TWI617551B - 新穎吡啶衍生物 - Google Patents

新穎吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI617551B
TWI617551B TW102144981A TW102144981A TWI617551B TW I617551 B TWI617551 B TW I617551B TW 102144981 A TW102144981 A TW 102144981A TW 102144981 A TW102144981 A TW 102144981A TW I617551 B TWI617551 B TW I617551B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
pyridine
difluoro
azetidin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
TW102144981A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201427966A (zh
Inventor
史黛芬妮 班戴爾斯
烏威 葛瑞瑟
金原篤
瑪西雅斯 奈克文
史堤芬 羅艾維爾
艾凡斯 馬克 羅傑
恩尼斯特 雪芙特
嘉許 坦嘉 舒茲
Original Assignee
赫孚孟拉羅股份公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 赫孚孟拉羅股份公司 filed Critical 赫孚孟拉羅股份公司
Publication of TW201427966A publication Critical patent/TW201427966A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI617551B publication Critical patent/TWI617551B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於式(I)化合物 其中R1至R4係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡啶衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防中之有機化合物，且具體而言係關於作為大麻素受體2之優先激動劑的化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物
其中R1係環烷基烷氧基、鹵代苯基、四氫呋喃基烷氧基、鹵代苯基烷基、鹵代烷基氧基、烷基磺醯基、四氫吡喃基烷氧基或鹵素；R2係烷基、吡咯啶基、環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代烷基、環烷基烷氧基、鹵代烷基氧基、鹵代環烷基、羥基環烷基或鹵代氧雜環丁基；R3及R4中之一者係烷基、環烷基、鹵代烷基或羥基烷基且另一者係烷基、烷基氧基烷基、(鹵代氮雜環丁基)(環烷基氧基)吡啶基羰基氧基烷基、鹵代烷基環烷基、羥基烷基、苯基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷基胺基羰基烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基烷基)烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基)烷基、噠基烷基、胺基羰基烷基、烷基噁二唑基烷基、烷基四唑基烷基、甲醯基、苯基、二烷基吡唑基、烷基羰基六氫吡啶基或環烷基烷基；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環 基；其中雜環基係6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚基、噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫吡啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、咪唑啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯基、2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、硫嗎啉基、噻唑啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、氮雜環丁基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、3-氮雜-二環[3.1.0]己基或5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、側氧基、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基氧基烷基、羥基烷基、胺基羰基、鹵素、苯基烷基、苯基、烷氧基羰基、環烷基烷基、苯基烷氧基羰基、環烷基、鹵代羥基烷基及鹵代烷基；前提係R3及R4連同其所附接之氮原子一起不形成未經取代之六氫吡啶基、未經取代之硫嗎啉基或羥基烷基吡咯啶基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤 痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
式(I)化合物具體而言可用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在周邊、免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)表現。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人 Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示CB1及CB2之特定上調在動物模型中與纖維化相關性慢性疾病相關(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人Liver Int 2009,29(5),678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之相關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化中出現(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明化合物結合並調節CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言為甲基、乙基、丙基、丁基及戊基，更具體而言為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及異戊 基。烷基之特定實例係甲基、乙基、異丙基及第三丁基，具體而言為甲基及第三丁基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例係環丙基及環丁基。「環烷基」之特定實例係環丙基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」係甲氧基及第三丁氧基，具體而言為甲氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「氧雜」(單獨或呈組合形式)表示內環-O-基團。
術語「側氧基」(單獨或呈組合形式)表示=O基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。特定「鹵素」係氟。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係五氟丙基氧基及三氟丙基氧基、氟乙氧基、氟丙基氧基、二氟乙基氧基及二氟丙基氧基。特定「鹵代烷氧基」係五氟丙基氧基及三氟丙基氧基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「胺基羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-NH2基團。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-S(O)2-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理 上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純鏡像異構物、鏡像異構物(例如外消旋物)之混合物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物外消旋物或非鏡像異構物外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其中R2係烷基、吡咯啶基、環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代烷基、環烷基烷氧基或鹵代烷基氧基；R3及R4中之一者係烷基、環烷基、鹵代烷基或羥基烷基且另一者係烷基、烷基氧基烷基、(鹵代氮雜環丁基)(環烷基氧基)吡啶基羰基氧基烷基、鹵代烷基環烷基、羥基烷基、苯基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷基胺基羰基烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基烷基)烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基)烷基、噠基烷基、胺基羰基烷基、烷基噁二唑基烷基、烷基四唑基烷基、甲醯基、苯基、二烷基吡唑基、 烷基羰基六氫吡啶基或環烷基烷基；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基；其中雜環基係6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚基、噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫吡啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、咪唑啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯基、2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、硫嗎啉基、噻唑啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、氮雜環丁基、5-氮雜-螺[2.4]庚基或3-氮雜-二環[3.1.0]己基；且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、側氧基、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基氧基烷基、羥基烷基、胺基羰基、鹵素、苯基烷基、苯基、烷氧基羰基、環烷基烷基及苯基烷氧基羰基.
具體而言，本發明進一步係關於：式(I)化合物，其中R1係環烷基烷氧基、四氫呋喃基烷氧基、烷基磺醯基或鹵代苯基烷基；式(I)化合物，其中R1係環丙基甲氧基、四氫呋喃基甲氧基、異丁基磺醯基或氟苯基甲基；式(I)化合物，其中R2係鹵代氮雜環丁基、環烷基或鹵代環烷基；式(I)化合物，其中R2係二氟氮雜環丁基、環丙基或氟環丁基；式(I)化合物，其中R2係鹵代氮雜環丁基或環烷基； 式(I)化合物，其中R2係二氟氮雜環丁基或環丙基；式(I)化合物，其中R3及R4中之一者係烷基且另一者係烷基或鹵代烷基環烷基；式(I)化合物，其中R3及R4中之一者係甲基且另一者係第三丁基或三氟甲基環丙基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、噻唑啶基或5-氮雜-螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、羥基烷基、鹵素、胺基羰基、烷氧基羰基、側氧基或羥基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、噻唑啶基或5-氮雜-螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：甲基、羥基甲基、氟、胺基羰基、第三丁氧基羰基、側氧基或羥基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成二甲基噁唑啶基、二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、(羥基甲基)(二氟)吡咯啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、第三丁氧基羰基-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1,3- 噻唑啶基、(胺基羰基)(甲基)(羥基)吡咯啶基或(胺基羰基)-5-氮雜-螺[2.4]庚基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基或噻唑啶基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基烷基、羥基烷基、鹵素、胺基羰基、烷氧基羰基及側氧基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基或噻唑啶基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：甲基、羥基甲基、氟、胺基羰基、第三丁氧基羰基及側氧基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成二甲基噁唑啶基、二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、(羥基甲基)(二氟)吡咯啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、第三丁氧基羰基-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基或胺基羰基-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶基；式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚基、二烷基噁唑啶基、二烷基嗎啉基、二烷基吡咯啶基、(二烷基)(側氧基)六氫吡基、(羥基)(烷基)吡咯啶基、2-氧 雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、烷基羰基胺基吡咯啶基、二烷基六氫吡啶基、三烷基-6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、烷基氧基烷基吡咯啶基、(鹵基)(羥基烷基)吡咯啶基、(二烷基)(側氧基)咪唑基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、(二烷基)(側氧基)吡咯啶基-六氫吡啶基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(胺基羰基)(鹵基)吡咯啶基、(羥基)(烷基)六氫吡啶基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、苯基烷基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、(苯基)(烷基)六氫吡啶基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(羥基)(二烷基)六氫吡啶基、(烷氧基羰基)(苯基)六氫吡啶基、六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯基、2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、(烷氧基羰基)-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、(胺基羰基)(二烷基)吡咯啶基、(胺基羰基)(羥基)吡咯啶基、羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、胺基羰基六氫吡啶基、胺基羰基硫嗎啉基、胺基羰基噻唑啶基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、鹵代氮雜環丁基、鹵基-5-氮雜-螺[2.4]庚基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、環烷基烷基六氫吡基、烷氧基羰基-3-氮雜-二環[3.1.0]己基、苯基烷氧基羰基六氫吡基、羧基-3-氮雜-二環[3.1.0]己基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、胺基羰基吡咯啶基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶基、胺基羰基-1-側氧基-1λ4-噻唑啶基、四氟吡咯啶基、(二烷基)(胺基羰基)噻唑啶基、(胺基羰基)(鹵基)吡咯啶基、(胺基羰基)-1-側氧基-1,3-噻唑啶基、(胺基羰基)-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶基、(胺基羰基)(羥基)(烷基)吡咯啶基、(胺基羰基)-5-氮雜-螺[2.4]庚基、(羥基鹵代烷基)吡咯啶基、(鹵代烷基)(羥基烷基)吡咯啶基、(鹵代烷基)(羥基)吡咯啶基、(鹵代烷基)(羥基)氮雜環丁基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯基、(鹵基)(羥基烷基)氮雜環丁基或(鹵基)(烷基)氮雜環丁基；及 式(I)化合物，其中R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚基、二烷基噁唑啶基、二烷基嗎啉基、二烷基吡咯啶基、(二烷基)(側氧基)六氫吡基、(羥基)(烷基)吡咯啶基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、烷基羰基胺基吡咯啶基、二烷基六氫吡啶基、三烷基-6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、烷基氧基烷基吡咯啶基、(鹵基)(羥基烷基)吡咯啶基、(二烷基)(側氧基)咪唑基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、(二烷基)(側氧基)吡咯啶基-六氫吡啶基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(胺基羰基)(鹵基)吡咯啶基、(羥基)(烷基)六氫吡啶基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、苯基烷基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、(苯基)(烷基)六氫吡啶基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(羥基)(二烷基)六氫吡啶基、(烷氧基羰基)(苯基)六氫吡啶基、六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯基、2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、(烷氧基羰基)-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、(胺基羰基)(二烷基)吡咯啶基、(胺基羰基)(羥基)吡咯啶基、羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、胺基羰基六氫吡啶基、胺基羰基硫嗎啉基、胺基羰基噻唑啶基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、鹵代氮雜環丁基、鹵基-5-氮雜-螺[2.4]庚基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、環烷基烷基六氫吡基、烷氧基羰基-3-氮雜-二環[3.1.0]己基、苯基烷氧基羰基六氫吡基、羧基-3-氮雜-二環[3.1.0]己基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、胺基羰基吡咯啶基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶基、胺基羰基-1-側氧基-1λ4-噻唑啶基、四氟吡咯啶基或(二烷基)(胺基羰基)噻唑啶基。
本發明進一步係關於選自以下之化合物：6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺； 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二異丙基醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-胺基}-2-甲基-丙基酯；5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲 基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-第三丁基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基胺甲醯基甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]- 3,3-二甲基-六氫吡-2-酮；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3,3-二乙基-六氫吡-2-酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-甲基-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-噠-3-基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-胺甲醯基甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-醯胺；N-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]- 吡咯啶-3-基}-乙醯胺；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；(6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-環丙基-醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-甲醯基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-苯基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4,4-二氟-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,4-二 甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；(R)-2-第三丁基-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑啶-4-酮；(4-氮雜-螺[2.4]庚-4-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；3-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡啶-4-基}-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮；(1S,4R)-2-氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；((1S,4S)-5-苄基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-2- 苯基-六氫吡啶-3-甲酸乙基酯；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-胺甲醯基-乙基)-醯胺；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；(S)-1-{5-環丙基-6-[(R,S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基}-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(S)-1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(+)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2- 羰基]-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；[5-基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,5R)-8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基-甲酮；(R)-1-[5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；(-)-4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺； (+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；(5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1,1-二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基甲基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮；3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3- 氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡-1-甲酸苄基酯；3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸；1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；(-)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(1S,4R)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基-1λ4-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(1R,4S)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基-1λ4-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二 甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；(R)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；及3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺。
具體而言，本發明進一步係關於選自以下之化合物：(2S,4R)-1-[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1-側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S,4R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺；(-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺； (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；(+)-(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮； (6S)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮；(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁-1-基)甲酮；(3-環丙基-3-氟氮雜環丁-1-基)-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮；(-)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺；及(+)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺。
具體而言，本發明亦係關於選自以下之化合物：6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二 甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4,4-二氟-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(4-氮雜-螺[2.4]庚-4-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1,1-二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；及(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6- 噻唑啶-4-甲酸醯胺。
具體而言，本發明亦係關於選自以下之化合物：3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；及5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺係特定式(I)化合物。
本發明化合物可藉由(例如)下述一般合成程序製備。
在以下方案及說明中，除非另有說明，否則R1至R4具有如上文所定義R1至R4之含義。
遵循方案1之程序，可使用化合物AA(X=Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯；R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。AA有市售，闡述於文獻中，可由彼等熟習此項技術者合 成，可如方案3及5中所述或實驗部分中所述合成。
化合物AC可自AA藉由以下方式製備：使式AB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如經由在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物AC。
藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式AC(R’≠H)之酯，從而產生通式II之酸(步驟b)。
化合物I可自II及式III之相應胺藉由適宜醯胺鍵形成反應來製備 (步驟c)。此等反應已為業內所知。舉例而言，可使用如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)等偶合劑實現該轉換。一種簡便方法係在室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)TBTU及鹼(例如N-甲基嗎啉)。
或者，可藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法-使用(例如)四氫呋喃/乙醇或另一適宜溶劑中之水性LiOH、NaOH或KOH於介於0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下皂化通式AA(R’≠H)之酯，從而產生通式AD之酸(步驟b’)。
化合物AE可自AD及式III之相應胺藉由適宜醯胺鍵形成反應來製備(步驟c’)。此等反應已為業內所知。舉例而言，可使用如N,N’-羰基-二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)及六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)等偶合劑實現該轉換。一種簡便方法係在室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)TBTU及鹼(例如N-甲基嗎啉)。
化合物I可自AE藉由以下方式製備：使式AB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸 鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如經由在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物AE。
若醯胺AE或I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺AE或I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺AE或I轉化成其共軛鹼，且隨後在環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
胺III有市售，闡述於文獻中，可由彼等熟習此項技術者或如實驗部分中所述合成。
若起始材料式AA、AB、AE(其中R3及R4中之一者等於氫)、III或I(其中R3及R4中之一者等於氫)化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式AA至AE、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案2之程序，可使用化合物BA(R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W. Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。BA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物BB可自BA藉由在彼等熟習此項技術者已知之條件下用適宜氧化試劑氧化(步驟a)、例如藉由於環境溫度下用二氯甲烷中之3-氯過苯甲酸處理來製備。
化合物BB至6-氯或6-溴-甲吡啶AA’(X=Cl、Br)之轉化可藉由(例如)以下方式完成：在無額外溶劑情形下或在適宜溶劑(例如氯仿)中於介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度下、或藉由使用文獻中已知之其他條件用磷醯三氯化物或三溴化物處理(步驟b)。
6-氯-或溴-甲吡啶AA’(X=Cl、Br)可藉由以下方式轉換成化合物BD：在鹼(例如氫化鈉)存在下在具有或無惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)情況下於介於室溫至溶劑之回流溫度之範圍內之溫度下、具體而言於室溫下與適宜地經取代之一級或二級醇BC反應(步驟c)。
化合物BD可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟b中所述皂化(對於化合物BD，其中R’≠H)(步驟d)；ii)如方 案1之步驟c中所述醯胺鍵形成(步驟e)。
或者，化合物AA’(R’=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)可：i)如方案1之步驟b中所述轉化成其酸同類物AA’(R’=H)；ii)如方案1之步驟c中所述藉由用胺III處理轉換成相應醯胺；及iii)如步驟c中所述與醇BC反應以獲得化合物I。
若醯胺I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺I轉化成其共軛鹼，且隨後於環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
若起始材料式BA、BC、III或I化合物(其中R3及R4中之一者等於氫)中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式BA至BD、AA’、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案3之程序，可使用化合物CA(R’=H、甲基、乙基、異 丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。CA有市售(例如對於R’=甲基：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯CAN 1214353-79-3)，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物AA”可自CA藉由以下方式製備：使式CB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙 酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈或二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，化合物CB亦可為胺或醯胺，其藉由使用(例如)鈀觸媒(例如叁(二亞苄基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基呫噸)及鹼(例如碳酸銫)於溶劑(例如1,4-二噁烷)中優先於溶劑之沸點下藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法與CA偶合。或者，化合物CB亦可為磺醯胺，其遵循文獻中所述之程序使用(例如)碘化銅(I)及1,3-二(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二酮在鹼(例如碳酸鉀)存在下在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中於高溫下、優先於溶劑之沸點下經歷銅(I)介導之與CA之反應以形成AA”。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R2殘基轉換成相應烷基同類物AA”。
化合物AA”可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案2之步驟c中所述與化合物BC反應以形成化合物BD；ii)如方案1之步驟b中所述皂化；及iii)如方案1之步驟c中所述醯胺鍵形成。
此外，化合物CA可如方案2之步驟c中所述藉由用化合物BC處理轉化成合物CC(步驟b)。
化合物CC至化合物BD之隨後轉換可如針對CA至AA”之轉化(步驟a)達成。
化合物BD可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟b中所述皂化；ii)如方案1之步驟c中所述醯胺鍵形成。
或者，化合物CC(R’=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)可：i)如方案1之步驟b中所述轉化成其酸同類物CC(R’ =H)；ii)如方案1之步驟c中所述藉由用胺III處理轉換成相應醯胺CD；及iii)如步驟a中所述與CB反應以獲得化合物I。
另外，式I化合物(其中R1係烷基磺醯基殘基)可使用以下反應順序合成：i)例如在鹼(例如碳酸銫)存在下在溶劑(例如DMSO)中、優先於介於100℃與150℃之間之溫度下使化合物CA(例如對於R’=H：5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸；CAN 959958-25-9)與硫醇BC反應以產生硫醚CC；ii)例如藉由使用氧化試劑(例如3-氯苯甲過氧酸)在溶劑(例如二氯甲烷)中、優先於環境溫度下使硫醚CC(R1=S-烷基)轉化成其相應磺醯基同類物CC(R1=S(O)2-烷基)；iii)如針對CA至AA”之轉化(步驟a)所論述使磺醯基衍生物CC轉換成化合物BD；及iv)經由如方案1之步驟b中所述皂化、之後如方案1之步驟c中所述醯胺鍵形成進一步加工成磺醯基衍生物I。視情況，反應順序之列序可互換。
此外，化合物I亦可施用以下反應順序合成：i)如方案1之步驟b中所述使化合物CA(R’=甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)皂化成其酸同類物CC(R’=H)；ii)如方案1之步驟c中所述藉由用胺III處理轉化成相應醯胺；iii)如步驟a中所述與化合物CB反應；及iv)如步驟c中所述與化合物BC反應。視情況，步驟iii)及步驟iv)可互換。
若醯胺CD或I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺CD或I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺CD或I轉化成其共軛鹼，且隨後於環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
若起始材料式CA、CB、CD(其中R3及R4中之一者等於氫)、 BC、III或I(其中R3及R4中之一者等於氫)化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式CA、CB、BC或III化合物含有對掌性中心，則式AA’、BD及I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案4之程序，可使用化合物CC(R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起始材料。CC有市售，闡述於文獻中，可藉由方案3中所述之方法或藉由彼等熟習此項技術者已知之其他方法合成。
方案4
化合物BD可自CC藉由以下方式製備：使式CB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R2殘基轉換成相應烷基同類物BD。
或者，化合物CC可藉由以下方式轉換成胺基衍生物BD：在鹼(例如碳酸鉀)存在下在二噁烷中於回流條件下使用(例如)利用乙酸(II)鈀/2-(二環己基膦基)聯苯之鈀促進之胺化或藉由在鹼(例如碳酸銫)存在下在甲苯中於100℃下使用叁(二亞苄基丙酮)二鈀/外消旋- BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)施用業內熟知之方法用胺BC處理(步驟b)。
化合物CC可遵循彼等熟習此項技術者已知之程序進一步與酮DA(R2’=烷基、環烷基或氧基氧雜環丁基)反應以獲得化合物BD，例如：i)於-78℃之溫度下在溶劑(例如四氫呋喃)中用正丁基鋰處理；ii)於介於-78℃與環境溫度之間之溫度下添加酮DA或視情況另一適宜親電子劑(步驟c)。
化合物BD可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟b中所述皂化；ii)如方案1之步驟c中所述醯胺鍵形成。
若起始材料式CC、CB、BC或DA化合物中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式CC、CB、BC或DA化合物含有對掌性中心，則式BD之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案5之程序，可使用化合物GA(X=Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯；R’=H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基或(例如)以下中所述之另一適宜保護基團：T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)作為起 始材料。GA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物BA可自EA藉由以下方式製備：使式CB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟a)、例如有機三氟硼酸鉀鹽在鈀觸媒(例如乙酸鈀(II)/丁基-1-金剛烷基膦)及鹼(例如碳酸銫)存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與溶劑之沸點溫度之間之溫度下、或芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，化合物CB亦可為胺或醯胺，其藉由使用(例如)鈀觸媒(例如叁(二亞苄基丙酮)二鈀/二甲基雙二苯基-膦基呫噸)及鹼(例如碳酸銫)於溶劑(例如1,4-二噁烷)中優先於溶劑之沸點下藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法與EA偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R2殘基轉換 成相應烷基同類物BA。
化合物BB可如方案2之步驟a中所述自BA藉由用適宜氧化試劑氧化製備(步驟b)。
化合物BB至6-氯-或6-溴-甲吡啶AA’(X=Cl、Br)之轉化可如方案2之步驟b中所述達成(步驟c)。
化合物AC可自AA’藉由以下方式製備：使式AB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)(步驟d)、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃、乙腈及二甲氧基乙烷)中偶合。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物AC。
化合物AC可藉由以下方式進一步加工成化合物I：i)如方案1之步驟b中所述皂化(步驟e)；ii)如方案1之步驟c中所述醯胺鍵形成(步驟f)。
若醯胺I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺I轉化成其共軛鹼，且隨後於環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
若起始材料式EA、CB、AB、III或I化合物(其中R3及R4中之一者等於氫)中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者 所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式EA、CB、BA、BB、AA’、AB、AC、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案6之程序，可使用化合物FA作為起始材料。FA有市售，闡述於文獻中或可由彼等熟習此項技術者合成。
化合物FB可自FA在彼等熟習此項技術者已知之條件下用適宜氧化試劑氧化(步驟a)、例如藉由於環境溫度下用二氯甲烷中之3-氯過苯甲酸處理來製備。
化合物FB至6-氯或6-溴化合物FC(X=Cl、Br)之轉化可藉由(例如)以下方式完成：在無額外溶劑情形下或在適宜溶劑(例如氯仿)中於 介於20℃與溶劑之沸點之間之溫度下、或藉由使用文獻中已知之其他條件用磷醯三氯化物或三溴化物處理(步驟b)。
化合物FC之水解產生甲吡啶FD且可在彼等熟習此項技術者已知之酸性或鹼性條件下於100℃下藉由(例如)用氫氧化鈉水溶液處理來實施(步驟c)。
化合物II可自FD藉由以下方式製備：如方案6之步驟d中所述使式AB之適宜地經取代之芳基、雜芳基或烯基金屬物質(M係(例如)酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)偶合(步驟d)。視情況，可使用文獻中所述之條件(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下在溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中具體而言於環境溫度下使用氫氣之氫化反應)將含有烯基之R1殘基轉換成相應烷基同類物II。在化合物FD之酸基團並不與引入R1殘基所施用之條件相容之情形下，可在步驟d之前引入適宜保護基團(例如酯保護基團，例如甲基酯)且在合成之稍後時刻時移除。保護基團引入及移除可藉由業內已知之適宜方法實施(關於更多詳情，參見T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版)。
化合物II至化合物I之進一步轉化可藉由施用如方案1之步驟c中所繪示之醯胺鍵形成條件完成(步驟e)。
若醯胺I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺I轉化成其共軛鹼，且隨後於環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
若起始材料式FA、AB、III或I化合物(其中R3及R4中之一者等於氫)中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟 知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式FA至FD、AB、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
遵循方案7之程序，可施用市售5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈GA(CAN 1173897-86-3)作為起始材料。在方案7中，R1係苄基或鹵代苄基；R1’係苯基或鹵代苯基。
化合物GB可自GA如方案5之步驟a中所述藉由用化合物CB(M係(例如)三氟硼酸酯[BF3]-K+、酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)處理製備(步驟a)。
GB至GC之進一步轉換可如方案6之步驟a中所述藉由用適宜氧化試劑氧化製備(步驟b)。
N氧化物GC至醇GD之轉化可在彼等熟習此項技術者熟知之條件下藉由(例如)優先於環境溫度下與三氟乙酸酐在溶劑(例如二氯甲烷)中反應及隨後用鹼(例如氫氧化鈉)處理來實施(步驟c)。
如何將醇GD轉化成含有離去基團(Y=Cl、Br或另一適宜離去基團)之化合物GE之反應充分闡述於文獻中且已為彼等熟習此項技術者已知(步驟d)。舉例而言，醇GD可藉由於介於0℃與溶劑之沸點之間之溫度下、優先於40℃下在溶劑(例如四氫呋喃)中與四溴化碳及三苯基膦反應轉換成化合物GE(其中Y=Br)。
化合物GE至化合物GF之轉化可(例如)藉由以下方式完成：使式AB’之適宜地經取代之芳基金屬物質(M係(例如)酸B(OH)2或酸頻哪醇酯)、具體而言芳基酸或芳基酸酯在適宜觸媒(具體而言鈀觸媒且更具體而言乙酸鈀(II)/三苯基膦混合物或氯化鈀(II)-dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)錯合物)及鹼(例如三乙胺、碳酸鈉或磷酸鉀)存在下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺、甲苯、四氫呋喃及1,4-二噁烷)中偶合(步驟e)。
可施用如方案6之步驟c中所述之方法將腈GF水解成酸II(步驟f)。。
化合物II至化合物I之進一步轉化可藉由施用如方案1之步驟c中所繪示之醯胺鍵形成條件完成(步驟e)。
若醯胺I中之R3及R4中之一者等於氫，則朝向相應三級醯胺I之烷基化可藉由例如以下方式完成：藉由在溶劑(例如DMF)中用(例如)氫化鈉處理將二級醯胺I轉化成其共軛鹼，且隨後於環境溫度下優先用(例如)烷基鹵進行烷基化，或施用彼等熟習此項技術者已知之任何其他適宜方法。
若起始材料式GA、CB、AB’、III或I化合物(其中R3及R4中之一者等於氫)中之一者含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(P)(如(例如)T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用業內已知之標準方法來移除。
若一或多種式GA至GF、CB、AB’、II或III化合物含有對掌性中心，則式I之甲吡啶可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由業內熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可(例如)經由非鏡像異構鹽藉由結晶或藉由使用對掌性吸附劑或對掌性洗脫劑之特定層析方法藉由分離對映體而分離成其對映體。
本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其包含以下步驟中之一者：a)使式(A)化合物
在NHR3R4、醯胺鍵形成偶合劑及鹼存在下反應；或(b)使式(B)化合物
與式R4-X化合物反應；其中R1至R4係如上文所定義且X係離去基團。
X係(例如)Cl,Br或I。X可為熟習此項技術者已知之任何其他適宜離去基團。
式(A)或NHR3R4之化合物可含有可干擾針對醯胺偶合步驟所述之偶合程序的官能團。在此情形下，應瞭解，(A)或NHR3R4需要在實施醯胺偶合程序之前藉由業內已知之方法適當地經保護且化合物需要在偶合步驟之後藉由業內已知之方法去保護以遞送式(I)化合物。
適宜偶合劑係(例如)N,N’-羰基二咪唑(CDI)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(TBTU)或六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-脲鎓鹽(HBTU)。特定偶合劑係HBTU。
適宜鹼之實例包括三乙胺、二異丙基乙基胺及具體而言N-甲基嗎啉。
反應溫度係(例如)室溫。
一種簡便方法係在室溫下在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中使用(例如)TBTU及鹼(例如N-甲基嗎啉)。
具體而言，本發明亦係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮 性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌 缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
具體而言，本發明另外係關於式(I)化合物，其用於治療或預防糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
本發明另外係關於式(I)化合物，其係根據本發明之方法製造。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對受體無毒之載劑)混合成蓋侖氏(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間安排及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、 肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投與。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。本發明化合物可藉由(具體而言)玻璃體內投藥方式來投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特性。
實例 縮寫
BINAP=2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘；CAN=CAS登記號；DCM=二氯甲烷；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基-亞碸；dppf=1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵； EI=電子電離；ESI=電噴射；EtOAc=乙酸乙酯；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間-氯過氧苯甲酸；MS=質譜；NMR=核磁共振；TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；TBME=甲基第三丁基醚，TEMPO=(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-1-基)氧烷基自由基(oxidanyl)；THF=四氫呋喃；tlc=薄層層析。
實例1 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)6-氯-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
在氮氣氛下將5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯(實例3 a,2g,8mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7,1g,8mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(CAN 51364-51-3,0.16g,0.16mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(CAN 76189-55-4,0.19g,0.32mmol)及碳酸銫(3.9g,12mmol)存於甲苯(50mL)中之混合物於110℃下攪拌過夜。在濃縮後，將殘餘物分配在水(50mL)與乙酸乙酯(40mL)之間，將水相用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生殘餘物。藉由管柱層析(矽膠，20g，存於石油醚中之10%乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀靶標化合物(0.44g,21%)；MS(EI)：m/e=263.0[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸
向環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,0.36g,5mmol)存於DMF(3mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(0.29g,8.4mmol)並將混合物於室溫下攪拌2h。向混合物中添加6-氯-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基酯(0.44g,1.68mmol)並將所得溶液於110℃下攪拌過夜。在濃縮後，向殘餘物中添加水(20mL)並將溶液用鹽酸鹽水溶液(6N)酸化，隨後用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，從而產生殘餘物。藉由製備型TLC(用存於石油醚中之50%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，從而產生靶標化合物(0.07g,14%)；MS(EI)：m/e=285.1[MH+]。
c)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
將6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(10mg,35μmol)、N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2,3.68mg,42.2μmol)、1-羥基苯并三唑水合物(11mg,70μmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12mg,70μmol)及DIEA(18.2mg,24μl,141μmol)存於DMF(157μL)中之溶液於環境溫度下攪拌2天。將反應混合物傾倒至冰水/1N HCl(20mL)上，用EtOAc(2×30mL)萃取並用冰水/鹽水(20mL)洗滌。合併有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生24mg黃色油狀物，藉由TLC(矽膠，庚烷/EtOAc 1：1， 用1：1 DCM/EtOAc洗脫)對其進行純化，從而產生淺黃色油狀標題化合物(11mg,89%)；MS(EI)：m/e=354.5[MH+]。
實例2 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與二甲基胺鹽酸鹽(CAN 506-59-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生淺黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=312.4[MH+]。
實例3 5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯
將5-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯(CAN 29682-15-3,50g,0.23mol)及m-CPBA(CAN 937-14-4,80g,0.46mol)存於400mL無水二氯甲烷中之混合物加熱至60℃並持續20h。其後，將混合物用飽和亞硫酸鈉溶液驟冷並用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將有機層用鹽水(2×200mL)洗滌並蒸發至無水。藉由管柱層析(矽膠，300g，用存於石油醚中之15%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物以獲得褐色油狀物。於0℃下經1h將褐色油狀物5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(30g,0.13mol)添加至三氯化磷醯(CAN 10025-87-3,80mL)中，隨後將混合物加熱至95℃並保持1h。其後，將混合物蒸發至無水，將殘餘物溶解於水(50mL)中， 用乙酸乙酯(3×50mL)萃取並將有機層蒸發至無水，以獲得白色固體狀產物(19g,59%)；MS(EI)：m/e=249.9[MH+]。
b)5-溴-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
於0℃下向環丙烷甲醇(CAN 2516-33-8,30g)中添加氫化鈉(4.83g,0.12mol)並將混合物於0℃下攪拌1h。隨後向混合物中添加甲基5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲基酯(3g,12.75mmol)。將所得溶液加熱至90℃並保持2h。隨後將混合物蒸發至無水，將殘餘物溶解於40mL水中，並用氫氯酸(3N)調節至pH=4，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合併之有機層用水(2×30mL)及鹽水(2×50mL)洗滌，隨後蒸發至無水以獲得白色固體狀產物(2.5g,76.7%)；MS(EI)：m/e=272.0[MH+]。
c)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸
將5-溴-6-(環丙基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1.5g,5.5mmol)、環丙基酸(CAN 411235-57-9,0.57g,7mmol)、二乙酸鈀(CAN 3375-31-3,62mg,0.28mmol)、三環己基膦(CAN 2622-14-2,154mg,0.1mmol)及磷酸鉀(4.1g,19mmol)存於甲苯/水(20/1v/v,30mL)中之混合物加熱至100℃過夜。其後將混合物蒸發至無水，溶解於30mL水中，用乙酸乙酯(30mL)萃取並滴下有機層。將水層調節至pH=3並用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，將此有機層用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，隨後蒸發至無水。藉由管柱層析(矽膠，10g，用存於石油醚中之15%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，以獲得白色固體狀 標題化合物(0.96g,75%)；MS(LC/MS)：234.1[MH+]。
d)5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸與N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=303.4[MH+]。
實例4 5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)5-溴-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
將5-溴-6-氯吡啶甲酸(200mg,846μmol；CAN 959958-25-9)及粉末化氫氧化鉀(190mg,3.38mmol)與DMSO(1.93mL)合併，從而產生無色溶液，將其於環境溫度下攪拌15min，之後添加四氫-2-呋喃甲醇(130mg,123μl,1.27mmol,CAN 97-99-4)，並於環境溫度下繼續攪拌1天。將反應混合物傾倒至冰水及1M NaOH混合物中，並用第三丁基甲基醚(2×25mL)萃取並用冰水/鹽水洗滌。合併水相，用冰/1N HCl酸化並用乙酸異丙基酯(2×30mL)萃取。將有機層用冰水/鹽水(2×30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺褐色油狀標題化合物(254mg,99%)；MS(ESI)：301.8[M-H]-。
b)5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸
合併乙酸(II)鈀(1.19mg,5.3μmol)、丁基雙(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-膦(2.85mg,7.94μmol,CAN 321921-71-5)、環丙基三氟硼酸鉀(39.6mg,267μmol)及碳酸銫(259mg,794μmol)，從而產生白色固體。穿過隔膜帽向此固體中添加5-溴-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(80mg,265μmol)存於甲苯(2.02mL)/水(224μL)中之脫氣溶液。將反應混合物加熱至120℃並攪拌20h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用水(2mL)稀釋，傾倒至20mL冰水/鹽水/1 N HCl上，用乙酸異丙基酯(2×40mL)萃取，並用20mL冰水/鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺褐色油狀殘餘物，藉由製備型TLC(矽膠，2.0mm,DCM/MeOH,49：1)對其進行純化。分離淺黃色液體狀標題化合物(25mg,36%)；MS(ESI)：262.0[M-H]-。
c)5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸與N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=333.5[MH+]。
實例5 5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈
向3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(4g,21mmol)存於DMSO(100mL)中之溶液中添加NaCN(4g,82mmol)。將混合物於100℃下攪拌2h，傾倒至H2O(100mL)中並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並藉由急驟管柱層析(矽膠，10g，用存於石油醚中之10%乙酸乙酯洗脫)純化，從而產生白色固體狀標題化合物(0.6g,15%)；MS(EI)：m/e=197.0[M+H]+。
b)5-環丙基-6-甲基-吡啶-2-甲腈
在氮氣氛下將5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈(0.5g,2.5mmol)、環丙基酸(CAN 411235-57-9,0.36g,4mmol)、Pd2(dba)3(CAN 411235-57-9,0.1g,0.2mmol)、xantphos(CAN 161265-03-8,0.15g,0.26mmol)及Cs2CO3(1.1g,3mmol)懸浮於1,4-二噁烷(30mL)中。將混合物於110℃下攪拌12h，過濾，在減壓下濃縮並藉由管柱層析(矽膠，5g，用存於石油醚中之10%乙酸乙酯洗脫)純化，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.3g,75%)；MS(EI)：m/e=159.2[M+H]+。
c)5-環丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈
將5-環丙基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(0.2g,1.3mmol)及m-CPBA(0.5g,3mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之混合物於60℃下攪拌12小時。在冷 卻至環境溫度後，將混合物過濾，在減壓下濃縮並藉由管柱層析(矽膠，3g，用存於石油醚中之50%乙酸乙酯洗脫)純化，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.2g,91%)；MS(EI)：m/e=175.0[M+H]+。
d)5-環丙基-6-羥基甲基-吡啶-2-甲腈
向5-環丙基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲腈(0.2g,1.1mmol)存於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(CAN 457-25-0,1mL)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12h且隨後分配在6N NaOH水溶液(10mL)與CH2Cl2(10mL)之間。將水相用CH2Cl2洗滌若干次並將合併之有機部分經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，3g，用存於二氯甲烷中之1%甲醇洗脫)純化殘餘物，從而產生黃色油狀標題化合物(0.1g,50%)；MS(EI)：m/e=175.2[M+H]+。
e)6-溴甲基-5-環丙基-吡啶-2-甲腈
將5-環丙基-6-羥基甲基-吡啶-2-甲腈(0.1g,0.6mmol)、CBr4(0.8g,1.2mmol)、PPh3(0.3g,1.2mmol)存於THF(10mL)中之溶液於40℃下攪拌12h。在減壓下移除溶劑並藉由急驟管柱層析(矽膠，3g，用存於石油醚中之25%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.1g,74%)；MS(EI)：m/e=236.9[M+H]+。
f)5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲腈
將6-溴甲基-5-環丙基-吡啶-2-甲腈(0.1g,0.4mmol)、4-氟-苄基酸(CAN 1765-93-1,0.1g,0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4,50mg,0.068mmol)、Cs2CO3(0.2g,0.6mmol)存於1.4-二噁烷(10mL)中之混合物於110℃下在氮氣氛下攪拌12h。將混合物過濾，濃縮並藉由急驟管柱層析(矽膠，3g，用存於石油醚中之25%乙酸乙酯洗脫)純化，從而產生黃色固體狀標題化合物(80mg,75%)；MS(EI)：m/e=253.2[M+H]+。
g)5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸
將5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲腈(0.08g,0.3mmol)及NaOH(0.05g,1.2mmol)存於H2O(10mL)中之溶液於90℃下攪拌2小時。將pH用1M HCl調節至3。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮並藉由管柱層析純化，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.06g,70%)；MS(EI)：m/e=272.1[M+H]+。
h)5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸與N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=341.1[MH+]。
實例6 5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸
將5-溴-6-氯吡啶甲酸(2g,8.46mmol；CAN 959958-25-9),2-甲基丙烷-1-硫醇(915mg,1.1mL,10.2mmol)及碳酸銫(6.89g,21.1mmol)懸浮於DMSO(100mL)中。將反應混合物加熱至150℃並攪拌1天並傾倒至冰水/1N HCl(100mL)上。用EtOAc(2×250mL)萃取水層。將合併之萃取物用冰水/鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀標題化合物(2.49g,51%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(EI)：m/e=288.4[M-H]-。
b)5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸甲酯
將5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸(500mg,1.72mmol)溶解於甲醇(5mL)中，從而產生黃色溶液。添加硫酸(169mg,92.3μL,1.72mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌1天。將反應混合物冷卻至0℃並傾倒至冰水/鹽水(25mL)上。將水層用EtOAc(2×40mL)萃取並用 冰水/鹽水(20mL)洗滌。將有機層合併，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀粗製標題化合物。藉由急驟層析(矽膠，5g，存於庚烷中之0%至15% EtOAc)純化該油狀物，從而產生無色油狀標題產物(205mg,39%)。MS(EI)：m/e=306.3[M+H]+。
c)5-溴-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸甲酯
將5-溴-6-(異丁基硫基)吡啶甲酸甲酯(30mg,98.6μmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中。將溶液冷卻至0℃。添加3-氯苯甲過氧酸(34.0mg,197μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰水(20mL)上並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。將萃取物用10% Na2S2O3水溶液(15mL)洗滌。用二氯甲烷(30mL)反萃取水層。將合併之有機層用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生白色固體狀粗產物。經由矽膠(3g，庚烷/EtOAc 1：1)過濾，從而提供白色油狀標題化合物(19mg,70%)。MS(EI)：m/e=338.3[M+H]+。
d)5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸
標題化合物係類似於實例3 c)中所述之程序使用5-溴-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸甲酯作為起始材料製備。MS(EI)：m/e=284.3[M+H]+。
e)5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸與N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=353.5[MH+]。
實例7 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與N-乙基-2-甲基丙-2-胺(CAN 4432-77-3)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=368.5[MH+]。
實例8 環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二異丙基醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺 (CAN 153209-97-3)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生作為無色油狀副產物之標題化合物；MS(EI)：m/e=368.5[MH+]。
實例9 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-胺(CAN 1177316-77-6)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=384.5[MH+]。
實例10 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(CAN 1359655-43-8)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=366.4[MH+]。
實例11 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧 雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯(CAN 1159599-99-1)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=366.4[MH+]。
實例12 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-胺基}-2-甲基-丙基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-甲基-2-(甲基胺基)丙-1-醇(CAN 27646-80-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=636.3[MH+]。
實例13 5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯 胺
a)5-溴-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
將5-溴-6-氯吡啶甲酸(5g,21.1mmol；CAN 959958-25-9)溶解於DMSO(100mL)中，從而產生無色溶液。向此溶液中添加氫氧化鉀(4.75g,84.6mmol)。反應混合物變為白色懸浮液，將其攪拌15min。隨後添加1,1,1-三氟丙-2-醇(2.41g,1.92mL,21.1mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌1天，傾倒至冰水/1N HCl(200mL)上並用EtOAc(2×400mL)萃取。將有機層用冰水/鹽水(200mL)洗滌，合併並經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀標題化合物(6.9g，定量)。MS(EI)：m/e=312.3[M-H]-。
b)5-環丙基-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸
在氬氣氛下將5-溴-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸(2g,6.37mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(952mg,6.43mmol)、碳酸銫(6.22g,19.1mmol)及乙酸(II)鈀(28.6mg,127μmol)懸浮於甲苯(55mL)及水(6.11mL)中。添加丁基-1-金剛烷基膦(68.5mg,191μmol)，將反應混合物加熱至120℃並保持1天，傾倒至冰水/1N HCl(150mL)上並用EtOAc(2×300mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物(1.38g,79%)。MS(EI)：m/e=276.2[M+H]+。
c)5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基- 甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酸與2-甲基-2-(甲基胺基)丙-1-醇(CAN 27646-80-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=345.4[MH+]。
實例14 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4,4-二甲基噁唑啶(CAN 51200-87-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=368.5[MH+]。
實例15 6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
a)6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸
類似於實例4 a)中所述之程序，使6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(CAN 855915-21-8)與(四氫呋喃-2-基)甲醇(CAN 97-99-4)在氫氧化鉀存在下反應，從而得到黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=290.0[MH+]。
b)6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸與N,2-二甲基丙-2-胺(CAN 94896-77-2)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=361.5[MH+]。
實例16 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
a)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
標題化合物係類似於實例47 b)中所述之程序使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))及1-(三氟甲基)環丙胺(CAN 112738-68-8)作為起始材料合成。MS(EI)：m/e=392.4[M+H]+。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
將6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺(20mg,51.1μmol)及氫化鈉(3.3mg,76.7μmol)存於DMF(0.2mL)中之溶液於環境溫度下攪拌15min。添加碘甲烷(14.5mg,6.38μL,102μmol)並繼續攪拌1h。將反應混合物傾倒至冰/飽和NaHCO3水溶液(15mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰水/鹽水(2×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥。藉由製備型TLC(矽膠，1mm，庚烷/EtOAc 4：1，用EtOAc洗脫)純化粗製褐色油狀物，從而產生無色油狀標題化合物(13mg,63%)；MS(EI)：m/e=406.4[MH]+。
實例17 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3,3-二甲基嗎啉(CAN 59229-63-9)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.4[MH+]。
實例18 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=366.4[MH+]。
實例19 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-(2-甲氧基乙基胺基)-2-甲基丙-1-醇(CAN 1156380-97-0)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=414.4[MH+]。
實例20 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙-2-胺(CAN 22687-22-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=398.4[MH+]。
實例21 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
將6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)甲基吡啶醯胺(實例16 a)、15mg,38μmol)及2-甲基丁-2-醇鈉(5mg,46μmol)存於DMF(150μL)中之溶液於環境溫度下攪拌15分鐘。添加碘乙烷(9mg,7μL,58μmol)並繼續攪拌1h。將反應混合物傾倒至冰/飽和NaHCO3水溶液(15mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(2×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥。藉由製備型TLC(矽膠，1mm，庚烷/EtOAc 2：1，用EtOAc洗脫)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(12mg,75%)；MS(EI)： m/e=420.2[MH]+。
實例22 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺
類似於實例16 b)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)甲基吡啶醯胺(實例16 a)與(氯甲基)苯(CAN 27987-13-9)在氫化鈉存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=482.4[MH]+。
實例23 {第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-(第三丁基胺基)乙酸乙酯(CAN 37885-76-0)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=426.5[MH+]。
實例24 {第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸
將2-(N-第三丁基-6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯胺基)乙酸酯(實例23,58mg,136μmol)存於1N NaOH水溶液(164μL,164μmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.2mL)及水(0.05mL)之混合物中之溶液於環境溫度下攪拌24h並蒸發至無水。將殘餘物分配在冰水/0.1N HCl水溶液(25mL)與EtOAc(25mL)之間。將水層用EtOAc(25mL)再萃取一次。將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(51mg,128μmol,94%)；MS(EI)：m/e=398.4[MH+]。
實例25 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-第三丁基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與N-苄基-2-甲基丙-2-胺(CAN 3378-72-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=430.5[MH+]。
實例26 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基胺甲醯基甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸(實例24)與甲胺(CAN 74-89-5)存於MeOH中之2M溶液在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=411.5[MH+]。
實例27 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸(實例24)與二甲基胺鹽酸鹽(CAN 506-59-2)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=425.5[MH+]。
實例28 4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3,3-二甲基-六氫吡 -2-酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3,3-二甲基六氫吡-2-酮鹽酸鹽(CAN 1104383-07-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=395.4[MH+]。
實例29 4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3,3-二乙基-六氫吡 -2-酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3,3-二甲基六氫吡-2-酮鹽酸鹽(CAN 907973-05-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=423.4[MH+]。
實例30 [5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸(實例6 d))與2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=365.5[MH+]。
實例31 [5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(異丁基磺醯基)吡啶甲酸(實例6 d))與4,4-二甲基噁唑啶(CAN 51200-87-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=367.4[MH+]。
實例32 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-甲基-醯胺
a)(S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-環丙基丙酸(CAN 89483-06-7,10g,44mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(CAN：24424-99-5,14.28g,66mmol)及吡啶(2.4mL)存於乙腈(200mL)中之混合物於室溫下攪拌20min。逐滴添加氨(10mL)持續20min。將所得反應混合物攪拌4h。在減壓下移除大部分溶劑期間，產物沈澱且濾出固體並用乙腈(20mL)洗滌。在減壓下乾燥固體，從而產生白色固體狀標題化合物(7.73g,78%)；MS(EI)：m/e 251.2[M+Na]+。
b)(S)-1-氰基-2-環丙基乙基胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下向(S)-1-胺基-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁基酯(3.7g,16mmol)及三乙胺(6.55g,65mmol)存於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(6.81g,32mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌4h。將混合物用水(150mL)、檸檬酸(150mL,5M)及鹽水(150mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，從而產生黃色固體狀產物(3.31g,97%)；MS(EI)：m/e 233.1[M+Na]+。
c)(S,Z)-1-胺基-3-環丙基-1-(羥基亞胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁基酯
將碳酸鉀(2.18g,16mmol)溶解於水(8mL)中並添加羥基胺鹽酸鹽(1.1g,16mmol)。向其中添加(S)-1-氰基-2-環丙基乙基胺基甲酸第三丁基酯(3.31g,16mmol)存於乙醇(24mL)中之溶液並將所得反應混合物攪拌72h。在蒸發溶劑後，將殘餘物用乙酸乙酯(20mL)溶解且隨後過濾。濃縮濾液，從而得到黃色固體狀粗產物(3.61g,94%)；MS(EI)：m/e 244.2[M+H]+。
d)(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯
向乙酸(0.224g,4mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(0.6g,4mmol)並將混合物於室溫下攪拌0.5h。添加(S,Z)-1- 胺基-3-環丙基-1-(羥基亞胺基)丙-2-基胺基甲酸第三丁基酯(0.84g,3mmol)並將混合物加熱至120℃並攪拌4h。在蒸發溶劑後，藉由管柱層析(矽膠，20g，用存於石油醚中之10%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀標題化合物(0.5g；54%)；MS(EI)：m/e 290.1[M+Na]+。
e)(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺
將(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(0.5g,2mmol)存於飽和氫氯酸(10mL)中之溶液於室溫下攪拌1h。隨後添加水(20mL)。將水相用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌並用2M氫氧化鈉溶液調節至pH=9~10。隨後將其用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，從而產生白色固體狀粗產物(0.25g,80%)；MS(EI)：m/e 168.2[M+H]+。
f)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得標題化合物；MS(EI)：m/e=434.2[MH+]。
g)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)- 2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-甲基-醯胺
類似於實例16 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-醯胺與甲基碘(CAN 74-88-4)在氫化鈉存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=448.2[MH]+。
實例33 5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-甲基-醯胺
a)5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(其可(例如)以與5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(實例4 b)類似之方式製備)與環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基胺(其可(例如)以與(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基胺(實例32 e)類似之方式製備)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=413.1[MH+]。
b)5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-甲基-醯胺
類似於實例16 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-醯胺與甲基碘(CAN 74-88-4)在氫化鈉存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=427.2[MH]+。
實例34 (+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-噠 -3-基-丁基)-醯胺
a)3-甲基-1-(噠-3-基)丁-1-胺
將3-甲基-1-(噠-3-基)丁-1-酮(0.85g,5.2mmol；CAN 138835-88-8)、氰基硼氫化鈉(1.2g,19.2mmol)及乙酸銨(1.28g,16.6mmol)存於甲醇(11.1mL)中之懸浮液於70℃下加熱12h。在減壓下移除溶劑並將殘餘油狀物分配在EtOAc與1M HCl水溶液之間。將水層用10%NaOH水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發，從而提供褐色油狀標題化合物(233mg,27%)，其足夠純化以用於下一反應步驟中。MS(EI)：m/e=166.2[M+H]+。
b)(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-噠-3-基-丁基)-醯胺
標題化合物係類似於實例47 b)使用6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))及3-甲基-1-(噠-3-基)丁-1-胺作為起始材料合成。藉由對掌性層析在Reprosil Chiral NR上使用庚烷、乙醇及2-丙醇之混合物作為洗脫劑分離產物。分離(+)-鏡像異構物。MS(EI)：m/e=432.5[MH+]。
c)(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-噠-3-基-丁基)-醯胺
類似於實例16 b)中所述之程序，使(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(3-甲基-1-噠-3-基-丁基)-醯胺與甲基碘(CAN 74-88-4)在氫化鈉存在下反應，從而產生無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=446.2[MH]+。
實例35 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-胺甲醯基甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-(第三丁基胺基)乙醯胺(207925-15-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=397.5[MH+]。
實例36 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺
a)2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)丙-2-胺
將2-甲基丙-2-胺(75-64-9,141mg,202μL,1.92mmol)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(3914-42-9,50mg,377μmol)存於DMF(200μL)中之懸浮液於環境溫度下攪拌16h。將混合物傾倒至冰水(20mL)上並用CH2Cl2(2×30mL)萃取。將合併之萃取物用冰水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀物。藉由製備型TLC(矽膠1mm，EtOAc/二乙胺95：5，用1：1 DCM/EtOAc洗脫)純化粗產物，從而產生黃色油狀標題化合物(45mg,71%)；MS(EI)：m/e=170.2[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-噁二 唑-2-基)甲基)丙-2-胺在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=436.4[MH+]。
實例37 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3-甲基吡咯啶-3-醇(125032-87-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=368.5[MH+]。
實例38 5-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(2,2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷草酸酯(90207-55-9)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.3[MH+]。
實例39 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(2-甲氧 基-乙基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與N-乙基-2-甲氧基乙胺(34322-82-2)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=370.6[MH+]。
實例40 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-醯胺
a)2-甲基-N-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)丙-2-胺鹽酸鹽
將2-甲基丙-2-胺(75-64-9,281mg,404μL,3.85mmol)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(57235-84-4,100mg,754μmol)之混合物於環境溫度下攪拌16h並在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物(112mg,72%)；MS(EI)：m/e=169[M+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-甲基-N-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)丙-2-胺鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=436.5[MH+]。
實例41 N-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與N-(吡咯啶-3-基)乙醯胺(79286-74-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=395.5[MH+]。
實例42 [5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(實例5 g))與4,4-二甲基-六氫吡啶(4045-30-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=367.5[MH+]。
實例43 [5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(實例4 b))與4,4-二甲基-六氫吡啶(4045-30-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=359.6[MH+]。
實例44 [5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(實例5 g))與4,4-二甲基噁唑啶(CAN 51200-87-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=355.5[MH+]。
實例45 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(380228-03-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以 獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=420.2[MH+]。
實例46 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(84025-81-0)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.5[MH+]。
實例47 (6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
a)6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸之混合物
向6-氯-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAN 1221171-90-9,1.0g,4.14mmol)存於DMSO(16mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.93g,16.6mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。向此懸浮液中添加環丙基甲醇(335μL,4.14mmol)並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。再添加環丙基甲醇(335μL,4.14mmol)並於50℃下繼續攪拌4小時。將混合物冷卻，在冷卻下添加至2N氫氧化鈉溶液(50mL)中並分配在TBME與1N氫氧化鈉溶液之間。棄去有機相；將水相彙集，用2N氫 氯酸酸化並用TBME萃取。將有機相彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用不含及含有6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(藉由NMR顯示約為7/3)之混合物的淺褐色固體粗物質(1.05g)；LC-MS(UV峰面積，ESI)48.8%,228.0425[MH+],51.2%,278.0628[MH+]。
b)(6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
將6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例47 a,50mg,180μmol)之混合物溶解於DMF(2mL)中。添加TBTU(63.7mg,198μmol)、DIEA(154μl,902μmol)及2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6,24μl,198μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(3mL)及1N氫氧化鈉溶液(2mL)；藉由通過ChemElut®乾燥混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生米色蠟狀標題化合物(17mg,31%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97%,309.1367[MH+]。
實例48 (6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例47 b使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧 基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例47 a,50mg,180μmol)及4,4-二甲基-噁唑啶(CAN 51200-87-4；28.4μl(75%),198μmol)之混合物作為起始材料合成並分離為無色油狀物(24mg,37%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,361.1370[MH+]。
實例49 (6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例47 b使用6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-甲酸及6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例47 a,50mg,180μmol)及4,4-二甲基-噁唑啶(CAN 51200-87-4；28.4μl(75%),198μmol)之混合物作為起始材料合成並分離為無色油狀物(13mg,23%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,311.1158[MH+]。
實例50 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-環丙基-醯胺
標題化合物係類似於實例47 b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸及1-(4-(環丙基胺基)六氫吡啶-1-基)乙酮(CAS 387358-46-5)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=449.6[MH+]。
實例51 6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-甲醯基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)甲基吡啶醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b)與C-(3-三氟甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基胺鹽酸鹽(CAS 944905-93-5)在TBTU及DIEA存在下反應，從而產生白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=434.5[MH+]。
b)6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-甲醯基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係類似於實例47 b)中所述之程序使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-((3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)甲基吡啶醯胺作為起始材料合成。MS(EI)：m/e=326.1[M+H]+。
實例52 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-苯基-醯胺
標題化合物係類似於實例47b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(實例1 b)及N-甲基苯胺2,2,2-三氟乙酸酯(CAS 29885-95-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=374.5[MH+]。
實例53 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4,4-二氟-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例47b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(實例1 b)及(S)-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽(CAS 623583-10-8)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=404.5[MH+]。
實例54 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-醯胺
標題化合物係類似於實例47b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟 氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(實例1 b)及N,1,4-三甲基-1H-吡唑-3-胺(其可自3-甲醯基胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯CAN 114936-04-8經由用氫化鋁鋰在二乙醚中於環境溫度下還原製備)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=392.5[MH+]。
實例55 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例47b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(實例1 b)及2,2-二甲基嗎啉(CAS 147688-58-2)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=382.5[MH+]。
實例56 (R)-2-第三丁基-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑啶-4-酮
標題化合物係類似於實例47b)使用6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶甲酸(實例1 b)及N-甲基苯胺2,2,2-三氟乙酸酯(CAS 101143-57-1)作為起始材料合成並分離為無色油狀物。MS(EI)：m/e=423.5[MH+]。
實例57 (4-氮雜-螺[2.4]庚-4-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4-氮雜螺[2.4]庚烷(95442-76-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=364.5[MH+]。
實例58 3-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡啶-4-基}-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與5,5-二甲基-3-(六氫吡啶-4-基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=463.6[MH+]。
實例59 (1S,4R)-2-氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1S,4R)-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(175275-72-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=364.5[MH+]。
實例60 (S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(426844-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=417.5[MH+]。
實例61 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4-甲基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽(586375-35-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.6[MH+]。
實例62 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(125136-43-8)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.5[MH+]。
實例63 ((1S,4S)-5-苄基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1S,4S)-2-苄基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二氫溴化物(116258-17-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=455.7[MH+]。
實例64 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-六氫吡啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-甲基-3-苯基六氫吡啶(70769-67-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=442.5[MH+]。
實例65 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(31560-06-2)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=366.5[MH+]。
實例66 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2,2-二甲基六氫吡啶-4-醇(937681-12-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=396.6[MH+]。
實例67 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-2-苯基-六氫吡啶-3-甲酸乙基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-苯基六氫吡啶-3-甲酸乙酯(54529-38-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=500.2[MH+]。
實例68 (S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 啶-2-甲酸(實例3 c,50mg,214μmol)及(2S)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1；44mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(63mg,80%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,366.1629[MH+]。
實例69 (2S,4S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,50mg,214μmol)及(2S,4S)-4-氟-2-吡咯啶甲醯胺鹽酸鹽(1：1)(CAN 426844-23-7；40mg,236μmol)作為起始材料合成並分離為米色固體(68mg,91%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,348.1721[MH+]。
實例70 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與六氫-2H-呋喃并[3,2-c]吡咯(1214875-23-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.5[MH+]。
實例71 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物(1263182-09-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=414.5[MH+]。
實例72 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-胺甲醯基-乙基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3-(第三丁基胺基)丙醯胺(289656-97-9)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=411.6[MH+]。
實例73 (S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,40mg,171μmol)及(2S)-2-吡咯啶甲醯胺(CAN 7531-52-4；21.5mg,189μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(49mg,87%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,330.1818[MH+]。
實例74 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(851325-42-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=507.6[MH+]。
實例75 (S)-1-{5-環丙基-6-[(R,S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基}-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(實例4 b))與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=396.5[MH+]。
實例76 (S)-1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(實例5 g))與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=404.5[MH+]。
實例77 (+)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4,4-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例90 d)在TBTU及DIEA存在下反應。藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR)分離鏡像異構物之混合物。分離黃色固體狀(+)鏡像異構物；MS(EI)：m/e=409.6[MH+]；(DMSO)=+19.3°。
實例78 (-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4,4-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例90 d)在TBTU及DIEA存在下反應。藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR)分離鏡像異構物之混合物。分離黃色固體狀(-)鏡像異構物；MS(EI)：m/e=409.6[MH+]；(DMSO)=-29.3°。
實例79 (2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(851233-67-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=397.5[MH+]。
實例80 (2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(426844-23-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=399.4[MH+]。
實例81 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺
a)環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-胺
將環丙胺(765-30-0,194mg,236μL,3.39mmol)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(3914-42-9,90mg,679μmol)之混合物於環境溫度下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物吸收於1/1冰水/飽和Na2CO3水溶液(20mL)及EtOAc(30mL)中。分離各層並將水層用EtOAc(30mL)再萃取一次。將合併之萃取物用冰水/鹽水1/1(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥，從而產生黃色油狀標題化合物(36mg,35%)，其足夠純淨以用於下一反應步驟中；MS(EI)：m/e=154.2[MH+]。
b)6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-胺在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=420.6[MH+]。
實例82 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮
a)1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-醇鹽酸鹽
將3-羥基-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(CAN 1331825-50-3,33mg,136μmol)及二噁烷中之4M HCl溶液(339μL,1.36mmol)存於二噁烷(0.3mL)中之混合物於環境溫度下攪拌3h，從而產生淺褐色油狀標題化合物(14mg,58%)，其足夠純淨以用於下一步驟；MS(EI)：m/e=144.2[(M-Cl)H+]。
b)[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-3-醇鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=410.5[MH+]。
實例83 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮
a)7-羥基-5-氧雜-2-氮鎓-螺[3.4]辛烷鹽酸鹽
類似於實例82 a)中所述之程序，用存於二噁烷中之4M HCl溶液處理7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯(其可類似於3-羥基-1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸第三丁基酯(CAN 1331825-50-3)自3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(CAN 398489-26-4)開始，如A.I.Moskalenko等人，Russian Journal of Organic Chemistry,47(7),1091-1096；2011中所述製備)，從而產生無色固體狀標題化合物，其足夠純淨以用於下一步驟；MS(EI)：m/e=130.2[(M-Cl)H+]。
b)[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-7-醇鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得黃色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=396.5[MH+]。
實例84 [5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
a)5-溴-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸(CAN 959958-25-9,1.7g,7.19mmol)存於DMF(90mL)及THF(30mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.02g,18.0mmol)及2,2,3,3,3-五氟丙-1-醇(5.73mL,57.5mmol)。將混合物於140℃下攪拌4天，冷卻並傾倒至冰水(100mL)中。添加2M氫氯酸(15mL)以將pH調節至2-3並將混合物用TBME萃取，將有機層用水洗滌兩次，彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(548mg,22%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,347.9306[M-H-]。
b)5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
將5-溴-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(501mg,1.43mmol)、環丙基酸(CAN 411235-57-9,184mg,2.15mmol)、二乙酸鈀(CAN 3375-31-3,16.1mg,71.6μmol)、三環己基膦(CAN 2622-14-2,8.03mg,28.6μmol)及磷酸鉀(1.06g,5.01mmol)存於甲苯/水(20/1 v/v,10.5mL)中之混合物於100℃下攪拌22小時。在冷卻後，將混合物傾倒至冰水(80mL)中。添加2M氫氯酸(25mL)並將混合物用TBME萃 取，將有機層用水洗滌兩次，彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/正庚烷梯度)純化粗物質，從而產生米色固體狀標題化合物(340mg,76%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96.6%,310.0513[M-H-]。
c)[5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(40mg,129μmol)及2,2-二甲基吡咯啶(CAN 35018-15-6；18μL,141μmol)作為起始材料合成並分離為淺褐色油狀物(41mg,81%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,393.1611[MH+]。
實例85 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,5R)-8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(54745-74-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.5[MH+]。
實例86 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1R,5S)-3-氧 雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(904316-92-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.6[MH+]。
實例87 (R)-1-[5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(30mg,96μmol)及(2R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 1315053-41-8；19.8mg,106μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(38mg,89%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97%,444.1155[MH+]。
實例88 1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡 啶-2-甲酸(實例3 c,100mg,429μmol)及2-六氫吡啶甲醯胺(CAN 19889-77-1,60.4mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(135mg,92%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,344.1972[MH+]。
實例89 4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,100mg,429μmol)及3-硫嗎啉甲醯胺(CAN 103742-31-0,68.9mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(119mg,77%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,362.1540[MH+]。
實例90 1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
a)4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯
向4,4-二甲基-脯胺酸(1.7g,11.8mmol)存於無水二噁烷(29mL)及水(24mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉溶液(9mL)，之後於環境溫度下緩慢添加溶解於二噁烷(5mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(1.80g,8.2mmol)。添加額外1N氫氧化鈉溶液(3mL)並將混合物攪拌過夜。添加額外溶解於二噁烷(5mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(1.80g,8.2mmol)並繼續攪拌3小時。將混合物濃縮，添加1N亞硫酸氫鈉溶液(22mL)並將懸浮液用乙酸乙酯萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，合併，經 MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由添加庚烷自二乙醚結晶固體並在真空中乾燥，從而產生白色結晶固體狀標題化合物(2.54g,89%)；MS(ESI)242.0[M-H-]。
b)4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-(2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基)酯
將4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯(2.0g,8.22mmol)存於THF(20mL)中之溶液冷卻至0℃。向冷溶液中添加N-羥基琥珀醯亞胺(1.2g,10.4mmol)及二異丙基碳化二亞胺(1.32g,10.4mmol)。移除冷卻並將混合物於室溫下攪拌3小時。濾出脲，用二乙醚洗滌並濃縮濾液。將殘餘物分配在乙酸乙酯與冷水之間；將有機相用冷鹽水洗滌，合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(1.95g,70%)；MS(ESI)341.1[MH+]。
b)2-胺甲醯基-4,4-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
將4,4-二甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-(2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基)酯(1.9g,5.58mmol)存於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃。使氣態氨鼓泡通過冷溶液15分鐘，並在冷下繼續攪拌1小時。濾出琥珀醯亞胺，用DCM洗滌並將濾液分配在乙酸乙酯與冷鹽水之間；將有機相合併，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟 層析(二氧化矽，乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生無色發泡體狀標題化合物(1.33g,98%)；MS(ESI)243.1[MH+]。
d)4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽
將2-胺甲醯基-4,4-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2g,4.95mmol)存於二噁烷(5mL)中之溶液冷卻至10℃。添加溶解於二噁烷(10mL,6.4N)中之氯化氫並將混合物攪拌1.5小時。添加二乙醚(50mL)以使產物完全沈澱，將該沈澱過濾並乾燥，從而產生無色固體狀標題化合物(0.84g,95%)；MS(ESI)143.0[MH+]。
e)1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,100mg,429μmol)及4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(84.3mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色發泡體(145mg,95%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,358.2124[MH+]。
實例91 (+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之25%乙醇)分離1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯 胺(實例88)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(47mg,40%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,344.1976[MH+]；(+)鏡像異構物，約100% ee；(MeOH)=+24.8°。
實例92 (-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之25%乙醇)分離1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺(實例88)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(47mg,40%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,344.1966[MH+]；(-)鏡像異構物，約100% ee；(MeOH)=-26.5°。
實例93 (-)-4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之30%乙醇)分離4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺(實例89)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(49mg,47%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,362.1541[MH+]；(-)鏡像異構物，約100% ee。
實例94 (+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之20%乙醇)分離1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺(實例90 e)之鏡像異構物。分離白色發泡體狀(+)鏡像異構物(65mg,49%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,358.2125[MH+]；(+)鏡像異構物，約79% ee；(MeOH)=+56.9°。
實例95 (-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之20%乙醇)分離1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺(實例90 e)之鏡像異構物。分離白色發泡體狀(-)鏡像異構物(50mg,38%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,358.2133[MH+]；(-)鏡像異構物，約99.5% ee；(MeOH)=-89.0°。
實例96 3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例47 b使用5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,100mg,429μmol)及4-噻唑啶甲醯胺(CAN 103749-87-7,62.3mg,472μmol)作為起始材料合成並分離為白色固體(114 mg,77%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,348.1377[MH+]。
實例97 (-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之40%乙醇)分離3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例96)之鏡像異構物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物(48mg,48%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)97.9%,348.1378[MH+]；(-)鏡像異構物，約100% ee。
實例98 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺鹽酸鹽(實例90 d))在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.6[MH+]。
實例99 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷鹽酸鹽(1359656-11-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=380.5[MH+]。
實例100 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷(176-12-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=394.5[MH+]。
實例101 (5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與5-氮雜螺[3.4]辛烷(52876-78-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=378.5[MH+]。
實例102 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=360.4[MH+]。
實例103 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1,1-二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(1215071-12-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=400.5[MH+]。
實例104 (5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(3659-21-0)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=364.5[MH+]。
實例105 6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基甲基-甲基-醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1-環丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽(77335-18-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=352.4[MH+]。
實例106 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基甲基-六氫吡 -1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與1-(環丙基甲基)六氫吡(57184-25-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=407.6[MH+]。
實例107 3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(179236-79-4)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=422.5[MH+]。
實例108 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(79397-50-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=396.5[MH+]。
實例109 4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡 -1-甲酸苄基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與六氫吡-1-甲酸苄基酯(31166-44-6)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺褐色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=487.5[MH+]。
實例110 3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸
類似於實例24中所述之程序，皂化3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯(實例107)，從而產生無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=394.5[MH+]。
實例111 1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸(實例5 g))與1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(937729-06-1)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=494.6[MH+]。
實例112 (-)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4-噻唑啶甲醯胺(CAN 103749-87-7)在TBTU及DIEA存在下反應。藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR)分離鏡像異構物之混合物。分離白色固體狀(-)鏡像異構物；MS(EI)：m/e=399.4[MH+]；(DMSO)=-547.6°。
實例113 [5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮
將1-(5-環丙基-6-(4-氟苄基)甲基吡啶醯基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯(實例111,19mg,38.5μmol)及2,2,2-三氟乙酸(43.9mg,29.5μL,385μmol)存於DCM(0.4mL)中之溶液於環境溫度下攪拌12h。將反應混合物傾倒至20mL飽和NaHCO3水溶液/冰上並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之萃取物用冰水/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並乾燥，從而產生無色油狀標題化合物(14mg,92%)；MS(EI)：m/e=394.5[MH+]。
實例114 1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸醯胺
a)1-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯基)吡咯啶-2-甲酸
類似實例24中所述之程序，皂化1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯(實例108)，從而產生無色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.5[MH+]。
b)1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸醯胺
向1-(6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基吡啶醯基)吡咯啶-2-甲酸(8.6mg,22.6μmol)存於DMF(2mL)中之冰冷溶液中添加羰基二咪唑(10.2mg,63.1μmol)。5分鐘後，使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。使NH3氣體鼓泡通過溶液10分鐘並繼續攪拌12h。將反應混合物傾倒至冰水(20mL)上並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之萃取物經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生無色蠟狀標題化合物(9mg，定量)；MS(EI)：m/e=381.5[MH+]。
實例115 (-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ 6 -噻唑啶-4-甲酸醯胺
向(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例97,60mg,173μmol)存於DCM(6mL)中之懸浮液中添加m-CPBA(65.6mg,380μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。添加1N氫氧化鈉溶液(3mL)並藉由在ChemElut®上過濾乾燥混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，DCM/甲醇0-5%)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(21mg,32%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,380.1286[MH+]。
實例116 (1S,4R)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基-1λ 4 -噻唑 啶-4-甲酸醯胺或(1R,4S)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基-1λ 4 -噻唑啶-4-甲酸醯胺
向(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例97,60mg,173μmol)存於DCM(6mL)中之懸浮液中添加m-CPBA(65.6mg,380μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。添加1N氫氧化鈉溶液(3mL)並藉由在ChemElut®上過濾乾燥混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，DCM/甲醇0-5%)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(30mg,48%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)95.8%,364.1335[MH+]。
實例117 (+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ 6 -噻唑啶-4-甲酸醯胺
a)(+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺
藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR，存於正庚烷中之40%乙醇)分離3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例96)之鏡像異構物。分離白色固體狀(+)鏡像異構物(34mg,34%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,348.1380[MH+]；(+)鏡像異構物，約100% ee。
b)(+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基- 1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺
向(+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺(60mg,173μmol)存於DCM(6mL)中之懸浮液中添加m-CPBA(65.6mg,380μmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加1N氫氧化鈉溶液(3mL)並藉由在ChemElut®上過濾乾燥混合物並在真空中濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽，DCM/甲醇0-5%)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(31mg,47%)；LC-MS(UV峰面積/ESI)99.0%,380.1279[MH+]。
實例118 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與3,3,4,4-四氟吡咯啶鹽酸鹽(1810-13-5)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=410.5[MH+]。
實例119 [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與2,6-二甲基嗎啉(141-91-3)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色油狀標題化合物；MS(EI)：m/e=382.5[MH+]。
實例120 (R)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-噻唑啶-4-甲酸醯胺
a)(R)-5,5-二甲基噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例114 b)中所述之程序，將(R)-3-(第三丁氧基羰基)-5,5-二甲基噻唑啶-4-甲酸(CAN 117918-23-7)轉化為呈無色固體形式之標題化合物；MS(EI)：m/e=260[M+]。
b)(R)-5,5-二甲基噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例82 a)中所述之程序，用存於二噁烷中之4M HCl溶液處理(R)-4-胺甲醯基-5,5-二甲基噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯，從而產生黃色固體狀標題化合物，其足夠純淨以用於下一步驟；MS(EI)：m/e=161.2[(M-Cl)H+]。
c)(R)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰 基]-5,5-二甲基-噻唑啶-4-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(R)-5,5-二甲基噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得淺黃色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=427.4[MH+]。
實例121 (S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
a)(S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例82 a)中所述之程序，用存於二噁烷中之4M HCl溶液處理(S)-5-胺甲醯基-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(CAN 1292838-05-1)，從而產生無色固體狀標題化合物，其足夠純淨以用於下一步驟；MS(EI)：m/e=143.2[(M-Cl)H+]。
b)(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟- 氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與(S)-5,5-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得無色發泡體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=409.5[MH+]。
實例122 3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b))與4-噻唑啶甲醯胺(CAN 103749-87-7)在TBTU及DIEA存在下反應，以獲得白色固體狀標題化合物；MS(EI)：m/e=399.5[MH+]。
實例123 (2S,4R)-1-[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,50mg,214μmol)與(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 796884-06-5,39.8mg,236μmol)反應，以獲得白色固體狀標題化合物(54mg,73%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,348.1727[MH+]。
實例124 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1-側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
向3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例122,180mg,452μmol)存於二氯甲烷(1.8mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(172mg,994μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12h，傾倒至硫代硫酸鈉/冰水(1×15mL)上並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(1×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑並藉由製備型HPLC(甲醇/甲酸95/5)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(9mg,5%)；MS(EI)：m/e=415.4[MH+]。
實例125 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
向3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺(實例122,180mg,452μmol)存於二氯甲烷(1.8mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(172mg,994μmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12h，傾倒至硫代硫酸鈉/冰水(1×15mL)上並用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(1×25mL)洗 滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑並藉由製備型HPLC(甲醇/甲酸95/5)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(9mg,5%)；MS(EI)：m/e=431.4[MH+]。
實例126 (2S,4R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,25mg,87.9μmol)與(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 796884-06-5,17.8mg,106μmol)反應，以獲得白色固體狀標題化合物(17mg,49%)；MS(EI)：m/e=399.4[MH+]。
實例127 (-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
a)1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3,4-二甲酸O3-第三丁基酯O4-甲基酯
向噻唑啶-3,4-二甲酸O3-第三丁基酯O4-甲基酯(CAN 63664-10-8,0.5g,2.02mmol)存於二氯甲烷(4mL)中之冰冷溶液中添加3-氯過苯甲酸(698mg,4.04mmol)。將懸浮液於環境溫度下攪拌2h。添加額外3-氯過苯甲酸(349mg,2.02mmol)並於環境溫度下繼續攪拌12h。將反應混合物傾倒至冰水/飽和NaHCO3溶液(50mL)上並分離各層。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。將合併之有機層用冰水/鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀物，藉由管柱層析(20g矽膠，庚烷/AcOEt 0-20%，在120min內)對其進行純化，以獲得無色液體狀標題化合物(362mg,64%)，MS(ESI)m/e=180.1[MH-Boc+]。
b)3-第三丁氧基羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸
將1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3,4-二甲酸O3-第三丁基酯O4-甲基酯(實例127 a,0.35g,1.25mmol)及氫氧化鋰水合物(63.1mg,1.5mmol)存於THF(3.5mL)及水(1.05mL)中之溶液於環境溫度下攪拌20h。將反應混合物傾倒至冰/0.1N HCl(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(1×25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑，從而產生無色發泡體狀標題化合物(306mg,92%)，MS(ESI)m/e=264.05[M-H-]。
c)4-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯
向3-第三丁氧基羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲酸(實例127 b,304mg,1.15mmol)存於DMF(1mL)中之冰冷溶液中添加羰基二咪唑(520mg,3.21mmol)。5min後，使混合物升溫至環境溫度並攪拌2h。使氣態NH3鼓泡通過溶液10min，同時將溫度保持低於20℃。於環境溫度下繼續攪拌12h。將反應混合物傾倒至30mL冰/水/1N HCl中並用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物(197mg,65%)，MS(ESI)m/e=263.1[M-H-]。
d)1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
向4-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯(實例127 c,500mg,1.89mmol)存於二氯甲烷(10.2mL)中之溶液中添加存於二噁烷中之4M HCl冰冷溶液(4.73mL,18.9mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌4天。在真空中移除溶劑，從而產生白色固體狀標題化合物(388mg，定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟，MS(ESI)m/e=198.99[M-H-]。
e)(-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
將6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,200mg,704μmol)、1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(實例127 d,169mg,844μmol)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽(212mg,774μmol)及DIEA(273mg,361μL,2.11mmol)存於THF(20mL)中之溶液於環境溫度下攪拌24h。在減壓下移除溶劑，添加冰/飽和NaHCO3水溶液(75mL)及EtOAc(75mL)並分離各層。用EtOAc(75 mL)萃取水層。將合併之萃取物用冰/0.1N HCl(75mL)及冰/鹽水(75mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑，從而產生黃色固體，將其自EtOAc(3mL)重結晶。藉由對掌性HPLC(Reprosil Chiral NR,EtOH/庚烷40%/60%)純化粗產物，從而產生無色油狀標題化合物(63mg,21%)，MS(EI)：m/e=431.3[MH+]。
實例128 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
a)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲酸
在氮氣氛下，向5-溴-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415898-37-1,100mg,0.37mmol)存於甲苯(4mL)中之溶液中添加3-甲氧基氮雜環丁烷(38mg,0.44mmol)、BINAP(23mg,0.037mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.02mmol)及Cs2CO3(240mg,0.735mmol)。將反應混合物於110℃下攪拌過夜且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中並用乙酸乙酯(30mL)萃取。藉由添加1N HCl將水層調節至pH 2。藉由過濾收集所得沈澱並在真空中乾燥。在矽膠上使用石油醚/乙酸乙酯=1/2實施層析純化，從而提供黃色固體狀標題化合物(35mg,34%)，LC-MS：265.2[MH+]。
b)3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]- 1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-甲酸(實例128a,30mg,108μmol)與1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(實例127 d,26.0mg,129μmol)反應，從而產生米色固體狀標題化合物(15mg,33%)，MS(EI)：m/e=425.5[MH+]。
實例129 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4,15mg,57μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1,10.6mg,57μmol)反應，從而產生淺黃色油狀標題化合物(6mg,21%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,396.1740[MH+]。
實例130 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
a)1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)環丁醇
將分子篩(4Å)及3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5,5g,24.2mmol)存於THF(50mL)中之懸浮液冷卻至-15℃。在30min內添加存於THF(19.6mL,25.4mmol)中之1.3M異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液。於-15℃下繼續攪拌1h。緩慢添加環丁酮(1.87g,2.00mL,26.6mmol)。於-15℃下繼續攪拌2h並於0℃下再攪拌2h。添加水(2.5mL)，將混合物在真空中濃縮並傾倒至飽和NH4Cl水溶液上。將混合物用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之萃取物用冰水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，140g，庚烷/EtOAc 0-40%，在120min.內)純化殘餘物，從而產生白色固體狀標題化合物(3.33g,70%)，MS(ESI)：m/e=198.1[MH+]。
b)2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶
向1-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)環丁醇(實例130 a,1g,5.06mmol)存於二氯甲烷(10mL)中之冰冷溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(1.22g,1.00mL,7.57mmol)，保持溫度低於5℃。將反應混合物於0℃下攪拌30min，傾倒至冰水/飽和Na2CO3水溶液(35mL)上並用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將有機層合併，用冰水/鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50g，庚烷/EtOAc 0-10%，在75min內)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(939mg,93%)，MS(ESI)：m/e=200.3[MH+]。
c)2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物
向2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶(實例130 b,100mg,501μmol)存於二氯甲烷(2mL)中之溶液中分2份添加3-氯苯甲過氧酸(173mg,1.00mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌72h，傾倒至10% Na2S2O3水溶液(30mL)上並用二氯甲烷(2×40mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和NaHCO3溶液(30mL)及冰水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀標題化合物(81mg,74%)，MS(ESI)：m/e=216.3[MH+]。
d)(6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-基)甲醇
在冰冷卻下向2-氯-3-(1-氟環丁基)-6-甲基吡啶1-氧化物(實例130 c,869mg,4.03mmol)存於二氯甲烷(10.9mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(1.27g,840μL,6.04mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌72h。在冰浴冷卻後，添加5N NaOH溶液(1mL)且其後添加冰水(20mL)。將混合物用二氯甲烷(2×40mL)萃取。將合併之有機層用冰水/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50g，庚烷/EtOAc 0-40%，在120min內)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀標題化合物(279mg,32%)，MS(ESI)：m/e=216.3[MH+]。
e)6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸
在氬氣氛下向(6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-基)甲醇(實例130 d,50mg,232μmol)存於乙腈(1mL)中之溶液中添加水性磷酸鹽緩衝液(pH=6.7,0.7mL)及TEMPO(2.54mg,16.2μmol)。使反應混合物升溫至35℃。經30min之時段同時添加氯酸鈉(52.4mg,464μmol)存於150μL水中之溶液及次氯酸鈉(2.66mg,2.19μL,4.64μmol)存於100μL水中之溶液。於35℃下繼續攪拌20h。添加水(40mL)及2N NaOH溶液(8mL)。將混合物傾倒至冰冷Na2SO3溶液(1.62g Na2SO3，存於30mL水中)中並於環境溫度下攪拌30min。在冰冷卻下將混合物用25mL 2N HCl溶液酸化並用100mL EtOAc及20mL THF之混合物萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮溶劑，從而產生黃色油狀標題化合物(66mg,90%)，MS(ESI)：m/e=230.4[MH+]。
f)6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸
向6-氯-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例130 e,393mg,1.71mmol)存於DMSO(7.86mL)中之溶液中添加粉末化氫氧化鉀(240mg,4.28mmol)。將混合物於環境溫度下攪拌15分鐘。添加環丙基甲醇(136mg,153μL,1.88mmol)並於60℃下繼續攪拌5h。添加額外環丙基甲醇(68mg,76μL,94mmol)，將混合物於環境溫度下攪拌14h，傾倒至冰/鹽水(100mL)上並用TBME(2×100mL)萃取。將水層用1N HCl酸化並用EtOAc(2×150mL)萃取。將合併之有機層用冰/鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下移除溶劑並藉由急驟層析(20g SiO2，二氯甲烷/MeOH 0-3%，在75min內)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(65mg,31%)，MS(ESI)m/e=264.5[M-H- ]。
g)(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例130 f,20mg,49.8μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1,11.1mg,59.7μmol)反應，從而產生米色固體狀標題化合物(18mg,91%)，MS(EI)：m/e=398.4[MH+]。
實例131 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-甲酸(CAN 1415899-53-4,50mg,190μmol)與1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(實例127 d,45.7mg,228μmol)反應，從而產生無色油狀標題化合物(7mg,8%)，MS(EI)：m/e=410.5[MH+]。
實例132 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
a)(2S)-2-胺甲醯基-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
將(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(CAN 1430105-48-8,50mg,193μmol)存於甲醇中之7M NH3溶液(551μL,3.86mmol)中的溶液於環境溫度下攪拌72h。在真空中移除溶劑以獲得無色油狀標題化合物(48mg，定量)，MS(ESI)m/e=145.2[MH-Boc+]。
b)(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
將(2S)-2-胺甲醯基-4-羥基-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(實例132a,46mg,188μmol)存於二噁烷中之4M HCl溶液(942μL,3.8mmol)中的溶液於環境溫度下攪拌5h。在真空中移除溶劑，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(36mg，定量)，MS(ESI)m/e=145.2[MH+]。
c)(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例47 b)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例132b,15.3mg,84.4μmol)反應，以獲得米色固體狀標題化合物(22mg,76%)；MS(EI)：m/e=411.5[MH+]。
實例133 3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻 唑啶-4-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-甲酸(實例130 f)與1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺鹽酸鹽(實例127 d)反應，從而產生黃色油狀標題化合物，MS(EI)：m/e=412.13[MH+]。
實例134 (2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
a)3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇
類似於實例130 a)中所述之程序，使3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(CAN 185017-72-5,5g,24.2mmol)與氧雜環丁-3-酮(CAN 6704-31-0,1.75g,1.42mL,24.2mmol)反應，從而產生米色固體狀標題化合物(3.42g,71%)，MS(ESI)：m/e=200.5[MH+]。
b)2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶
類似於實例130 b)中所述之程序，使3-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧 雜環丁-3-醇(實例134 a,1.5g,7.51mmol)與三氟二乙基胺基硫反應，以獲得無色液體狀標題化合物(850mg,56%)，MS(ESI)：m/e=202.1[MH+]。
c)2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物
類似於實例130 c)中所述之程序，氧化2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶(實例134 b,850mg,4.22mmol)，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(875mg,95%)，MS(ESI)：m/e=218.4[MH+]。
d)(6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇
類似於實例130 d)中所述之程序，使2-氯-3-(3-氟氧雜環丁-3-基)-6-甲基吡啶1-氧化物(實例134 c,870mg,4mmol)重排，從而產生無色液體狀標題化合物(154mg,18%)，MS(ESI)：m/e=218.4[MH+]。
e)6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸
類似於實例130 e)中所述之程序，氧化(6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-基)甲醇(實例134 d,154mg,708μmol)，以獲得米色固體狀標題化合物(66mg,40%)，MS(ESI)：m/e=232.1[MH+]。
f)6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸
將6-氯-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(實例134 e,44mg,190μmol)及環丙基甲醇(CAN 2516-33-8,17.8mg,20.0μL,247μmol)溶解於DMF(1.32mL)中。添加2-甲基丙-2-醇鈉(42.0mg,437μmol)存於THF(800μL)中之溶液且將混合物加熱至50℃並保持3h並加熱至70℃再保持3h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾倒至冰/0.1N HCl(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水。藉由薄層層析(2mm SiO2，二氯甲烷/MeOH 19：1，用EtOAc洗脫)純化殘餘物，從而產生無色油狀標題化合物(11mg,22mg)，MS(ESI)m/e=268.2[MH+]。
g)(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-甲酸(實例134 f,25mg,93.5μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1,20.9mg,112μmol)反應，從而產生無色油狀標題化合物(20mg,54%)，MS(EI)：m/e=400.2[MH+]。
實例135 5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
a)6-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯
類似於實例127 c)中所述之程序，用氨使5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(CAN 1454843-77-6,112mg,464μmol)冷凝，從而產生無色液體狀標題化合物(87mg,78%)，MS(EI)：m/e=240.0[M+]。
b)5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例132 b)中所述之程序，使6-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(實例135 a,65mg,270μmol)去保護，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(55mg，定量)，LC-MS(UV峰面積/ESI)100%,141.1023[MH+]。
c)5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,18.6mg,106μmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(實例135 b,18.6mg,106μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(16mg,56%)，MS(EI)：m/e=407.3[MH+]。
實例136 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與2,2,2-三氟-1-(吡咯啶-3-基)乙醇鹽酸鹽(相應游離鹼之CAN：943906-23-8，14.5mg，70.4μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(14mg,46%)，MS(EI)：m/e=436.4[MH+]。
實例137 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與(3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(CAN 1260812-78-9,17.4mg,84.4μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(11mg,36%)，MS(EI)：m/e=436.4[MH+]。
實例138 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,40mg,141μmol)與3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(CAN 1334147-81-7,32.4mg,169μmol)反應，以獲得米色固體狀標題化合物(28mg,47%)，MS(EI)：m/e=422.3[MH+]。
實例139 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,40mg,141μmol)與3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(CAN 848192-96-1,30.0mg,169μmol)反應，以獲得米色固體狀標題化合物(32mg,56%)，MS(EI)：m/e=408.3[MH+]。
實例140 (+)-(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,50mg,176μmol)與(2S)-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例132 b,39.7mg,176μmol)反應並藉由對掌性HPLC純化，以獲得白色固體狀標題化合物(8mg,10%)，LC-MS(UV峰面積，ESI)93%,411.1854[MH+]。
實例141 [5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,20mg,85.7μmol)與2,2,2-三氟-1-(吡咯啶-3-基)乙醇鹽酸鹽(相應游離鹼之CAN：943906-23-8,21.2mg,103μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(16mg,49%)，MS(EI)：m/e=385.3[MH+]。
實例142 [5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,20mg,85.7μmol)與(3-(三氟甲基)吡咯啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(CAN 1260812-78-9,21.2mg,103μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(12mg,36%)，MS(EI)：m/e=385.3[MH+]。
實例143 [5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,20mg,85.7μmol)與3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(CAN 1334147-81-7,19.7mg,103μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(15mg,47%)，MS(EI)：m/e=371.3[MH+]。
實例144 [5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸(實例3 c,20mg,85.7μmol)與3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(CAN 848192-96-1,18.3mg,103μmol)反應，以獲得無色油狀標題化合物(7mg,23%)，MS(EI)：m/e=357.3[MH+]。
實例145 (6S)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,50mg,176μmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(實例135 b,37.3mg,211μmol)反應並藉由對掌性HPLC純化，以獲得無色油狀標題化合物(12mg,17%)，MS(EI)：m/e=407.3[MH+]。
實例146 [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,30mg,106μmol)與(3aR,6aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽(CAN 57710-36-8,15.8mg,106μmol)反應，以獲得白色固體狀標題化合物(22mg,55%)，MS(EI)：m/e=380.3[MH+]。
實例147 (2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺
a)5-溴-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
於環境溫度下在30分鐘內向5-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(CAN 1214353-79-3,1g,3.99mmol)及2-氟乙醇(CAN 371-62-0,332mg,300μL,5.19mmol)存於DMF(6.67mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鋰(4.17mL,9.18mmol)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌6h。在冷卻至環境溫度後，添加水(5mL)及2N HCl(5mL)。將混合物傾倒至冰/鹽水(50mL)上並用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水。藉由急驟層析(50gSiO2，庚烷/0-30% EtOAc，在120min內)純化粗產物，從而產生淺褐色固體狀標題化合物(132mg,12%)，MS(ESI)m/e=278.0[MH+]
b)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
類似於實例1 a)中所述之程序，使5-溴-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(實例147 a,130mg,467μmol)與3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7,66.6mg,514μmol)在乙酸鈀(II)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘及碳酸銫存在下反應，從而產生淺黃色固體狀標題化 合物(73mg,54%)，MS(ESI)m/e=291.1[MH+]。
c)5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
將5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(實例147 b,73mg,252μmol)及氫氧化鋰水合物(12.7mg,302μmol)存於四氫呋喃(500μL)及水(50.0μL)中之溶液於環境溫度下攪拌12h。將反應混合物傾倒至冰/0.1N HCl(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水，從而產生米色固體狀靶標化合物(69mg，定量)，MS(ESI)m/e=277.1[MH+]。
d)(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(實例147 c,25mg,90.5μmol)與(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(CAN 426844-51-1,20.3mg,109μmol)反應，以獲得米色固體狀標題化合物(16mg,43%)，MS(ESI)：m/e=409.1304[MH+]。
實例148 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與(3-氟氮雜環丁-3-基)甲醇(CAN 1268520-93-9,8.87mg,84.4μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(11mg,42%)，MS(ESI)：m/e=372.2[MH+]。
實例149 [6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁-1-基)甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與3-氟-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 1427379-42-7,10.6mg,84.4μmol)反應，以獲得米色固體狀標題化合物(6mg,24%)，MS(ESI)：m/e=356.2[MH+]。
實例150 (3-環丙基-3-氟氮雜環丁-1-基)-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,20mg,70.4μmol)與3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 936548-77-5,12.8mg,84.4μmol)反應，以獲得無色液體狀標題化合物(8mg,30%)，MS(ESI)：m/e=382.3[MH+]。
實例151 (-)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺
a)4-甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及4-乙基-2-甲醯基-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
於-30℃下在5min內向5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯(CAN 1026796-26-8,240mg,1.22mmol)存於THF(9.6mL)中之溶液中添加s-丁基鋰存於環己烷(1.13mL,1.58mmol)中之溶液。在攪拌5min後，添加DMF(177mg,188μL,2.43mmol)並於-30℃下繼續攪拌10 min。使混合物升溫至環境溫度並繼續攪拌15min。將反應混合物傾倒至冰/飽和NH4Cl溶液(25mL)上並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水。藉由製備型TLC(2mm SiO2.庚烷/EtOAc 4：1，用EtOAc洗脫)純化粗產物，從而產生無色液體狀標題化合物(145mg,53%)，MS(ESI)m/e=126.1[MH-Boc+]。
b)5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸及1-第三丁氧基羰基-4-乙基-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸
將4-甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及4-乙基-2-甲醯基-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(實例151 a,142mg,630μmol)之混合物溶解於t-BuOH(3.69mL)及2-甲基-2-丁烯(1.99mL)中。添加氯酸鈉(114mg,1.26mmol)及磷酸二氫鈉二水合物(151mg,1.26mmol)存於水(568μL)中之溶液。將混合物於環境溫度下攪拌90分鐘並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於水(10mL)中。藉由逐滴添加2N HCl將pH調節3-4。將混合物用EtOAc(2×25mL)萃取並將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至無水。將粗產物傾倒至冰/鹽水/1M NaOH(20mL)上並用tBuOMe(2×25mL)萃取。將水層用冰水/1M HCl(20mL)酸化並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之萃取物用冰/鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至無水，以獲得無色油狀標題化合物(155mg，定量)。
c)4-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及2-胺甲醯基-4-乙基-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
類似於實例127 c)中所述之程序，用氨冷凝5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲酸及1-第三丁氧基羰基-4-乙基-4-甲基-吡咯啶-2-甲酸(實例151 b,152mg,630μmol)之混合物，從而產生米色非晶形標題化合物(118mg,78%)，MS(EI)：m/e=141.1[MH-Boc+]。
d)5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺鹽酸鹽及5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽
將4-胺甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁基酯及2-胺甲醯基-4-乙基-4-甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(實例151 c,115mg,479μmol)之混合物溶解於存於二噁烷中之4M HCl溶液(2.39mL,9.55mmol)中並於環境溫度下攪拌4h。在真空中移除溶劑，從而產生淺黃色油狀標題化合物(115mg，定量)。
e)(-)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,80mg,281μmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺鹽酸鹽及5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(實例151 d,59.7mg,338μmol)之混合物反應，以在製備型對掌性HPLC後獲得米色固體狀標題化合物(10mg,9%)，MS(ESI)：m/e=407.3[MH+]。
實例152 (+)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺
類似於實例127 e)中所述之程序，使6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(實例1 b,80mg,281μmol)與5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺鹽酸鹽及5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺鹽酸鹽(實例151 d,59.7mg,338μmol)之混合物反應，以在製備型對掌性HPLC後獲得米色固體狀標題化合物(22mg,19%)，MS(ESI)：m/e=407.3[MH+]。
實例153 藥理學測試
實施以下測試以測定式(I)化合物之活性。
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB1受體為pH 7.4)及50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(對於CB2受體為pH 7.4))中實施結合1h。藉由經由經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾 板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd值，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1× HT補充劑與10%胎牛血清中以50.000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30min。將化合物添加至100μl之最終分析體積並於30℃下培育30min。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組(Roche Diagnostics)藉由添加50μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析，並於室溫下振盪2h。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且閘控100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730nM下量測之測試孔，T645係645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據自10μM跨越至0.13nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開 之值一致。
本發明化合物係EC50低於0.5μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少10倍之CB2激動劑。本發明之特定化合物係EC50低於0.05μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少100倍之CB2激動劑。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑：
篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。然後將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製，分別得到120mg或350mg之核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液對核加以塗佈。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合並填充至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中R1係環烷基烷氧基、鹵代苯基、四氫呋喃基烷氧基、鹵代苯基烷基、鹵代烷基氧基、烷基磺醯基、四氫吡喃基烷氧基或鹵素；R2係烷基、吡咯啶基、環烷基、鹵代氮雜環丁基、鹵代烷基、環烷基烷氧基、鹵代烷基氧基、鹵代環烷基、羥基環烷基或鹵代氧雜環丁基；R3及R4中之一者係烷基、環烷基、鹵代烷基或羥基烷基，且另一者係烷基、烷基氧基烷基、(鹵代氮雜環丁基)(環烷基氧基)吡啶基羰基氧基烷基、鹵代烷基環烷基、羥基烷基、苯基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、烷基胺基羰基烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基烷基)烷基、(烷基噁二唑基)(環烷基)烷基、噠基烷基、胺基羰基烷基、烷基噁二唑基烷基、烷基四唑基烷基、甲醯基、苯基、二烷基吡唑基、烷基羰基六氫吡啶基或環烷基烷基；或R3與R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基；其中雜環基係6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚基、噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、六氫吡基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、六氫 吡啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、咪唑啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯基、2-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬基、5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛基、8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛基、硫嗎啉基、噻唑啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、氮雜環丁基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、3-氮雜-二環[3.1.0]己基或5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯基；且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、側氧基、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基氧基烷基、羥基烷基、胺基羰基、鹵素、苯基烷基、苯基、烷氧基羰基、環烷基烷基、苯基烷氧基羰基、環烷基、鹵代羥基烷基及鹵代烷基；前提係R3及R4連同其所附接之氮原子一起不會形成未經取代之六氫吡啶基、未經取代之硫嗎啉基或羥基烷基吡咯啶基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係環烷基烷氧基、四氫呋喃基烷氧基、烷基磺醯基或鹵代苯基烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1係環丙基甲氧基、四氫呋喃基甲氧基、異丁基磺醯基或氟苯基甲基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2係鹵代氮雜環丁基、環烷基或鹵代環烷基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2係二氟氮雜環丁基、環丙基或氟環丁基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4中之一者係烷基且另一者係烷基或鹵代烷基環烷基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4中之一者係甲基且另一者係第三丁基或三氟甲基環丙基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、噻唑啶基或5-氮雜-螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、羥基烷基、鹵素、胺基羰基、烷氧基羰基、側氧基或羥基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4連同其所附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係噁唑啶基、嗎啉基、吡咯啶基、6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、噻唑啶基或5-氮雜-螺[2.4]庚基，且其中經取代之雜環基係經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：甲基、羥基甲基、氟、胺基羰基、第三丁氧基羰基、側氧基或羥基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3及R4連同其所附接之氮原子一起形成二甲基噁唑啶基、二甲基嗎啉基、二甲基吡咯啶基、三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1.]辛基、(羥基甲基)(二氟)吡咯啶基、4-氮雜-螺[2.4]庚基、(胺基羰基)(二氟)吡咯啶基、2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、(胺基羰基)(二甲基)吡咯啶基、5-氮雜-螺[3.4]辛基、二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚基、5-氮雜-螺[2.4]庚基、第三丁氧基羰基-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶基、胺基羰基-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶基、(胺基羰基)(甲 基)(羥基)吡咯啶基或(胺基羰基)-5-氮雜-螺[2.4]庚基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二甲基醯胺；5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-乙基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸二異丙基醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(6-氧雜-1-氮雜-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸2-{[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-甲基-胺基}-2-甲基-丙基酯；5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基- 甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸乙基酯；{第三丁基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-胺基}-乙酸；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸苄基-第三丁基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三 丁基-甲基胺甲醯基甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-二甲基胺甲醯基甲基-醯胺；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3,3-二甲基-六氫吡-2-酮；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3,3-二乙基-六氫吡-2-酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環丙基-1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙基]-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸[環丙基-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-甲基]-甲基-醯胺；(+)-6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(3-甲基-1-噠-3-基-丁基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-胺甲醯基甲基-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸乙基- (2-甲氧基-乙基)-醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-醯胺；N-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(6-環丙基甲氧基-5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；(6-氯-5-環丙基甲氧基-吡啶-2-基)-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-環丙基-醯胺；6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-N-甲醯基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基- 苯基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4,4-二氟-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；(R)-2-第三丁基-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-甲基-咪唑啶-4-酮；(4-氮雜-螺[2.4]庚-4-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；3-{1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡啶-4-基}-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮；(1S,4R)-2-氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；((1S,4S)-5-苄基-2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-3-苯基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]- (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-羥基-2,2-二甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-2-苯基-六氫吡啶-3-甲酸乙基酯；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二側氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-(2-胺甲醯基-乙基)-醯胺；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；(S)-1-{5-環丙基-6-[(R,S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基]-吡啶-2-羰基}-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(S)-1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(+)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰 基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(2S,4S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4-氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3-羥基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(7-羥基-5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,5R)-8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基-甲酮；(R)-1-[5-環丙基-6-(2,2,3,3,3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺；1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲 酸醯胺；(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-六氫吡啶-2-甲酸醯胺；(-)-4-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-硫嗎啉-3-甲酸醯胺；(+)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-噻唑啶-4-甲酸醯胺；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(5-氧雜-2-氮雜-螺[3.4]辛-2-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-甲酮；(5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1,1-二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮；(5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環 丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸環丙基甲基-甲基-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4-環丙基甲基-六氫吡-1-基)-甲酮；3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙基酯；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸甲基酯；4-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-六氫吡-1-甲酸苄基酯；3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-6-甲酸；1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；(-)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(1,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-基)-甲酮；1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(1S,4R)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基-1λ4-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(1R,4S)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1-側氧基- 1λ4-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(+)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；(R)-3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(S)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-5,5-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；3-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-噻唑啶-4-甲酸醯胺；(2S,4R)-1-[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1-側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S,4R)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺；(-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4- 二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3-氟氧雜環丁-3-基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；(+)-(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-(羥基甲基)-3-(三氟 甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮；[5-環丙基-6-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；(6S)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺；[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基]-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮；(2S)-1-[5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-6-(2-氟乙氧基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲醯胺；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-[3-氟-3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮；[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-吡啶基]-(3-氟-3-甲基-氮雜環丁-1-基)甲酮；(3-環丙基-3-氟氮雜環丁-1-基)-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-基]甲酮；(-)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺；及(+)-5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-甲醯胺。
  12. 如請求項1或2之化合物，其係選自6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺；5-環丙基-6-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁基-甲基-醯胺； [6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-甲酸甲基-(1-三氟甲基-環丙基)-醯胺；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基)-吡啶-2-基]-(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-基]-(4,4-二甲基-噁唑啶-3-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((1S,5R)-1,3,3-三甲基-6-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-((S)-4,4-二氟-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-甲酮；(4-氮雜-螺[2.4]庚-4-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1S,4S)-2-硫雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-甲酮；(S)-1-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(-)-1-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-羰基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-甲酸醯胺；(5-氮雜-螺[3.4]辛-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-(1,1-二氟-5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-甲酮； (5-氮雜-螺[2.4]庚-5-基)-[6-環丙基甲氧基-5-(3,3-二氟-氮雜環丁-1-基)-吡啶-2-基]-甲酮；1-[5-環丙基-6-(4-氟-苄基)-吡啶-2-羰基]-1,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁基酯；(-)-3-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-1,1-二側氧基-1λ6-噻唑啶-4-甲酸醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(-)-3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺；(2S)-1-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-甲醯胺；3-[6-(環丙基甲氧基)-5-(1-氟環丁基)吡啶-2-羰基]-1,1-二側氧基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺；及5-[6-(環丙基甲氧基)-5-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)吡啶-2-羰基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲醯胺。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟中之一者：a)使式(A)化合物 在NHR3R4、醯胺鍵形成偶合劑及鹼存在下反應；或(b)使式(B)化合物 與式R4-X化合物反應；其中R1至R4係如請求項1至10中任一項中所定義，且X係離去基團。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項13之方法製造。
  15. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  18. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產視網膜病變、眼缺血症候群、地圖狀萎 縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病症、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性疤痕、疤痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬變或腫瘤、骨質量調節、神經變性、肌萎縮性側索硬化、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
TW102144981A 2012-12-07 2013-12-06 新穎吡啶衍生物 TWI617551B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??12196032.2 2012-12-07
EP12196032 2012-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201427966A TW201427966A (zh) 2014-07-16
TWI617551B true TWI617551B (zh) 2018-03-11

Family

ID=47290808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102144981A TWI617551B (zh) 2012-12-07 2013-12-06 新穎吡啶衍生物

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9303012B2 (zh)
EP (1) EP2928868B1 (zh)
JP (1) JP6426619B2 (zh)
KR (1) KR20150091080A (zh)
CN (1) CN104854092B (zh)
AR (1) AR093806A1 (zh)
AU (1) AU2013354114B2 (zh)
BR (1) BR112015009600A2 (zh)
CA (1) CA2885987A1 (zh)
CL (1) CL2015001538A1 (zh)
CR (1) CR20150204A (zh)
DK (1) DK2928868T3 (zh)
EA (1) EA025841B1 (zh)
ES (1) ES2643058T3 (zh)
HK (1) HK1208033A1 (zh)
HR (1) HRP20171445T1 (zh)
IL (1) IL237988A (zh)
LT (1) LT2928868T (zh)
MA (2) MA38218A1 (zh)
MX (1) MX2015007033A (zh)
MY (1) MY182328A (zh)
PE (1) PE20151089A1 (zh)
PH (1) PH12015501073B1 (zh)
PL (1) PL2928868T3 (zh)
PT (1) PT2928868T (zh)
RS (1) RS56423B1 (zh)
SG (1) SG11201504122YA (zh)
SI (1) SI2928868T1 (zh)
TW (1) TWI617551B (zh)
UA (1) UA114655C2 (zh)
WO (1) WO2014086806A1 (zh)
ZA (1) ZA201502872B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2629751T3 (es) 2013-03-07 2017-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazol novedosos
EA027569B1 (ru) 2013-03-26 2017-08-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина
UA116801C2 (uk) 2013-05-02 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА CB2
RS57461B1 (sr) 2013-05-02 2018-09-28 Hoffmann La Roche Derivati purina kao agonisti cb2 receptora
KR20220140651A (ko) 2013-09-06 2022-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체
SG11201608108SA (en) * 2014-04-04 2016-10-28 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
PE20161407A1 (es) * 2014-04-04 2016-12-28 Hoffmann La Roche Piridina 5,6 disustituida -2-carboxamidas como agonistas del receptor canabinoide
WO2016121959A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 富士フイルム株式会社 イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩
CA2999216A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
CN106187910A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 浙江大学 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
WO2018234284A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRIDINE DERIVATIVES
SG11202009103WA (en) * 2018-06-27 2020-10-29 Hoffmann La Roche Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
WO2020002270A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
RS56423B1 (sr) 2018-01-31
BR112015009600A2 (pt) 2017-07-04
ZA201502872B (en) 2016-02-24
SI2928868T1 (sl) 2017-11-30
EP2928868A1 (en) 2015-10-14
MA38218A1 (fr) 2016-04-29
MY182328A (en) 2021-01-19
CA2885987A1 (en) 2014-06-12
MX2015007033A (es) 2015-09-29
PH12015501073A1 (en) 2015-08-03
WO2014086806A1 (en) 2014-06-12
EP2928868B1 (en) 2017-08-09
AU2013354114A1 (en) 2015-04-09
CR20150204A (es) 2015-05-18
CL2015001538A1 (es) 2015-10-23
US9303012B2 (en) 2016-04-05
DK2928868T3 (en) 2017-10-23
HK1208033A1 (zh) 2016-02-19
JP2016501242A (ja) 2016-01-18
EA025841B1 (ru) 2017-02-28
LT2928868T (lt) 2017-10-25
CN104854092B (zh) 2018-08-10
JP6426619B2 (ja) 2018-11-21
PT2928868T (pt) 2017-10-04
SG11201504122YA (en) 2015-06-29
AU2013354114B2 (en) 2018-02-15
KR20150091080A (ko) 2015-08-07
PL2928868T3 (pl) 2017-12-29
IL237988A (en) 2017-11-30
ES2643058T3 (es) 2017-11-21
PE20151089A1 (es) 2015-08-06
EA201590854A1 (ru) 2015-09-30
UA114655C2 (uk) 2017-07-10
HRP20171445T1 (hr) 2017-11-03
AR093806A1 (es) 2015-06-24
US20150299165A1 (en) 2015-10-22
MA40308A1 (fr) 2020-09-30
TW201427966A (zh) 2014-07-16
PH12015501073B1 (en) 2015-08-03
CN104854092A (zh) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI617551B (zh) 新穎吡啶衍生物
JP6484746B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
TWI600645B (zh) 新穎吡啶衍生物
CN111601799A (zh) 作为Il-17调节剂的稠合咪唑衍生物
CN105593211B (zh) 吲哚和吲唑衍生物
TW201639829A (zh) 經取代磺醯胺化合物
JP6322646B2 (ja) Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体
TW201427952A (zh) 新穎吡啶衍生物
TW201617340A (zh) 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑的雜環羧酸
CN108349901B (zh) 作为大麻素受体2激动剂的苯基衍生物
TW201416348A (zh) 以氟甲基取代之吡咯甲醯胺
TW201623276A (zh) 新穎吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees