JP6426619B2 - Cb2アゴニストとして有用なピリジン−2−アミド - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ又はハロゲンであり;
R2は、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル又はハロオキセタニルであり;
R3及びR4の一方は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方は、アルキル、アルキルオキシアルキル、(ハロアゼチジニル)(シクロアルキルオキシ)ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキルアルキル)アルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキル)アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか;
あるいはR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し;
ここで、ヘテロシクリルは、6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル、6−アザ−ビシクロ[3.2.1.]オクチル、イミダゾリジニル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロリル、2−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノニル、5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクチル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、アゼチジニル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシル又は5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロリルであり;そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルコキシカルボニル、シクロアルキル、ハロヒドロキシアルキル及びハロアルキルより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり;
ただし、R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジニル、非置換チオモルホリニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成しない]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
R2が、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ又はハロアルキルオキシであり;
R3及びR4の一方が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方が、アルキル、アルキルオキシアルキル、(ハロアゼチジニル)(シクロアルキルオキシ)ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキルアルキル)アルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキル)アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか;
あるいはR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し;
ここで、ヘテロシクリルは、6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル、6−アザ−ビシクロ[3.2.1.]オクチル、イミダゾリジニル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロリル、2−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノニル、5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクチル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、アゼチジニル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル又は3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシルであり;そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルコキシカルボニルより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
式(I)の化合物に関する。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−メチル−アミノ}−2−メチル−プロピルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オン;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジエチル−ピペラジン−2−オン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−メチル−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミド;
N−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロピル−アミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−ホルミル−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
(R)−2−tert−ブチル−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−メチル−イミダゾリジン−4−オン;
(4−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−4−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
3−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペリジン−4−イル}−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−オン;
(1S,4R)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−2−フェニル−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロール−5−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジオキソ−2λ6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−カルバモイル−エチル)−アミド;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−{5−シクロプロピル−6−[(R,S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(S)−1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(+)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(7−ヒドロキシ−5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1R,5S)−3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル−メタノン;
(R)−1−[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(−)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(1S,4R)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(1R,4S)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(+)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
(R)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;及び
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド。
(2S,4R)−1−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1−オキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(−)−3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
(+)−(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
(6S)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
[(3aR,6aS)−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン;
(2S)−1−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン;
(−)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド;及び
(+)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(4−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−4−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;及び
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(−)−3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;及び
5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド。
(a)式(A)
で示される化合物の、NHR3R4、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下での反応;又は
(b)式(B)
で示される化合物の、式R4−Xの化合物との反応
[式中、R1〜R4は、上記に定義のとおりであり、そしてXは、脱離基である]
の1つを含む、方法に関する。
略語
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;CAN=CAS登録番号;DCM=ジクロロメタン;DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチル−スルホキシド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EI=電子イオン化;ESI=エレクトロスプレー;EtOAc=酢酸エチル;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;m−CPBA=メタ−クロロ過安息香酸;MS=質量分析;NMR=核磁気共鳴;TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート;TBME=メチルtert−ブチルエーテル;TEMPO=(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシダニル;THF=テトラヒドロフラン;tlc=薄層クロマトグラフィー
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中のメチル5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例3a、2g、8mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315-03-7、1g、8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(CAN 51364-51-3、0.16g、0.16mmol)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(CAN 76189-55-4、0.19g、0.32mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12mmol)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。濃縮した後、残留物を水(50mL)と酢酸エチル(40mL)とに分配し、水相を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を与えた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製して、標的化合物(0.44g、21%)を明黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=263.0[MH+]。
水素化ナトリウム(0.29g、8.4mmol)を、DMF(3mL)中のシクロプロピルメタノール(CAN 2516-33-8、0.36g、5mmol)の溶液に数回に分けて加え、混合物を室温で2時間撹拌した。6−クロロ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.44g、1.68mmol)を混合物に加え、得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。濃縮した後、水(20mL)を残留物に加え、溶液を塩酸水溶液(6N)で酸性化し、次に酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を与えた。残留物を分取TLC(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)により精製して、標的化合物(0.07g、14%)を与えた。MS(EI):m/e=285.1[MH+]。
DMF(157μL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(10mg、35μmol)、N,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2、3.68mg、42.2mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(11mg、70μmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12mg、70μmol)及びDIEA(18.2mg、24μL、141μmol)の溶液を、周囲温度で2日間撹拌した。反応混合物を氷水/1N HCl(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出し、氷水/ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物24mgを与え、これをTLC(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc 1:1、DCM/EtOAc 1:1で溶離)により精製して、標記化合物(11mg、89%)を明黄色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=354.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をジメチルアミン塩酸塩(CAN 506-59-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明黄色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=312.4[MH+]。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
乾燥塩化メチレン400mL中の5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 29682-15-3、50g、0.23mol)とm−CPBA(CAN 937-14-4、80g、0.46mol)との混合物を、60℃に20時間加熱した。その後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離)により精製して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物、5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(30g、0.13mol)を三塩化ホスホリル(CAN 10025-87-3、80mL)に0℃で1時間かけて加え、次に混合物を95℃に1時間加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、残留物を水(50mL)に溶解し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を蒸発乾固させ、生成物を白色の固体(19g、59%)として得た。MS(EI):m/e=249.9[MH+]。
水素化ナトリウム(4.83g、0.12mol)をシクロプロパンメタノール(CAN 2516-33-8、30g)に0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に混合物に、メチル5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3g、12.75mmol)を加えた。得られた溶液を90℃に2時間加熱した。次に混合物を蒸発乾固させ、残留物を水40mLに溶解し、塩酸(3N)でpH=4に調整し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、次に蒸発乾固させて、生成物を白色の固体(2.5g、76.7%)として得た。MS(EI):m/e=272.0[MH+]。
トルエン/水(20/1v/v、30mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1.5g、5.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235-57-9、0.57g、7mmol)、パラジウムジアセタート(CAN 3375-31-3、62mg、0.28mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(CAN 2622-14-2、154mg、0.1mmol)及びリン酸カリウム(4.1g、19mmol)の混合物を、100℃に一晩加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させ、水30mLに溶解し、酢酸エチル(30mL)で抽出し、有機層を滴下した。水層をpH=3に調整し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、この有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.96g、75%)を白色の固体として得た。MS(LC/MS):234.1[MH+]。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸をN,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=303.4[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(200mg、846μmol;CAN 959958-25-9)及び粉末の水酸化カリウム(190mg、3.38mmol)をDMSO(1.93mL)と合わせて、無色の溶液を与え、これを周囲温度で15分間撹拌した後、テトラヒドロ−2−フランメタノール(130mg、123μL、1.27mmol、CAN 97-99-4)を加え、撹拌を周囲温度で1日続けた。反応混合物を、氷水と1M NaOHとの混合物に注ぎ、t−ブチルメチルエーテル(2×25mL)で抽出し、氷水/ブラインで洗浄した。水相を合わせ、氷/1N HClで酸性化し、酢酸イソプロピル(2×30mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(254mg、99%)を明褐色の油状物として与えた。MS(ESI):301.8[M−H]−。
酢酸パラジウム(II)(1.19mg、5.3μmol)、ブチルビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル)−ホスフィン(2.85mg、7.94μmol、CAN 321921-71-5)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(39.6mg、267μmol)及び炭酸セシウム(259mg、794μmol)を合わせ、白色の固体を与えた。この固体に、トルエン(2.02mL)/水(224μL)中の5−ブロモ−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(80mg、265μmol)の脱気した溶液を、セプタムキャップを通して加えた。反応混合物を120℃に加熱し、20時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を水(2mL)で希釈し、氷水/ブライン/1N HCl 20mLに注ぎ、酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出し、氷水/ブライン 20mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明褐色の油状残留物を与え、これを分取TLC(シリカゲル、2.0mm、DCM/MeOH、49:1)により精製した。標記化合物(25mg、36%)を明黄色の液体として単離した。MS(ESI):262.0[M−H]−。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸をN,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=333.5[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
NaCN(4g、82mmol)をDMSO(100mL)中の3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−ピリジン(4g、21mmol)の溶液に加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、H2O(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.6g、15%)を白色の固体として与えた。MS(EI):m/e=197.0[M+H]+。
5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.5g、2.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235-57-9、0.36g、4mmol)、Pd2(dba)3(CAN 411235-57-9、0.1g、0.2mmol)、キサントホス(CAN 161265-03-8、0.15g、0.26mmol)及びCs2CO3(1.1g、3mmol)を、窒素雰囲気下、1,4−ジオキサン(30mL)に懸濁した。混合物を110℃で12時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.3g、75%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=159.2[M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中の5−シクロプロピル−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.2g、1.3mmol)とm−CPBA(0.5g、3mmol)との混合物を、60℃で12時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.2g、91%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=175.0[M+H]+。
トリフルオロ無水酢酸(CAN 457-25-0、1mL)を、CH2Cl2(10mL)中の5−シクロプロピル−6−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.2g、1.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次に6N NaOH水溶液(10mL)とCH2Cl2(10mL)とに分配した。水相をCH2Cl2で数回洗浄し、合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、塩化メチレン中1%メタノールで溶離)により精製して、標記化合物(0.1g、50%)を黄色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=175.2[M+H]+。
THF(10mL)中の5−シクロプロピル−6−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.1g、0.6mmol)、CBr4(0.8g、1.2mmol)、PPh3(0.3g、1.2mmol)の溶液を、40℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.1g、74%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=236.9[M+H]+。
1.4−ジオキサン(10mL)中の6−ブロモメチル−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボニトリル(0.1g、0.4mmol)、4−フルオロ−ベンジルボロン酸(CAN 1765-93-1、0.1g、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4、50mg、0.068mmol)、Cs2CO3(0.2g、0.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3g、石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(80mg、75%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=253.2[M+H]+。
H2O(10mL)中の5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニトリル(0.08g、0.3mmol)及びNaOH(0.05g、1.2mmol)の溶液を、90℃で2時間撹拌した。1M HClでpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.06g、70%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=272.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸をN,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=341.1[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリン酸
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(2g、8.46mmol;CAN 959958-25-9)、2−メチルプロパン−1−チオール(915mg、1.1mL、10.2mmol)及び炭酸セシウム(6.89g、21.1mmol)を、DMSO(100mL)に懸濁した。反応混合物を150℃に加熱し、1日撹拌し、氷水/1N HCl(100mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(2.49g、51%)を橙色の固体として与え、これを更に精製せずに次の工程で用いた。MS(EI):m/e=288.4[M−H]−。
5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリン酸(500mg、1.72mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、黄色の溶液を与えた。硫酸(169mg、92.3μL、1.72mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、1日撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水/ブライン(25mL)に注いだ。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出し、氷水/ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の油状物として与えた。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中0%〜15%EtOAc)により精製して、標記生成物(205mg、39%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=306.3[M+H]+。
5−ブロモ−6−(イソブチルチオ)ピコリン酸メチル(30mg、98.6μmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却した。3−クロロベンゾペルオキシ酸(34.0mg、197μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1日撹拌し、氷水(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。抽出物を10%Na2S2O3水溶液(15mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(30mL)で逆抽出した。合わせた有機層を10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色の固体として与えた。シリカゲル(3g、ヘプタン/EtOAc 1:1)を通して濾過し、標記化合物(19mg、70%)を白色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=338.3[M+H]+。
5−ブロモ−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸メチルを出発物質として用い、実施例3c)に記載の手順と同様にして、標記化合物を調製した。MS(EI):m/e=284.3[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸をN,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として与えた。MS(EI):m/e=353.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をN−エチル−2−メチルプロパン−2−アミン(CAN 4432-77-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=368.5[MH+]。
シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルアミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンアミン(CAN 153209-97-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を副産物として無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=368.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(CAN 1177316-77-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=384.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラート(CAN 1359655-43-8)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=366.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラート(CAN 1159599-99-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=366.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−メチル−アミノ}−2−メチル−プロピルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパン−1−オール(CAN 27646-80-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=636.3[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)5−ブロモ−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸
5−ブロモ−6−クロロピコリン酸(5g、21.1mmol;CAN 959958-25-9)をDMSO(100mL)に溶解し、無色の溶液を与えた。この溶液に水酸化カリウム(4.75g、84.6mmol)を加えた。反応混合物は白色の懸濁液になり、これを15分間撹拌した。次に1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(2.41g、1.92mL、21.1mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1日撹拌し、氷水/1N HCl(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×400mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(200mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(6.9g、定量)を橙色の固体として与えた。MS(EI):m/e=312.3[M−H]−。
5−ブロモ−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸(2g、6.37mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(952mg、6.43mmol)、炭酸セシウム(6.22g、19.1mmol)及び酢酸パラジウム(II)(28.6mg、127μmol)を、アルゴン雰囲気下、トルエン(55mL)及び水(6.11mL)に懸濁した。ブチル−1−アダマンチルホスフィン(68.5mg、191μmol)を加え、反応混合物を120℃に1日加熱し、氷水/1N HCl(150mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.38g、79%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=276.2[M+H]+。
5−シクロプロピル−6−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルオキシ)ピコリン酸を2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパン−1−オール(CAN 27646-80-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=345.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4,4−ジメチルオキサゾリジン(CAN 51200-87-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=368.5[MH+]。
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
a)6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸
6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(CAN 855915-21-8)を(テトラヒドロフラン−2−イル)メタノール(CAN 97-99-4)と、水酸化カリウムの存在下、実施例4a)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として生成した。MS(EI):m/e=290.0[MH+]。
6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸をN,2−ジメチルプロパン−2−アミン(CAN 94896-77-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=361.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド
a)6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))及び1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(CAN 112738-68-8)を出発物質として用い、実施例47b)に記載の手順と同様にして、標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=392.4[M+H]+。
DMF(0.2mL)中の6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド(20mg、51.1μmol)及び水素化ナトリウム(3.3mg、76.7μmol)の溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。ヨードメタン(14.5mg、6.38μL、102μmol)を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を氷/飽和NaHCO3水溶液(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥させた。褐色の粗油状物を分取TLC(シリカゲル、1mm、ヘプタン/EtOAc 4:1、EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(13mg、63%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=406.4[MH]+。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3,3−ジメチルモルホリン(CAN 59229-63-9)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=382.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=366.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−(2−メトキシエチルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(CAN 1156380-97-0)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=414.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をN−(2−メトキシエチル)−2−メチルプロパン−2−アミン(CAN 22687-22-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=398.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド
DMF(150μL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピコリンアミド(実施例16a)、15mg、38μmol)及びナトリウム2−メチルブタン−2−オラート(5mg、46μmol)の溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。ヨードエタン(9mg、7μL、58μmol)を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を氷/飽和NaHCO3水溶液(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥させた。粗生成物を分取TLC(シリカゲル、1mm、ヘプタン/EtOAc 2:1、EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(12mg、75%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=420.2[MH]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ピコリンアミド(実施例16a)を(クロロメチル)ベンゼン(CAN 27987-13-9)と、水素化ナトリウムの存在下、実施例16b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=482.4[MH]+。
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−(tert−ブチルアミノ)酢酸エチル(CAN 37885-76-0)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=426.5[MH+]。
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸
1N NaOH水溶液(164μL、164μmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.2mL)及び水(0.05mL)の混合物中の2−(N−tert−ブチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリンアミド)酢酸(実施例23、58mg、136μmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を氷水/0.1N HCl水溶液(25mL)とEtOAc(25mL)とに分配した。水層をEtOAc(25mL)でもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥に至らし、標記化合物(51mg、128μmol、94%)を明黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=398.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をN−ベンジル−2−メチルプロパン−2−アミン(CAN 3378-72-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=430.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸(実施例24)をMeOH中のメタンアミン(CAN 74-89-5)の2M溶液と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=411.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸(実施例24)をジメチルアミン塩酸塩(CAN 506-59-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=425.5[MH+]。
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3,3−ジメチルピペラジン−2−オン塩酸塩(CAN 1104383-07-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=395.4[MH+]。
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジエチル−ピペラジン−2−オン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3,3−ジメチルピペラジン−2−オン塩酸塩(CAN 907973-05-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=423.4[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例6d))を2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=365.5[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン
5−シクロプロピル−6−(イソブチルスルホニル)ピコリン酸(実施例6d))を、4,4−ジメチルオキサゾリジン(CAN 51200-87-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=367.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−メチル−アミド
a)(S)−tert−ブチル1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート
アセトニトリル(200mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロプロピルプロパン酸(CAN 89483-06-7、10g、44mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(CAN :24424-99-5、14.28g、66mmol)及びピリジン(2.4mL)の混合物を、室温で20分間撹拌した。アンモニア(10mL)を20分間で滴下した。得られた反応混合物を4時間撹拌した。減圧下で溶媒の大部分を除去する間に、生成物が沈殿し、固体を濾別し、アセトニトリル(20mL)で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物(7.73g、78%)を白色の固体として与えた。MS(EI):m/e 251.2[M+Na]+。
塩化メチレン(50mL)中の(S)−tert−ブチル1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イルカルバマート(3.7g、16mmol)及びトリエチルアミン(6.55g、65mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(6.81g、32mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温に温まるにまかせ、4時間撹拌した。混合物を水(150mL)、クエン酸(150mL、5M)及びブライン(150mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物(3.31g、97%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e 233.1[M+Na]+。
炭酸カリウム(2.18g、16mmol)を水(8mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、16mmol)を加えた。エタノール(24mL)中の(S)-tert−ブチル1−シアノ−2−シクロプロピルエチルカルバマート(3.31g、16mmol)の溶液をそこに加え、得られた反応混合物を72時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、次に濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の固体(3.61g、94%)として生成した。MS(EI):m/e 244.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の酢酸(0.224g、4mmol)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.6g、4mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。(S,Z)−tert−ブチル1−アミノ−3−シクロプロピル−1−(ヒドロキシイミノ)プロパン−2−イルカルバマート(0.84g、3mmol)を加え、混合物を120℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)により精製して、標記化合物(0.5g;54%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e 290.1[M+Na]+。
飽和塩酸(10mL)中の(S)−tert−ブチル2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチルカルバマート(0.5g、2mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次に水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、2M 水酸化ナトリウム溶液でpH=9〜10に調整した。次にこれを酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色の固体(0.25g、80%)として与えた。MS(EI):m/e 168.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミンと、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を得た。MS(EI):m/e=434.2[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミドをヨウ化メチル(CAN 74-88-4)と、水素化ナトリウムの存在下、実施例16b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=448.2[MH]+。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−メチル−アミド
a)5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミド
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(これは、例えば、5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例4b)と同様の方法で調製することができる)を、シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチルアミン(これは、例えば、(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチルアミン(実施例32e)と同様の方法で調製することができる)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=413.1[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−アミドをヨウ化メチル(CAN 74-88-4)と、水素化ナトリウムの存在下、実施例16b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=427.2[MH]+。
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド
a)3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−アミン
メタノール(11.1mL)中の3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−オン(0.85g、5.2mmol;CAN 138835-88-8)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、19.2mmol)及び酢酸アンモニウム(1.28g、16.6mmol)の懸濁液を、70℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留油状物をEtOAcと1M HCl水溶液とに分配した。水層を10%NaOH水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び蒸発により標記化合物(233mg、27%)を褐色の油状物として与え、これは次の反応工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=166.2[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))及び3−メチル−1−(ピリダジン−3−イル)ブタン−1−アミンを出発物質として用い、実施例47b)と同様にして、標記化合物を合成した。生成物を、溶離剤としてヘプタン、エタノール及び2−プロパノールの混合物を用いるReprosil Chiral NRのキラルクロマトグラフィーにより単離した。(+)−エナンチオマーを単離した。MS(EI):m/e=432.5[MH+]。
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミドをヨウ化メチル(CAN 74-88-4)と、水素化ナトリウムの存在下、実施例16b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=446.2[MH]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−(tert−ブチルアミノ)アセトアミド(207925-15-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=397.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
a)2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)プロパン−2−アミン
DMF(200μL)中の2−メチルプロパン−2−アミン(75-64-9、141mg、202μL、1.92mmol)及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(3914-42-9、50mg、377μmol)の懸濁液を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。粗生成物を分取TLC(シリカゲル1mm、EtOAc/ジエチルアミン 95:5、DCM/EtOAc 1:1で溶離)により精製して、標記化合物(45mg、71%)を黄色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=170.2[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−メチル−N−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)プロパン−2−アミンと、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=436.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3−メチルピロリジン−3−オール(125032−87−3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=368.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンオキサラート(90207-55-9)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=380.3[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をN−エチル−2−メトキシエタンアミン(34322-82-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=370.6[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミド
a)2−メチル−N−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン塩酸塩
2−メチルプロパン−2−アミン(75-64-9、281mg、404μL、3.85mmol)と5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾール(57235-84-4、100mg、754μmol)との混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物(112mg、72%)を黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=169[M+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−メチル−N−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)プロパン−2−アミン塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=436.5[MH+]。
N−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をN−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド(79286-74-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=395.5[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5g))を4,4−ジメチル−ピペリジン(4045−30−1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=367.5[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例4b))を4,4−ジメチル−ピペリジン(4045-30-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=359.6[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5g))を4,4−ジメチルオキサゾリジン(CAN 51200-87-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=355.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(380228-03-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=420.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン(84025-81-0)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=382.5[MH+]。
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
a)6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸との混合物
DMSO(16mL)中の6−クロロ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1221171-90-9、1.0g、4.14mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.93g、16.6mmol)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。この懸濁液に、シクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。更なるシクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加え、撹拌を50℃で4時間続けた。混合物を冷却し、冷却しながら、2N 水酸化ナトリウム溶液(50mL)に加え、TBMEと1N 水酸化ナトリウム溶液とに分配した。有機相を廃棄し;水相をプールし、2N 塩酸で酸性化し、TBMEで抽出した。有機相をプールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。明褐色の固体の粗物質(1.05g)を用い、6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(NMRにより約7/3)との混合物を含有していた。LC−MS(UVピーク面積、ESI)48.8%、228.0425[MH+]、51.2%,278.0628[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例47a、50mg、180μmol)を、DMF(2mL)に溶解した。TBTU(63.7mg、198μmol)、DIEA(154μL、902μmol)及び2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6、24μL、198μmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(3mL)及び1N 水酸化ナトリウム溶液(2mL)を加え;混合物をChemElut(登録商標)に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタンの勾配)により精製して、標記化合物(17mg、31%)をオフホワイトのロウ状物として与えた。LC−MS(UVピーク面積、ESI)97%、309.1367[MH+]。
(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例47a、50mg、180μmol)及び4,4−ジメチル−オキサゾリジン(CAN 51200-87-4;28.4μL(75%)、198μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、無色の油状物として単離した(24mg、37%)。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、361.1370[MH+]。
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例47a、50mg、180μmol)及び4,4−ジメチル−オキサゾリジン(CAN 51200-87-4;28.4μL(75%)、198μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして、標記化合物を合成して、無色の油状物として単離した(13mg、23%)。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、311.1158[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロピル−アミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸及び1−(4−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン(CAS 387358-46-5)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして、標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=449.6[MH+]。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−ホルミル−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
a)6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−((3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)ピコリンアミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b)をC−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−メチルアミン塩酸塩(CAS944905-93-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=434.5[MH+]。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−((3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)ピコリンアミドを出発物質として用い、実施例47b)に記載の手順と同様にして標記化合物を合成した。MS(EI):m/e=326.1[M+H]+。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例1b)及びN−メチルアニリン2,2,2−トリフルオロ酢酸(CAS 29885-95-8)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=374.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例1b)及び(S)−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メタノール塩酸塩(CAS 623583-10-8)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=404.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル−アミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例1b)及びN,1,4−トリメチル−1H−ピラゾール−3−アミン(これは、周囲温度で、ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムによる還元を介して3−ホルミルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(CAN 114936-04-8)から調製することができる)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=392.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例1b)及び2,2−ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=382.5[MH+]。
(R)−2−tert−ブチル−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−メチル−イミダゾリジン−4−オン
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリン酸(実施例1b)及びN−メチルアニリン2,2,2−トリフルオロ酢酸(CAS 101143-57-1)を出発物質として用い、実施例47b)と同様にして標記化合物を合成し、無色の油状物として単離した。MS(EI):m/e=423.5[MH+]。
(4−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−4−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4−アザスピロ[2.4]ヘプタン(95442-76-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=364.5[MH+]。
3−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペリジン−4−イル}−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−オン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を5,5−ジメチル−3−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=463.6[MH+]。
(1S,4R)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1S,4R)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(175275-72-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=364.5[MH+]。
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(426844-51-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=417.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4−メチルピペリジン−4−オール塩酸塩(586375-35-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=382.6[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1S,4S)−2−チア−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(125136-43-8)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=382.5[MH+]。
((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1S,4S)−2−ベンジル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二臭化水素酸塩(116258-17-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=455.7[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−メチル−3−フェニルピペリジン(70769-67-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=442.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を、(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(31560-06-2)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=366.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2,2−ジメチルピペリジン−4−オール(937681-12-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=396.6[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−2−フェニル−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−フェニルピペリジン−3−カルボン酸エチル(54529-38-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=500.2[MH+]。
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、50mg、214μmol)及び(2S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩(CAN 426844-51-1;44mg、236μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成し、オフホワイトの固体(63mg、80%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、366.1629[MH+]。
(2S,4S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、50mg、214μmol)及び(2S,4S)−4−フルオロ−2−ピロリジンカルボキシアミド塩酸塩(1:1)(CAN 426844-23-7;40mg、236μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成し、オフホワイトの固体(68mg、91%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、348.1721[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロール−5−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピロール(1214875-23-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=380.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジオキソ−2λ6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,2−ジオキシド(1263182-09-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=414.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−カルバモイル−エチル)−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3−(tert−ブチルアミノ)プロパンアミド(289656-97-9)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=411.6[MH+]。
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、40mg、171μmol)及び(2S)−2−ピロリジンカルボキシアミド(CAN 7531-52-4;21.5mg、189μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体(49mg、87%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、330.1818[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩(851325-42-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS(EI):m/e=507.6[MH+]。
(S)−1−{5−シクロプロピル−6−[(R,S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピリジン−2−アルボニル}−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例4b))を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=396.5[MH+]。
(S)−1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5g))を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=404.5[MH+]。
(+)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4,4−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例90d)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルHPLC(Reprosil Chiral NR)により分離した。(+)エナンチオマーを黄色の固体として単離した。MS(EI):m/e=409.6[MH+];α20 D(DMSO)=+19.3°。.
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4,4−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例90d)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルHPLC(Reprosil Chiral NR)により分離した。(−)エナンチオマーを黄色の固体として単離した。MS(EI):m/e=409.6[MH+];α20 D(DMSO)=−29.3°。
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(851233-67-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=397.5[MH+]。
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(426844-23-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=399.4[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド
a)シクロプロピル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミン
シクロプロパンアミン(765-30-0、194mg、236μL、3.39mmol)と2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(3914-42-9、90mg、679μmol)との混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷水/飽和Na2CO3水溶液 1/1(20mL)及びEtOAc(30mL)に溶かした。層を分離し、水層をEtOAc(30mL)でもう一度抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥させて、標記化合物(36mg、35%)を黄色の油状物として与え、これは次の反応工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=154.2[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をシクロプロピル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミンと、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=420.6[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−メタノン
a)1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オール塩酸塩
ジオキサン(0.3mL)中の3−ヒドロキシ−1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(CAN 1331825-50-3、33mg、136μmol)とジオキサン中のHClの4M溶液(339μL、1.36mmol)との混合物を、周囲温度で3時間撹拌し、標記化合物(14mg、58%)を明褐色の油状物として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=144.2[(M−Cl)H+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−3−オール塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS(EI):m/e=410.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(7−ヒドロキシ−5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン
a)7−ヒドロキシ−5−オキサ−2−アゾニア−スピロ[3.4]オクタン塩酸塩
7−ヒドロキシ−5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボン酸tert−ブチル(これは、A. I. Moskalenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry,47(7), 1091-1096; 2011に記載されているように、3−オキソアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAN 398489-26-4)から出発して、3−ヒドロキシ−1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチル(CAN 1331825-50-3)と同様にして調製することができる)を、実施例82a)に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のHClの4M 溶液で処理して、標記化合物を無色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=130.2[(M−Cl)H+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−7−オール塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。MS(EI):m/e=396.5[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
a)5−ブロモ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸
DMF(90mL)及びTHF(30mL)中の6−クロロ−5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸(CAN 959958-25-9、1.7g、7.19mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(2.02g、18.0mmol)及び2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール(5.73mL、57.5mmol)を加えた。混合物を140℃で4日間撹拌し、冷却し、氷水(100mL)に注いだ。2M 塩酸(15mL)を加えてpHを2〜3に調整し、混合物をTBMEで抽出し、有機層を水で2回洗浄し、プールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタンの勾配)により精製して、標記化合物(548mg、22%)を明褐色の固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、347.9306[M−H−]。
トルエン/水(20/1v/v、10.5mL)中の5−ブロモ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(501mg、1.43mmol)、シクロプロピルボロン酸(CAN 411235-57-9、184mg、2.15mmol)、パラジウムジアセタート(CAN3375-31-3、16.1mg、71.6μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(CAN 2622-14-2、8.03mg、28.6μmol)及びリン酸カリウム(1.06g、5.01mmol)の混合物を、100℃で22時間撹拌した。冷却した後、混合物を氷水(80mL)に注いだ。2M 塩酸(25mL)を加え、混合物をTBMEで抽出し、有機層を水で2回洗浄し、プールし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタンの勾配)により精製して、標記化合物(340mg、76%)をオフホワイトの固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.6%、310.0513[M−H−]。
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(40mg、129μmol)及び2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6;18μL、141μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成し、明褐色の油状物(41mg、81%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、393.1611[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(54745-74-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=380.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1R,5S)−3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(1R,5S)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(904316-92-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=380.6[MH+]。
(R)−1−[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(30mg、96μmol)及び(2R)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 1315053-41-8;19.8mg、106μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体(38mg、89%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)97%、444.1155[MH+]。
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、100mg、429μmol)及び2−ピペリジンカルボキシアミド(CAN 19889-77-1、60.4mg、472μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体(135mg、92%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、344.1972[MH+]。
4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、100mg、429μmol)及び3−チオモルホリンカルボキシアミド(CAN 103742-31-0、68.9mg、472μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、白色の固体(119mg、77%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、362.1540[MH+]。
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
a)4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
乾燥ジオキサン(29mL)及び水(24mL)中の4,4−ジメチル−プロリン(1.7g、11.8mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液(9mL)を加え、続いてジオキサン(5mL)に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル(1.80g、8.2mmol)を周囲温度でゆっくりと加えた。更なる1N 水酸化ナトリウム溶液(3mL)を加え、混合物を一晩撹拌した。更なる、ジオキサン(5mL)に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル(1.80g、8.2mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。混合物を濃縮し、1N 重亜硫酸ナトリウム溶液(22mL)を加え、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ヘプタンの添加によりジエチルエーテルから結晶化させ、減圧下で乾燥させて、標記化合物(2.54g、89%)を白色の結晶質固体として与えた。MS(ESI)242.0[M−H−]。
THF(20mL)中の4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(2.0g、8.22mmol)の溶液を、0℃に冷却した。冷却溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.2g、10.4mmol)及びジイソプロピルカルボジイミド(1.32g、10.4mmol)を加えた。冷却装置を取り外し、混合物を室温で3時間撹拌した。ウレアを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと冷水とに分配し;有機相を冷ブラインで洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル 9:1)により精製して、標記化合物(1.95g、70%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI)341.1[MH+]。
DCM(20mL)中の4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(1.9g、5.58mmol)の溶液を、0℃に冷却した。気体アンモニアを、冷溶液に15分間泡立て入れ、冷却下、撹拌を1時間続けた。スクシンイミドを濾別し、DCMで洗浄し、濾液を酢酸エチルと冷ブラインとに分配し;有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.33g、98%)を無色の泡状物として与えた。MS(ESI)243.1[MH+]。
ジオキサン(5mL)中の2−カルバモイル−4,4−ジメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.2g、4.95mmol)の溶液を、10℃に冷却した。ジオキサンに溶解した塩化水素(10mL、6.4N)を加え、混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(50mL)を加えて生成物を完全に沈殿させ、これを濾過し、乾燥させて、標記化合物(0.84g、95%)を無色の固体として与えた。MS(ESI)143.0[MH+]。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、100mg、429μmol)及び4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(84.3mg、472μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成して、白色の泡状物(145mg、95%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、358.2124[MH+]。
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド(実施例88)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中25%エタノール)により分離した。(+)エナンチオマー(47mg、40%)を白色の固体として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、344.1976[MH+];(+)エナンチオマー、約100%ee;α20 D(MeOH)=+24.8°。
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド(実施例88)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中25%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(47mg、40%)を白色の固体として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、344.1966[MH+];(−)エナンチオマー、約100%ee;α20 D(MeOH)=−26.5°。
(−)−4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド
4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド(実施例89)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中30%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(49mg、47%)を白色の固体として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、362.1541[MH+];(−)エナンチオマー、約100%ee。
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(実施例90e)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中20%エタノール)により分離した。(+)エナンチオマー(65mg、49%)を白色の泡状物として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、358.2125[MH+];(+)エナンチオマー。約79%ee;α20 D(MeOH)=+56.9°。
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(実施例90e)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中20%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(50mg、38%)を白色の泡状物として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、358.2133[MH+];(−)エナンチオマー、約99.5%ee;α20 D(MeOH)=−89.0°。
3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、100mg、429μmol)及び4−チアゾリジンカルボキシアミド(CAN 103749-87-7、62.3mg、472μmol)を出発物質として用い、実施例47bと同様にして標記化合物を合成し、白色の固体(114mg、77%)として単離した。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、348.1377[MH+]。
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例96)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中40%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(48mg、48%)を白色の固体として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)97.9%、348.1378[MH+];(−)エナンチオマー、約100%ee。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例90d))と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=380.6[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩(1359656-11-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=380.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン(176-12-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=394.5[MH+]。
(5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を5−アザスピロ[3.4]オクタン(52876-78-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=378.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315-03-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=360.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(1215071-12-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。MS(EI):m/e=400.5[MH+]。
(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(3659-21-0)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=364.5[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1−シクロプロピル−N−メチルメタンアミン塩酸塩(77335-18-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=352.4[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン(57184-25-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=407.6[MH+]。
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル(179236-79-4)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=422.5[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(79397-50-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=396.5[MH+]。
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))をピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(31166-44-6)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS(EI):m/e=487.5[MH+]。
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル(実施例107)を、実施例24に記載の手順と同様にしてけん化し、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(EI):m/e=394.5[MH+]。
1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5g))を1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(937729-06-1)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=494.6[MH+]。
(−)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4−チアゾリジンカルボキシアミド(CAN 103749-87-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させた。エナンチオマーの混合物をキラルHPLC(Reprosil Chiral NR)により分離した。(−)エナンチオマーを白色の固体として単離した;MS(EI):m/e=399.4[MH+];α20 D(DMSO)=−547.6°。
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル)−メタノン
DCM(0.4mL)中の1−(5−シクロプロピル−6−(4−フルオロベンジル)ピコリノイル)−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(実施例111、19mg、38.5μmol)及び2,2,2−トリフルオロ酢酸(43.9mg、29.5μL、385μmol)の溶液を、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液/氷20mLに注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥させて、標記化合物(14mg、92%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=394.5[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
a)1−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリノイル)ピロリジン−2−カルボン酸
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例108)を、実施例24に記載の手順と同様にしてけん化して、標記化合物を無色の固体として与えた。MS(EI):m/e=382.5[MH+]。
DMF(2mL)中の1−(6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピコリノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(8.6mg、22.6μmol)の氷冷溶液に、カルボニルジイミダゾール(10.2mg、63.1μmol)を加えた。5分後、反応混合物を周囲温度に温め、2時間撹拌した。気体NH3を10分間溶液に泡立て入れ、撹拌を12時間続けた。反応混合物を氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(9mg、定量)を無色のロウ状物として与えた。MS(EI):m/e=381.5[MH+]。
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
DCM(6mL)中の(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例97、60mg、173μmol)の懸濁液に、m−CPBA(65.6mg、380μmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液(3mL)を加え、混合物をChemElut(登録商標)での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM/メタノール 0〜5%)により精製して、標記化合物(21mg、32%)を白色の固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、380.1286[MH+]。
(1S,4R)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド又は(1R,4S)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
DCM(6mL)中の(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例97、60mg、173μmol)の懸濁液に、m−CPBA(65.6mg、380μmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液(3mL)を加え、混合物をChemElut(登録商標)での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM/メタノール 0〜5%)により精製して、標記化合物(30mg、48%)を白色の固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)95.8%、364.1335[MH+]。
(+)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
a)(+)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例96)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中40%エタノール)により分離した。(+)エナンチオマー(34mg、34%)を白色の固体として単離した。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、348.1380[MH+];(+)エナンチオマー、約100%ee。
DCM(6mL)中の(+)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(60mg、173μmol)の懸濁液に、m−CPBA(65.6mg、380μmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液(3mL)を加え、混合物をChemElut(登録商標)での濾過により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、DCM/メタノール 0〜5%)により精製して、標記化合物(31mg、47%)を白色の固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)99.0%、380.1279[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン塩酸塩(1810-13-5)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=410.5[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を2,6−ジメチルモルホリン(141-91-3)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=382.5[MH+]。
(R)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
a)(R)−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩
(R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸(CAN 117918-23-7)を、実施例114b)に記載の手順と同様にして、標記化合物に変換して、無色の固体形態とした。MS(EI):m/e=260[M+]。
(R)−tert−ブチル4−カルバモイル−5,5−ジメチルチアゾリジン−3−カルボキシラートを、実施例82a)に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のHClの4M 溶液で処理し、標記化合物を黄色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=161.2[(M−Cl)H+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(R)−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=427.4[MH+]。
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
a)(S)−5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩
(S)−tert−ブチル5−カルバモイル−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシラート(CAN 1292838-05-1)を、実施例82a)に記載の手順と同様にして、ジオキサン中のHClの4M 溶液で処理し、標記化合物を無色の固体として与え、これは次の工程で使用するのに充分に純粋であった。MS(EI):m/e=143.2[(M−Cl)H+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を(S)−5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(EI):m/e=409.5[MH+]。
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b))を4−チアゾリジンカルボキシアミド(CAN 103749-87-7)と、TBTU及びDIEAの存在下、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=399.5[MH+]。
(2S,4R)−1−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、50mg、214μmol)を(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 796884-06-5、39.8mg、236μmol)と、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(54mg、73%)を白色の固体として得た。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、348.1727[MH+]。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1−オキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
3−クロロ過安息香酸(172mg、994μmol)を、ジクロロメタン(1.8mL)中の3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例122、180mg、452μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム/氷水(1×15mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(メタノール/ギ酸 95/5)により精製して、標記化合物(9mg、5%)を明黄色の固体として得た。MS(EI):m/e=415.4[MH+]。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
3−クロロ過安息香酸(172mg、994μmol)を、ジクロロメタン(1.8mL)中の3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド(実施例122、180mg、452μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム/氷水(1×15mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(メタノール/ギ酸 95/5)により精製して、標記化合物(9mg、5%)を明黄色の固体として与えた。MS(EI):m/e=431.4[MH+]。
(2S,4R)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、25mg、87.9μmol)を(2S,4R)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 796884-06-5、17.8mg、106μmol)と、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(17mg、49%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=399.4[MH+]。
(−)−3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
a)O3−tert−ブチルO4−メチル1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−3,4−ジカルボキシラート
3−クロロ過安息香酸(698mg、4.04mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のO3−tert−ブチルO4−メチルチアゾリジン−3,4−ジカルボキシラート(CAN 63664-10-8、0.5g、2.02mmol)の氷冷溶液に加えた。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。更なる3−クロロ過安息香酸(349mg、2.02mmol)を加え、撹拌を周囲温度で12時間続けた。反応混合物を氷水/飽和NaHCO3溶液(50mL)に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与え、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、120分間でヘプタン/AcOEt 0〜20%)により精製して、標記化合物(362mg、64%)を無色の液体として得た。MS(ESI)m/e=180.1[MH−Boc+]。
THF(3.5mL)及び水(1.05mL)中のO3−tert−ブチルO4−メチル1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−3,4−ジカルボキシラート(実施例127a、0.35g、1.25mmol)及び水酸化リチウム水和物(63.1mg、1.5mmol)の溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を氷/0.1N HCl(25mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(306mg、92%)を無色の泡状物として与えた。MS(ESI)m/e=264.05[M−H−]。
カルボニルジイミダゾール(520mg、3.21mmol)を、DMF(1mL)中の3−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸(実施例127b、304mg、1.15mmol)の氷冷溶液に加えた。5分後、混合物を周囲温度に温め、2時間撹拌した。温度を20℃未満に保持しながら、気体NH3を溶液に10分間泡立て入れた。撹拌を周囲温度で12時間続けた。反応混合物を氷/水/1N HCl 30mLに注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(197mg、65%)を白色の固体として与えた。MS(ESI)m/e=263.1[M−H−]。
ジオキサン中のHClの4M 氷冷溶液(4.73mL、18.9mmol)を、ジクロロメタン(10.2mL)中の4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル(実施例127c、500mg、1.89mmol)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で4日間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、標記化合物(388mg、定量)を白色の固体として生成し、これを更に精製せずに次の工程で用いた。MS(ESI)m/e=198.99[M−H−]。
THF(20mL)中の6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、200mg、704μmol)、1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩(実施例127d、169mg、844μmol)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(212mg、774μmol)及びDIEA(273mg、361μL、2.11mmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷/飽和NaHCO3水溶液(75mL)及びEtOAc(75mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(75mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/0.1N HCl(75mL)及び氷/ブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して黄色の固体を与え、これをEtOAc(3mL)から再結晶化させた。粗生成物をキラルHPLC(Reprosil Chiral NR、EtOH/ヘプタン 40%/60%)により精製して、標記化合物(63mg、21%)を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=431.3[MH+]。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
a)6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸
窒素雰囲気下、3−メトキシアゼチジン(38mg、0.44mmol)、BINAP(23mg、0.037mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.02mmol)及びCs2CO3(240mg、0.735mmol)を、トルエン(4mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-37-1、100mg、0.37mmol)の溶液に加えた。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。1N HClの添加により、水層をpH2に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。石油エーテル/酢酸エチル=1/2を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、標記化合物(35mg、34%)を黄色の固体として与えた。LC−MS:265.2[MH+]。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例128a、30mg、108μmol)を1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩(実施例127d、26.0mg、129μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(15mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e=425.5[MH+]。
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415899-53-4、15mg、57μmol)を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、10.6mg、57μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(6mg、21%)を明黄色の油状物として得た。LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、396.1740[MH+]。
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
a)1−(2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)シクロブタノール
THF(50mL)中のモレキュラーシーブ(4Å)及び3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルピリジン(CAN 185017-72-5、5g、24.2mmol)の懸濁液を、−15℃に冷却した。THF中の1.3M イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムの錯体溶液(19.6mL、25.4mmol)を30分以内に加えた。撹拌を−15℃で1時間続けた。シクロブタノン(1.87g、2.00mL、26.6mmol)をゆっくりと加えた。撹拌を−15℃で2時間、0℃で更に2時間続けた。水(2.5mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、140g、120分間でヘプタン/EtOAc 0〜40%)により精製して、標記化合物(3.33g、70%)を白色の固体として得た。MS(ESI):m/e=198.1[MH+]。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.22g、1.00mL、7.57mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の1−(2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)シクロブタノール(実施例130a、1g、5.06mmol)の氷冷溶液に、温度を5℃未満に保持しながら、加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、氷水/飽和Na2CO3水溶液(35mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、氷水/ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、75分間でヘプタン/EtOAc 0〜10%)により精製して、標記化合物(939mg、93%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI):m/e=200.3[MH+]。
3−クロロベンゾペルオキシ酸(173mg、1.00mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の2−クロロ−3−(1−フルオロシクロブチル)−6−メチルピリジン(実施例130b、100mg、501μmol)の溶液に二分割して加えた。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、10%Na2S2O3水溶液(30mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及び氷水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(81mg、74%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/e=216.3[MH+]。
トリフルオロ無水酢酸(1.27g、840μL、6.04mmol)を、ジクロロメタン(10.9mL)中の2−クロロ−3−(1−フルオロシクロブチル)−6−メチルピリジン1−オキシド(実施例130c、869mg、4.03mmol)の溶液に氷冷下で加えた。混合物を周囲温度で72時間撹拌した。氷浴冷却の際に、5N NaOH溶液(1mL)を、その後、氷水(20mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、120分間でヘプタン/EtOAc 0〜40%)により精製して、標記化合物(279mg、32%)を明黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/e=216.3[MH+]。
リン酸塩緩衝水溶液(pH=6.7、0.7mL)及びTEMPO(2.54mg、16.2μmol)を、アセトニトリル(1mL)中の(6−クロロ−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−イル)メタノール(実施例130d、50mg、232μmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を35℃に温めた。水150μL中の塩化ナトリウム(52.4mg、464μmol)の溶液及び水100μL中の次亜塩素酸ナトリウム(2.66mg、2.19μL、4.64μmol)の溶液を、30分間かけて同時に加えた。撹拌を35℃で20時間続けた。水(40mL)及び2N NaOH溶液(8mL)を加えた。混合物を氷冷Na2SO3溶液(水30mL中Na2SO3 1.62g)に注ぎ、周囲温度で30分間撹拌した。氷冷下、2N HCl 25mL溶液で混合物を酸性化し、EtOAc 100mLとTHF 20mLとの混合物で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、標記化合物(66mg、90%)を黄色の油状物として与えた。MS(ESI):m/e=230.4[MH+]。
粉末の水酸化カリウム(240mg、4.28mmol)を、DMSO(7.86mL)中の6−クロロ−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例130e、393mg、1.71mmol)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。シクロプロピルメタノール(136mg、153μL、1.88mmol)を加え、撹拌を60℃で5時間続けた。更なるシクロプロピルメタノール(68mg、76μL、94mmol)を加え、混合物を周囲温度で14時間撹拌し、氷/ブライン(100mL)に注ぎ、TBME(2×100mL)で抽出した。1N HClで水層を酸性化し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を氷/ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー(SiO2 20g、75分間でジクロロメタン/MeOH 0〜3%)により精製して、標記化合物(65mg、31%)を無色の油状物として与えた。MS(ESI)m/e=264.5[M−H−]。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例130f、20mg、49.8μmol)を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、11.1mg、59.7μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(18mg、91%)をオフホワイトの固体として与えた。MS(EI):m/e=398.4[MH+]。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415899-53-4、50mg、190μmol)を1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩(実施例127d、45.7mg、228μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(7mg、8%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=410.5[MH+]。
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
a)(2S)−tert−ブチル2−カルバモイル−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート
メタノール中のNH3の7M溶液(551μL、3.86mmol)中の(2S)−1−tert−ブチル2−メチル4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(CAN 1430105-48-8、50mg、193μmol)の溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(48mg、定量)を無色の油状物として得た。MS(ESI)m/e=145.2[MH−Boc+]。
ジオキサン中の4M HClの溶液(942μL、3.8mmol)中の(2S)−tert−ブチル2−カルバモイル−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−カルボキシラート(実施例132a、46mg、188μmol)の溶液を、周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(36mg、定量)を明褐色の固体として与えた。MS(ESI)m/e=145.2[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例132b、15.3mg、84.4μmol)と、実施例47b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(22mg、76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e=411.5[MH+]。
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例130f)を1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩(実施例127d)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物を黄色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=412.13[MH+]。
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
a)3−(2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)オキセタン−3−オール
3−ブロモ−2−クロロ−6−メチルピリジン(CAN 185017-72-5、5g、24.2mmol)をオキセタン−3−オン(CAN 6704-31-0、1.75g、1.42mL、24.2mmol)と、実施例130a)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(3.42g、71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=200.5[MH+]。
3−(2−クロロ−6−メチルピリジン−3−イル)オキセタン−3−オール(実施例134a、1.5g、7.51mmol)を三フッ化ジエチルアミノ硫黄と、実施例130b)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(850mg、56%)を無色の液体として得た。MS(ESI):m/e=202.1[MH+]。
2−クロロ−3−(3−フルオロオキセタン−3−イル)−6−メチルピリジン(実施例134b、850mg、4.22mmol)を、実施例130c)に記載の手順と同様にして酸化して、標記化合物(875mg、95%)を明褐色の固体として与えた。MS(ESI):m/e=218.4[MH+]。
2−クロロ−3−(3−フルオロオキセタン−3−イル)−6−メチルピリジン1−オキシド(実施例134c、870mg、4mmol)を、実施例130d)に記載の手順と同様にして転位して、標記化合物(154mg、18%)を無色の液体として与えた。MS(ESI):m/e=218.4[MH+]。
(6−クロロ−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−イル)メタノール(実施例134d、154mg、708μmol)を、実施例130e)に記載の手順と同様にして酸化して、標記化合物(66mg、40%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=232.1[MH+]。
6−クロロ−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例134e、44mg、190μmol)及びシクロプロピルメタノール(CAN 2516-33-8、17.8mg、20.0μL、247μmol)を、DMF(1.32mL)に溶解した。THF(800μL)中のナトリウム2−メチルプロパン−2−オラート(42.0mg、437μmol)の溶液を加え、混合物を50℃に3時間、70℃に更に3時間加熱した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を氷/0.1N HCl(25mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を薄層クロマトグラフィー(SiO2 2mm、ジクロロメタン/MeOH 19:1、EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(11mg、22mg)を無色の油状物として与えた。MS(ESI)m/e=268.2[MH+]。
g)(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例134f、25mg、93.5μmol)を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、20.9mg、112μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(20mg、54%)を無色の油状物として与えた。MS(EI):m/e=400.2[MH+]。
5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド
a)6−カルバモイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチル
5−(tert−ブトキシカルボニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸(CAN 1454843-77-6、112mg、464μmol)を、実施例127c)に記載の手順と同様にしてアンモニアを用いて縮合し、標記化合物(87mg、78%)を無色の液体として与えた。MS(EI):m/e=240.0[M+]。
6−カルバモイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチル(実施例135a、65mg、270μmol)を、実施例132b)に記載の手順と同様にして脱保護化して、標記化合物(55mg、定量)を明黄色の固体として与えた。LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、141.1023[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、18.6mg、106μmol)を5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩(実施例135b、18.6mg、106μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(16mg、56%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=407.3[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−3−イル)エタノール塩酸塩(対応する遊離塩基のCAN: 943906-23-8、14.5mg、70.4μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(14mg、46%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=436.4[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−イル)メタノール塩酸塩(CAN 1260812-78-9、17.4mg、84.4μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(11mg、36%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=436.4[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、40mg、141μmol)を3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(CAN 1334147-81-7、32.4mg、169μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(28mg、47%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e=422.3[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、40mg、141μmol)を3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩(CAN 848192-96-1、30.0mg、169μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(32mg、56%)をオフホワイトの固体として得た。MS(EI):m/e=408.3[MH+]。
(+)−(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、50mg、176μmol)を(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例132b、39.7mg、176μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、キラルHPLCにより精製して、標記化合物(8mg、10%)を白色の固体として得た。LC−MS(UVピーク面積、ESI)93%、411.1854[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、20mg、85.7μmol)を2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−3−イル)エタノール塩酸塩(対応する遊離塩基のCAN:943906-23-8、21.2mg、103μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(16mg、49%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=385.3[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、20mg、85.7μmol)を(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−イル)メタノール塩酸塩(CAN 1260812-78-9、21.2mg、103μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(12mg、36%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=385.3[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、20mg、85.7μmol)を3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(CAN 1334147-81-7、19.7mg、103μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(15mg、47%)を無色の液体として得た。MS(EI):m/e=371.3[MH+]。
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(実施例3c、20mg、85.7μmol)を3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩(CAN 848192-96-1、18.3mg、103μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(7mg、23%)を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=357.3[MH+]。
(6S)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、50mg、176μmol)を5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩(実施例135b、37.3mg、211μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、キラルHPLCにより精製して、標記化合物(12mg、17%)を無色の油状物として得た。MS(EI):m/e=407.3[MH+]。
[(3aR,6aS)−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、30mg、106μmol)を(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール塩酸塩(CAN 57710-36-8、15.8mg、106μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(22mg、55%)を白色の固体として得た。MS(EI):m/e=380.3[MH+]。
(2S)−1−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド
a)5−ブロモ−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル
リチウム2−メチルプロパン−2−オラート(4.17mL、9.18mmol)を、DMF(6.67mL)中の5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチル(CAN 1214353-79-3、1g、3.99mmol)及び2−フルオロエタノール(CAN 371-62-0、332mg、300μL、5.19mmol)の溶液に、周囲温度で30分以内に加えた。反応混合物を70℃に加熱し、6時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、水(5mL)及び2N HCl(5mL)を加えた。混合物を氷/ブライン(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュ−クロマトグラフィー(SiO2 50g、120分間でヘプタン/0〜30%EtOAc)により精製して、標記化合物(132mg、12%)を明褐色の固体として与えた。MS(ESI)m/e=278.0[MH+]
5−ブロモ−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル(実施例147a、130mg、467μmol)を3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315-03-7、66.6mg、514μmol)と、酢酸パラジウム(II)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル及び炭酸セシウムの存在下、実施例1a)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(73mg、54%)を明黄色の固体として与えた。MS(ESI)m/e=291.1[MH+]。
テトラヒドロフラン(500μL)及び水(50.0μL)中の5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸メチル(実施例147b、73mg、252μmol)及び水酸化リチウム水和物(12.7mg、302μmol)の溶液を、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を氷/0.1N HCl(25mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標的化合物(69mg、定量)をオフホワイトの固体として与えた。MS(ESI)m/e=277.1[MH+]。
5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例147c、25mg、90.5μmol)を(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、20.3mg、109μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(16mg、43%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=409.1304[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メタノール(CAN 1268520-93-9、8.87mg、84.4μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(11mg、42%)を無色の液体として得た。MS(ESI):m/e=372.2[MH+]。
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を3−フルオロ−3−メチルアゼチジン塩酸塩(CAN 1427379-42-7、10.6mg、84.4μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(6mg、24%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=356.2[MH+]。
(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、20mg、70.4μmol)を3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 936548-77-5、12.8mg、84.4μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、標記化合物(8mg、30%)を無色の液体として得た。MS(ESI):m/e=382.3[MH+]。
(−)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド
a)4−ホルミル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチル及び4−エチル−2−ホルミル−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
シクロヘキサン中のs−ブチルリチウム(1.13mL、1.58mmol)の溶液を、THF(9.6mL)中の5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチル(CAN 1026796-26-8、240mg、1.22mmol)の溶液に−30℃で5分以内に加えた。5分間撹拌した後、DMF(177mg、188μL、2.43mmol)を加え、−30℃での撹拌を10分間続けた。混合物が周囲温度に温まるにまかせ、撹拌を15分間続けた。反応混合物を氷/飽和NH4Cl溶液(25mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取TLC(SiO2 2mm、ヘプタン/EtOAc 4:1、EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(145mg、53%)を無色の液体として与えた。MS(ESI)m/e=126.1[MH−Boc+]。
4−ホルミル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルと4−エチル−2−ホルミル−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例151a、142mg、630μmol)との混合物を、t−BuOH(3.69mL)及び2−メチル−2−ブテン(1.99mL)に溶解した。水(568μL)中の塩化ナトリウム(114mg、1.26mmol)及びリン酸二水素ナトリウム二水和物(151mg、1.26mmol)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で90分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解した。2N HClの滴下によりpHを3〜4に調整した。混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を氷/ブライン/1M NaOH(20mL)に注ぎ、tBuOMe(2×25mL)で抽出した。水層を氷水/1M HCl(20mL)で酸性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物(155mg、定量)を無色の油状物として得た。
5−tert−ブトキシカルボニル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボン酸と1−tert−ブトキシカルボニル−4−エチル−4−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例151b、152mg、630μmol)を、実施例127c)に記載の手順と同様にしてアンモニアを用いて縮合し、標記化合物(118mg、78%)をオフホワイトの無定形物として与えた。MS(EI):m/e=141.1[MH−Boc+]。
4−カルバモイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸tert−ブチルと2−カルバモイル−4−エチル−4−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルとの混合物(実施例151c、115mg、479μmol)を、ジオキサン中のHClの4M 溶液(2.39mL、9.55mmol)に溶解し、周囲温度で4時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、標記化合物(115mg、定量)を明黄色の油状物として得た。
e)(−)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、80mg、281μmol)を、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド塩酸塩と5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩との混合物(実施例151d、59.7mg、338μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、分取キラルHPLCの後に、標記化合物(10mg、9%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=407.3[MH+]。
(+)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1b、80mg、281μmol)を、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド塩酸塩と5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩との混合物(実施例151d、59.7mg、338μmol)と、実施例127e)に記載の手順と同様にして反応させ、分取キラルHPLCの後に、標記化合物(22mg、19%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):m/e=407.3[MH+]。
薬理試験
下記の試験は、式(I)の化合物の活性を測定するために実施された。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合緩衝液(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のKiは、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、10μM未満、より特に1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性を有し、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)に、10%ウシ胎仔血清を含有し、1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50,000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μLまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μLの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μLの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、下記のように計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(但し、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、式中、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmの緩衝液コントロールである)。cAMP含量は、10μM〜0.13nMのcAMPの標準曲線の関数から決定する。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、テトラヒドロフラニルアルコキシ、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、テトラヒドロピラニルアルコキシ又はハロゲンであり;
R2は、アルキル、ピロリジニル、シクロアルキル、ハロアゼチジニル、ハロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル又はハロオキセタニルであり;
R3及びR4の一方は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてもう一方は、アルキル、アルキルオキシアルキル、(ハロアゼチジニル)(シクロアルキルオキシ)ピリジニルカルボニルオキシアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキルアルキル)アルキル、(アルキルオキサジアゾリル)(シクロアルキル)アルキル、ピリダジニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルオキサジアゾリルアルキル、アルキルテトラゾリルアルキル、ホルミル、フェニル、ジアルキルピラゾリル、アルキルカルボニルピペリジニル又はシクロアルキルアルキルであるか;
あるいはR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し;
ここで、ヘテロシクリルは、6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル、6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、イミダゾリジニル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロリル、2−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノニル、5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクチル、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、アゼチジニル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシル又は5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロリルであり;そして
ここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、ハロゲン、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキル、フェニルアルコキシカルボニル、シクロアルキル、ハロヒドロキシアルキル及びハロアルキルより独立に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり;
ただし、R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジニル、非置換チオモルホリニル又はヒドロキシアルキルピロリジニルを形成しない]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、シクロアルキルアルコキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキルスルホニル又はハロフェニルアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、イソブチルスルホニル又はフルオロフェニルメチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、ハロアゼチジニル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、ジフルオロアゼチジニル、シクロプロピル又はフルオロシクロブチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4の一方が、アルキルであり、そしてもう一方が、アルキル又はハロアルキルシクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4の一方が、メチルであり、そしてもう一方が、tert−ブチル又はトリフルオロメチルシクロプロピルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、チアゾリジニル又は5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、オキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、チアゾリジニル又は5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、メチル、ヒドロキシメチル、フルオロ、アミノカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、オキソ又はヒドロキシルより独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、
請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルオキサゾリジニル、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、(ヒドロキシメチル)(ジフルオロ)ピロリジニル、4−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、(アミノカルボニル)(ジフルオロ)ピロリジニル、2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(アミノカルボニル)(ジメチル)ピロリジニル、5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチル、tert−ブトキシカルボニル−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デシル、アミノカルボニル−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジニル、アミノカルボニル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジニル、(アミノカルボニル)(メチル)(ヒドロキシル)ピロリジニル又は(アミノカルボニル)−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプチルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−エチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルアミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸 2−{[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−メチル−アミノ}−2−メチル−プロピルエステル;
5−シクロプロピル−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ベンジル−tert−ブチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチルカルバモイルメチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−ジメチルカルバモイルメチル−アミド;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジメチル−ピペラジン−2−オン;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3,3−ジエチル−ピペラジン−2−オン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸[(S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[シクロプロピル−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−メチル]−メチル−アミド;
(+)−6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(3−メチル−1−ピリダジン−3−イル−ブチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−カルバモイルメチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−アミド;
N−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(6−シクロプロピルメトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
(6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−イル)−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−シクロプロピル−アミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−ホルミル−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
(R)−2−tert−ブチル−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−メチル−イミダゾリジン−4−オン;
(4−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−4−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
3−{1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペリジン−4−イル}−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−オン;
(1S,4R)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−2−フェニル−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(ヘキサヒドロ−フロ[2,3−c]ピロール−5−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジオキソ−2λ6−チア−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−カルバモイル−エチル)−アミド;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−{5−シクロプロピル−6−[(R,S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メトキシ]−ピリジン−2−カルボニル}−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(S)−1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(+)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(2S,4S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3−ヒドロキシ−1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(7−ヒドロキシ−5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1R,5S)−3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル−メタノン;
(R)−1−[5−シクロプロピル−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−4−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
(+)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(5−オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノナ−7−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(−)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(1S,4R)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(1R,4S)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1−オキソ−1λ4−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(+)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
(R)−3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−5,5−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
3−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド
(2S,4R)−1−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1−オキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(−)−3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロオキセタン−3−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
(+)−(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル]−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
(6S)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
[(3aR,6aS)−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン;
(2S)−1−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−[3−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン;
[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−ピリジル]−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)メタノン;
(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メタノン;
(−)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド;及び
(+)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−カルボキサミド
より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 下記:
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
5−シクロプロピル−6−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボン酸メチル−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピリジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イル]−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−((S)−4,4−ジフルオロ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(4−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−4−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1S,4S)−2−チア−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(1,1−ジフルオロ−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−メタノン;
(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−メタノン;
1−[5−シクロプロピル−6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−カルボニル]−1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(−)−3−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−1,1−ジオキソ−1λ6−チアゾリジン−4−カルボン酸アミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(−)−3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(1−フルオロシクロブチル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;及び
5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド
より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - 治療上活性物質として使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項15記載の医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変若しくは腫瘍、骨量制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
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