리딘을 수득하였다.
단계 3
ClCH2CH2Cl(5mL)중 (2R, 5S)-2-페닐-5-트리메틸실라닐옥시메틸-피롤리딘(0.98 g, 3.9 mmol)의 용액에 1.9 mL(13.7 mmol, 3.5 당량)의 Et3N 및 1.45 g(6.86 mmol, 1.8 당량)의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 포화된 염수(10 mL)로 세척하며 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(2% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 0.78g(46%)의 (2R, 5S)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-페닐-5-트리메틸실라닐옥시메틸-피롤리딘을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 4
0℃에서 15mL의 MeOH중 (2R, 5S)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-2-페닐-5-트리메틸실라닐옥시메틸-피롤리딘(0.76 g, 1.8 mmol)의 용액에 K2CO3(15 mg, 0.11 mmol, 촉매)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 포화된 염수(50 mL)사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 진공하에 농축시켜 0.63 g(100%)의 (2R, 5S)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-페닐-피롤리딘-2-일]-메탄올을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 7.40 (5H, m), 4.87 (1H, t), 4.10-3. 90 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.85 (2H, m). 분석용 키라셀 OD 컬럼(헥산/이소프로판올)을 사용한 HPLC 분석은 당해 화합물에 대해 e.e. >99%를 나타내었다[(2R, 5S) -거울상이성체의 경우 r.t. = 9.9분, (2S, 5R)-거울상이성체의 경우 r.t. = 12.3분).
단계 5
1mL의 CH2Cl2중 (2R, 5S)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-페닐-피롤리딘-2-일]-메탄올(0.040 g, 0.11 mmol)의 용액에 0.046 mL(0.33 mmol, 3 단량)의 Et3N에 이어 0.022 g (0.11 mmol, 1 당량)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4-피페리디노피페리딘(0. 018 g, 0.11 mmol, 1 당량)을 가하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(5 mL x 2), 물(5 mL x 2), 및 포화된 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 역상 제조-HPLC를 사용한 정제로 백색 고체로서 0.030 g(51 %)의 목적 생성물인, (2R, 5S)- [1,4']비피페리디닐-1'-카복실산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-페닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예
176:
출발물질로서 (2S, 5R)-Boc-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산(1.3 g, 4.5 mmol, 미국 뉴저지주 08541 5 바우흔 드라이브-스위트 111 소재의 SNPE North America LLC로 부터 입수)을 사용하는 것 외에는 실시예 175에서와 유사한 과정에 의해 0.035 g(59%)의 (2S, 5R)-[1,4']비피페리디닐-1'-카복실산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-페닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) : MH+ = 546.2.
실시예 175에서와 유사한 과정에 의해, 표 23의 화합물을 제조하였다.
실시예
177:
단계 1
티오닐 클로라이드(8.5 mL, 0.12 mol)를 40 mL의 무수 MeOH에 -20℃에서 적가하였다. D-피로글루탐산(10 g, 0.077 mol, 미국 위스콘신주 53201 밀워키 피.오.박스 2060 알드리히에서 입수)을 일부씩 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 고체 NaHCO3를 pH가 약 9가 될때까지 가하였다. 혼합물을 CELITE를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(10-50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 10.2 g(93%)의 D-피로글리탐산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 (1 H, s), 4.35 (1 H, dd), 3.85 (3H, s), 2.70-2. 30 (4H, m).
단계 2
240mL의 Et3N/CH3CN(3:1)중 D-피로글루탐산 메틸 에스테르(10.2 g, 71.2 mmol)의 용액에 DMAP(0.91 g, 7.4 mmol, 0.1 당량)에 이어 디-3급-부틸 디카보네이트(31.7 g, 145 mmol, 2 당량)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(730 mL)로 희석시키고, 3% HCl, 포화된 NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 11.6g(67%)의 N-Boc-D-피로글루탐산 메틸 에스테르를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.73 (1 H, dd), 3.90 (3H, s), 2.80-2. 20 (4H, m), 1.62 (9H, s).
단계 3
무수 THF(8mL)중 1-브로모-3-플루오로벤젠(0.79 g, 4.5 mmol) 및 마그네슘 터닝(tuning)(0.12 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 작은 조각의 요오드를 가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하면 마그네슘 터닝이 잔존하지 않는다. 용액을 0℃로 냉각시키고 -40℃에서 아르곤 대기하에 무수 THF(4mL)중 N-Boc-D-피로글루탐산 메틸 에스테르(0.80 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 이전시켰다. -40℃에서 1시간동안 교반하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 8mL의 1:1 HOAc/MeOH로 퀀칭시키고 혼합물을 Et20(40 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 0.57 g(51 %)의 (2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-펜타노산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 7.56 (1 H, q), 7.38 (1 H, t), 5.30 (1 H, br. d), 4.50 (1 H, br. s), 3.87 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.45 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 1.54 (9H, s).
단계 4
0℃에서 1.7mL의 CH2Cl2중 (2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-펜타노산 메틸 에스테르(0.57 g, 1.7 mmol)의 용액에 3.8 mL (49 mmol, 29 당량)의 TFA를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고, 10% NaHC03, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 (2R)-5-(3-플루오로-페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77-7. 70 (2H, m), 7.50 (1H, q), 7.27 (1 H, tq), 5.05 (1H, tt), 3.90 (3H, s), 3.30-3. 00 (2H, m), 2.55-2. 30 (2H, m).
당해 오일을 5mL의 무수 EtOH에 용해시키고, PtO2(5 mg, 촉매)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 벌룬하에 16시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 실리카겔(10-20% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 0.33g(87%)의 순수한 (2R,5S)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.43-7. 27 (3H, m), 7.04 (1 H, t), 4.33 (1 H, q), 4.05 (1 H, q), 3.90 (3H, s), 2.43 (1H, br. s), 2.38-2. 17 (3H, m), 1.80 (1H, m).
단계 5
(2R, 5S)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(0.33 g, 1.5 mmol)를 1,2-디클로로에탄(2mL) 및 Et3N(1.0mL, 7.4mmol, 5 당량)에 용해하고 후속해서 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.78 g, 3.7 mmol, 2.5 당량)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 EtOAc(10mL)에 용해하고, 10% NaHC03 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(5-10% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 0.45 g(75%)의 순수한 (2R, 5S)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.24 (3H, m), 6.98 (1 H, m), 4.95 (1 H, t), 4.82 (1 H, q), 3.94 (3H, s), 2.45-2.25 (3H, m), 2.05 (1 H, m).
단계 6
0℃에서 무수 톨루엔(5mL)중 (2R, 5S)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(0.45 g, 1.1 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중 1M, 6.4 mL, 6.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 16시간동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10mL)을 가하여 퀀칭시키고 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 10% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 0.40g(99%)의 (2R, 5S)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.89 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.50-7. 20 (3H, m), 7.06 (1 H, td), 4.84 (1 H, t), 4.05-3. 85 (3H, m), 2.05 (2H, q), 1.95-1.80 (3H, m).
1H NMR 스펙트럼은 에스테르의 알콜로의 완전한 전환 및 물질이 추가의 정제없이 사용되었음을 나타내었다.
단계 7
0.5mL의 CH2Cl2중 (2R, 5S)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(0.027 g, 0.073 mmol)의 용액에 0.030 mL(0.22 mmol, 3당량)의 Et3N에 이어 0.015 g(0.074 mmol, 1 당량)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 4-피페리디노피페리딘(0.024 g, 0.14 mmol, 2 당량)을 가하고 교반을 16시간 동안 지속하였다. 혼합물을 5mL의 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(2 mL x 2), 물(2 mL x 2), 및 포화된 염수(2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 역상 제조-HPLC를 사용한 정제로 0.030g(73%)의 목적 생성물인, (2R, 5S)-[1,4']비피페리디닐-1'-카복실산 1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.98 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.46 (1H, q), 7.32 (2H, m), 7.10 (1H, t), 4.80 (1H, t), 4.50-4.35 (3H, m), 3.75-3.50 (4H, m), 3.00-2.95 (4H, m), 2.50-1.55 (14H, m). MS (ESI) : MH+ = 564.1.
실시예 177에서와 유사한 과정을 수행하여, 표 24의 화합물을 제조하였다.
실시예
178
단계 1:
무수 디옥산(600mL)중 2-브로모-6-카보메톡시피리딘(30.7 g, 142 mmol)의 용액에 비닐트리부틸틴(53.7 g, 169 mmol) 및 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(10.4 g)을 가하고 반응물을 110℃에서 밤새 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 5% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, DCM 및 EtOAc로 추출하고 황산나트륨위에서 건조시켰다. 잔사를 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 100:0 내지 80:20)위에서 섬광-크로마토그래피에 의해 정제하여 15.3g (63%)의 비닐피리딘 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
MeOH(50mL) 및 AcOH(17mL)중 단계 1의 비닐피리딘 에스테르 생성물(2.5 g, 14.6 mmol) 및 산화백금(215 mg)의 용액을 10atm에서 실온으로 밤새 수소로 환원시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하며, DCM 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키며 농축시켜 1.5 g(60%)의 에틸피페리딘 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
단계 2의 에틸피페리딘 에스테르 생성물을 아민으로서 마지막 단계에서 2-메틸-2-피페라진-1-일-프로판-1-올을 사용하여 실시예 173의 단계 4 내지 6에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-피페라진-1-카복실산 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-에틸-피페리딘-2-일]-사이클로프로필 에스테르로 전환시켰다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 7H), 2.15-2.70 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.10-1.30 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 12H); HRMS (MH+) 528.2301.
실시예 178에서와 유사한 과정을 수행하여, 표 25의 화합물을 제조하였다:
실시예 179
단계 1:
수욕내 아세토니트릴(300mL) 및 물(1L)중 메틸N-3급-부톡시카보닐피페콜레이트(52.6 g, 200 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(85.6 g, 400 mmol)의 용액에 산화류테늄(530 mg, 4.00 mmol)을 가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 이소프로판올(100mL)을 가하고 용액을 RT에서 30분 동안 정치시킨 후 여과하고, 황산나트륨위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(DCM/EtOAc 95:5 내지 80:20로 용출)위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 26.4 g(51 %)의 케토 에스테르를 수득하였다.
단계 2:
-78℃에서 THF중 단계 1의 케토 에스테르 생성물(7.72 g, 30.0 mmol)의 용액에 THF(33mL, 33mmol)중 2-티에닐마그네슘 브로마이드 1N을 서서히 가하고 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 -10℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 용액에 붓고, DCM 및 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 95:5 내지 70:30로 용출)위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 5.83 g(57%)의 티에닐케톤을 수득하였다.
단계 3:
DCM(20mL)중 단계 2의 티에닐케톤 생성물(5.75 g, 16.8 mmol) 및 TFA(10 mL)의 용액을 RT에서 2시간 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 1N NaOH에 넣고, DCM 및 AcOEt로 추출하고, 황산나트륨위에서 건조시키고 농축시켰다. DCE(100mL)중 잔사(3.46 g) 및 황산나트륨(17 g)을 AcOH(1.7 mL)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.47 g, 16.8 mmol)로 처리하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 물 및 1N NaOH로 희석시키고, DCM 및 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(DCM 내지 DCM/AcOEt 85:15로 용출)위에서 섬광-크로마토그래피로 정제하여 2.56g(68%)의 티에닐피페리딘 에스테르를 수득하였다.
단계 4:
단계 3의 티에닐피페리딘 에스테르 생성물을 아민으로서 마지막 단계에서 N-(2-하이드록시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 173의 단계 4 내지 6에 기술된 것과 유사한 조건에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 3H), 3.18 (m, 1 H), 2.30-2.70 (m, 4H), 2.09 (br d, 1 H), 1.40-1.80 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.08 (m, 1H), 0.70-0.95 (m, 2H), 0.51 (m, 1H) ; HRMS (MH+) 554.1550.
실시예 179에서와 유사한 과정을 수행하여, 표 25의 화합물을 제조하였다.
실시예 180
단계 1
6-브로모피콜린산으로부터 출발하여, 에스테르 1을 실시예 173, 단계 1 내지 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 수득하였다.
단계 2
에스테르 1을 실시예 171, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 니트릴 3으로 전환시켰다.
단계 3
실온에서 THF 5.0mL중 314 mg(0.83 mmol)의 니트릴 2의 용액에 0.25 mL (0.83 mmol)의 Ti(OPr-i)4를 가한 후, 에틸마그네슘 브로마이드를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 0.316 mL(2.5 mmol)의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1M NaOH로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC(용매로서 헥산중 40% EtOAc)로 정제하여 64 mg의 아민 3을 수득하였다. LCMS m/z = 409.1, 보유 시간 4.47 분.
단계 4
2mL의 DCM중 30 mg의 사이클로프로필아민 3, 40 mg의 1,4'-비피페리디닐-1'-카보닐 클로라이드, 0.1 mL의 트리에틸아민 및 5 mg의 DMAP의 혼합물을 밤새 교반하였다. 동량의 1,4'-비피페리디닐-1'-카보닐 클로라이드, 트리에틸아민 및 DMAP를 가하고 혼합물을 다시 밤새 60℃의 밀봉 튜브속에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 용매로서 DCM중 6% MeOH를 사용하는 제조 TLC로 정제하여 22mg의 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 603.3, 보유 시간 4.78 분. 1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.46-7. 37 (3H, m), 7.01 (1 H, t, J=8.2 Hz), 5.10 (1H, br), 3.77 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.44 (6H, m), 2.26-2.10 (3H, ser. m.), 1.92-1.15 (15H, ser. m.), 0.08 (2H, m), 0.50 (1H, m).
실시예
181:
단계 1
헥산(100mmol)중 부틸 리튬의 2.5M 용액 40.0mL에 50.0ml의 THF중 23.6g(100mmol)의 2,6-디브로모피리딘의 용액을 -78℃에서 가한 후 7.0mL의 사이클로부타논을 적가하였다. 반응물을 NaHCO3(포화)로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키며 농축시켜 19.3g의 알콜 1을 수득하였다.
단계 2
알콜 2를 실시예 173, 단계 3에 기술된 방법에 따라 알콜 1로부터 수득하였다.
단계 3
30ml의 DCM중 1.4g(5.62mmol)의 알콜 2의 용액에 2.4mL(16.8mmol)의 트리에틸아민 및 1.87g(8.42mmol)의 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 2.2g의 TMS 에테르 3을 수득하였다.
단계 4
5.0mL의 DCM중 500mg(1.5mmol)의 TMS 에테르 3 및 500mg(2.5mmol)의 4-클로로-벤젠설피닐 클로라이드의 혼합물에 0.5mL의 트리에틸아민을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, DCM으로 희석시키고 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 용매로서 헥산중 10% EtOAc를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 330mg의 설피닐아미드 4를 수득하였다.
단계 5
2.0ml의 DCM중 200mg(0.42mmol)의 설피닐아미드 4의 혼합물을 174mg의 테크니칼(77%) MCPBA(약 0.64mmol)로 처리하였다. 1시간 교반 후, 혼합물을 20mL의 DCM으로 희석시키고 10.0mL의 물중 티오황산나트륨 600mg의 용액으로 퀀칭시켰다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고 포화된 NaHCO3로 세척하여 200mg의 설폰아미드 5를 수득하였다.
단계 6
설폰아미드 5의 TMS 그룹을 실시예 1, 단계 3(b)의 방법에 따라 분해하였다.
단계 7
0℃에서 0.1mL의 20% 포스겐/톨루엔 용액 및 0.5mL의 DCM의 혼합물에 0.5mL의 DCM중 41mg(0.1mmol)의 알콜 6 및 25μL의 피리딘의 용액을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 67mg(0.4mmol)의 4-피페리디노피페리딘 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 생성물을 용매로서 DCM중 5% MeOH를 사용하여 크로마토그래피(제조 TLC)로 분리하여 21mg의 사이클로부틸카바메이트 7을 수득하였다. LCMS m/z = 618.3, 보유 시간 3.92 분.
실시예
182
단계 1
1-(3급-부틸-디메틸실릴옥시)-사이클로프로판카복스알데하이드를 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1985, (18), 1270-2]에 기술된 바와 같이 수득하였다. 톨루엔(65mL)중 당해 알데하이드의 용액(5.6g, 27.9mmol)을 1-트리페닐 포스포르아닐리덴-2-프로파논(8.9 g, 27.9 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 4.2 g(63%)의 케톤 생성물을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 6. 47 (1 H, d), 6.30 (1H, d), 2.23 3H, s), 1.26 (2H, m), 0.95 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.01 (6H, s), MS (ES) m/e 240.4 (M)+.
단계 2
-78℃에서 냉각시킨 THF(40mL)중 단계 1의 케톤(4.25 g, 17.7 mmol)의 용액에 NaHMDS (5.61 mmol, 11.3 mL, 톨루엔중 0.5M)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후 THF(25mL)중 TBSCl(3.0 g, 20.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 16시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 포화된 NH4Cl로 퀀칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 5.89g(95%)의 1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)-부타-1,3-디에닐]-사이클로프로판을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 6. 00 (1 H, d), 5.81 (1 H, d), 4.24 (2H, m), 1.02 (2H, m), 0.95 (9H, s), 0.75 (9H, s), 0.15 (6H, s), 0.11 (6H, s), MS (ES) m/e 368.7 (M).
단계 3:
(a) 4-클로로-N-피리딘-3-일메틸렌-벤젠설폰아미드:
톨루엔중 3-피리딘-카복스알데하이드(2.6g, 24.2 mmol) 및 4-클로로벤젠설폰아미드(5.0 g, 26.0 mmol)의 용액에 분말화된 분자 체(sieve) 4A(2.5 g) 및 AMBERLYST H+ (2.5 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 세척하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 표제 생성물 6.4g(94%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 9. 12 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.83 (1H, m), 8.28 (1H, m), 7.95 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.47 (1 H, m), MS (ES) m/e 280.5 (M)+.
(b) 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-6-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로프로필]-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-[2,3']비피리디닐:
톨루엔(60mL)중 단계 2의 디엔(5.98 g, 16.9 mmol)의 용액에 단계 3a의 설폰아미드(4.7 g, 16.9 mmol)를 가하고 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 8:2로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 표제 생성물 8.7 g(81 %)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.56 (1H, s) 8.48 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.50 (2H, d), 5.12 (1H, d), 4.84 (1H, m), 4.61 (1 H, m), 2.39 (1 H, m), 2.34 (1 H, m), 1.85-1.78 (1 H, m), 0.86 (9H, s), 0.79 (9H, s), 0.49-0. 32 (3H, m), 0.10 (12H, m), MS (ES) m/e 635.4 (M)+.
(c) 6-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로프로필]-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[2,3']비피리디닐-4-온:
DCM(75mL)중 단계 3b의 설폰아미드(5.4 g, 8.50 mmol)의 용액에 농 HCl(4.5 mL)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 포화된 NaHCO3로 중화시키고, 수성 층 및 유기 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 7:3으로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 생성물 3.4g(77%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.62 (1H, m), 8.50 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.67 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.25 (1 H, m), 4.99 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.44 (1H, dd), 2.19 (1H, dd), 1.20-0.92 (4H, m), 0.71 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.01 (6H, s), MS (ES) m/e 521 (M)+.
단계 4: 6-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)사이클로프로필]-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐-4-올:
EtOH·THF(100mL, 1:1)의 혼합물중 단계 3의 케톤(3.41, 6.55 mmol)의 용액에 CeCl3·7H2O(0.5 g, 13.2 mmol)에 이어 NaBH4(2.7 g, 7.2 mmol)를 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(헥산-EtOAc 7:3로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g(50%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3 300 MHz) δ 8.63 (1 H, m), 8.45 (1 H, m), 7.91 (1 H, m), 7.72 (2H, d), 7.50 (2H, d), 4.65 (1 H, m), 3.78 (1 H, dd), 3.05 (1 H, br. s) 2.26-2.10 (3H, m), 1.90-1.80 (1H, m) 1.70 (1H, m), 1.20-0.78 (4H, m), 0.71 (9H, s), 0.03 (6H, s), MS (ES) m/e 523 (M)+.
단계 5: 이미다졸-1-카보티오산 0-[6-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로프로필]-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']피피리디닐-4-일] 에스테르
THF(20mL)중 단계 4의 알콜(1.86 g, 3.60 mmol)의 용액에 1,1-티오카보닐디이미다졸(1.3 g, 7.10 mmol)을 가하고 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 1:9로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 고체로서의 표제 생성물 1.2 g(52)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8. 69 (1 H, m), 8.51 (1 H, m), 8.20 (1 H, s), 7.91 (1 H, d) 7.79 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.29-7.26 (1 H, m), 6.99 (1 H, s), 4.95-4.90 (1 H, m), 4.63-4.60 (1 H, m), 3.82 (1H, d), 2.57-2.45 (3H, m), 2.17-2.14 (1H, m), 1.29-0.88 (4H, m), 0.71 (9H, s), 0.04 (6H, s), MS (ES) m/e 633 (M)+.
단계 6: 6-[1-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로프로필]-1-(4-클로로- 벤젠설포닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐
톨루엔(100mL)중 트리-n-부틸틴 하이드라이드(0.82 g, 2.80 mmol)의 환류 용액에 톨루엔:THF(60mL, 2:4)의 혼합물중 단계 5의 티오이미다졸(1.19 g, 1.90 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가하였다. 16시간 동안 환류를 지속시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔(헥산/EtOAc 1:1로 용출)위에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 표제 생성물 0.79 g (88%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.68 (1 H, m), 8.45 (1 H, m), 8.00 (1 H, d), 7.78 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.23 (1 H, m), 4.85 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 2.20-1.45 (6H, m), 1.02-0.89 (4H, m), 0.67 (9H, s), 0.06 (6H, m), MS (ES) m/e 507 (M)+.
단계 7: 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3'] 비피리디닐-6-일]-사이클로프로판
THF(20mL)중 단계 6의 실릴 에테르(79.2 mg, 1.56 mmol)의 용액을 TBAF(2.0 mmol, 2.0 mL, THF중 1M)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피(EtOAc로 용출)로 정제하여 54.4 mg(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.75 (1H, s) 8. 50 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.35 (1H, m), 5.18 (1H, m), 3.60 (1H, d), 2.23 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.48-1.23 (4H, m), 1.10 (1H, m), 0.64-0.45 (3H, m), MS (ES) m/e 393 (M)+.
단계 8:
단계 7의 생성물을 아민으로서 마지막 단계에서 4-피페리디노피페리딘을 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.78 (1 H, m), 8.51 (1 H, m), 8.02 (1 H, m), 7.82 (2H, m), 7.50 (2H, d), 7.30 (1H, m), 5.17 (1H, m), 4.65 (1H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.75-3. 45 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.80-.080 (22H, m), 0.72 (1H, m), 0.41-0. 15 (2H, m), MS (ES) m/e 587.3 (M)+.
실시예 182와 유사한 과정을 수행하여, 표 26의 화합물을 제조하였다.
실시예
183
단계 1: 카본산 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5'-플루오로-1'-옥시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일]-사이클로프로필 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르
카본산 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5'-플루오로-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리딜-6-일]-사이클로프로필 에스테르-4-니트로-페닐 에스테르를 출발 물질로서 5-플루오로피리딘-3-카복스알데하이드를 사용하여, 실시예 182에서 단계 1 내지 6에 따라 수득하였다. DCM(2.02mL)중 당해 카보네이트(359 mg, 0.62 mmol)의 용액을 DCM(2.0mL)중 MCPBA(168 mg, 0.75 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10% NaHCO3로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(EtOAc로 용출)로 정제하여 135 mg(37%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.23 (2H, d), 8.17 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.55 (3H, m), 7.45 (2H, d), 5.12 (1H, s), 4.79 (1H, s), 2.45-1.15 (6H, m), 1.05 (2H, m), 0.62 (2H, m), MS (ES) m/e 592 (M)+.
단계 2: [1,4']비피페리디닐-1'-카복실산 1-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5'-플루오로-1'-옥시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[2,3']비피리디닐-6-일]-사이클로프로필 에스테르
단계 1의 생성물을 아민으로서 마지막 단계에서 4-피페리디노피페리딘을 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 따라 표제 화합물(즉, 실시예 183의 화합물)로 전환시켰다. 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8.25 (1 H, d), 8.06 (1 H, s), 7.80 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.05 (1H, br. s), 4.85 (1H, m), 4.30-3.82 (2H, m), 3.00-1.00 (23H, m), 1.10-0.30 (4H, m), MS (ES) m/e 620.2 (M)+.
실시예 183과 유사한 과정을 수행하여, 표 27의 화합물을 제조하였다.
검정:
감마 세크레타제 활성은 문헌[참조: Zhang et al., Biochemistry, 40(16), 5049-5055, 2001]에 기재된 바와 같이 결정한다. 활성은 억제율(%)로서 또는 효소 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도로서 표현된다.
시약: 항체 W02, G2-10 및 G2-11은 공급원[Dr. Konrad Beyreuther; University of Heidelberg, Heidelberg, Germany]로부터 수득하였다. W02는 Aβ펩티드의 잔사 5-8을 인식하는 반면, G2-10 및 G2-11은 Aβ40 및 Aβ42 각각의 특이적 C-말단 구조를 인식한다. 바이오틴-4G8은 공급원[Senetec; St. Louis, MO]로부터 구입하였다. 본 연구에 사용된 모든 조직 배양 시약은 달리 지시되지 않는 한 다음 공급원[Life Technologies, Inc.]로부터 구입하였다. 펩스타틴 A는 공급원[Roche Molecular Biochemicals]로부터 구입하였고; DFK167은 다음 공급원[Enzyme Systems Products; Livermore, CA]로부터 구입하였다.
cDNA 작제물, 조직 배양 및 세포주 작제: 런던(London) 돌연변이를 수반하는 APP의 처음 18개 잔사와 C-말단 99개 아미노산을 함유하는 작제물 SPC99-Lon이 다음 문헌에 보고되었다[참조: Zhang, L., Song, L., and Parker, E.(1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972]. 막 내로의 삽입시, 17개 아미노산 시그널 펩티드를 프로세싱하면, Aβ의 N-말단에 부가의 루이신이 잔존하게 된다. SPC99-lon을 pcDNA4/TO 벡터(Invitrogen) 내로 클로닝하고, pcDNA6/TR[이는 T-REx 시스템(Invitrogen)에 제공된다]로 안정적으로 형질감염시킨 293 세포 내로 형질감염시킨다. 이와 같이 형질감염된 세포를, 10% 태아 소 혈청, 100 단위/ml 페니실린, 100g/ml 스트렙토마이신, 250g/ml 제오신, 및 5g/ml 블라스티시딘(Invitrogen)이 보충된 둘벡코 변형 이글즈 배지(DMEM)에서 선별한다. 16 내지 20시간 동안 0.1g/ml 테트라사이클린으로 C99 발현을 유도하고 컨디셔닝된 배지를 샌드위치 면역검정(하기 참조)으로 분석함으로써, Aβ 생성을 알아보기 위해 콜로니를 스크리닝한다. pTRE.15로서 명명된 상기 클론들 중의 하나가 이들 연구에 사용되었다.
막 제조: 세포 중의 C99 발현을 20시간 동안 0.1g/ml 테트라사이클린으로 유도시킨다. 상기 세포를 수거하기 전에 37℃에서 5 내지 6시간 동안 1M 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 1M 브레펠딘 A(BFA)로 예비처리시킨다. 이 세포를 냉(cold) 인산염 완충 식염수(PBS)로 3회 세척하고, 20mM 헤르페스(pH 7.5), 250mM 슈크로즈, 50mM KCl, 2mM EDTA, 2mM EGTA, 및 완전 프로테아제 억제제 정제(Roche Molecular Biochemicals)를 함유하는 완충액 A에 수거한다. 세포 펠릿을 액체 질소에서 섬광 동결시키고, 사용하기 전에 -70℃에서 저장한다.
막을 제조하기 위해, 세포를 상기 완충액 A에 재현탁시키고, 600psi 하의 질소 봄브(bomb)에 용해시킨다. 세포 용해물을 1500g으로 10분 동안 원심분리시켜 핵과 큰 세포 부스러기를 제거한다. 상등액을 100,000g으로 1시간 동안 원심분리시킨다. 막 펠릿을 0.5M NaCl이 보충된 완충액 A에 재현탁시키고, 막을 200,000g으로 1시간 동안 원심분리시킴으로써 수집한다. 염-세척된 막 펠릿을 완충액 A에서 다시 세척하고, 100,000g으로 1시간 동안 원심분리시킨다. 최종 막 펠릿을 테플론-유리 균질화기를 사용하여 소 용적의 완충액 A에 재현탁시킨다. 단백질 농도를 결정하고, 막 분취량을 액체 질소에서 섬광 동결시키고, -70℃에서 저장한다.
γ-세크레타제 반응 및 Aβ 분석: γ-세크레타제 활성을 측정하기 위해, 막을 37℃에서 1시간 동안, 20mM 헤르페스(pH 7.0) 및 2mM EDTA를 함유하는 완충액 50L에서 항온 배양한다. 이러한 항온 배양이 끝날 무렵, 전자화학발광(ECL)-기본 면역검정을 이용하여 Aβ40 및 Aβ42를 측정한다. Aβ40은 항체 쌍 TAG-G2-10 및 바이오틴-W02를 사용하여 동정한 반면, Aβ42는 TAG-G2-11 및 바이오틴-4G8을 사용하여 동정하였다. 제조업자의 지시에 따라서 ECL-M8 기기(IGEN International, Inc.)를 사용하여 ECL 시그날을 측정하였다. 제시된 데이터는 각 실험에서 이중 또는 삼중 측정치의 평균치이다. 기재된 γ-세크레타제 활성의 특징은 5개 이상의 독립적인 막 제제를 사용하여 확인하였다.
상기 검정을 사용하여, 실시예 1-29, 31-33, 35-48, 50-61, 63-67, 67A-67BR, 68, 69, 71-74, 74A, 74B, 74C, 75, 76, 78-83, 85-99, 101-159, 159A, 159B, 160, 160A-160AA, 161, 161A-161G, 162, 162A, 162B, 164, 164A, 164B, 164C, 165-167, 167A, 167B, 167C, 168, 168A, 169, 169A-169D, 170, 170A-170AD, 171-173, 173A-173T 및 174의 화합물은, IC50이 약 0.0002 내지 약 15μM의 범위내인 것으로 나타났다. 실시예 67B, 67E, 67N, 67P, 67U, 67AG, 67AT, 67AW, 67AY, 67BA, 67BD, 67BE, 67BG, 67BH, 67BL, 160B, 160K, 161, 161A, 161E, 161F, 173, 173A, 173B, 173C, 173E, 173G, 173I, 173J, 173K, 173L 및 173N의 화합물은, IC50이 약 0.0002 내지 약 0.15μM의 범위내인 것으로 나타났다.
본 발명의 몇몇 화합물의 γ-세크레타제 억제 활성이 다음에 제시된다:
약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형태로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 제제 용량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 필요에 따라 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일을 1회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.
Claims (31)
- 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:화학식 I
상기식에서,(A) R1은(1) 치환되지 않은 아릴;(2) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;(3) 치환되지 않은 헤테로아릴; 및(4) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;(B) R2는(1) 알킬;(2) -XC(O)Y;(3) -(C1-C6)알킬렌-X(CO)Y;(4) -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-XC(O)Y;(5) 아릴;(6) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;(7) 헤테로아릴;(8) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴;(9) 사이클로알킬렌-X-C(O)-Y;(10) -CH2-X-C(O)-NR3-Y;(11) -CH2-X-C(O)-Y; 및(12) -CH2-X-C(O)-NR3-Y로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;(C) 각각의 R3은,(1) H;(2) 알킬;(3) -OH;(4) -O-알킬;(5) 아실;(6) 아로일;(7) 잔기 (R3)2[당해 잔기는, 화학식 I에서 부착된 것으로 나타낸 환 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹, -C(O)-를 나타내고, 단, m인 1보다 큰 정수인 경우, 최대 하나의 카보닐 그룹은 화학식 I에 나타낸 환에 존재한다]; 및(8) 할로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;(D) 각각의 R3A 및 R3B는,(1) H, 및(2) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;(E) R5는(1) 할로;(2) -CF3;(3) -OH;(4) -O-알킬;(5) -OCF3;(6) -CN;(7) -NH2;(8) -C(O)2알킬;(9) -C(O)NR6R7;(10) -알킬렌-NR6R7;(11) -NR6C(O)알킬;(12) -NR6C(O)아릴;(13) -NR6C(O)헤테로아릴; 및(14) -NR6C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;(F) X는(1) -O-;(2) -NH-;(3) -N-알킬; 및(4) -O-알킬렌으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;(G) Y는(1) -NR6R7;(2) -N(R3)(CH2)bNR6R7(여기서, b는 2 내지 6이다);(3) 치환되지 않은 아릴;(4) 치환되지 않은 헤테로아릴;(5) -알킬;(6) -사이클로알킬;(7) 치환되지 않은 아릴알킬;(8) 치환되지 않은 아릴사이클로알킬;(9) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;(10) 치환되지 않은 헤테로아릴사이클로알킬;(11) 치환되지 않은 아릴헤테로사이클로알킬;(12) 치환된 아릴;(13) 치환된 헤테로아릴;(14) 치환된 아릴알킬;(15) 치환된 아릴사이클로알킬;(16) 치환된 헤테로아릴알킬;(17) 치환된 헤테로아릴사이클로알킬;(18) 치환된 아릴헤테로사이클로알킬;(19) 치환된 헤테로사이클로알킬 알킬;(20) 치환되지 않은 헤테로아릴 알킬;(21) 치환되지 않은 아릴 알킬 헤테로사이클로알킬;(22) 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬; 및(23) 치환되지 않은 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,상기 Y 그룹의 치환된 그룹 (12), (14), (15), (18) 및 (21) 중의 아릴 잔기, 및 Y 그룹의 치환된 그룹 (13), (16), (17) 및 (20) 중의 헤테로아릴 잔기는(a) 할로;(b) -CF3;(c) -OH;(d) -O-알킬;(e) -OCF3;(f) -CN;(g) -NH2;(h) -C(O)2(C1-C6)알킬;(i) -C(O)NR6R7;(j) -(C1-C6)알킬렌-NR6R7;(k) -NR6C(O)알킬;(l) -NR6C(O)아릴;(m) -NR6C(O)헤테로아릴; 및(n) -NR6C(O)NR6R7; 및(o) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나; 또는Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;(H) R6 및 R7은(1) H;(2) 알킬;(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬(단, 하나의 하이드록시 그룹 은, 질소가 또한 결합된 탄소에 결합된다);(4) 사이클로알킬;(5) 아릴알킬;(6) 헤테로아릴알킬;(7);
(8); 및
(9) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;(I) 각각의 R8은(1) H;(2) 알킬;(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;(4) 아릴;(5) -OH;(6) -O-알킬; 및(7) -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;(8) r이 1보다 큰 경우, 2개의 R8 그룹은, 이들이 부착된 환 탄소 원자 또는 원자들과 함께, 환을 나타내고, 여기서, 상기 환의 하나 이상의 탄소 원자는 -O- 또는 -C(O)O-에 의해 각각 서로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 환은 1 내지 4개의 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있으며;(J) 각각의 R9는(1) H;(2) 알킬;(3) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬;(4) 사이클로알킬;(5) 1 내지 4개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬;(6) 아릴알킬;(7) 헤테로아릴알킬;(8) -C(O)O-알킬;(9) 알킬렌-O-알킬렌-OH;(10) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴;(11) 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 헤테로아릴;(12) 치환되지 않은 헤테로아릴;(13) 치환되지 않은 아릴;(14) -알킬렌-C(O)O-알킬; 및(15) 하이드록시알킬-O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;(K) 각각의 R10은(1) H; 및(2) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;(L) R11은(1) 치환되지 않은 아릴;(2) 치환된 아릴;(3) 치환되지 않은 헤테로아릴;(4) 알킬;(5) 사이클로알킬;(6) 치환되지 않은 아릴알킬;(7) 치환되지 않은 아릴사이클로알킬;(8) 치환되지 않은 헤테로아릴알킬;(9) 치환되지 않은 헤테로아릴사이클로알킬;(10) 치환되지 않은 아릴헤테로사이클로알킬;(11) 알콕시알킬;(12) 치환된 헤테로아릴;(13) 치환된 아릴알킬;(14) 치환된 아릴사이클로알킬;(15) 치환된 헤테로아릴알킬; 및(16) 치환된 아릴헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데,상기 R11 그룹의 치환된 그룹 (2), (13), (14) 및 (16) 중의 아릴 잔기, 및 R11 그룹의 치환된 그룹 (12) 및 (15) 중의 헤테로아릴 잔기는(a) 할로;(b) -CF3;(c) -OH;(d) -O-알킬;(e) -OCF3;(f) -CN;(g) -NH2;(h) -C(O)2(C1-C6)알킬;(i) -C(O)NR6R7;(j) -(C1-C6)알킬렌-NR6R7;(k) -NR6C(O)알킬;(l) -NR6C(O)아릴;(m) -NR6C(O)헤테로아릴; 및(n) -NR6C(O)NR6R7로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;(M) (1) m은 0 내지 3의 정수이고, m이 1보다 큰 경우 m 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;(2) n은 0 내지 3의 정수이며, n이 1보다 큰 경우 n 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;(3) o는 0 내지 3의 정수이고, o 가 1보다 큰 경우 o 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있어서, m+n+o가 1, 2, 3 또는 4가 되도록 하고;(N) p는 0 내지 4의 정수이며, 1보다 큰 경우 p 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;(O) r은 0 내지 4의 정수이고, 1보다 큰 경우 r 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;(P) s는 0 내지 3의 정수이며, 1보다 큰 경우 s 잔기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;(Q) Z는(1) 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬;(2) 치환된 헤테로사이클로알킬;(3) -NH2;(4) -NH(알킬);(5) -N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];(6) -NH(치환되지 않은 사이클로알킬);(7) -NH(치환된 사이클로알킬);(8) -N(알킬)(치환되지 않은 사이클로알킬);(9) -N(알킬)(치환된 사이클로알킬);(10) -NH(치환되지 않은 아르알킬);(11) -NH(치환된 아르알킬);(12) -N(알킬)(아르알킬);(13) -NH(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);(14) -NH(치환된 헤테로사이클로알킬);(15) -N(알킬)(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);(16) -N(알킬)(치환된 헤테로사이클로알킬);(17) -NH(치환되지 않은 헤테로아르알킬);(18) -NH(치환된 헤테로아르알킬);(19) -NH-알킬렌-(치환되지 않은 사이클로알킬);(20) -NH-알킬렌-(치환된 사이클로알킬);(21) -N(알킬)알킬렌-(치환되지 않은 사이클로알킬);(22) -N(알킬)알킬렌-(치환된 사이클로알킬);(23) -NH알킬렌-(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);(24) -NH알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬);(25) -N(알킬)알킬렌-(치환되지 않은 헤테로사이클로알킬);(26) -N(알킬)알킬렌-(치환된 헤테로사이클로알킬);(27) 치환되지 않은 벤조 융합된 헤테로사이클로알킬; 및(28) 치환된 벤조 융합된 헤테로사이클로알킬;(29) H; 및(30) -N(하이드록시알킬)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 여기서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고;상기 그룹 Z의 치환체 (2), (14), (16), (24), (26) 및 (27) 중의 치환된 헤테로사이클로알킬 잔기, 그룹 Z의 치환체 (7), (9), (20) 및 (22) 중의 치환된 사이클로알킬 잔기, 그룹 Z의 치환체 (11) 중의 치환된 아릴 잔기, 및 그룹 Z의 치환체 (18) 중의 치환된 헤테로아릴 잔기는(a) 알킬;(b) -OH;(c) -O알킬;(d) -OC(O)알킬;(e) -OC(O)아릴;(f) -NH2;(g) -NH(알킬);(h) -N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];(i) -NHC(O)알킬;(j) -N(알킬)C(O)알킬;(k) -NH(CO)아릴;(l) -N(알킬)C(O)아릴;(m) -C(O)알킬;(n) -C(O)아릴;(o) -C(O)NH2;(p) -C(O)NH(알킬);(q) -C(O)N(알킬)2[여기서, 각 알킬은 동일하거나 상이하다];(r) -C(O)2알킬;(s) -알킬렌-C(O)O알킬;(t) 피페리디닐;(u) 피롤리디닐;(v) 1,1-에틸렌디옥시;(w) 아릴;(x) 헤테로아릴; 및(y) -O-CH2CH2-O-(여기서, 두개의 산소 원자는 동일한 탄소 원자에 결합되는데, 단 상기 Z 그룹의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 이러한 -O-CH2CH2-O- 그룹에 의해 치환되지 않는다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된다. - 제1항에 있어서,(A) R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴이고;(B) n이 0 또는 1이며, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n이 3이 되도록 하고;(C) p가 0 또는 1이며;(D) R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y 또는 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-XC(O)Y인 화합물.
- 제2항에 있어서,(A) R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐이고;(B) n이 0이며, m이 3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가[여기서, X 및 Y는 정의된 바와 같다]인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서,(A) R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 아릴이고;(B) n이 0 또는 1이며, m이 1, 2 또는 3이어서, m+n이 3이 되도록 하고;(C) p가 0 또는 1이며;(D) R2가 -XC(O)Y, -(C1-C6)알킬렌-XC(O)Y 또는 -(C0-C6)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬렌-(C0-C6)알킬렌-XC(O)Y이고;(E) X가 O이며;(F) Y가 -NR6R7이거나 또는 Y가
으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;(G) R6 및 R7이 H, 메틸, 에틸, -(C3-C8)사이클로알킬, -아릴(C1-C6)알킬, 4-피리딜메틸,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제6항에 있어서,(A) R1이 하나 이상의 R5 그룹에 의해 치환된 페닐이고;(B) n이 0이며, m이 3이며;(C) 그룹이
의 그룹이고;
(D) 그룹이
의 그룹이며;
(E) R11이 -(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬 및 -(C1-C6)알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물. - 제7항에 있어서, R11이 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, -(CH2)2페닐 및 -CH2OCH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- 제7항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
- 제8항에 있어서, R11이 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
- 제6항에 있어서, Y가 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
- 제1항에 있어서, 실시예 1-29, 31-33, 35-48, 50-61, 63-67, 67A-67BR, 68, 69, 71-74, 74A, 74B, 74C, 75, 76, 78-83, 85-99, 101-159, 159A, 159B, 160, 160A-160AA, 161, 161A-161G, 162, 162A, 162B, 164, 164A, 164B, 164C, 165-167, 167A, 167B, 167C, 168, 168A, 169, 169A-169D, 170, 170A-170AD, 171-173, 173A-173T 및 174의 최종 화합물 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 67B, 67E, 67N, 67P, 67U, 67AG, 67AT, 67AW, 67AY, 67BA, 67BD, 67BE, 67BG, 67BH, 67BL, 160B, 160K, 161, 161A, 161E, 161F, 173, 173A, 173B, 173C, 173E, 173G, 173I, 173J, 173K, 173L 및 173N의 최종 화합물 중에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 67-B, 67-AT, 67-BG, 161-A, 173, 173-A, 173-C, 173-E, 173-J 및 173-N의 최종 화합물 중에서 선택된 화합물.
- 하나 이상의 제1항의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 한 가지 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 다음 화학식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
- 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께, 치료학적 유효량의 제20항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제20항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 감마-세크레타제를 억제하는 방법.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제20항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 한 가지 이상의 신경변성 질환을 치료하는 방법.
- 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제20항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이러한 환자에게서 베타 아밀로이드 단백질의 침착을 억제하는 방법.
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