EA025841B1 - Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 - Google Patents

Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 Download PDF

Info

Publication number
EA025841B1
EA025841B1 EA201590854A EA201590854A EA025841B1 EA 025841 B1 EA025841 B1 EA 025841B1 EA 201590854 A EA201590854 A EA 201590854A EA 201590854 A EA201590854 A EA 201590854A EA 025841 B1 EA025841 B1 EA 025841B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
pyridin
difluoroazetidin
carboxylic acid
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201590854A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590854A1 (ru
Inventor
Штефани Бендельс
Уве ГРЕТЕР
Ацуси Кимбара
Маттиас НЕТТЕКОФЕН
Штефан Рёфер
Марк РОДЖЕРС-ЭВАНС
Эрнст Шаффтер
Танья ШУЛЬЦ-ГАШ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590854A1 publication Critical patent/EA201590854A1/ru
Publication of EA025841B1 publication Critical patent/EA025841B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к агонистам СВ2 формулы (I), где R-Rопределены, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно использовать в качестве лекарства.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающего, и в частности к соединениям, которые представляют собой предпочтительные агонисты каннабиноидного рецептора 2.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
где К1 представляет собой циклоалкилалкокси, галофенил, тетрагидрофуранилалкокси, галофенилалкил, галоалкилокси, алкилсульфонил, тетрагидропиранилалкокси или галоген;
К2 представляет собой алкил, пирролидинил, циклоалкил, галоазетидинил, галоалкил, циклоалкилалкокси, галоалкилокси, галоциклоалкил, гидроксициклоалкил или галооксетанил;
один из К3 и К4 представляет собой алкил, циклоалкил, галоалкил или гидроксиалкил, и другой представляет собой алкил, алкилоксиалкил, (галоазетидинил)(циклоалкилокси)пиридинилкарбонилоксиалкил, галоалкилциклоалкил, гидроксиалкил, фенилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкилалкил)алкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкил)алкил, пиридазинилалкил, аминокарбонилалкил, алкилоксадиазолилалкил, алкилтетразолилалкил, формил, фенил, диалкилпиразолил, алкилкарбонилпиперидинил или циклоалкилалкил;
или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, алкилкарбониламино, алкилоксиалкила, гидроксиалкила, аминокарбонила, галогена, фенилалкила, фенила, алкоксикарбонила, циклоалкилалкила, фенилалкоксикарбонила, циклоалкила, галогидроксиалкила и галоалкила;
при условии, что К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидроксиалкилпирролидинил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы (I) особенно полезно в лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов мембраны клеток, принадлежащих суперсемейству О-белок-сопряженных рецепторов. В настоящее время существует два известных подтипа, называемых каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ1 главным образом экспрессирован в центральной нервной системе (т.е. мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшем количестве на периферии. СВ2, который кодируется геном ί'.'ΝΡ.2. в основном экспрессирован по периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Λδΐιΐοη, !С. е! а1. Сигг №игорйагтасо1 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 299-308; СегИом/е, Ό., е! а1. Сигг Рйагт Эе5 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (ХУгщШ, К.Ь. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 263-70). Также рецептор СВ2 широко распространен в головном мозге, где он найден в основном в микроглии, а не нейронах (СаЬга1, О.А. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецептора СВ2 неуклонно повышался за последнее десятилетие (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что несколько ранних соединений, как было показано,
- 1 025841 оказывают положительные воздействия на доклинических моделях на ряд заболеваний человека, включая хроническую боль (ВеЬгато, Μ. Μίηί Кеу. Меб. Сйет. 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1. №игоепбосгшо1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регуляцию костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, С.Л. е! а1. 1. Ьеикос Вю1. 2005, 78(6), 1192-7), ишемическиреперфузионное повреждение (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (ЛкЬте!8Ыпа, А. е! а1. ΑτίΗτίΙίδ КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагс1а-Соп/а1е/, Е. е! а1. КЬеита!о1о§у (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1иЬеп, В. е! а1. Са8!гоеп!его1о§у 2005, 128(3), 742-55; Мипо/Ьцдце, 1. е! а1. 1 РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2008, 324(2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное (И/Р) повреждение является основной причиной повреждения тканей, наблюдающегося при состояниях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции, и трансплантации органов, а также главным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющего течение циркуляторного шока разных этиологий. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточному насыщению кислородом тканей. Восстановление насыщения кислородом, например, реперфузия, является главным лечением для возобновления нормального насыщения кислородом тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ в крови создает состояние, при котором возобновление кровообращения приводит к дальнейшему повреждению тканей. Нарушение реперфузионного повреждения обусловлено отчасти воспалительным ответом поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, переносимые в область действия вновь возвращающейся кровью, выделяют большое количество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. Восстановленный ток крови вновь вводит кислород в клетки, который повреждает клеточные белки, ДНК и клеточную мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС от гето!е РсЬепис ргесопбЬюшпд) представляет собой подход к использованию эндогенных защитных возможностей тела против повреждения, вызванного ишемией и реперфузией. Описано интересное явление, в котором транзиторная нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает стабильность по отношению к последующему приступу летального ишемически-реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действительный механизм, посредством которого транзиторная ишемия и реперфузия органа или ткани выполняют защитное действие, в настоящее время неизвестен, несмотря на то, что было предложено несколько гипотез.
Согласно гуморальной гипотезе предполагается, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, ССРР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторый другой до сих пор не идентифицированный гуморальный фактор), образующееся в отдаленном органе или ткани, проникает в ток крови и активирует соответствующий ему рецептор в ткани-мишени, и таким образом участвует в разных внутриклеточных путях кардиопротекции, вовлеченной в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в предварительную обработку и участвовать в предотвращении реперфузионного повреждения в ходе отрицательной регуляции воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 252-62). В особенности недавние исследования, использующие способ агонистов СВ2, показали эффективность этой концепции в уменьшении И/Р повреждения в сердце (ПеГет, N. е! а1. РакеЬ 1. 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (2Ьап§, М. е! а1. 1 СегеЬ В1ооб Р1о\у Ме!аЬ 2007, 27(7), 138796), печени (Ва1каг 8. е! а1. РакеЬ 1 2007, 21(8), 1788-800) и почке (Ре1/1, А. е! а1. Ехр Тохюо1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Кроме того, за последние несколько лет увеличивающееся количество публикаций указывает на то, что СВ2 также может представлять интерес в субхроническом и хроническом регулировании. Было показано, что определенная положительная регуляция СВ1 и СВ2 связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за развитие фиброза, на животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Сагс1а-Соп/а1е/, Е. е! а1. КЬеита!о1о§у (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ.Υ. е! а1. Пуег 1η! 2009, 29(5), 678-85).
В действительности было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает противофиброзное действие при диффузном системном склерозе (Сагаа-Соп/аЬ/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), и рецептор СВ2 оказывается стратегической целью при экспериментальном кожном фиброзе (АкНтеЫйпа, А. е! а1. ΑτίΗτίΙίδ КЬеит 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (Ьойщйящ, 8. е! а1. Са81гоеп!его1 С1ш Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрей Орш ТЬег Таг§е!8 2007, 11(3), 403-9; ко1ег5/1а)п, 8. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связаны с и модулируют рецептор СВ2, и обладают низкой активностью к рецептору СВ1.
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в сочетании, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, особенно неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода и в особенности неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленных и разветвленных С1-С8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы,
- 2 025841 изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, особенно метил, этил, пропил, бутил и пентил, в особенности метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Особыми примерами алкила являются метил, этил, изопропил и трет-бутил, в частности метил и трет-бутил.
Термин циклоалкил, отдельно или в сочетании, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и особенно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Особыми примерами циклоалкила являются циклопропил и циклобутил. Особым примером циклоалкила является циклопропил.
Термин алкокси, отдельно или в сочетании, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет приведенное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Особыми алкокси являются метокси и трет-бутокси, и в частности метокси.
Термин окси, отдельно или в сочетании, означает группу -О-.
Термин окса, отдельно или в сочетании, обозначает группу -О- внутри цикла.
Термин оксо, отдельно или в сочетании, означает группу =0.
Термин галоген или гало, отдельно или в сочетании, означает фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор, хлор или бром, в особенности фтор и хлор. Термин гало в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, особенно замещенную одним-пятью галогенами, предпочтительно одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Предпочтительным галогеном является фтор.
Термин галоалкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним-пятью галогенами, более предпочтительно одним-тремя галогенами. Наиболее предпочтительный галоалкил представляет собой трифторметил.
Термин галоалкокси или галоалкилокси, отдельно или в сочетании, обозначает алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, предпочтительно замещенную одним-пятью галогенами, предпочтительно одним-тремя галогенами. Предпочтительными галоалкокси являются пентафторпропилокси и трифторпропилокси, фторэтокси, фторпропилокси, дифторэтилокси и дифторпропилокси. Наиболее предпочтительными галоалкокси являются пентафторпропилокси и трифторпропилокси.
Термины гидроксил и гидрокси, отдельно или в сочетании, означают группу -ОН.
Термин карбонил, отдельно или в сочетании, означает группу -С(0)-.
Термин амино отдельно или в сочетании, означает первичную аминогруппу (-ΝΗ2), вторичную аминогруппу (-ΝΗ-) или третичную аминогруппу (-Ν-).
Термин аминокарбонил, отдельно или в сочетании, означает группу -0(0)-ΝΗ2.
Термин сульфонил, отдельно или в сочетании, означает группу -§(0)2-.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые биологически или иным образом являются нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, особенно хлористо-водородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как смолы на основе изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, Ν-этилпиперидина, пиперидина, полиамина. Также соединение формулы (I) может находиться в форме цвиттер-ионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые эфиры означают, что соединение общей формулы (I) может быть преобразовано по функциональным группам с образованием производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически неустойчивые эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединения общей формулы (I), подобные метаболически неустойчивым эфирам, которые способны давать исходное соединение общей формулы (I) ίη νίνο, находятся в объеме данного
- 3 025841 изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (как описано, например, в РгоЮебуе Сгоирк ίη Огдаше Сйет181гу у Т.^. Сгеепе и Р.С.М. \УШ5. 31'1 Εά., 1999, \УПеу. Ыете Уогк) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), 9-флуоренилметилкарбамат (Ртое), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и п-метоксибензилоксикарбонил (Мо/).
Соединение формулы (I) может содержать несколько центров асимметрии и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода означает атом углерода с четырьмя разными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелонга асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию К или §.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I), где
К2 представляет собой алкил, пирролидинил, циклоалкил, галоазетидинил, галоалкил, циклоалкилалкокси или галоалкилокси;
один из К3 и К4 представляет собой алкил, циклоалкил, галоалкил или гидроксиалкил, и другой представляет собой алкил, алкилоксиалкил, (галоазетидинил)(циклоалкилокси)пиридинилкарбонилоксиалкил, галоалкилциклоалкил, гидроксиалкил, фенилалкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламинокарбонилалкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкилалкил)алкил, (алкилоксадиазолил)(циклоалкил)алкил, пиридазинилалкил, аминокарбонилалкил, алкилоксадиазолилалкил, алкилтетразолилалкил, формил, фенил, диалкилпиразолил, алкилкарбонилпиперидинил или циклоалкилалкил;
или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил или 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил; и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, алкилкарбониламино, алкилоксиалкила, гидроксиалкила, аминокарбонила, галогена, фенилалкила, фенила, алкоксикарбонила, циклоалкилалкила и фенилалкоксикарбонила.
Кроме того, изобретение в частности относится к соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклоалкилалкокси, тетрагидрофуранилалкокси, алкилсульфонил или галофенилалкил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой циклопропилметокси, тетрагидрофуранилметокси, изобутилсульфонил или фторфенилметил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой галоазетидинил, циклоалкил или галоциклоалкил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторциклобутил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой галоазетидинил или циклоалкил; соединению формулы (I), где К2 представляет собой дифторазетидинил или циклопропил; соединению формулы (I), где один из К3 и К4 представляет собой алкил, и другой представляет собой алкил или галоалкилциклоалкил;
соединению формулы (I), где один из К3 и К4 представляет собой метил, и другой представляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, алкоксикарбонила, оксо или гидроксила;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил,
- 4 025841 морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло [3.2.1] октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор) пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-азаспиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8диаза-спиро [4.5]децил, аминокарбонил-1,1 -диоксо-1 Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1,1 -диоксо-1,3 тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4] гептил;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1] гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил или тиазолидинил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогена, аминокарбонила, алкоксикарбонила и оксо;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил или тиазолидинил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, третбутоксикарбонила и оксо;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-аза-бицикло [3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор) пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-азаспиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8диаза-спиро[4.5]децил или аминокарбонил-1,1 -диоксо-1 Х6-тиазолидинил;
соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, диалкилоксазолидинил, диалкилморфолинил, диалкилпирролидинил, (диалкил)(оксо)пиперазинил, (гидроксил)(алкил)пирролидинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, алкилкарбониламинопирролидинил, диалкилпиперидинил, триалкил-6-аза-бицикло[3.2.1]октил, алкилоксиалкилпирролидинил, (гало)(гидроксиалкил)пирролидинил, (диалкил)(оксо)имидазолил, 4-аза-спиро [2.4] гептил, (диалкил)(оксо)пирролидинил-пиперидинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(гало)пирролидинил, (гидроксил)(алкил)пиперидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, фенилалкил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, (фенил)(алкил)пиперидинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (гидроксил)(диалкил)пиперидинил, (алкоксикарбонил)(фенил)пиперидинил, гексагидро-фуро[2,3-с]пирролил, 2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, (алкоксикарбонил)-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, (аминокарбонил)(диалкил)пирролидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)пирролидинил, гидрокси-1 -окса-7 -азаспиро[4.4]нонил, гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1 ]октил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октил, аминокарбонилпиперидинил, аминокарбонилтиоморфолинил, аминокарбонилтиазолидинил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-аза-спиро[3.4]октил, галоазетидинил, гало-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, циклоалкилалкилпиперазинил, алкоксикарбонил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексил, фенилалкоксикарбонилпиперазинил, карбокси-3-аза-бицикло [3.1.0]гексил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонилпирролидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1Х6тиазолидинил, аминокарбонил-1-оксо-1Х4-тиазолидинил, тетрафторпирролидинил, (диалкил)(аминокарбонил)тиазолидинил, (аминокарбонил)(гало)пирролидинил, (аминокарбонил)-1-оксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)-1,1-диоксо-1,3-тиазолидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)(алкил)пирролидинил, (аминокарбонил)-5-аза-спиро[2.4]гептил, (гидроксигалоалкил)пирролидинил, (галоалкил)(гидроксиалкил) пирролидинил, (галоалкил)(гидроксил)пирролидинил, (галоалкил)(гидроксил)азетидинил, 1,3,3а,4,6,6агексагидрофуро[3,4-с]пирролил, (гало)(гидроксиалкил)азетидинил или (гало)(алкил)азетидинил; и соединению формулы (I), где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, диалкилоксазолидинил, диалкилморфолинил, диалкилпирролидинил, (диалкил)(оксо)пиперазинил, (гидроксил)(алкил)пирролидинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, алкилкарбониламинопирролидинил, диалкилпиперидинил, триалкил-6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, алкилоксиалкилпирролидинил, (гало)(гидроксиалкил)пирролидинил, (диалкил)(оксо)имидазолил, 4-аза-спиро
- 5 025841 [2.4]гептил, (диалкил)(оксо)пирролидинил-пиперидинил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(гало)пирролидинил, (гидроксил)(алкил)пиперидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, фенилалкил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, (фенил)(алкил)пиперидинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (гидроксил)(диалкил)пиперидинил, (алкоксикарбонил)(фенил)пиперидинил, гексагидрофуро[2,3с]пирролил, 2,2-диоксо-2Х6-тиа-б-аза-спиро[3.3]гептил, (алкоксикарбонил)-1,8-диаза-спиро[4.5]децил, (аминокарбонил)(диалкил)пирролидинил, (аминокарбонил)(гидроксил)пирролидинил, гидрокси-1-окса7- аза-спиро[4.4]нонил, гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса8- аза-бицикло[3.2.1]октил, аминокарбонилпиперидинил, аминокарбонилтиоморфолинил, аминокарбонилтиазолидинил, 5-окса-2-аза-спиро[3.4]октил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-аза-спиро[3.4]октил, галоазетидинил, гало-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, циклоалкилалкилпиперазинил, алкоксикарбонил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гексил, фенилалкоксикарбонилпиперазинил, карбокси-3 -аза-бицикло [3.1.0]гексил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, аминокарбонилпирролидинил, аминокарбонил-1,1-диоксо-1Х6тиазолидинил, аминокарбонил-1-оксо-1Х4-тиазолидинил, тетрафторпирролидинил или (диалкил)(аминокарбонил)тиазолидинил.
Кроме того, изобретение относится к соединению, выбранному из трет-Бутил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил )пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-этил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Диизопропиламцда 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-Метокси-1,1-диметил-этил)-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(6окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1-ил)-метанона;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2окса-6-аза-сп и ро[3.3] гепт-6-ил)-метанон а;
2-{[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-метил-амино}-2-метил-пропилового сложного эфира 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-карбоновой кислоты;
- 6 025841 трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(2,212-трифтор-1-метил-этокси)пирцдин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4,4диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
трет-Бутил-метил-амида 6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3,3диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(2-Г идрокси-1,1-диметил-этил)-(2-метокси-этил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(2-метокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Этил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Бензил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-ип)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты;
{трет-Бутил-[6-циклоп рол ил метокси-5-(3,3-дифтор-азетид ин-1 -и л)пирцдин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты;
Бензил-трет-бутил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1-ил)-пирцдин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метилкарбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бугил-диметилкарбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-3,3-диметил-пиперазин-2-она;
4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-3,3-диэтил-пиперазин-2-она;
- 7 025841 [5- Циклопроп ил-6-(2-метил- пропа н-1 -сул ьфон ил)-п иридин-2-и л]-(2,2диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[5- Цикл опроп ил-6-(2-метил- пропан-1 -сул ьфон ил)-п иридин-2-и л]-(4,4диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
[(5)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-этил]-метил-амида
6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-метил]-метил-амида 5циклопропил-6-(тетрагидро-пиран-4-илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)-амида (+)-6-циклопропилметокси5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-карбамоилметил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2окса-5-аза-спиро[3.4]окг-5-ил)-метанона;
Этил-(2-метокси-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор· азетцдин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-{1-[6-Циклоп рол илметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбон и л]-п иррол ид и н-3-ил}-а цетам ид а;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметил-пиперидин1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-пиридин-2-ил]-(4,4диметил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пиридин-2-ил]((18,5В)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-метанона;
- 8 025841 [6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-((В)-2метоксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(6-Хлор- 5-циклопропилметокси-пиридин-2-ил)-(2,2-диметил-пирролидин-1ил)-метанона;
(6-Циклопропилметокси-5-трифторметокси-пиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)-метанона;
(6-Хлор- 5-циклопропилметокси-пиридин-2-ил)-(4,4-диметил-оксазолидин-Зил)-метанона;
(1-Ацетил-пиперидин-4-ил)-циклопропил-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-М-формил-Мметилп и рид ин-2-карбокса мид а;
Метил-фенил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 -ил)-пиридин-2-ил]-((5)4,4-Дифтор-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(1,4-Диметил-1 Н-пиразол-3-ил)-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
(П)-2-трет-Бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-метил-имидазолидин-4-она;
(4-Аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-ци клоп рол илметокси-5-(3,3-дифторазетид и н-1 - ил )-пиридин-2- ил]- метан она;
3-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]- пиперид и н-4-ил}- 5,5-д иметил-п иррол ид ин-2-он а;
(13,4В)-2-Аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
Амида (3)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4гид рокси-4- метил-п и перид ин-1 -ил)- метан она;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](15,45)-2-тиа-5-аза-бицикпо[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
- 9 025841 ((13,43)-5-Бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2метил-3-фенил-пиперидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](13,45)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4гид рокси-2,2-диметил-пиперидин-1-ил)-метанона;
Этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-2-фенил-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2-карбонил)4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (25,45)-1 - (5-ци клопропил-6-циклоп роп ил метокси- пирид ин-2карбонил)-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](гексагидро-фуро[2,3-с]пиррол-5-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,2диоксо-2А6-тиа-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил)-метанона;
трет-Бутил-(2-карбамоил-этил)-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2-карбонил)пирролцдин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-{5-циклопропил-6-[(К,5)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил}-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (5)-1-[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-карбонил]-4,4дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1 -[б-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1 -ил)-пиридин2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (25,48)-1 -[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
- 10 025841
Амида (25,43)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)· пиридин-2-карбонил]-4-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-амида 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор- азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил )-пирццин-2-ил]-(3гидрокси-1-окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(7гидрокси-5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2-ил]-(2,2диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](15,5В)-8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окг-3-ил-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](1К,55)-3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окг-8- ил-метанона;
Амида (В)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропокси)-пиридин-2карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)· пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)· тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
Амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)-4,4диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)· пиперидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
Амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)· тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
- 11 025841
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)· тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
[6-Цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(5окса-2-аза-спиро[3.4]окг-2-ил)-метанона;
[6-Цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1окса-7-аза-спиро[4.4]нон-7-ил)-метанона;
(5-Аза-спиро[3.4]окг-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин1- ил)-пирцдин-2-ил]-метанона;
[6-Цикл опропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(3,3дифтор-азетидин-1-ил)-метанона;
[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1,1д ифтор-5-аза-сп иро[2.4] гепт-5-ил)-метанон а;
(5-Аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-цикпопропилметокси-5-(3,3-дифторазетид и н-1 - ил)-пиридин-2- ил]- метанона;
Циклопропилметил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-Ци клоп ропилметокси-5-(3,3-д ифтор-азетид ин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(4цикпопропилметил-пиперазин-1-ил)-метанона;
Этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
Метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор· азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Бензинового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
3-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-3-аза-бицикло[3.1,0]гексан-6-карбоновой кислоты;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фтор-бензил)пирцдин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
Амида (-)-3-[6-циклоп ропил метокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1 - ил )-п иридии2- карбонил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
[5-Цикл опропил-6-(4-фтор-бензил )-пирцдин-2-ил]-(1,8-диаза-спиро[4.5]дек1-ил)-метанона;
- 12 025841
Амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)11-диоксо-1А6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида (18,4Р)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пирцдин-2карбон и л)-1 -оксо-1 А4-тиазолид ин-4-карбон овой кислоты;
Амида (1 К,48)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2карбон и л)-1 -оксо-1 А4-тиазолид ин-4-карбон овой кислоты;
Амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)1,1-диоксо-1А6-тиазолцдин-4-карбоновой кислоты;
[6-Цикл опроп ил метокси-5-(3,3-д ифтор-азетидин-1-ил)-п иридин-2-и л](3,3,4,4-тетрафтор-пирролидин-1-ил)-метанона;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(2,бдиметил-морфолин-4-ил)-метанона;
Амида (К)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметил-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
Амида (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметил-пирролцдин-2-карбоновой кислоты и
Амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2карбонил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты.
Кроме того, изобретение в частности относится к соединению, выбранному из (28,4Р)-1-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4фторпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифтор аз етидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(28,4В)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетцдин-1-ил)пиридин-2· карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
(-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
- 13 025841 (25)-1-[6-(Ци1топропилметокси)-5-(1-гидроксици1слобутил)пиридин-2карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобугил)пиридин-2карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(25)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторцикпобугил)пиридин-2-карбонил]-111диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(25)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
5-[6-(Циклопропилметокси )-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамцда;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пирцдин-2-ил]-[3(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пирцдин-2-ил]-[3(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3гцдрокси-3-(трифторметил)пирролцдин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3гцдрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
(+)-(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетцдин-1-ил)пиридин-2· карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1гцдроксиэтил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3(трифторметил)пирролидин-1-ил]метанона;
[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3(трифторметил)азетидин-1-ил]метанона;
(63)-5-[6-(Цикпопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамцда;
- 14 025841 [(ЗаН,6аЗ)-1,3,За,4,6,6а-Гексагцдрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
(25)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]4.4- дифтор-пирролидин-2-карбоксамида;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пирцдил]-[3-фтор3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанона;
[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пирцдил]-(3-фтор3-метил-азетидин-1-ил)метанона;
(3-Циклоп ропил-3-фторазетцдин-1-ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3д ифторазетид ин-1 -ил) пирид и н-2- ил]метанона;
(-)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида и (+)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетцдин-1-ил)пиридин-2карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида.
Также изобретение в частности относится к соединению, выбранному из: трет-Бутил-метил-амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-Бутил-метил-амида 5-циклопропил-6-(тетрагцдро-фуран-2илметокси)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-ил]-(4,4диметил-оксазолидин-3-ил)-метанона;
Метил-(1-трифторметил-циклопропил)-амида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-ил]-(3,3диметил-морфолин-4-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)-пирцдин-2-ил]-(2,2диметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
[5-Циклопропил-6-(4-фтор-бензил)-пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)-метанона;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-ил]((15,5Н)-1,3,3-триметил-6-аза-бицикло[3,2,1]окт-6-ил)-метанона;
[б-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетцдин-1-ил)-пирцдин-2-ил]-((8)4.4- дифтор-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанона;
(4-Аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
- 15 025841 [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил](15,43)-2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
Амида (5)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
Амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин2-карбонил]-4,4-диметил-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
(5-Аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-цикпопропилметокси-5-(3,3-дифтор-азетидин1- ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
[6-Циклоп ропилметокси-5-(3,3-д ифтор-азетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-(1,1дифтор-5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-метанона;
(5-Аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-цикпопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-пиридин-2-ил]-метанона;
трет-Бутилового сложного эфира 1-[5-цикпопропил-6-(4-фтор-бензил)пирцдин-2-карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты и
Амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметокси-пиридин-2-карбонил)1,1 -д иоксо-1 А6-тиазол ид и н-4-карбоновой кислоты,
Также изобретение, в частности, относится к соединению, выбранному из
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
(23)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1диоксо- 1,3-тиазолидин-4-карбоксамида и
5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида.
Амид (3)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-Дифтор-азетидин-1-ил)-пиридин2- карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты является особым соединением формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, согласно общим способам синтеза, описанным ниже.
На следующих схемах и описании К!-К4 имеют, если не указано иное, значения К'-К'1, как определено выше.
Следуя способу согласно схеме 1, соединение АА (X = С1, Вг, I, трифторметансульфонат; К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе е! а1., Рго!есйуе Огоирк ίη Огдатс Сйет18!гу, 1о1т \УПеу апб 8оп§ Ыс. Νον Уогк 1999, 3'1 еФйоп) можно использовать в качестве исходного вещества. АА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники, либо может быть синтезирован, как описано на схемах 3 и 5, или как описано в экспериментальном разделе.
- 16 025841
Соединение АС можно получить из АА, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенилметаллические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - άρρΓ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки К1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Омыление эфира общей формулы АС (К' Ψ Н) способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, используя, например, водный ЫОН, ΝαΟΗ или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя, дает кислоту общей формулы II (стадия Ь).
Соединение I можно получить из II и соответствующего амина формулы III в ходе подходящих реакций образования амидной связи (стадия с). Эти реакции известны в данной области техники. Например, можно использовать для осуществления подобного превращения связующие реагенты, подобные Ν,Ν'-карбонилдиимидазолу (СО!), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимиду (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида гидрохлориду (ЕОС1), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7Н-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфату (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазолу (НОВТ), Обензотриазол-1-ил-ДЛ№,№-тетраметилурония тетрафторборату (ТВТИ) и О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония гексафторфосфату (НВТИ).
Подходящим способом является применение, например, НВТИ и основания, например, Νметилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Альтернативно сложные эфиры общей формулы АА (К' Ψ Н) можно подвергнуть омылению способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, используя, например, водный ООН, №ЮН или КОН в тетрагидрофуране/этаноле или другом подходящем растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя, чтобы получить кислоты общей формулы АО (стадия Ь').
Соединения АЕ можно получить из АО и соответствующего амина формулы III в ходе подходящих реакций образования амидной связи (стадия с'). Эти реакции известны в данной области техники. Например, для осуществления подобного превращения можно использовать связующие реагенты, подобные Ν,Ν'-карбонилдиимидазолу (Ста), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимиду (ОСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлориду (ЕОС1), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7Н-1,2,3триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфату (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазолу (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-ДЛ№,№-тетраметилурония тетрафторборату (ТВТИ) и О-бензотриазол-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония гексафторфосфату (НВТИ).
Подходящим способом является применение, например, НВТИ и основания, например, Νметилморфолина в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при комнатной температуре.
Соединение I можно получить из АЕ, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую ки- 17 025841 слоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - йррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки К1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АЕ, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Если один из К3 и К4 в амидах АЕ или I представляет собой водород, алкилирование до соответствующих третичных амидов АЕ или I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида АЕ или I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Амины III либо имеются в продаже, либо описаны в литературе, либо могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в данной области техники, либо, как описано в экспериментальном разделе.
Если одно из исходных веществ, соединений формул АА, АВ, АЕ (с одним из К3 и К4 равным водороду), III или I (с одним из К3 и К4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Огеепе с1 а1., РгоЮсВус Огоирк ίη Огдапю СНстМгу. 1оЬп \УПеу апй 8опк Шс. №\у Уогк 1999, 31'1 ейШоп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул АА-АЕ, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 2, соединение ВА (К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Огеепе е1 а1., Рго1есЦуе Огоирк ш Огдатс СйетэкРу, 1оЬп \УПеу апй 8опк Вю. Ыете Уогк 1999, 31'1 еййюп) можно использовать в качестве исходного вещества. ВА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение ВВ можно получить из ВА в ходе окисления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, при обработке 3-хлорнадбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения ВВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин АА' (X = С1, Вг) можно выполнить, например, обработкой фосфорилтрихлоридом или трибромидом либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температуре между 20°С и температурой
- 18 025841 кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия Ь).
6-Хлор- или бромпиколин АА' (X = С1, Вг) можно превратить в соединение ΒΌ в ходе реакции с подходящим образом замещенным первичным или вторичным спиртом ВС в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, например диметилформамида, при температуре, изменяющейся от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, особенно при комнатной температуре (стадия с).
Соединение ΒΌ можно, кроме того, обработать до соединения I в ходе ί) омыления (для соединений ΒΌ с К' Ψ Н), как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия б); и) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия е).
Альтернативно, соединение АА' (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгееие с1 а1., Рго1еейуе Сгоирк ίη Огдашс СНстЫгу. 1ойи \УПеу апб §опк 1пс. Ие\у Уогк 1999, 3гб ебйюп) можно ί) превратить в его кислотное родственное соединение АА' (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; и) преобразовать в соответствующий амид при обработке амином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) подвергнуть взаимодействию со спиртом ВС, как описано на стадии с, чтобы получить соединение I.
Если один из К3 и К4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ВА, ВС, III или I (с одним из К3 и К4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1к1гу, 1оЬп \УПеу апб §опк Шс. №\ν Уогк 1999, 3гб еФйоп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ВА-ΒΌ, АА', II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 3, соединение СА (К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рго1есЦуе Сгоирк ш Огдашс Сйет181гу, 1оЬп \УПеу апб §опк Фс. Ие\у Уогк 1999, 3гб еФйоп) можно использовать в качестве исходного вещества. СА либо имеется в продаже (например, для К' = метил: метиловый сложный эфир 5бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты САИ 1214353-79-3), либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
- 19 025841
Соединение АА можно получить из СА, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - бррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметоксиэтан. Возможно соединение СВ также может представлять собой амин или амид, который связывают с СА способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, используя палладиевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Альтернативно, соединение СВ также может представлять собой сульфонамид, который подвергают опосредованной медью(1) реакции с СА с образованием АА, согласно способам, описанным в литературе, например, используя иодид меди(1) и 1,3-ди(пиридин-2ил)пропан-1,3-дион в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как диметилформамид, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно алкенил, содержащий остатки К2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АА можно дополнительно обработать до соединения I в ходе ί) реакции с соединением ВС с образованием соединения ВО, как описано на стадии с схемы 2; ϊϊ) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1; и ίίί) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Кроме того, соединение СА можно превратить в соединение СС обработкой соединением ВС, как описано на стадии с схемы 2 (стадия Ь).
Последующее превращение соединения СС в соединение ВО можно выполнить, как уже было указано для превращения СА в АА (стадия а).
Соединение ВО можно, кроме того, обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1; ϊϊ) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Альтернативно, соединение СС (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е! а1., Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс СЬетЫгу, 1оЬп \УПеу апб 8опк Ыс. №у Υо^к 1999, 3гб ебШоп) можно ί) превратить в его кислотное родственное соединение СС (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ϊϊ) преобразовать в соответствующий амид СО в ходе обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; и ίίί) подвергнуть взаимодействию с СВ, как
- 20 025841 описано на стадии а, чтобы получить соединение I.
Кроме того, соединения формулы I с К1, являющимся алкилсульфонильным остатком, можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: ί) реакция соединения СА (например, для К' = Н: 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновая кислота; САN 959958-25-9) с тиолом ВС, что дает тиоэфир СС, например, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМСО, предпочтительно при температуре между 100 и 150°С; ίί) превращение простых тиоэфиров СС (К1 = δ-алкил) в соответствующие сульфонильные родственные соединения СС (К1 = §(О)2-алкил), например, используя окислитель, такой как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды; ίίί) превращение сульфонильных производных СС в соединение ВО, как уже было указано для превращения СА в АА (стадия а); и ίν) дополнительная обработка до сульфонильного производного I в ходе омыления, как описано на стадии Ь схемы 1, с последующим образованием амидной связи, как описано на стадии с схемы 1. Порядок реакций в реакционной последовательности можно изменить.
Кроме того, соединение I также можно синтезировать, используя следующую последовательность реакций: ί) омыление соединения СА (К' = метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., РгоЮеИуе Сгоирк ίη Огдаше СЬет1к1ту, ФЬп \УПеу αηά §опк Фе. Νον Уогк 1999, 3Γά еФйоп) до его кислотного родственного соединения СС (К' = Н), как описано на стадии Ь схемы 1; ίί) превращение до соответствующего амида в ходе обработки амином III, как описано на стадии с схемы 1; ίίί) реакция с соединением СВ, как описано на стадии а; и ίν) реакция с соединением ВС, как описано на стадии с. Возможно поменять местами стадию ίίί) и стадию ίν).
Если один из К3 и К4 в амидах СО или I представляет собой водород, алкилирование до соответствующих третичных амидов СО или I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида СО или I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул СА, СВ, СО (с одним из К3 и К4 равным водороду), ВС, III или I (с одним из К3 и К4 равным водороду), содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рто1ееФе Сгоирк ίη Огдаше СЬетшРу, ФЬп \УПеу апб §опк Фе. №ν Уогк 1999, 3Γά еФНоп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул СА, СВ, ВС или III содержат хиральные центры, пиколины формулы АА', ВО и I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например, (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 4, соединение СС (К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., Рго1ееФе Сгоирк ш Огдаше СЬет1к1ту, 1оНп \УПеу апб §опк Фе. №ν Уогк 1999, 3Γά еФйоп) можно использовать в качестве исходного вещества. СС либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован способами, описанными на схеме 3, либо другими способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники.
- 21 025841
Соединение ΒΌ можно получить из СС, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифторборат [ΒΡ3]-Κ+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - йррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки К2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения ΒΌ, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Альтернативно, соединение СС можно превратить в аминопроизводные ΒΌ при обработке амином ВС, используя способы, хорошо известные в данной области техники (стадия Ь), например используя активированное палладием аминирование с ацетатом палладия(11)/2-(дициклогексилфосфино)бифенилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в диоксане при нагревании с обратным холодильником, или используя трис(дибензилиденацетон)дипалладий/рац-ΒINΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 100°С.
Более того, соединение СС можно подвергнуть взаимодействию с кетоном ΌΑ (К2 = алкил, циклоалкил или оксиоксетанил), чтобы получить соединение ΒΌ, следуя способам, известным квалифицированному специалисту в данной области техники, например: ί) обработка н-бутиллитием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре -78°С; ίί) добавление кетона ΌΑ или возможно другого подходящего электрофила при температуре между -78°С и температурой окружающей среды (стадия с).
Кроме того, соединение ΒΌ можно обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1; и) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1.
Если одно из исходных веществ, соединений формул СС, СВ, ВС или ΌΑ содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгеепе с1 а1., Рго1сс1|ус Сгоирк ίη Огдашс СНетРйу. 1ойп \УПеу апй 8опк 1пс. Ыете Уогк 1999, 31'1 еййюп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул СС, СВ, ВС или ΌΑ содержат хиральные центры, пиколины формулы ΒΌ можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 5, соединение СΑ (X = С1, Βγ, I, трифторметансульфонат; К' = Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил или другая подходящая защитная группа, описанная, например, у Т.^. Сгеепе е1 а1., РгсИесБуе Сгоирк ш Огдашс СЬет18йу, 1оНп \УПеу апй 8опк 1пс. Ыете Уогк 1999, 3'1 ейШоп)
- 22 025841 можно использовать в качестве исходного вещества. СЛ либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение ВА можно получить из ЕА, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы СВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), например калиевую соль органотрифторбората, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11)/бутил-1-адамантилфосфин, и основания, такого как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50°С и температурой кипения растворителя, или арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - йррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно соединение СВ также может представлять собой амин или амид, который связывают с ЕА способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, используя палладиевый катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий/диметилбисдифенил-фосфиноксантен, и основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Возможно алкенил, содержащий остатки К2, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения ВА, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение ВВ можно получить из ВА в ходе окисления с подходящим окислителем, как описано на стадии а схемы 2 (стадия Ь).
Превращение соединения ВВ в 6-хлор- или 6-бромпиколин АА' (X = С1, Вг) можно выполнить, как описано на стадии Ь схемы 2 (стадия с).
Соединение АС можно получить из АА', связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия а), особенно арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(11)/трифенилфосфина или хлорида палладия(11) - άρρΓ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил и диметоксиэтан. Возможно алкенил, содержащий остатки К1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения АС, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды.
Соединение АС можно дополнительно обработать до соединения I в ходе ί) омыления, как описано на стадии Ь схемы 1 (стадия е); и) образования амидной связи, как описано на стадии с схемы 1 (стадия Г).
Если один из К3 и К4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ЕА, СВ, АВ, III или I (с одним из К3 и К4 рав- 23 025841 ным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.'ЭД'. Огеепе е1 а1., РгоЮсВус Огоирк ш Огдапю Сйетщйу, 1оЬп \УПеу апй 8опк Вк. №\ν Уогк 1999, 3гй ейШоп) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул ЕА, СВ, ВА, ВВ, АА', АВ, АС, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 6, соединение РА можно использовать в качестве исходного вещества. РА либо имеется в продаже, либо описан в литературе, либо может быть синтезирован квалифицированным специалистом в данной области техники.
Соединение РВ можно получить из РА в ходе оксиления с подходящим окислителем при условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники (стадия а), например, в ходе обработки 3-хлор-надбензойной кислотой в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Превращение соединения РВ в 6-хлор- или 6-бромсоединение РС (X = С1, Вг) можно выполнить, например, обработкой фосфорилтрихлоридом или трибромидом либо без дополнительного растворителя, либо в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температуре между 20°С и температурой кипения растворителя, либо используя другие условия, известные в литературе (стадия Ь).
Гидролиз соединения РС дает пиколин ΡΌ и может быть выполнен при кислотных или основных условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например, в ходе обработки водным раствором гидроксида натрия при 100°С (стадия с).
Соединение II можно получить из РО, связывая подходящим образом замещенные арил, гетероарил или алкенил металлические соединения формулы АВ (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты) (стадия й), как описано на стадии й схемы 6. Возможно алкенил, содержащий остатки К1, можно превратить в соответствующие алкильные родственные соединения II, используя условия, описанные в литературе, такие как, например, реакция гидрирования при использовании газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как этанол или этилацетат, особенно при температуре окружающей среды. В случаях, когда кислотная группа соединения РЭ не совместима с условиями, используемыми для введения остатка К1, подходящие защитные группы, такие как сложноэфирные защитные группы, например метиловый сложный эфир, могут быть введены до стадии й и удалены на последующей стадии синтеза. Введение и удаление защитной группы можно выполнить подходящими способами, известными в данной области техники (подробнее см. у Т.^. Огеепе е1 а1., РгоЮсВме Огоирк ш Огдапю Сйетщйу, 1оЬп \УПеу апй 8опк Вк:. №\ν Уогк 1999, 3гй еййюп).
Дальнейшее превращение соединения II в соединение I можно осуществить, используя условия образования амидной связи, как изображено на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если один из К3 и К4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и последующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул РА, АВ, III или I (с одним из К3 и К4 равным
- 24 025841 водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.'ЭД'. Сгеепе е! а1., Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс СЬет1к1гу, 1оЬп \УПеу апб 8опк Шс. №у Υо^к 1999, 3гб ебНюг!) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул РА-ГО, АВ, II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Следуя способу согласно схеме 7, имеющийся в продаже 5-бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил СА (СΑN 1173897-86-3) можно использовать в качестве исходного вещества. На схеме 7 К1 представляет собой бензил или галобензил; К1 представляет собой фенил или галофенил.
Соединение СВ можно получить из СА в ходе обработки соединением СВ (М представляет собой, например, трифторборат [ВР3]-К+, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты), как описано на стадии а схемы 5 (стадия а).
Дальнейшее превращение СВ в СС можно выполнить в ходе оксиления с подходящим окислителем, как описано на стадии а схемы 6 (стадия Ь).
Превращение Ν-оксида СС в спирт СО можно осуществить при условиях, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники, например в ходе реакции с ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды и последующей обработки основанием, таким как гидроксид натрия (стадия с).
Реакции превращения спирта СО в соединение СЕ, содержащее уходящую группу (Υ = С1, Вг или другая подходящая уходящая группа), подробно описаны в литературе и известны квалифицированным специалистам в данной области техники (стадия б). Например, спирт СО можно преобразовать в соединение СЕ с Υ = Вг в ходе реакции с тетрабромметаном и трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и температурой кипения растворителя, предпочтительно при 40°С.
Превращение соединения СЕ в соединение СР можно, например, выполнить, связывая подходящим образом замещенные арилметаллические соединения формулы АВ' (М представляет собой, например, бороновую кислоту В(ОН)2 или пинаколиновый сложный эфир бороновой кислоты), особенно арилбороновую кислоту или сложный эфир арилбороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, и в особенности смесей ацетата палладия(П)/трифенилфосфина или хлорида палладия(П) - бррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) комплексов, и основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или фосфат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан (стадия е).
Нитрил СР можно гидролизовать до кислоты II, используя способ, описанный на стадии с схемы 6 (стадия Г).
Дальнейшее превращение соединения II в соединение I можно осуществить, используя условия образования амидной связи, как изображено на стадии с схемы 1 (стадия е).
Если один из К3 и К4 в амиде I представляет собой водород, алкилирование до соответствующего третичного амида I можно выполнить, например, в ходе превращения вторичного амида I в его сопряженное основание при обработке, например, гидридом натрия в растворителе, таком как ДМФА, и по- 25 025841 следующим алкилированием, например, с алкилгалогенидом, предпочтительно при температуре окружающей среды, или используя любой другой подходящий способ, известный квалифицированному специалисту в данной области техники.
Если одно из исходных веществ, соединений формул ΟΆ, СВ, АВ', III или I (с одним из К3 и К4 равным водороду) содержит одну или более функциональных групп, которые не устойчивы или реакционноспособны при условиях одной или более стадий реакции, то подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгееие е! а1., Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет181гу, 1ойи \УПеу аиб §ои8 Ьс. №\ν Уогк 1999, 31'1 ебйюи) можно ввести перед решающей стадией, используя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, известные в данной области техники.
Если одно или более соединений формул СА-СР, СВ, АВ', II или III содержат хиральные центры, пиколины формулы I можно получить в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделить на их антиподы через диастереомерные соли в ходе кристаллизации или в ходе разделения антиподов определенными хроматографическими способами, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий, согласно которым (а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (А)
в присутствии ΝΗΚ3Κ4, образующего амидную связь связующего вещества и основания; или (Ь) осуществляют взаимодействие соединения формулы (В)
с соединением формулы К4-Х;
где К1-К4 являются такими, как определено выше, и X представляет собой уходящую группу.
X представляет собой например С1, Вг или I. X может быть любой другой подходящей уходящей группой, известной квалифицированному специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (А) или ΝΗΚ3Κ4 могут содержать функциональные группы, которые мешают процессам связывания, описанным для стадии амидного связывания. В этом случае понятно, что (А) или ΝΗΚ3Κ4 необходимо подходящим образом защитить способами, известными в данной области техники, перед проведением процесса амидного связывания, и необходимо удалить защитные группы у соединений после стадии связывания способами, известными в данной области техники, чтобы получить соединения формулы (I).
Подходящими связующими веществами являются, например, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ!), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЛСС)· 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟ), 1-[бис(диметиламино)метилен]-7Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния-3-оксида гексафторфосфат (НАТИ), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или О-бензотриазол-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ). Особым связующим веществом является НВТИ.
Примеры подходящих оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и особенно Νметилморфолин.
Температурой реакции является, например, комнатная температура.
Подходящий способ состоит в том, чтобы применять, например, НВТИ и основание, например Νметилморфолин, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, в частности при комнатной температуре.
Также изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта
- 26 025841 миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
применению соединения согласно формуле (I) для получения лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемическиреперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита; и способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
Особенно изобретение относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почки, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, изобретение особенно относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики диабетической ретинопатии, окклюзии вены сетчатки или увеита.
Дополнительно изобретение относится к соединению формулы (I), изготовленному согласно способу по изобретению.
Согласно другому воплощению изобретения предложена фармацевтическая композиция или лекарство, содержащее соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по изобретению для получения такой композиции и лекарства. В одном примере соединение формулы (I) можно разработать, смешивая при температуре окружающей среды при соответствующем рН и при требуемой степени читстоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны к реципиентам при дозах и концентрациях, используемых в галеновой форме введения. рН препарата зависит главным образом от особого применения и концентрации соединения, но предпочтительно изменяется от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) разрабатывают в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) стерильно. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции разработаны, дозированы и введены способом в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в связи с этим, включают конкретное заболевание, подвергаемое лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину заболевания, место доставки вещества, способ введения, планирование введения и другие факторы, известные врачам-терапевтам.
Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (включая буккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентераль- 27 025841 ное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, и при необходимости для местного лечения внутриочаговое введение. Парентеральные вливания включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Соединения по изобретению можно вводить, в частности, в стекловидное тело.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме введения, например таблекти, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, общепринятые в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, рН модификаторы, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
Обычный препарат получают, смешивая соединение по настоящему изобретению и носитель или эксципиент. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники и описаны подробно, например, у Аи8е1, Но^агб С, с1 а1., ЛикеГк РйагтасеиБса1 Иокаде Рогтк аиб Эгид Иейуегу §у81ет8. РЫ1абе1рЫа: Прршсой, \νί11ί;·ιιη5 & νίΚίη^ 2004; Сеииаго, А1Гопю К., е1 а1. КеттдФи: Тйе Бшеисе аиб Ргасйсе оГ Рйагтасу. РЫ1абе1рЫа: Прршсой, \νί11ί;·ιιη5 & \νί1ктк, 2000; и Коте, Каутоиб С НаибЬоок оГ РйагтасеиБса1 Е\с1р1еп15. СЫсадо, Рйагтасеийса1 Рге88, 20 05. Также препараты могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих веществ, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, ароматизаторов, вкусовых веществ, разбавителей и других известных добавок для получения превосходного представления лекарства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции) или помощи в производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарства).
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не имеют ограничительного свойства.
Примеры
Аббревиатуры.
В1ИАР = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил; САИ = регистрационный номер САБ; ДХМ = дихлорметан; ДИПЭА = И-этил-И-изопропилпропан-2-амин; ДМФА = диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; бррГ = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; ЭИ = электронная ионизация; ЭСИ = электроспрей; ЕЮАс = этилацетат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; тСРВА = метахлорпероксибензойная кислота; МС = масс-спектрометрия; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; ТВТи = О-(бензотриазол-1-ил)-И,И,И',И'-тетраметилурония тетрафторборат; ТБМЭ = метилтрет-бутиловый простой эфир, ТЕМРО = (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил; ТГФ = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография.
Пример 1. трет-Бутилметиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты.
а) Метиловый сложный эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
В атмосфере азота смесь метилового сложного эфира 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 3а, 2 г, 8 ммоль), 3,3-дифторазетидина гидрохлорида (САИ 288315-03-7, 1 г, 8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (САИ 51364-51-3, 0,16 г, 0,16 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (САИ 76189-55-4, 0,19 г, 0,32 ммоль) и карбоната цезия (3,9 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После концентрирования остаток разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (40 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, 10% этилацетата в петролейном простом эфире), получая намеченное соединение (0,44 г, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 263,0 [МН+].
Ь) 6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (0,29 г, 8,4 ммоль) добавляли частями к раствору циклопропилметанола (САИ 251633-8, 0,36 г, 5 ммоль) в ДМФА (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метиловый сложный эфир 6-хлор-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,68 ммоль) добавляли к смеси и полученный в результате раствор перемешивали при 110°С в течение
- 28 025841 ночи. После концентрирования добавляли к остатку воду (20 мл) и раствор подкисляли водным раствором гидрохлорида (6н.), затем экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (элюируя 50% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая намеченное соединение (0,07 г, 14%); МС (ЭИ): т/е = 285,1 [МН+].
с) трет-Бутил-метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновой кислоты (10 мг, 35 мкмоль), И,2-диметилпропан-2-амина (САИ 94896-77-2, 3,68 мг, 42,2 мкмоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (11 мг, 70 мкмоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (12 мг, 70 мкмоль) и ДИПЭА (18,2 мг, 24 мкл, 141 мкмоль) в ДМФА (157 мкл) перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в ледяную воду/1н. НС1 (20 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл) и промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая 24 мг желтого масла, которое очищали с помощью ТСХ (силикагель, гептан/ЕЮАс 1:1, элюирование ДХМ/ЕЮАс 1:1), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 89%) в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 354,5 [МН+].
Пример 2. Диметиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с диметиламина гидрохлоридом (САИ 506-59-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 312,4 [МН+].
Пример 3. трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метиловый сложный эфир 5-бром-6-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь метилового сложного эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 29682-15-3, 50 г, 0,23 моль) и т-СРВА (САИ 937-14-4, 80 г, 0,46 моль) в 400 мл безводного метиленхлорида нагревали до 60°С в течение 20 ч. После этого смесь гасили насыщенным раствором сульфита натрия и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x200 мл) и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 300 г, элюируя 15% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая коричневое масло. Коричневое масло, 5-бром-2(метоксикарбонил)пиридина 1-оксид (30 г, 0,13 моль), добавляли к фосфорилтрихлориду (САИ 10025-873, 80 мл) при 0°С в течение 1 ч, затем смесь нагревали до 95°С в течение 1 ч. После того как смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в воде (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органический слой выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (19 г, 59%); МС (ЭИ): т/е = 249,9 [МН+].
Ь) 5-Бром-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Гидрид натрия (4,83 г, 0,12 моль) добавляли к циклопропанметанолу (САИ 2516-33-8, 30 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли метиловый сложный эфир 5-бром6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (3 г, 12,75 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в тече- 29 025841 ние 2 ч. Затем смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в 40 мл воды и доводили до рН 4 с хлористо-водородной кислотой (3н.) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл) и солевым раствором (2x50 мл), затем выпаривали досуха, получая продукт в виде белого твердого вещества (2,5 г, 76,7%); МС (ЭИ): т/е = 272,0 [МН+].
с) 5-Циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САN 411235-57-9, 0,57 г, 7 ммоль), диацетата палладия (САN 3375-31-3, 62 мг, 0,28 ммоль), трициклогексилфосфина ΓΛΝ 2622-14-2, 154 мг, 0,1 ммоль) и фосфата калия (4,1 г, 19 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 30 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. После этого смесь выпаривали досуха, растворяли в 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (30 мл) и органический слой сливали. Водный слой доводили до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), этот органическим слой промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, элюируя 15% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,96 г, 75%) в виде белого твердого вещества; МС (ЖХ/МС): 234,1 [МН+].
ά) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с Л2-диметилпропан-2-амином (СΛN 94896-77-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 303,4 [МН+].
Пример 4. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (200 мг, 846 мкмоль; СΛN 959958-25-9) и измельченный гидроксид калия (190 мг, 3,38 ммоль) объединяли с ДМСО (1,93 мл), получая бесцветный раствор, который перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, затем добавляли тетрагидро-2фуранметанол (130 мг, 123 мкл, 1,27 ммоль, САN 97-99-4) и продолжали перемешивать в течение 1 дня при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь ледяной воды и 1М №ЮН и экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром (2x25 мл), и промывали ледяной водой/солевым раствором. Водные фазы объединяли, подкисляли льдом/1н. НС1 и экстрагировали изопропилацетатом (2x30 мл). Органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (2x30 мл), сушили с №28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (254 мг, 99%) в виде светлокоричневого масла; МС (ЭСИ): 301,8 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Ацетат палладия(П) (1,19 мг, 5,3 мкмоль), бутилбис(трицикло[3.3.1.13,7]дек-1-ил)фосфин (2,85 мг, 7,94 мкмоль, СΛN 321921-71-5), циклопропилтрифторборат калия (39,6 мг, 267 мкмоль) и карбонат цезия (259 мг, 794 мкмоль) объединяли, получая белое твердое вещество. К этому твердому веществу добавля- 30 025841 ли дегазированный раствор 5-бром-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 265 мкмоль) в толуоле (2,02 мл)/воде (224 мкл) через резиновую прокладку. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), выливали в 20 мл ледяной воды/солевого раствора/ 1н. НС1, экстрагировали изопропилацетатом (2x40 мл) и промывали 20 мл ледяной воды/солевого раствора. Органические слои сушили с Яа28О4 и концентрировали в вакууме, получая светло-коричневый маслянистый остаток, который очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 2,0 мм, ДХМ/ МеОН, 49:1). Указанное в заголовке соединение (25 мг, 36%) выделяли в виде светло-желтой жидкости; МС (ЭСИ): 262,0 [М-Н]-.
с) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с Я,2-диметилпропан-2-амином (САЯ 94896-77-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 333,5 [мН+].
Пример 5. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил
Ναί','Ν (4 г, 82 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6-фтор-2-метилпиридина (4 г, 21 ммоль) в ДМСО (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С, выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои сушили над Яа28О4, концентрировали и очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 10 г, элюируя 10% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,6 г, 15%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 197,0 [М+Н]+.
Ь) 5-Циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрил
5-Бром-6-метилпиридин-2-карбонитрил (0,5 г, 2,5 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (САЯ 411235-57-9, 0,36 г, 4 ммоль), Рй2(йЬа)3 (САХ 411235-57-9, 0,1 г, 0,2 ммоль), ксантфос (САЯ 161265-03-8, 0,15 г, 0,26 ммоль) и С§2СО3 (1,1 г, 3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 12 ч при 110°С, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5 г, элюируя 10% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,3 г, 75%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 159,2 [М+Н]+.
с) 5-Циклопропил-6-метил-1-оксипиридин-2-карбонитрил
Смесь 5-циклопропил-6-метилпиридин-2-карбонитрила (0,2 г, 1,3 ммоль) и т-СРВА (0,5 г, 3 ммоль) в СН2С12 (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 60°С. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 50% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,2 г, 91%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 175,0 [М+Н]+.
ά) 5-Циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрил
- 31 025841
Ангидрид трифторуксусной кислоты (САИ 457-25-0, 1 мл) добавляли к раствору 5-циклопропил-6метил-1-оксипиридин-2-карбонитрила (0,2 г, 1,1 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды и затем разделяли между 6н. водн. ΝαΟΗ (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водную фазу промывали несколько раз СН2С12 и объединенные органические фракции сушили над Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 1% метанолом в метиленхлориде), получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 50%) в виде желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 175,2 [М+Н]+.
е) 6-Бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
Раствор 5-циклопропил-6-гидроксиметилпиридин-2-карбонитрила (0,1 г, 0,6 ммоль), СВг4 (0,8 г, 1,2 ммоль), РРй3 (0,3 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 25% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 74%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 236,9 [М+Н]+.
ί) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 6-бромметил-5-циклопропилпиридин-2-карбонитрила (0,1 г, 0,4 ммоль), 4-фторбензолбороновой кислоты (САИ 1765-93-1, 0,1 г, 0,7 ммоль), Рб(брр£)С12 (САИ 95464-05-4, 50 мг, 0,068 ммоль), Ск2СО3 (0,2 г, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 12 ч при 110°С в атмосфере азота. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-колоночной хроматографии (силикагель, 3 г, элюируя 25% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 253,2 [М+Н]+.
д) 5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонитрила (0,08 г, 0,3 ммоль) и ΝαΟΗ (0,05 г, 1,2 ммоль) в Н2О (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. рН доводили до 3 с 1М НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), сушили над Иа28О4, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 70%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 272,1 [М+Н]+.
й) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2карбоновую кислоту подвергали взаимодействию с к2-диметилпропан-2-амином (ί'ΆΝ 94896-77-2) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 341,1 [МН+].
Пример 6. трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-(2-метил-пропан-1-сульфонил)пиридин-2карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (2 г, 8,46 ммоль; ί'ΆΝ 959958-25-9), 2-метилпропан-1-тиол (915 мг, 1,1 мл, 10,2 ммоль) и карбонат цезия (6,89 г, 21,1 ммоль) суспендировали в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (100 мл), сушили над Να2δ04 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,49 г, 51%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ): т/е = 288,4 [М-Н]-.
Ь) Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат
5-Бром-6-(изобутилтио)пиколиновую кислоту (500 мг, 1,72 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), получая желтый раствор. Добавляли серную кислоту (169 мг, 92,3 мкл, 1,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и выливали в ледяную воду/солевой раствор (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x40 мл) и промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над №2804 и концентрировали в вакууме, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде желтого масла. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5 г, 0 до 15% ЕЮАс в гептане), получая указанный в заголовке продукт (205 мг, 39%) в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 306,3 [М+Н]+.
с) Метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат
Метил 5-бром-6-(изобутилтио)пиколинат (30 мг, 98,6 мкмоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (34,0 мг, 197 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Экстракт промывали 10% водным Να2δ204раствором (15 мл). Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои промывали водным 10% раствором гидрокарбоната натрия, сушили над Να2δ04 и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Фильтрация через силикагель (3 г, гептан/ЕЮАс 1:1) давала указанное в заголовке соединение (19 мг, 70%) в виде белого масла. МС (ЭИ): т/е = 338,3 [М+Н]+.
ά) 5-Циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способом, описанным в примере 3с), используя метил 5-бром-6-(изобутилсульфонил)пиколинат в качестве исходного вещества. МС (ЭИ): т/е = 284,3 [М+Н]+.
е) трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 33 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с Л,2-диметилпропан-2-амином (САЛ 94896-77-2) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 353,5 [МН+].
Пример 7. трет-Бутилэтиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с Л-этил-2метилпропан-2-амином (САЛ 4432-77-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 368,5 [МН+].
Пример 8. Диизопропиламид циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (3метилоксетан-3-ил)метанамином (САЛ 153209-97-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в качестве побочного продукта в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 368,5 [МН+].
Пример 9. (2-Метокси-1,1-диметилэтил)метиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3-метокси-2,2диметилпропан-1-амином (САЛ 1177316-77-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 384,5 [МН+].
Пример 10. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(6-окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 6-окса-1азаспиро[3.3]гептана оксалатом (САЛ 1359655-43-8) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное
- 34 025841 в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 366,4 [МН+].
Пример 11. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-азаспиро [3.3] гепт-6 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-окса-6азаспиро[3.3]гептана оксалатом ^ΑΝ 1159599-99-1) в присутствии ΤΒΤυ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 366,4 [МН+].
Пример 12. 2-{ [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метиламино}-2-метилпропиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-метил-2(метиламино)пропан-1-олом ^ΑΝ 27646-80-6) в присутствии ΤΒΤυ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 636,3 [МН+].
Пример 13. трет-Бутилметиламид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты.
а) 5-Бром-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бром-6-хлорпиколиновую кислоту (5 г, 21,1 ммоль; СΑN 959958-25-9) растворяли в ДМСО (100 мл), получая бесцветный раствор. К этому раствору добавляли гидроксид калия (4,75 г, 84,6 ммоль). Реакционная смесь превращалась в белую суспензию, которую перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 1,1,1-трифторпропан-2-ол (2,41 г, 1,92 мл, 21,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (200 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2х 400 мл). Органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (200 мл), объединяли и сушили над №ъ8О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (6,9 г, колич.) в виде оранжевого твердого вещества. МС (ЭИ): т/е = 312,3 [М-Н]-.
Ь) 5-Циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновая кислота
5-Бром-6-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)пиколиновую кислоту (2 г, 6,37 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (952 мг, 6,43 ммоль), карбонат цезия (6,22 г, 19,1 ммоль) и ацетат палладия(11) (28,6 мг, 127 мкмоль) суспендировали в толуоле (55 мл) и воде (6,11 мл) в атмосфере аргона. Добавляли бутил1-адамантилфосфин (68,5 мг, 191 мкмоль), реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 1 дня, выливали в ледяную воду/1н. НС1 (150 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2х300 мл). Объединенные органиче- 35 025841 ские слои промывали ледяной водой/солевым раствором (150 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 79%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭИ): т/е = 276,2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил-метил-амид 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(1,1,1-трифторпропан-2илокси)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с 2-метил-2-(метиламино)пропан-1-олом (СΑN 27646-80-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 345,4 [МН+].
Пример 14. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(4,4-диметилоксазолидин-3 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4,4диметилоксазолидином (СΑN 51200-87-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 368,5 [МН+].
Пример 15. трет-Бутилметиламид 6-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2карбоновой кислоты.
а) 6-(Тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 4а), 6-хлор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (СΑN 855915-21-8) подвергали взаимодействию с (тетрагидрофуран-2-ил)метанолом (СΑN 97-99-4) в присутствии гидроксида калия, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 290,0 [МН+].
Ь) трет-Бутилметиламид 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)-5(трифторметил)пиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с ^2-диметилпропан-2-амином (СΑN 94896-77-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 361,5 [МН+].
Пример 16. Метил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) (1 -Трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 36 025841
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), используя 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) и 1-(трифторметил)циклопропанамин (САИ 112738-68-8) в качестве исходных веществ. МС (ЭИ): т/е = 392,4 [М+Н]+.
Ь) Метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор (1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 51,1 мкмоль) и гидрида натрия (3,3 мг, 76,7 мкмоль) в ДМФА (0,2 мл) перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли йодметан (14,5 мг, 6,38 мкл, 102 мкмоль) и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед/ насыщ. водный раствор ИаНСО3 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (2x20 мл), сушили над Иа28О4 и доводили досуха. Неочищенное коричневое масло очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1 мм, гептан/ЕЮАс 4:1, элюирование ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 63%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 406,4 [МН]+.
Пример 17. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(3,3 -диметилморфолин-4-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3,3диметилморфолином (САИ 59229-63-9) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 382,4 [МН+].
Пример 18. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2,2диметилпирролидином (САИ 35018-15-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 366,4 [МН+].
Пример 19. (2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 37 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-(2метоксиэтиламино)-2-метилпропан-1-олом (САИ 1156380-97-0) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 414,4 [МН+].
Пример 20. трет-Бутил-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с Ν-(2метоксиэтил)-2-метилпропан-2-амином (САИ 22687-22-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 398,4 [МН+].
Пример 21. Этил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор 6-(циклопропилметокси) -5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-И-(1 -(трифторметил)циклопропил) пиколинамида (пример 16а), 15 мг, 38 мкмоль) и 2-метилбутан-2-олата натрия (5 мг, 46 мкмоль) в ДМФА (150 мкл) перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли йодэтан (9 мг, 7 мкл, 58 мкмоль) и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед/ насыщ. водный раствор ИаНСО3 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (2x20 мл), сушили над Иа28О4 и доводили досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1 мм, гептан/ЕЮАс 2:1, элюирование ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 75%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 420,2 [МН]+.
Пример 22. Бензил-(1-трифторметилциклопропил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16Ь), 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)-И-(1-(трифторметил)циклопропил)пиколинамид (пример 16а) подвергали взаимодействию с (хлорметил)бензолом (САИ 27987-13-9) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 482,4 [МН]+.
Пример 23. Этиловый сложный эфир {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты
- 38 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с этил 2-(третбутиламино)ацетатом (САN 37885-76-0) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 426,5 [МН+].
Пример 24. {трет-Бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] амино}уксусная кислота
Раствор 2-^-трет-бутил-6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколинамидо)ацетата (пример 23, 58 мг, 136 мкмоль) в смеси 1н. водного раствора №ЮН (164 мкл, 164 мкмоль), ТГФ (0,5 мл), МеОН (0,2 мл) и воды (0,05 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч и выпаривали досуха. Остаток разделяли между ледяной водой/0,1н. водным раствором НС1 (25 мл) и ЕЮАе (25 мл). Водный слой экстрагировали еще раз ЕЮАе (25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над №28О4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 128 мкмоль, 94%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 398,4 [МН+].
Пример 25. Бензил-трет-бутиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с ^бензил-2метилпропан-2-амином (САN 3378-72-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 430,5 [МН+].
Пример 26. трет-Бутил-метилкарбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту (пример 24) подвергали взаимодействию с 2М раствором метанамина (СΛN 74-89-5) в МеОН в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 411,5[МН+].
Пример 27. трет-Бутил-диметилкарбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 39 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту (пример 24) подвергали взаимодействию с диметиламина гидрохлоридом (ί'ΛΝ 506-59-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 425,5 [МН+].
Пример 28. 4-[6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3диметилпиперазин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3,3-диметилпиперазин-2-она гидрохлоридом (ΟΑΝ 1104383-07-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 395,4 [МН+].
Пример 29. 4-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3диэтилпиперазин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3,3диметилпиперазин-2-она гидрохлоридом (ΟΑΝ 907973-05-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 423,4 [МН+].
Пример 30. [5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 66)) подвергали взаимодействию с 2,2-диметилпирролидином (ΟΑΝ 35018-156) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 365,5 [МН+].
Пример 31. [5-Циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(изобутилсульфонил)пиколиновую кислоту (пример 66)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (ΟΑΝ 51200-874) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного
- 40 025841 твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 367,4 [МН+].
Пример 32. [(§)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метил-амид пропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
а) (8)-трет-Бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамат
6-цикло-
Смесь (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-циклопропилпропановой кислоты (САИ 89483-06-7, 10 г, 44 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (САИ: 24424-99-5, 14,28 г, 66 ммоль) и пиридина (2,4 мл) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли по каплям аммиак (10 мл) в течение 20 мин. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В ходе удаления большей части растворителя при пониженном давлении продукт выпадал в осадок, и твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (20 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,73 г, 78%) в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е251,2[М+Иа]+.
Ь) (8)-трет-Бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамат
К раствору (8)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-оксопропан-2-илкарбамата (3,7 г, 16 ммоль) и триэтиламина (6,55 г, 65 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (6,81 г, 32 ммоль) по каплям при 0°С. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь промывали водой (150 мл), лимонной кислотой (150 мл, 5М) и солевым раствором (150 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая продукт (3,31 г, 97%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е 233,1 [М+Иа]+.
с) (8,2)-трет-Бутил 1 -амино-3 -циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат
Карбонат калия (2,18 г, 16 ммоль) растворяли в воде (8 мл) и добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,1 г, 16 ммоль). Добавляли раствор (8)-трет-бутил 1-циано-2-циклопропилэтилкарбамата (3,31 г, 16 ммоль) в этаноле (24 мл) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. После выпаривания растворителей остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, что давало неочищенный продукт в виде желтого твердого вещества (3,61 г, 94%); МС (ЭИ): т/е 244,2 [М+Н]+.
б) (8)-трет-Бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат
К раствору уксусной кислоты (0,224 г, 4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли И,И'-карбонилдиимидазол (0,6 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли (§,2)-трет-бутил 1-амино-3-циклопропил-1-(гидроксиимино)пропан-2-илкарбамат (0,84 г, 3 ммоль) и смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 4 ч. После выпаривания растворителей остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20 г, элюируя 10% этилацетатом в петролейном простом эфире), получая указанное в заголовке соединение (0,5 г; 54%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е 290,1 [М+Иа]+.
е) (8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин
- 41 025841
Раствор (8)-трет-бутил 2-циклопропил-1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамата (0,5 г, 2 ммоль) в насыщ. хлористо-водородной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли воду (20 мл). Водную фазу промывали этилацетатом (2x20 мл) и доводили 2М раствором гидроксида натрия до рН 9-10. Затем ее экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (0,25 г, 80%); МС (ЭИ): т/е = 168,2 [М+Н]+.
ί) [(8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (8)-2циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламином в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение; МС (ЭИ): т/е = 434,2 [МН+].
д) [(8)-2-Циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метил-амид 6-циклопропилметокси5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16Ь), [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (САИ 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 448,2 [МН]+.
Пример 33. [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метил-амид 5-циклопропил-6(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (которую можно, например, получить подобным образом, как 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4Ь)) подвергали взаимодействию с циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метиламином (который можно, например, получить подобным образом, как (8)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этиламин (пример 32е)) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 413,1 [МН+].
Ь) [Циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метил-амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 42 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 16Ь), [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)метил]амид 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (САЯ 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 427,2 [МН]+.
Пример 34. Метил-(3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 3 -Метил-1 -(пиридазин-3 -ил)бутан-1 -амин
Суспензию 3-метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-она (0,85 г, 5,2 ммоль; САЯ 138835-88-8), цианоборгидрида натрия (1,2 г, 19,2 ммоль) и ацетата аммония (1,28 г, 16,6 ммоль) в метаноле (11,1 мл) нагревали при 70°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло разделяли между ЕЮАс и 1М водным раствором НС1. Водный слой подщелачивали 10% водным раствором ЯаОН и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили над Яа28О4. Фильтрование и выпаривание давали указанное в заголовке соединение (233 мг, 27%) в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии. МС (ЭИ): т/е = 166,2 [М+Н]+.
Ь) (3 -Метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) и 3метил-1-(пиридазин-3-ил)бутан-1-амин в качестве исходных веществ. Продукт выделяли с помощью хиральной хроматографии на КергокП СЫга1 ΝΚ, используя смесь гептана, этанола и 2-пропанола в качестве элюента. Выделяли (+)-энантиомер. МС (ЭИ): т/е = 432,5 [МН+].
с) Метил-(3 -метил-1 -пиридазин-3 -ил-бутил)амид (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 16Ь), (3-метил-1-пиридазин-3-ил-бутил)амид (+)-6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с метилиодидом (САЯ 74-88-4) в присутствии гидрида натрия, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 446,2 [МН]+.
Пример 35. трет-Бутил-карбамоилметил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
- 43 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-(третбутиламино)ацетамидом (207925-15-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 397,5 [МН+].
Пример 36. трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-Метил-И-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пропан-2-амин
Суспензию 2-метилпропан-2-амина (75-64-9, 141 мг, 202 мкл, 1,92 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-метил1,3,4-оксадиазола (3914-42-9, 50 мг, 377 мкмоль) в ДМФА (200 мкл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (2х 30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), сушили над Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель 1 мм, ЕЮАс/диэтиламин 95:5, элюирование ДХМ/ЕЮЛс 1:1), получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 71%) в виде желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 170,2 [МН+].
Ь) трет-Бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-метил-И((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пропан-2-амином в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 436,4 [МН+].
Пример 3 7. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(3 -гидрокси-3 метилпирролидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3метилпирролидин-3-олом (125032-87-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 368,5 [МН+].
Пример 38. (2,2-Диметил-1-тиазол-2-ил-пропил)амид 5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-окса-5азаспиро[3.4]октана оксалатом (90207-55-9) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в
- 44 025841 заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 380,3 [МН+].
Пример 39. Этил-(2-метоксиэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с Ы-этил-2метоксиэтанамином (34322-82-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 370,6 [МН+].
Пример 40. трет-Бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 2-Метил-Ы-(( 1 -метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)пропан-2-амина гидрохлорид
Смесь 2-метилпропан-2-амина (75-64-9, 281 мг, 404 мкл, 3,85 ммоль) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Нтетразола (57235-84-4, 100 мг, 754 мкмоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, 72%) в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 169 [М+].
Ь) трет-Бутил-( 1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)амид 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин- 1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-метил-Ы((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)пропан-2-амина гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 436,5 [МН+].
Пример 41. К-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с Ν(пирролидин-3-ил)ацетамидом (79286-74-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 395,5 [МН+].
Пример 42. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 5д)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилпиперидином (4045-30-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 367,5 [МН+].
- 45 025841
Пример 43. [5-Циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4Ь)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилпиперидином (4045-30-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 359,6 [МН+].
Пример 44. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 5д)) подвергали взаимодействию с 4,4-диметилоксазолидином (САИ 51200-87-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 355,5 [МН+].
Пример 45. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((18,5К)-1,3,3 триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (18,5К)-1,3,3триметил-6-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (380228-03-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 420,2 [МН+].
Пример 46. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (К)-2(метоксиметил)пирролидином (84025-81-0) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 382,5 [МН+].
Пример 47. (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон. а) Смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору 6-хлор-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (САN 1221171-90-9, 1,0 г, 4,14 ммоль) в ДМСО (16 мл) добавляли гидроксид калия (0,93 г, 16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этой суспензии добавляли циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добав- 46 025841 ляли еще циклопропилметанол (335 мкл, 4,14 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 4 ч при 50°С. Смесь охлаждали, добавляли к 2н. раствору гидроксида натрия (50 мл), охлаждая, и разделяли между ТБМЭ и 1н. раствором гидроксида натрия. Органическую фазу удаляли; водные фазы объединяли, подкисляли 2н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали ТБМЭ. Органические фазы объединяли, сушили с №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное светло-коричневое твердое вещество (1,05 г) использовали без, и оно содержало смесь 6-циклопропилметокси-5трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (~7/3 согласно ЯМР); ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 48,8%, 228,0425 [МН+], 51,2%, 278,0628 [МН+].
Ь) (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон
Смесь 6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) растворяли в ДМФА (2 мл). Добавляли ΤΒΤυ (63,7 мг, 198 мкмоль), ДИПЭА (154 мкл, 902 мкмоль) и 2,2диметилпирролидин ^ΑΝ 35018-15-6, 24 мкл, 198 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли этилацетат (3 мл) и 1н. раствор гидроксида натрия (2 мл); смесь сушили, пропуская через СЬетЕ1и1®, и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 31%) в виде воска белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 97%, 309,1367 [МН+].
Пример 48. (6-Циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя смесь 6циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) и 4,4-диметилоксазолидин ^ΑΝ 51200-87-4; 28,4 мкл (75%), 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (24 мг, 37%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 361,1370 [МН+].
Пример 49. (6-Хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя смесь 6циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (пример 47а), 50 мг, 180 мкмоль) и 4,4-диметилоксазолидин ^ΑΝ 51200-87-4; 28,4 мкл (75%), 198 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (13 мг, 23%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 311,1158 [МН+].
Пример 50. (1-Ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту и 1-(4-(циклопропиламино) пиперидин-1-ил)этанон (СЛ8 387358-46-5) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 449,6 [МН+].
Пример 51. 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Н-формил-Н-метилпиридин-2карбоксамид.
- 47 025841
а) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-^((3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)метил)пиколинамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с С-(3трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метиламина гидрохлоридом (СА8 944905-93-5) в присутствии ТВТи и ДИПЭА, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 434,5 [МН+].
Ь) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-^формил-^метилпиридин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), используя 6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-^((3 -(трифторметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)пиколинамид в качестве исходного вещества. МС (ЭИ): т/е = 326,1 [М+Н]+.
Пример 52. Метил-фенил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1Ь)) и Νметиланилина 2,2,2-трифторацетат (СА8 29885-95-8) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 374,5 [МН+].
Пример 53. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-((8)-4,4-дифтор-2гидроксиметилпирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1Ь)) и (8)-(4,4дифторпирролидин-2-ил)метанола гидрохлорид (СА8 623583-10-8) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 404,5 [МН+].
Пример 54. (1,4-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6- 48 025841 (циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1Ь)) и N,1,4триметил-1Н-пиразол-3-амин (который можно получить из этилового сложного эфира 3-формиламино-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты САЛ 114936-04-8 в ходе восстановления с алюмогидридом лития в диэтиловом эфире при температуре окружающей среды) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 392,5 [МН+].
Пример 55. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1Ь)) и 2,2-диметилморфолин (СА§ 147688-58-2) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 382,5 [МН+].
Пример 56. (К)-2-трет-Бутил-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 6(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 1Ь)) и Ν-метиланилина 2,2,2-трифторацетат (СА§ 101143-57-1) в качестве исходных веществ, и выделяли в виде бесцветного масла. МС (ЭИ): т/е = 423,5 [МН+].
Пример 57. (4-Азаспиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4азаспиро[2.4]гептаном (95442-76-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 364,5 [МН+].
Пример 58. 3-{1-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперидин-4-ил} -5,5 -диметилпирролидин-2-он
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 5,5-диметил3-(пиперидин-4-ил)пирролидин-2-она гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 463,6 [МН+].
Пример 59. (1§,4К)-2-Азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1 -ил)пиридин-2 -ил] метано н
- 49 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (18,4К)-2азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (175275-72-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 364,5 [МН+].
Пример 60. Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (8)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (426844-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 417,5 [МН+].
Пример 61. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-4метилпиперидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4метилпиперидин-4-ола гидрохлоридом (586375-35-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 382,6 [МН+].
Пример 62. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1 ]гепт-5-ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (18,48)-2-тиа5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (125136-43-8) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 382,5 [МН+].
Пример 63. ((18,48)-5-Бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (18,48)-2бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана дигидробромидом (116258-17-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА,
- 50 025841 чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 455,7 [МН+].
Пример 64. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-(2-метил-3-фенилпиперидин- 1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-метил-3фенилпиперидином (70769-67-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 442,5 [МН+].
Пример 65. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5 -ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлоридом (31560-06-2) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 366,5 [МН+].
Пример 66. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(4-гидрокси-2,2диметилпиперидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2,2диметилпиперидин-4-олом (937681-12-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 396,6 [МН+].
Пример 67. Этиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с этил 2фенилпиперидин-3-карбоксилатом (54529-38-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 500,2 [МН+].
Пример 68. Амид (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5- 51 025841 циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) и (2§)-4,4-дифтор-2-пирролидинкарбоксамида гидрохлорид (САN 426844-51-1; 44 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (63 мг, 80%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 366,1629 [МН+].
Пример 69. Амид (2§,4§)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) и (2§,4§)-4-фтор-2-пирролидинкарбоксамида гидрохлорид (1:1) (СΛN 426844-23-7; 40 мг, 236 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (68 мг, 91%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1721 [МН+].
Пример 70. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(гексагидрофуро [2,3-с] пиррол-5 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с гексагидро2Н-фуро[3,2-с]пирролом (1214875-23-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 380,5 [МН+].
Пример 71. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(2,2-диоксо-2Х6тиа-6-азаспиро [3.3]гепт-6 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2-тиа-6азаспиро[3.3]гептана 2,2-диоксидом (1263182-09-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 414,5 [МН+].
Пример 72. трет-Бутил-(2-карбамоилэтил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3-(третбутиламино)пропанамидом (289656-97-9) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 411,6 [МН+].
Пример 73. Амид (§)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2карбоновой кислоты
- 52 025841
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 40 мг, 171 мкмоль) и (28)-2-пирролидинкарбоксамид (САИ 7531-52-4; 21,5 мг, 189 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (49 мг, 87%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 330,1818 [МН+].
Пример 74. трет-Бутиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбонил]-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с трет-бутил1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата гидрохлоридом (851325-42-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 507,6 [МН+].
Пример 75. Амид (8)-1-{5-циклопропил-6-[(К,8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2карбонил} -4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 4Ь)) подвергали взаимодействию с (8)-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (САИ 426844-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 396,5 [МН+].
Пример 76. Амид (8)-1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 5д)) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2карбоксамида гидрохлоридом (САИ 426844-51-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 404,5 [МН+].
Пример 77. Амид (+)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4,4диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 90ά)) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ИК). Выделяли (+)энантиомер в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 409,6 [МН+]; ас 20 (ДМСО) = +19,3°.
Пример 78. Амид (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
- 53 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4,4диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 906)) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокб СЫга1 ΝΚ). Выделяли (-)энантиомер в виде желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 409,6 [МН+]; ас 20 (ДМСО) = -29,3°.
Пример 79. Амид (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] -4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (28,48)-4гидроксипирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (851233-67-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 397,5 [МН+].
Пример 80. Амид (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил] -4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (28,48)-4фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (426844-23-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 399,4 [МН+].
Пример 81. Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Циклопропил-(5 -метил-[1,3,4] оксадиазол-2-илметил)амин
Смесь циклопропанамина (765-30-0, 194 мг, 236 мкл, 3,39 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4оксадиазола (3914-42-9, 90 мг, 679 мкмоль) перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток переносили в ледяную воду/ насыщенный водный раствор №-ьСО3, 1/1 (20 мл) и ΕίΘΑο (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз ЕЮЛс (30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором 1/1 (15 мл), сушили над №28О4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 35%) в виде желтого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей реакционной стадии; МС (ЭИ): т/е = 154,2 [МН+].
Ь) Циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты
- 54 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с циклопропил(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амином в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 420,6 [МН+].
Пример 82. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(3 -гидрокси-1 окса-7-азаспиро [4.4] нон-7-ил)метанон.
а) 1-Окса-7-азаспиро[4.4]нонан-3-ола гидрохлорид
Смесь трет-бутил 3-гидрокси-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (САЯ 1331825-50-3, 33 мг, 136 мкмоль) и 4М раствора НС1 в диоксане (339 мкл, 1,36 ммоль) в диоксане (0,3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 58%) в виде светло-коричневого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): т/е = 144,2 [(М-С1)Н+].
Ь) [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-1 -окса-7 -азаспиро [4.4] нон-7-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 1-окса-7азаспиро[4.4]нонан-3-ола гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 410,5 [МН+].
Пример 83. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5окса-2-азаспиро[3.4]окт-2-ил)метанон.
а) 7-Гидрокси-5-окса-2-азоний-спиро[3.4]октана гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), трет-бутил 7-гидрокси-5-окса-2азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (который можно получить по аналогии с трет-бутил 3-гидрокси-1окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилатом (САЯ 1331825-50-3), исходя из трет-бутилового сложного эфира 3-оксоазетидин-1-карбоновой кислоты (САЯ 398489-26-4), как описано у А.1. Мо§ка1еико е! а1., Ки881ап 1оигиа1 о£ Огдатс СНетМгу. 47(7), 1091-1096; 2011) обрабатывали 4М раствором НС1 в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): т/е = 130,2 [(М-С1)Н+].
Ь) [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро [3.4]окт-2-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 5-окса-2азаспиро[3.4]октан-7-ола гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в
- 55 025841 заголовке соединение в виде желтого масла; МС (ЭИ): т/е = 396,5 [МН+].
Пример 84. [5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанон.
а) 5-Бром-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 6-хлор-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 959958-25-9, 1,7 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (90 мл) и ТГФ (30 мл) добавляли трет-бутилат калия (2,02 г, 18,0 ммоль) и 2,2,3,3,3пентафторпропан-1-ол (5,73 мл, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 140°С в течение 4 дней, охлаждали и выливали в ледяную воду (100 мл). Добавляли 2М хлористо-водородную кислоту (15 мл), чтобы довести рН до 2-3, и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с Иа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (548 мг, 22%) в виде светло-коричневого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 347,9306 [М-Н-].
Ь) 5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-бром-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (501 мг, 1,43 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (САИ 411235-57-9, 184 мг, 2,15 ммоль), диацетата палладия (САИ 337531-3, 16,1 мг, 71,6 мкмоль), трициклогексилфосфина (САИ 2622-14-2, 8,03 мг, 28,6 мкмоль) и фосфата калия (1,06 г, 5,01 ммоль) в толуоле/воде (20/1 об./об., 10,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь выливали в ледяную воду (80 мл). Добавляли 2М хлористо-водородную кислоту (25 мл) и смесь экстрагировали ТБМЭ, органические слои промывали дважды водой, объединяли, сушили с Иа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/н-гептана), получая указанное в заголовке соединение (340 мг, 76%) в виде твердого вещества белого оттенка; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 96,6%, 310,0513 [М-Н-].
с) [5-Циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил] -(2,2-диметилпирролидин-1 -ил) метанон
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (40 мг, 129 мкмоль) и 2,2диметилпирролидин (САИ 35018-15-6; 18 мкл, 141 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (41 мг, 81%) в виде светло-коричневого масла; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 393,1611 [МН+].
Пример 85. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(18,5К)-8-окса-3 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (1К,58)-8окса-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (54745-74-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 380,5 [МН+].
Пример 86. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(1К,58)-3 -окса-8аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил-метанон
- 56 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (1К,58)-3окса-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлоридом (904316-92-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 380,6 [МН+].
Пример 87. Амид (К)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (30 мг, 96 мкмоль) и (2К)4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид ^ΑΝ 1315053-4%) 1-8; 19,8 мг, 106 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (38 мг, 89 в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 97%, 444,1155 [МН+].
Пример 88. Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и
2-пиперидинкарбоксамид ^ΑΝ 19889-77-1, 60,4 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (135 мг, 92%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 344,1972 [МН+].
Пример 89. Амид 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и
3-тиоморфолинкарбоксамид ^ΑΝ 103742-31-0, 68,9 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (119 мг, 77%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 362,1540 [МН+].
Пример 90. Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) 1-трет-Бутиловый сложный эфир 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
К раствору 4,4-диметилпролина (1,7 г, 11,8 ммоль) в безводном диоксане (29 мл) и воде (24 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (9 мл), затем медленно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,80 г, 8,2 ммоль), растворенный в диоксане (5 мл), при температуре окружающей среды. Дополнительно до- 57 025841 бавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,80 г, 8,2 ммоль), растворенный в диоксане (5 мл), и продолжали перемешивать в течение 3 ч. Смесь концентрировали, добавляли 1н. раствор гидросульфита натрия (22 мл) и суспензию экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, объединяли, сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество кристаллизовалось из диэтилового простого эфира при добавлении гептана и его сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,54 г, 89%) в виде белого кристаллического твердого вещества; МС (ЭСИ) 242,0 [М-Н-].
Ь) 1-трет-Бутиловый сложный эфир 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)овый эфир 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (2,0 г, 8,22 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С. К холодному раствору добавляли Νгидроксисукцинимид (1,2 г, 10,4 ммоль) и диизопропилкарбодиимид (1,32 г, 10,4 ммоль). Охлаждение убирали и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Мочевину отфильтровывали, промывали диэтиловым простым эфиром и фильтраты концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом и холодной водой; органические фазы промывали холодным солевым раствором, объединяли, сушили с М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, гептан/этилацетат 9:1), получая указанное в заголовке соединение (1,95 г, 70%) в виде бесцветного масла; МС (ЭСИ) 341,1 [МН+].
с) трет-Бутиловый сложный эфир 2-карбамоил-4,4-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)ового сложного эфира
4,4-диметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (1,9 г, 5,58 ммоль) в ДХМ (20 мл) охлаждали до 0°С. Газообразным аммиаком барботировали в течение 15 мин холодный раствор и продолжали перемешивать в течение 1 ч на холоде. Сукцинимид отфильтровывали, промывали ДХМ и фильтраты разделяли между этилацетатом и холодным солевым раствором; органические фазы объединяли, сушили с Να280.·|. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (1,33 г, 98%) в виде бесцветной пены; МС (ЭСИ) 243,1 [МН+].
ά) Амида 4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Раствор трет-бутилового сложного эфира 2-карбамоил-4,4-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 4,95 ммоль) в диоксане (5 мл) охлаждали до 10°С. Добавляли хлороводород, растворенный в диоксане (10 мл, 6,4н.), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли диэтиловый простой эфир (50 мл), чтобы продукт полностью выпал в осадок, который фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,84 г, 95%) в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭСИ) 143,0 [МН+].
е) Амид 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и
- 58 025841 амида 4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид (84,3 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (145 мг, 95%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 358,2124 [МН+].
Пример 91. Амид (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1 -(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты (пример 88) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ИК, 25 % этанола в н-гептане). (+)-Энантиомер (47 мг, 40%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 344,1976 [МН+]; (+)-энантиомер, ~100% э.и.; ас 20 (МеОН) = +24,8°.
Пример 92. Амид (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1 -(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты (пример 88) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй СЫга1 ИК, 25% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (47 мг, 40%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 344,1966 [МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.; ас 20 (МеОН) = -26,5°.
Пример 93. Амид (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин3-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин3-карбоновой кислоты (пример 89) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй СЫга1 ИК, 30% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (49 мг, 47%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 362,1541 [МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.
Пример 94. Амид (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 90е)) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй С1йга1 ИК, 20% этанола в н-гептане). Выделяли (+)-энантиомер (65 мг, 49%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 358,2125 [МН+]; (+)-энантиомер, ~79% э.и.; ас 20 (МеОН) = +56,9°.
Пример 95. Амид (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 90е)) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Кергокй С1йга1 ИК, 20% этанола в н-гептане). Выделяли (-)-энантиомер (50 мг, 38%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 358,2133 [МН+]; (-)-энантиомер, ~99,5% э.и.; ас 20 (МеОН) = -89,0°.
- 59 025841
Пример 96. Амид 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали по аналогии с примером 47Ь), используя 5циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 100 мг, 429 мкмоль) и
4-тиазолидинкарбоксамид (САЫ 103749-87-7, 62,3 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделяли (114 мг, 77%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1377 [МН+].
Пример 97. Амид (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты
Энантиомеры амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты (пример 96) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ΝΚ, 40% этанола в н-гептане). (-)-Энантиомер (48 мг, 48%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 97,9%, 348,1378[МН+]; (-)-энантиомер, ~100% э.и.
Пример 98. Амид 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4диметилпирролидин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с амида 4,4диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлоридом (пример 90ά)) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 380,6 [МН+].
Пример 99. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(5-окса-2-азаспиро [3.4]окт-2-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 5-окса-2азаспиро[3.4]октана гидрохлоридом (1359656-11-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 380,5 [МН+].
Пример 100. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(1 -окса-7 -азаспиро [4.4] нон-7-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 1-окса-7- 60 025841 азаспиро[4.4]нонаном (176-12-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 394,5 [МН+].
Пример 101. (5 - Азаспиро [3.4] окт-5 -ил)-[6 -циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 5азаспиро[3.4]октаном (52876-78-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 378,5 [МН+].
Пример 102. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(3,3 -дифторазетидин- 1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3,3дифторазетидина гидрохлоридом (ί'ΆΝ 288315-03-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 360,4 [МН+].
Пример 103. [6-Циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] -(1,1 -дифтор-5 -азаспиро [2.4] гепт-5 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 1,1-дифтор-5азаспиро[2.4]гептана гидрохлоридом (1215071-12-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 400,5 [МН+].
Пример 104. (5 - Азаспиро [2.4] гепт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 5азаспиро[2.4]гептана гидрохлоридом (3659-21-0) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 364,5 [МН+].
Пример 105. Циклопропилметил-метил-амид 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил) пиридин-2-карбоновой кислоты
- 61 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 1-циклопропил-^метилметанамина гидрохлоридом (77335-18-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 352,4 [МН+].
Пример 106. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 1-(циклопропилметил)пиперазином (57184-25-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 407,6 [МН+].
Пример 107. Этиловый сложный эфир 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с этил 3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилатом (179236-79-4) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 422,5 [МН+].
Пример 108. Метиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с метилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлоридом (79397-50-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 396,5 [МН+].
Пример 109. Бензиловый сложный эфир 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с бензилпиперазин-1-карбоксилатом (31166-44-6) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла; МС (ЭИ): т/е = 487,5 [МН+].
Пример 110. 3-[6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоновая кислота
- 62 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 24, этиловый сложный эфир 3-[6циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6карбоновой кислоты (пример 107) омыляли, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 394,5 [МН+].
Пример 111. трет-Бутиловый эфир 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8диазаспиро [4.5]декан-8 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2карбоновую кислоту (пример 5д)) подвергали взаимодействию с трет-бутил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксилатом (937729-06-1) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 494,6 [МН+].
Пример 112. Амид (-)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] тиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4-тиазолидинкарбоксамидом (САИ 103749-87-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА. Смесь энантиомеров разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СИга1 ИК). Выделяли (-)-энантиомер в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 399,4 [МН+]; к 2 (ДМСО) = -547,6°.
Пример 113. [5-Циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(1,8-диазаспиро[4.5]дек-1-ил)метанон
Раствор трет-бутил 1-(5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиколиноил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксилата (пример 111, 19 мг, 38,5 мкмоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (43,9 мг, 29,5 мкл, 385 мкмоль) в ДХМ (0,4 мл) перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 20 мл насыщенного водного раствора ИаНСО3/льда и экстрагировали ЕЮАс (2х 20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой/солевым раствором (20 мл), сушили над Иа28О4 и доводили досуха, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 92%) в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 394,5 [МН+].
Пример 114. Амид 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) 1 -(6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
- 63 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 24, метиловый сложный эфир 1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 108) омыляли, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 382,5 [МН+].
Ь) Амид 1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] пирролидин-2карбоновой кислоты
К ледяному раствору 1-(6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (8,6 мг, 22,6 мкмоль) в ДМФА (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (10,2 мг, 63,1 мкмоль). Через 5 мин реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Газом ΝΗ3 барботировали раствор в течение 10 мин и продолжали перемешивать в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные экстракты сушили над Ла28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (9 мг, колич.) в виде бесцветного воска; МС (ЭИ): т/е = 381,5 [МН+].
Пример 115. Амид (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-
К суспензии амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты (пример 97, 60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли т-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через СИсшЕЮ®. и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 32%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 380,1286 [МН+].
Пример 116. Амид (18,4К)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо1Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты или амид (1К,48)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1 -оксо-1 Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
К суспензии амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты (пример 97, 60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли ш-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через СЬетЕ1и1®, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 48%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 95,8%, 364,1335 [МН+].
Пример 117. Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты.
а) Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 64 025841
Энантиомеры амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4карбоновой кислоты (пример 96) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ΝΚ, 40% этанола в н-гептане). (+)-Энантиомер (34 мг, 34%) выделяли в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 348,1380 [МН+]; (+)-энантиомер, ~100% э.и.
Ь) Амид (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты
К суспензии амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин4-карбоновой кислоты (60 мг, 173 мкмоль) в ДХМ (6 мл) добавляли т-СРВА (65,6 мг, 380 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь сушили, фильтруя через СЬетЕ1и1®, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, ДХМ/метанол 0-5%), получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 47%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 99,0%, 380,1279 [МН+].
Пример 118. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 3,3,4,4тетрафторпирролидина гидрохлоридом (1810-13-5) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 410,5 [МН+].
Пример 119. [6-Циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметилморфолин-4-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 2,6диметилморфолином (141-91-3) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла; МС (ЭИ): т/е = 382,5 [МН+].
Пример 120. Амид (К)-3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты.
а) (К)-5,5-Диметилтиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 114Ь), (К)-3-(трет-бутоксикарбонил)-5,5диметилтиазолидин-4-карбоновую кислоту (СΑN 117918-23-7) превращали в указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 260 [М+].
- 65 025841
Ь) (К)-5,5-Диметилтиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), (К)-трет-бутил 4-карбамоил-5,5диметилтиазолидин-3-карбоксилат обрабатывали 4М раствором НС1 в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): т/е = 161,2 |(М-С1)Н'|.
с) Амид (К)-3 - [6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5,5диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (К)-5,5диметилтиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 427,4 [МН+].
Пример 121. Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]5,5-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
а) (8)-5,5-Диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 82а), (8)-трет-бутил 5-карбамоил-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (СΛN 1292838-05-1) обрабатывали 4М раствором НС1 в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии; МС (ЭИ): т/е = 143,2 [(М-С1)Н+].
Ь) Амид (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5диметилпирролидин-2 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с (8)-5,5диметилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены; МС (ЭИ): т/е = 409,5 [МН+].
Пример 122. Амид 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] тиазолидин-4-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь)) подвергали взаимодействию с 4тиазолидинкарбоксамидом (СΛN 103749-87-7) в присутствии ТВТИ и ДИПЭА, чтобы получить указан- 66 025841 ное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 399,5 [МН+].
Пример 123. (28,4К)-1-[5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 50 мг, 214 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28,4К)-4фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом ^ΑΝ 796884-06-5, 39,8 мг, 236 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (54 мг, 73%) в виде белого твердого вещества; ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 348,1727 [МН+].
Пример 124. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо1,3 -тиазолидин-4-карбоксамид
3-Хлорнадбензойную кислоту (172 мг, 994 мкмоль) добавляли к раствору амида 3-[6циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 122, 180 мг, 452 мкмоль) в дихлорметане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды, выливали в тиосульфат натрия/ледяную воду (1х 15 мл) и экстрагировали ЕΐОΑс (2х20 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1х25 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метанол/муравьиная кислота 95/5), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 415,4 [МН+].
Пример 125. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1диоксо -1,3 -тиазолидин-4-карбоксамид
3-Хлорнадбензойную кислоту (172 мг, 994 мкмоль) добавляли к раствору амида 3-[6циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 122, 180 мг, 452 мкмоль) в дихлорметане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды, выливали в тиосульфат натрия/ледяную воду (1х 15 мл) и экстрагировали ЕΐОΑс (2х20 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1х25 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (метанол/муравьиная кислота 95/5), получая указанное в заголовке соединение (9 мг, 5%) в виде светло-желтого твердого вещества; МС (ЭИ): т/е = 431,4 [МН+].
Пример 126. (28,4К)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 25 мг, 87,9 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом ^ΑΝ 796884-06-5, 17,8 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (17 мг, 49%) в виде белого твердого вещест- 67 025841 ва; МС (ЭИ): т/е = 399,4 [МН+].
Пример 127. (-)-3- [6-(Циклопропилметокси) -5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1-
а) О3-трет-бутил О4-метил 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилат
3-Хлорнадбензойную кислоту (698 мг, 4,04 ммоль) добавляли к ледяному раствору О3-трет-бутил О4-метил тиазолидин-3,4-дикарбоксилата (САИ 63664-10-8, 0,5 г, 2,02 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительную 3-хлорнадбензойную кислоту (349 мг, 2,02 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в ледяную воду/насыщенный ИаНСО3раствор (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая желтое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (20 г силикагеля, гептан/АсОЕ! 0-20% в течение 120 мин), чтобы получить указанное в заголовке соединение (362 мг, 64%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) т/е = 180,1 [МН-Вос+].
Ь) 3 -трет-Бутоксикарбонил-1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота
Раствор О3-трет-бутил О4-метил 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3,4-дикарбоксилата (пример 127а), 0,35 г, 1,25 ммоль) и гидрата гидроксида лития (63,1 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) и воде (1,05 мл) перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в лед/0,1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (1x25 мл), сушили над Иа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (306 мг, 92%) в виде бесцветной пены, МС (ЭСИ) т/е = 264,05 [М-Н-].
с) трет-Бутил 4-карбамоил-1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-3 -карбоксилат
Карбонилдиимидазол (520 мг, 3,21 ммоль) добавляли к ледяному раствору 3-трет-бутоксикарбонил1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (пример 127Ь), 304 мг, 1,15 ммоль) в ДМФА (1 мл). Через 5 мин смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Г азообразным ИН3 барботировали в течение 10 мин раствор, поддерживая температуру ниже 20°С. Продолжали перемешивать в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 30 мл льда/воды/1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (20 мл), сушили над Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (197 мг, 65%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е = 263,1 [М-Н-].
ά) 1,1-Диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорид
- 68 025841 сг
νη2
Ледяной 4М раствор НС1 в диоксане (4,73 мл, 18,9 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4карбамоил-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-3-карбоксилата (пример 127с), 500 мг, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10,2 мл). Смесь перемешивали в течение 4 дней при температуре окружающей среды. Удаление растворителя в вакууме давало указанное в заголовке соединение (388 мг, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, МС (ЭСИ) т/е = 198,99 [М-Н-].
е) (-)-3-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3тиазолидин-4-карбоксамид.
Раствор 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1Ь), 200 мг, 704 мкмоль), 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлорида (пример 127б), 169 мг, 844 мкмоль), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторбората (212 мг, 774 мкмоль) и ДИПЭА (273 мг, 361 мкл, 2,11 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли лед/насыщ. водный ИаНСО3 (75 мл) и ЕЮАс (75 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (75 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/0,1н. НС1 (75 мл) и льдом/солевым раствором (75 мл), сушили над Иа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из ЕЮАс (3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (КергокП СЫга1 ИК, ЕЮН/гептан 40%/60%), получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 21%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): т/е = 431,3 [МН+].
Пример 128. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1диоксо -1,3 -тиазолидин-4-карбоксамид
а) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
В атмосфере азота 3-метоксиазетидин (38 мг, 0,44 ммоль), В1ИАР (23 мг, 0,037 ммоль), Рб2(бЬа)3 (17 мг, 0,02 ммоль) и С§2СО3 (240 мг, 0,735 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (САИ 1415898-37-1, 100 мг, 0,37 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой доводили до рН 2, добавляя 1н. НС1. Полученный в результате осадок собирали в ходе фильтрации и сушили в вакууме. Хроматографическая очистка через силикагель при использовании петролейного простого эфира/этилацетата = 1/2 давала указанное в заголовке соединение (35 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества, ЖХ-МС: 265,2 [МН+].
Ь) 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3тиазолидин-4-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(3метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 128а), 30 мг, 108 мкмоль) подвергали взаимодействию с 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 127б), 26,0 мг, 129 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 33%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): т/е = 425,5 [МН+].
Пример 129. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
- 69 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (ί'ΆΝ 1415899-53-4, 15 мг, 57 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (ί'ΆΝ 426844-51-1, 10,6 мг, 57 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 21%) в виде светло-желтого масла, ЖХМС (площадь УФ пика, ЭСИ) 100%, 396,1740 [МН+].
Пример 130. (2§)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
а) 1 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)циклобутанол
Суспензию молекулярных сит (4 А) и 3-бром-2-хлор-6-метилпиридина (ί'ΆΝ 185017-72-5, 5 г, 24,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -15°С. Добавляли сложный раствор 1,3М изопропилмагнийхлорида и хлорида лития в ТГФ (19,6 мл, 25,4 ммоль) в течение 30 мин. Продолжали перемешивать в течение 1 ч при -15°С. Медленно добавляли циклобутанон (1,87 г, 2,00 мл, 26,6 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 2 ч при -15°С и в течение дополнительных 2 ч при 0°С. Добавляли воду (2,5 мл), смесь концентрировали в вакууме и выливали в насыщ. водный раствор ΝΗ4ί1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 140 г, гептан/ЕЮАс 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (3,33 г, 70%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭСИ): т/е = 198,1 [МН+].
Ь) 2-Хлор-3 -(1 -фторциклобутил)-6-метилпиридин
Диэтиламиносеры трифторид (1,22 г, 1,00 мл, 7,57 ммоль) добавляли к ледяному раствору 1-(2хлор-6-метилпиридин-3-ил)циклобутанола (пример 130а), 1 г, 5,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, выливали в ледяную воду/насыщ. водный раствор Ыа2С03 (35 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, гептан/ЕЮАс 0-10% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (939 мг, 93%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ): т/е = 200,3 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксид
3-Хлорпероксибензойную кислоту (173 мг, 1,00 ммоль) добавляли за 2 раза к раствору 2-хлор-3-(1фторциклобутил)-6-метилпиридина (пример 130Ь), 100 мг, 501 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч, выливали в 10% водный раствор Ыа28203 (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/солевым раствором (30 мл), сушили над Ыа2804 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщ. раствором ΝηΗί'Ό-, (30 мл) и ледяной водой (30
- 70 025841 мл), сушили над Яа28О4 и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (81 мг, 74%) в виде желтого масла, МС (ЭСИ): т/е = 216,3 [МН+].
ά) (6-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-ил)метанол
Трифторуксусный ангидрид (1,27 г, 840 мкл, 6,04 ммоль) добавляли при охлаждении льдом к раствору 2-хлор-3-(1-фторциклобутил)-6-метилпиридина 1-оксида (пример 130с), 869 мг, 4,03 ммоль) в дихлорметане (10,9 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. После охлаждения на ванне со льдом добавляли 5н. раствор ЯаОН (1 мл) и затем ледяную воду (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой/ солевым раствором (20 мл), сушили над Яа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50 г, гептан/ЕЮАс 0-40% в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (279 мг, 32%) в виде светло-желтого масла, МС (ЭСИ): т/е = 216,3 [МН+].
е) 6-Хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Водный фосфатный буфер (рН = 6,7, 0,7 мл) и ТЕМРО (2,54 мг, 16,2 мкмоль) добавляли к раствору (6-хлор-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-ил)метанола (пример 130 ά, 50 мг, 232 мкмоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 35°С. Раствор хлорита натрия (52,4 мг, 464 мкмоль) в 150 мкл воды и раствор гипохлорита натрия (2,66 мг, 2,19 мкл, 4,64 мкмоль) в 100 мкл воды добавляли одновременно в течение 30 мин. Продолжали перемешивать при 35°С в течение 20 ч. Добавляли воду (40 мл) и 2н. раствор ЯаОН (8 мл). Смесь выливали в ледяной раствор Яа28О3 (1,62 г Яа28О3 в 30 мл воды) и перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. При охлаждении льдом смесь подкисляли 25 мл 2н. раствора НС1 и экстрагировали смесью 100 мл ЕЮАс и 20 мл ТГФ. Органический слой сушили над Яа28О4, фильтровали и растворитель концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (66 мг, 90%) в виде желтого масла, МС (ЭСИ): т/е = 230,4 [МН+].
ί) 6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбоновая кислота
Измельченный гидроксид калия (240 мг, 4,28 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 130е), 393 мг, 1,71 ммоль) в ДМСО (7,86 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляли циклопропилметанол (136 мг, 153 мкл, 1,88 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 5 ч при 60°С. Добавляли дополнительный циклопропилметанол (68 мг, 76 мкл, 94 ммоль), смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды, выливали в лед/солевой раствор (100 мл) и экстрагировали ТБМЭ (2х 100 мл). Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали льдом/солевым раствором (50 мл), сушили над Яа28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20 г 8Ю2, дихлорметан/МеОН 0-3% в течение 75 мин), получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 31%) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е = 264,5 [М-Н-].
д) (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 130ί), 20 мг, 49,8 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (САЯ 426844-51-1, 11,1 мг, 59,7 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (18 мг, 91%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): т/е = 398,4 [МН+].
Пример 131. 3-[6-(Циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-1,1диоксо -1,3 -тиазолидин-4-карбоксамид
- 71 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1гидроксициклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту ^ΑΝ 1415899-53-4, 50 мг, 190 мкмоль) подвергали взаимодействию с 1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 1274), 45,7 мг, 228 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (7 мг, 8%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): т/е = 410,5 [МН+].
Пример 132. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
а) (28)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
Раствор (28)-1-трет-бутил 2-метил 4-гидрокси-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (САИ 1430105-48-8, 50 мг, 193 мкмоль) в 7М растворе ΝΗ3 в метаноле (551 мкл, 3,86 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (48 мг, колич.) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е = 145,2 [МНВос+].
Ь) (28)-4-Гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид
Раствор (28)-трет-бутил 2-карбамоил-4-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 132а), 46 мг, 188 мкмоль) в растворе 4М НС1 в диоксане (942 мкл, 3,8 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, колич.) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е = 145,2 [МН+].
с) (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4-гидрокси4-метилпирролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 47Ь), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 132Ь), 15,3 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (22 мг, 76%) в виде твердого вещества белого оттенка; МС (ЭИ): т/е = 411,5 [МН+].
Пример 133. 3- [6-(Циклопропилметокси)-5 -(1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо 1,3 -тиазолидин-4-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(1фторциклобутил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 130ί)) подвергали взаимодействию с 1,172 025841 диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида гидрохлоридом (пример 127ά)), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, МС (ЭИ): т/е = 412,13 [МН+].
Пример 134. (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
а) 3 -(2-Хлор-6-метилпиридин-3 -ил)оксетан-3 -ол
По аналогии со способом, описанным в примере 130а), 3-бром-2-хлор-6-метилпиридин ΥΆΝ 185017-72-5, 5 г, 24,2 ммоль) подвергали взаимодействию с оксетан-3-оном ΥΆΝ 6704-31-0, 1,75 г, 1,42 мл, 24,2 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,42 г, 71%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): т/е = 200,5 [МН+].
Ь) 2-Хлор-3 -(3 -фтороксетан-3 -ил)-6-метилпиридин
По аналогии со способом, описанным в примере 130Ь), 3-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)оксетан-3ол (пример 134а), 1,5 г, 7,51 ммоль) подвергали взаимодействию с диэтиламиносеры трифторидом, чтобы получить указанное в заголовке соединение (850 мг, 56%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): т/е = 202,1 [МН+].
с) 2-Хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6-метилпиридина 1-оксид
По аналогии со способом, описанным в примере 130с), 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6метилпиридин (пример 134Ь), 850 мг, 4,22 ммоль) окисляли, получая указанное в заголовке соединение (875 мг, 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ): т/е = 218,4 [МН+].
ά) (6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-ил)метанол
По аналогии со способом, описанным в примере 130ά), 2-хлор-3-(3-фтороксетан-3-ил)-6метилпиридина 1-оксид (пример 134с), 870 мг, 4 ммоль) перегруппировывали, получая указанное в заголовке соединение (154 мг, 18%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): т/е = 218,4 [МН+].
е) 6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
По аналогии со способом, описанным в примере 130е), (6-хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2ил)метанол (пример 134ά), 154 мг, 708 мкмоль) окисляли, чтобы получить указанное в заголовке соединение (66 мг, 40%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС(ЭСИ): т/е = 232,1 [МН+].
Г) 6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
- 73 025841
6-Хлор-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 134е), 44 мг, 190 мкмоль) и циклопропилметанол (СΑN 2516-33-8, 17,8 мг, 20,0 мкл, 247 мкмоль) растворяли в ДМФА (1,32 мл). Добавляли раствор 2-метилпропан-2-олата натрия (42,0 мг, 437 мкмоль) в ТГФ (800 мкл) и смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч и в течение дополнительных 3 ч до 70°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливали в лед/0,1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (20 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (2 мм 8Ю2, дихлорметан/МеОН 19:1, элюирование Е!ОАс), получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 22 мг) в виде бесцветного масла, МС (ЭСИ) т/е = 268,2 [МН+].
д) (28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 134Г), 25 мг, 93,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (СΑN 426844-51-1, 20,9 мг, 112 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 54%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): т/е = 400,2 [МН+].
Пример 135. 5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид
а) трет-Бутил 6-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 127с), 5-(трет-бутоксикарбонил)-5азаспиро[2.4]гептан-6-карбоновую кислоту (СΑN 1454843-77-6, 112 мг, 464 мкмоль) конденсировали с аммиаком, получая указанное в заголовке соединение (87 мг, 78%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 240,0 [М+].
Ь) 5-Азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорид
По аналогии со способом, описанным в примере 132Ь), удаляли защитную группу у трет-бутил 6карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (пример 135а), 65 мг, 270 мкмоль), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, колич.) в виде светло-желтого твердого вещества, ЖХ-МС (площадь УФ пика/ЭСИ) 100%, 141,1023 [МН+].
с) 5- [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5 -азаспиро [2.4] гептан-6-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 18,6 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлоридом (пример 135Ь), 18,6 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 56%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 407,3 [МН+].
- 74 025841
Пример 136. [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -[3 -(2,2,2трифтор- 1 -гидроксиэтил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2,2,2-трифтор-1-(пирролидин-3-ил)этанола гидрохлоридом ^ΑΝ соответствующего свободного основания: 943906-23-8, 14,5 мг, 70,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (14 мг, 46%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 436,4 [МН+].
Пример 137. [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] - [3 -(гидроксиметил) -3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3-(трифторметил)пирролидин-3-ил)метанола гидрохлоридом ^ΑΝ 1260812-78-9, 17,4 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (11 мг, 36%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 436,4 [МН+].
Пример 138. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 40 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)пирролидин-3-ола гидрохлоридом ^ΑΝ 1334147-81-7, 32,4 мг, 169 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (28 мг, 47%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): т/е = 422,3 [МН+].
Пример 139. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3(трифторметил)азетидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 40 мг, 141 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-(трифторметил)азетидин-3-ола гидрохлоридом ^ΑΝ 848192-96-1, 30,0 мг, 169 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (32 мг, 56%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭИ): т/е = 408,3 [МН+].
Пример 140. (+)-(28)-1-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамид
- 75 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 50 мг, 176 мкмоль) подвергали взаимодействию с (28)-4-гидрокси-4-метилпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (пример 132Ь), 39,7 мг, 176 мкмоль) и очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 10%) в виде белого твердого вещества, ЖХ-МС (площадь УФ пика, ЭСИ) 93%, 411,1854 [МН+].
Пример 141. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 2,2,2трифтор-1-(пирролидин-3-ил)этанола гидрохлоридом (САИ соответствующего свободного основания: 943906-23-8, 21,2 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 49%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 385,3 [МН+].
Пример 142. [5 -Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2 -ил] - [3 -(гидроксиметил)-3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3(трифторметил)пирролидин-3-ил)метанола гидрохлоридом (САИ 1260812-78-9, 21,2 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 36%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 385,3 [МН+].
Пример 143. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3(трифторметил)пирролидин-3-ола гидрохлоридом (САИ 1334147-81-7, 19,7 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (15 мг, 47%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭИ): т/е = 371,3 [МН+].
Пример 144. [5-Циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1 -ил]метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-циклопропил-6-циклопропилметокси- 76 025841 пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 3с), 20 мг, 85,7 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3(трифторметил)азетидин-3-ола гидрохлоридом (САЛ 848192-96-1, 18,3 мг, 103 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (7 мг, 23%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): т/е = 357,3 [МН+].
Пример 145. (68)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 50 мг, 176 мкмоль) подвергали взаимодействию с 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлоридом (пример 135Ь), 37,3 мг, 211 мкмоль) и очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 17%) в виде бесцветного масла, МС (ЭИ): т/е = 407,3 [Мн+].
Пример 146. [(3аК,6а8)-1,3,3а,4,6,6а-Гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 30 мг, 106 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3аК,6а8)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррола гидрохлоридом (САЛ 57710-36-8, 15,8 мг, 106 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (22 мг, 55%) в виде белого твердого вещества, МС (ЭИ): т/е = 380,3 [МН+].
Пример 147. (28)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4дифторпирролидин-2-карбоксамид
а) Метил 5-бром-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилат
2-Метилпропан-2-олат лития (4,17 мл, 9,18 ммоль) добавляли в течение 30 мин при температуре окружающей среды к раствору метил 5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоксилата ^ΑΝ 1214353-79-3, 1 г, 3,99 ммоль) и 2-фторэтанола ^ΑΝ 371-62-0, 332 мг, 300 мкл, 5,19 ммоль) в ДМФА (6,67 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли воду (5 мл) и 2н. НС1 (5 мл). Смесь выливали в лед/солевой раствор (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (50 г 8Ю2, гептан/0-30% ЕЮАс в течение 120 мин), получая указанное в заголовке соединение (132 мг, 12%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е = 278,0 [МН+].
Ь) Метил 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилат
- 77 025841
По аналогии со способом, описанным в примере 1а), метил 5-бром-6-(2-фторэтокси)пиридин-2карбоксилат (пример 147а), 130 мг, 467 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3,3-дифторазетидина гидрохлоридом (САИ 288315-03-7, 66,6 мг, 514 мкмоль) в присутствии ацетата палладия(П), 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и карбоната цезия, получая указанное в заголовке соединение (73 мг, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества, МС (ЭСИ) т/е = 291,1 [МН+].
с) 5-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбоксилата (пример 147Ь), 73 мг, 252 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (12,7 мг, 302 мкмоль) в тетрагидрофуране (500 мкл) и воде (50,0 мкл) перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в лед/0,1н. НС1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над Иа28О4, фильтровали и выпаривали досуха, получая намеченное соединение (69 мг, колич.) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ) т/е = 277,1 [МН+].
б) (2§)-1-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифтор-пирролидин-2-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2фторэтокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 147с), 25 мг, 90,5 мкмоль) подвергали взаимодействию с (8)-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида гидрохлоридом (САИ 426844-51-1, 20,3 мг, 109 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (16 мг, 43%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): т/е = 409,1304 [МН+].
Пример 148. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-[3-фтор-3(гидроксиметил)азетидин-1 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с (3-фторазетидин-3-ил)метанолом (САИ 1268520-93-9, 8,87 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (11 мг, 42%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): т/е = 372,2 [МН+].
Пример 149. [6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-пиридил]-(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-фтор-3-метилазетидина гидрохлоридом (САИ 1427379-42-7, 10,6 мг, 84,4 мкмоль), чтобы по- 78 025841 лучить указанное в заголовке соединение (6 мг, 24%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): т/е = 356,2 [МН+].
Пример 150. (3 -Циклопропил-3 -фторазетидин-1-ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -ил] метанон
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 20 мг, 70,4 мкмоль) подвергали взаимодействию с 3-циклопропил-3-фторазетидина гидрохлоридом (СΑN 936548-77-5, 12,8 мг, 84,4 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение (8 мг, 30%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ): т/е = 382,3 [МН+].
Пример 151. (-)-5- [6-(Циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5 азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамид
а) трет-Бутил 4-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат и трет-бутил 4-этил-2-формил-4метил-пирролидин-1 -карбоксилат
Раствор втор-бутиллития в циклогексане (1,13 мл, 1,58 ммоль) добавляли при -30°С в течение 5 мин к раствору трет-бутил 5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата (СΑN 1026796-26-8, 240 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (9,6 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли ДМФА (177 мг, 188 мкл, 2,43 ммоль) и продолжали перемешивать при -30°С в течение 10 мин. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в лед/насыщенный МН4С1-раствор (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/ солевым раствором (25 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. ТСХ (2 мм 8Ю2, гептан/ЕЮАс 4:1, элюирование ЕЮАс), получая указанные в заголовке соединения (145 мг, 53%) в виде бесцветной жидкости, МС (ЭСИ) т/е = 126,1 [МНВос+].
Ь) 5-трет-Бутоксикарбонил-5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоновая кислота и 1-трет-бутоксикарбонил4-этил-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота
Смесь трет-бутил 4-формил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата и трет-бутил 4-этил-2-формил-4метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 151а), 142 мг, 630 мкмоль) растворяли в ΐ-ВиОН (3,69 мл) и 2метил-2-бутене (1,99 мл). Добавляли раствор хлорита натрия (114 мг, 1,26 ммоль) и дигидрата дигидрофосфата натрия (151 мг, 1,26 ммоль) в воде (568 мкл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (10 мл). рН дово- 79 025841 дили до 3-4, по каплям добавляя 2н. НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАе (2x25 мл) и объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над №28О4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт выливали в лед/солевой раствор/1М №ЮН (20 мл) и экстрагировали ГВиОМе (2x25 мл). Водный слой подкисляли ледяной водой/1М НС1 (20 мл) и экстрагировали ЕЮАе (2x25 мл). Объединенные экстракты промывали льдом/солевым раствором (25 мл), сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха, чтобы получить указанные в заголовке соединения (155 мг, колич.) в виде бесцветного масла.
с) трет-Бутил 4-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилат и трет-бутил 2-карбамоил-4-этил-4метил-пирролидин-1 -карбоксилат
По аналогии со способом, описанным в примере 127с), смесь 5-трет-бутоксикарбонил-5азаспиро[2.4]гептан-4-карбоновой кислоты и 1-трет-бутоксикарбонил-4-этил-4-метилпирролидин-2карбоновой кислоты (пример 151Ь), 152 мг, 630 мкмоль) конденсировали с аммиаком, получая указанные в заголовке соединения (118 мг, 78%) в виде аморфных веществ белого оттенка, МС (ЭИ): т/е = 141,1 [МН-Вос+].
ά) 5-Азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорид и 5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида гидрохлорид
Смесь трет-бутил 4-карбамоил-5-азаспиро[2.4]гептан-5-карбоксилата и трет-бутил 2-карбамоил-4этил-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (пример 151с), 115 мг, 479 мкмоль) растворяли в 4М растворе НС1 в диоксане (2,39 мл, 9,55 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Удаление растворителя в вакууме давало указанные в заголовке соединения (115 мг, колич.) в виде светло-желтого масла.
е) (-)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамид.
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 80 мг, 281 мкмоль) подвергали взаимодействию со смесью 5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорида и 5-азаспиро[2.4]гептан-6карбоксамида гидрохлорида (пример 151ά), 59,7 мг, 338 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение после препаративной хиральной ВЭЖХ (10 мг, 9%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): т/е = 407,3 [МН+].
Пример 152. (+)-5-[6-(Циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]-5азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамид
По аналогии со способом, описанным в примере 127е), 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту (пример 1Ь), 80 мг, 281 мкмоль) подвергали взаимодействию со смесью 5-азаспиро[2.4]гептан-4-карбоксамида гидрохлорида и 5-азаспиро[2.4]гептан-6карбоксамида гидрохлорида (пример 151ά), 59,7 мг, 338 мкмоль), чтобы получить указанное в заголовке соединение после препаративной хиральной ВЭЖХ (22 мг, 19%) в виде твердого вещества белого оттенка, МС (ЭСИ): т/е = 407,3 [МН+].
Пример 153. Фармакологические тесты.
Следующие исследования проводили, чтобы определить активность соединений формулы (I).
- 80 025841
Анализ радиолигандного связывания.
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли, используя рекомендованные количества мембранных препаратов (РегкшЕ1тег) клеток эмбриональных почек человека (НЕК от Битаи етЬгуотс Ыиеу), экспрессирующих рецепторы ί’ΝΕ1 или ί’ΝΡ.2 человека, в сочетании с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Регкш Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание осуществляли в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ МдС12, 2,5 мМ ЭДТА и 0,5% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ1 и 50 мМ Трис, 5 мМ МдС12, 2,5 мМ ЭГТК и 0,1% (мас./об.) БСА, не содержащий жирных кислот, рН 7,4 для рецептора СВ2) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С, встряхивая. Реакцию останавливали в ходе высокоскоростной фильтрации через пластины для микрофильтрации, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтровальная пластина ИтРЗБег СР/В; РаскаМ). Связанную радиоактивность анализировали на Κι, используя нелинейный регрессионный анализ (ЛсЙуНу Ваке, Ю Викшекк 8о1иБои, Είιηίμά), со значениями Κά для [3Н]СР55,940, определенными из экспериментов насыщения. Соединения формулы (I) показывают превосходное сродство к рецептору СВ2 со сродством ниже 10 мкМ, особенно от 1 нМ до 3 мкМ и в особенности от 1 до 100 нМ.
Анализ на цАМФ.
Клетки СНО, экспрессирующие рецепторы СВ1 или СВ2 человека, высевали за 17-24 ч до эксперимента в количестве 50,000 клеток на лунку на черном 96-луночном планшете с плоским прозрачным дном (Согтид Сок1аг #3904) в ЭМЕМ (ЗпуПгодеп Νο. 31331), 1х НТ добавка, с 10% эмбриональной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С во влажной камере. Среду для выращивания заменяли гидрокарбонатным буфером Кребса-Рингера с 1 мМ ИБМК и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Добавляли соединения к конечному аналитическому объему 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя набор для детектирования сЛМР-Ыаио-ТКР (КосБе П1адиокБск), останавливали анализ при добавлении 50 мкл лизирующего реагента (Трис, №С1, 1,5% Тритон Х100, 2,5% ΝΕ40, 10% NаNз) и 50 мкл растворов для детектирования (20 мкМ тАЬ А1еха700-цАМФ 1:1 и 48 мкМ рутений2-АНА-цАМФ) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с временным разрешением измеряли на ТКР аппарате для чтения планшетов (Еуо1ес ТесБио1од1ек СтЬН), оборудованном ИО:УАС лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при эмиссии с задержкой 100 нс и пропуском 100 нс, общее время воздействия 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. Сигнал РПЭФ (РКЕТ) рассчитывали следующим образом: РПЭФ = Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тест-лунку, измеренную при 730 нм, Т645 представляет собой тест-лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 являются буферными контролями при 730 нм и 645 нм соответственно. Содержание цАМФ определяли по функции градуировочной кривой, проходящей от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 определяли, используя АсЙУЙу Ваке анализ (Ю Викшекк 8о1иБои, ЫтБЫ). Значения ЕС50 для большого числа каннабиноидных агонистов, полученные в ходе этого анализа, находились в соответствии со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по изобретению являются агонистами СВ2 с ЕС50 ниже 0,5 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 10 раз. Особые соединения по изобретению являются агонистами СВ2 с ЕС50 ниже 0,05 мкМ и селективны в сравнении с СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 100 раз.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном анализе цАМФ, описанном выше:
- 81 025841
Пример ЕС50 СВ2 человека [мкМ] ЕС» СВ1 человека [мкМ] Пример ЕС50 СВ2 человека [мкМ] ЕС» СВ1 человека [мкМ]
1 0,0046 >10 77 0,1942 >10
2 0,2969 >10 78 0,0012 >10
3 0,0072 >10 79 0,5188 >10
4 0,0085 >10 80 0,3415 >10
5 0,0008 0,2681 81 0,6525 >10
б 0,1056 >10 82 0,3556 >10
1 0,0006 0,2923 83 0,7595 >10
8 0,0126 >10 84 0,0189 >10
9 0,0038 >10 85 0,0854 >10
10 0,6615 >10 86 0,0727 >10
11 0,3643 >10 87 0,768 >10
12 0,1335 >10 88 0,1802 >10
13 0,1188 >10 89 0,3184 >10
14 0,0073 >10 90 0,0148 >10
15 0,2488 >10 91 0,8929 >10
16 0,008 >10 92 0,1008 >10
17 0,0052 >10 93 0,3269 >10
18 0,0006 >10 94 0,0802 >10
19 0,8556 >10 95 0,0104 >10
20 0,0053 >10 96 0,1034 >10
21 0,0028 >10 97 0,0723 >10
22 0,025 >10 98 0,0066 >10
23 0,0058 >10 99 0,3052 >10
24 0,3397 >10 100 0,0208 >10
25 0,037 >10 101 0,0049 >10
26 0,3055 >10 102 0,1806 >10
27 0,7736 >10 103 0,0048 >10
28 0,4143 >10 104 0,0074 >10
29 0,4138 >10 105 0,218 >10
30 0,0345 >10 106 0,1229 >10
31 0,0821 >10 107 0,7574 >10
32 0,2559 >10 108 0,1556 >10
33 0,0554 >10 109 0,3604 >10
34 0,0911 >10 110 0,3855 >10
35 0,1834 >10 111 0,008 2,7772
36 0,2257 >10 112 0,0198 >10
37 0,3644 >10 113 0,212 >10
38 0,2124 >10 114 0,4732 >10
39 0,1422 >10 115 0,0072 >10
40 0,0818 >10 116 0,6715 >10
41 0,9659 >10 117 0,4851 >10
42 0,009 >10 118 0,0132 >10
43 0,0349 >10 119 0,5991 >10
44 0,0031 0,408 120 0,042 >10
45 0,0068 >10 121 0,112 >10
46 0,3596 >10 122 0,05 >10
47 0,1131 >10 123 0,0584 >10
48 0,108 >10 124 0,0526 >10
49 0,1386 >10 125 0,0095 >10
50 0,2374 >10 126 0,04 >10
51 0,7888 >10 127 0,0034 >10
52 0,6454 >10 128 0,0302 >10
53 0,0037 >10 129 0,0758 >10
54 0,4621 >10 130 0,0023 >10
55 0,0554 >10 131 0,0625 >10
56 0,0369 >10 132 0,0301 >10
57 0,0018 >10 133 0,0102 >10
- 82 025841
58 0,5937 >10 134 0,0522 >10
59 0,0142 >10 135 0,0156 >10
60 0,003075 >10 136 0,0329 >10
61 0,3912 >10 137 0,0538 >10
62 0,0091 >10 138 0,0835 >10
63 0,198 >10 139 0,042 >10
64 0,0405 >10 140 0,0406 >10
65 0,1001 >10 141 0,2619 >10
66 0,0056 >10 142 0,0263 >10
67 0,3676 >10 143 0,0878 >10
68 0,0027 >10 144 0,073 >10
69 1,0416 >10 145 0,3562 >10
70 0,1037 >10 146 0,1673 >10
71 0,4435 >10 147 1,167 >10
72 0,664 >10 148 0,451 >10
73 0,6365 >10 149 0,079 >10
74 0,0115 >10 150 0,008 >10
75 0,0162 >10 151 0,818 >10
76 0,0002 0,1673 152 0,338 >10
Пример А.
Покрытые пленочной оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (I) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Водная лактоза 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрия крахмала гликолят 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Масса ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочная оболочка:
Г идроксипропилметилцеллю лоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, смесь измельчают с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с натрия крахмала гликолятом и стеаратом магния и прессуют, получая ядра 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывают водн. раствором/суспензией вышеприведенной пленочной облочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, можно изготовить обычным образом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивают и смешивают, заполняют капсулы размером 2. Пример С.
Растворы для инъекции могут иметь следующий состав:
- 83 025841
Соединение формулы (1) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота сколько нужно добавить до рН 5,0
Вода для растворов для инъекции добавить до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекции (часть). рН доводят до 5,0, добавляя уксусную кислоту. Объем доводят до 1,0 мл, добавляя оставшееся количество воды. Раствор фильтруют, заполняют им ампулы, используя подходящий избыток, и стерилизуют.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, галофенил, тетрагидрофуранил(С1С4)алкокси, галофенил(С1-С8)алкил, (С1-С3)галоалкилокси, (С1-С8)алкилсульфонил, тетрагидропиранил(С1-С4)алкокси или галоген;
    К2 представляет собой (С1-С8)алкил, пирролидинил, (С3-С8)циклоалкил, галоазетидинил, гало(С1С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, (С1-С3)галоалкилокси, гало(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С3С8)циклоалкил или галооксетанил;
    один из К3 и К4 представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, гало(С1-С8)алкил или гидрокси(С1-С8)алкил, и другой представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С4)алкилокси(С1-С8)алкил, (галоазетидинил)((С3-С8)циклоалкилокси)пиридинилкарбонилокси(С1 -С8)алкил, гало(С1 -С8)алкил(С3-С8)циклоалкил, гидрокси(С1-С8)алкил, фенил(С1-С8)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С8)алкил, карбокси(С1-С8)алкил, (С1 -С8)алкиламинокарбонил(С1 -С8)алкил, ((С1 -С8)алкилоксадиазолил)((С3-С8)циклоалкил(С1 -С8)алкил) (С1 -С8)алкил, ((С -С8)алкилоксадиазолил)((С3-С8)циклоалкил)(С1 -С8)алкил, пиридазинил(С1 -С8)алкил, аминокарбонил(С1 -С8)алкил, (С -С8)алкилоксадиазолил(С1 -С8)алкил, (С -С8)алкилтетразолил(С1 -С8)алкил, формил, фенил, (С1-С8)диалкилпиразолил, (С1-С8)алкилкарбонилпиперидинил или (С3-С8)циклоалкил(С1 -С8)алкил;
    или К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил;
    где гетероциклил представляет собой 6-окса-1-аза-спиро[3.3]гептил, оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октил, пиперидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, имидазолидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, гексагидрофуро[2,3-с]пирролил, 2тиа-6-аза-спиро[3.3]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, 1-окса-7-аза-спиро[4.4]нонил, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]октил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, азетидинил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пирролил; и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из (С1-С8)алкила, оксо, гидроксила, карбоксила, (С1-С8)алкилкарбониламино, (С1-С4)алкилокси(С1-С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила, аминокарбонила, галогена, фенил(С1-С8)алкила, фенила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С8)алкила, фенил(С1С4)алкоксикарбонила, (С3-С8)циклоалкила, галогидрокси(С1-С8)алкила и гало(С1-С8)алкила;
    при условии, что К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют незамещенный пиперидинил, незамещенный тиоморфолинил или гидрокси(С1-С8)алкилпирролидинил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, тетрагидрофуранил(С1-С4)алкокси, (С1-С8)алкилсульфонил или галофенил(С1-С8)алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой циклопропилметокси, тетрагидро фуранилметокси, изобутилсульфонил или фторфенилметил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой галоазетидинил, (С3-С8)циклоалкил или галоциклоалкил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой дифторазетидинил, циклопропил или фторциклобутил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где один из К3 и К4 представляет собой (С1-С8)алкил, и другой представляет собой (С1-С8)алкил или гало(С1-С8)алкил(С3-С8)циклоалкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из К3 и К4 представляет собой метил, и другой пред- 84 025841 ставляет собой трет-бутил или трифторметилциклопропил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-С8)алкила, гидрокси(С1С8)алкила, галогена, аминокарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, оксо или гидроксила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой оксазолидинил, морфолинил, пирролидинил, 6-аза-бицикло[3.2.1.]октил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептил, 5-аза-спиро[3.4]октил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, 1,8-диаза-спиро[4.5]децил, тиазолидинил или 5-аза-спиро[2.4]гептил, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксиметила, фтора, аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, оксо или гидроксила.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют диметилоксазолидинил, диметилморфолинил, диметилпирролидинил, триметил-6-азабицикло[3.2.1.]октил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, 4-аза-спиро[2.4]гептил, (аминокарбонил)(дифтор)пирролидинил, 2-тиа-5-аза-бицикло[2.2.1]гептил, (аминокарбонил)(диметил)пирролидинил, 5-аза-спиро[3.4]октил, дифтор-5-аза-спиро[2.4]гептил, 5-аза-спиро[2.4]гептил, трет-бутоксикарбонил-1,8диаза-спиро [4.5]децил, аминокарбонил-1,1 -диоксо-1 Х6-тиазолидинил, аминокарбонил-1,1 -диоксо-1,3 тиазолидинил, (аминокарбонил)(метил)(гидроксил)пирролидинил или (аминокарбонил)-5-аза-спиро [2.4]гептил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    диметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбоновой кислоты; трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилэтиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    диизопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (2-метокси-1,1 -диметилэтил)метиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(6-окса-1-аза-спиро[3.3]гепт-1ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6ил)метанона;
    2-{[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]метиламино}-2-метилпропилового сложного эфира 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты;
    трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3ил)метанона;
    трет-бутилметиламида 6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
    метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(3,3-диметилморфолин-4ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(2,2-диметилпирролидин-1 ил)метанона;
    (2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты;
    - 85 025841 этил-( 1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    бензил-( 1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    этилового сложного эфира {трет-бутил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты;
    {трет-бутил- [6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] амино }уксусной кислоты;
    бензил-трет-бутиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилдиметилкарбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    4-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3-диметилпиперазин-2-она;
    4-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3,3-диэтилпиперазин2-она;
    [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-ил] -(4,4-диметилоксазолидин-3 -ил)метанона;
    [(8)-2-циклопропил-1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)этил]метиламида 6-циклопропилметокси-5(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [циклопропил-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)метил]метиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    метил-(3 -метил-1-пиридазин-3 -ил-бутил)амида (+)-6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутил-карбамоилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2карбоновой кислоты;
    трет-бутил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-метил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-3 -метилпирролидин-1-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]окт-5ил)метанона;
    этил-(2-метоксиэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбоновой кислоты;
    трет-бутил-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    И-{ 1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]пирролидин-3 ил}ацетамида;
    [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((18,5К)-1,3,3-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
    (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)метанона;
    (6-циклопропилметокси-5-трифторметоксипиридин-2-ил)-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
    (6-хлор-5-циклопропилметоксипиридин-2-ил)(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона;
    (1 -ацетилпиперидин-4-ил)циклопропиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-И-формил-И-метилпиридин-2-карбоксамида; метилфениламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-((8)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
    (1,4-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)метиламида 6 -циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    - 86 025841 [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диметилморфолин-4ил)метанона;
    (К)-2-трет-бутил- 1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -3 метилимидазолидин-4-она;
    (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]метанона;
    3 -{1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] пиперидин-4-ил} 5,5-диметилпирролидин-2-она;
    (18,4К)-2-аза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
    амида (8)-1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
    ((18,48)-5-бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(2-метил-3 -фенилпиперидин-1 ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(18,48)-2-окса-5-аза-бицикло [2.2.1] гепт-5-ил-метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-ил)метанона;
    этилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-2-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты;
    амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2карбоновой кислоты;
    амида (28,48)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4-фторпирролидин-2карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(гексагидрофуро [2,3-с]пиррол5-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,2-диоксо-2Х6-тиа-6-азаспиро [3.3] гепт-6 -ил)метанона;
    трет-бутил-(2-карбамоилэтил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин2-карбоновой кислоты;
    амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-1,8-диаза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты;
    амида (8)-1-{5-циклопропил-6-[(К,8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиридин-2-карбонил}-4,4дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (8)-1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил] -4,4-дифторпирролидин-2карбоновой кислоты;
    амида (+)-1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (28,48)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4фторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    циклопропил-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)амида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3 -гидрокси-1 -окса-7-аза-спиро [4.4] нон-7-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(7-гидрокси-5-окса-2-аза-спиро [3.4] окт-2-ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-ил] -(2,2-диметилпирролидин-1 ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(18,5К)-8-окса-3 -аза-бицикло [3.2.1] окт-3 -ил-метанона;
    - 87 025841 [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1К,58)-3 -окса-8-аза-бицикло [3.2.1] окт-8-ил-метанона;
    амида (К)-1-[5-циклопропил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    амида 4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
    амида 1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2карбоновой кислоты;
    амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    амида (-)-4-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
    амида (+)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин2-карбоновой кислоты;
    амида (-)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-диметилпирролидин2-карбоновой кислоты;
    амида 3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    амида 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4,4-диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(5-окса-2-аза-спиро[3.4]окт-2ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1 -окса-7 -аза-спиро [4.4]нон-7 ил)метанона;
    (5 -аза-спиро [3.4] окт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3,3-дифторазетидин-1ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -дифтор-5-аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)метанона;
    (5 -аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2ил]метанона;
    циклопропилметилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)метанона;
    этилового сложного эфира 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты;
    метилового сложного эфира 1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    бензилового сложного эфира 4-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    3-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -3 -аза-бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты;
    трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8диаза-спиро [4.5]декан-8 -карбоновой кислоты;
    амида (-)-3-[6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин4-карбоновой кислоты;
    [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил] -(1,8-диаза-спиро [4.5]дек-1 -ил)метанона;
    амида 1 - [6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] пирролидин-2карбоновой кислоты;
    амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    амида (18,4К)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    - 88 025841 амида (18,48)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1-оксо-1Х4-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    амида (+)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3,3,4,4-тетрафторпирролидин1-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(2,6-диметилморфолин-4ил)метанона;
    амида (К)-3 - [6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -5,5диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    амида (8)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5,5диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    амида 3-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил]тиазолидин-4карбоновой кислоты;
    (28,4К)-1-[5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
    (28,4К)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-фторпирролидин-2-карбоксамида;
    (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3тиазолидин-4-карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4метилпирролидин-2-карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин4-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3-фтороксетан-3-ил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
    5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]гептан-6-карбоксамида;
    [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1 -ил] метанона;
    [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -(гидроксиметил)-3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанона;
    [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -гидрокси-3 -(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанона;
    [6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил]-[3 -гидрокси-3 -(трифторметил)азетидин-1 -ил] метанона;
    (+)-(28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси4-метилпирролидин-2-карбоксамида;
    [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пирролидин-1 -ил] метанона;
    [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)пирролидин-1 -ил] метанона;
    [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3 -(трифторметил)пирролидин1-ил]метанона;
    [5-циклопропил-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил]-[3-гидрокси-3 -(трифторметил)азетидин-1ил]метанона;
    (68)-5- [6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2 -карбонил] -5 -азаспиро [2.4] гептан-6 -карбоксамида;
    [(3аК,6а8)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3- 89 025841 дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
    (28)-1-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин2-карбоксамида;
    [6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) -2 -пиридил] - [3 -фтор-3 -(гидроксиметил)азетидин-1 -ил] метано на;
    [6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил) -2 -пиридил] -(3 -фтор-3 -метилазетидин-1 ил)метанона;
    (3 -циклопропил-3 -фторазетидин-1 -ил)-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-2-ил]метанона;
    (-)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида и (+)-5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4] гептан-4-карбоксамида.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из трет-бутилметиламида 6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    трет-бутилметиламида 5-циклопропил-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3ил)метанона;
    метил-( 1 -трифторметилциклопропил)амида 6-циклопропилметокси-5 -(3,3 -дифторазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил] -(3,3-диметилморфолин-4ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(2-метилпропан-1 -сульфонил)пиридин-2-ил] -(2,2-диметилпирролидин-1ил)метанона;
    [5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-ил]-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)метанона; [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((18,5К)-1,3,3-триметил-6-азабицикло [3.2.1] окт-6-ил)метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -((8)-4,4-дифтор-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанона;
    (4-аза-спиро[2.4]гепт-4-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]метанона;
    [6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(18,48)-2-тиа-5-аза-бицикло [2.2.1]гепт-5-ил-метанона;
    амида (8)-1-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-4,4-дифторпирролидин-2карбоновой кислоты;
    амида (-)-1-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -4,4диметилпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (5-аза-спиро[3.4]окт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-ил]метанона;
    [6-циклопропилметокси-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил] -(1,1 -дифтор-5 -аза-спиро [2.4] гепт-5 -ил)метанона;
    (5-аза-спиро[2.4]гепт-5-ил)-[6-циклопропилметокси-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2ил]метанона;
    трет-бутилового сложного эфира 1-[5-циклопропил-6-(4-фторбензил)пиридин-2-карбонил]-1,8диаза-спиро [4.5]декан-8 -карбоновой кислоты;
    амида (-)-3-(5-циклопропил-6-циклопропилметоксипиридин-2-карбонил)-1,1-диоксо-1Х6-тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-1,1-диоксо-1,3тиазолидин-4-карбоксамида;
    (-)-3-[6-(циклопропилметокси)-5 -(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3тиазолидин-4-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-гидроксициклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(1-фторциклобутил)пиридин-2-карбонил]-4,4-дифторпирролидин-2-карбоксамида;
    (28)-1-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-4-гидрокси-4метилпирролидин-2-карбоксамида;
    3-[6-(циклопропилметокси)-5-( 1 -фторциклобутил)пиридин-2-карбонил] -1,1 -диоксо-1,3-тиазолидин4-карбоксамида и
    5-[6-(циклопропилметокси)-5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-2-карбонил]-5-азаспиро[2.4]геп- 90 025841 тан-6-карбоксамида.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита.
  17. 17. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почки, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, повышенной температуры при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, бокового амиотрофического склероза, инсульта, транзиторной ишемической атаки или увеита, согласно которому вводят эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-12, пациенту, нуждающемуся в этом.
EA201590854A 2012-12-07 2013-12-04 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2 EA025841B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196032 2012-12-07
PCT/EP2013/075443 WO2014086806A1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590854A1 EA201590854A1 (ru) 2015-09-30
EA025841B1 true EA025841B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=47290808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590854A EA025841B1 (ru) 2012-12-07 2013-12-04 Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9303012B2 (ru)
EP (1) EP2928868B1 (ru)
JP (1) JP6426619B2 (ru)
KR (1) KR20150091080A (ru)
CN (1) CN104854092B (ru)
AR (1) AR093806A1 (ru)
AU (1) AU2013354114B2 (ru)
BR (1) BR112015009600A2 (ru)
CA (1) CA2885987A1 (ru)
CL (1) CL2015001538A1 (ru)
CR (1) CR20150204A (ru)
DK (1) DK2928868T3 (ru)
EA (1) EA025841B1 (ru)
ES (1) ES2643058T3 (ru)
HK (1) HK1208033A1 (ru)
HR (1) HRP20171445T1 (ru)
IL (1) IL237988A (ru)
LT (1) LT2928868T (ru)
MA (2) MA38218A1 (ru)
MX (1) MX2015007033A (ru)
MY (1) MY182328A (ru)
PE (1) PE20151089A1 (ru)
PH (1) PH12015501073B1 (ru)
PL (1) PL2928868T3 (ru)
PT (1) PT2928868T (ru)
RS (1) RS56423B1 (ru)
SG (1) SG11201504122YA (ru)
SI (1) SI2928868T1 (ru)
TW (1) TWI617551B (ru)
UA (1) UA114655C2 (ru)
WO (1) WO2014086806A1 (ru)
ZA (1) ZA201502872B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2964646T1 (sl) 2013-03-07 2017-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi derivati pirazola
EA027569B1 (ru) 2013-03-26 2017-08-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина
SG11201509029PA (en) 2013-05-02 2015-12-30 Hoffmann La Roche Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
WO2014177490A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as cb2 receptor agonists
HUE055201T2 (hu) 2013-09-06 2021-11-29 Hoffmann La Roche Triazolo[4,5-D]pirimidin-származékok mint CBB2-receptor-antagonisták
MX2016012690A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 Hoffmann La Roche Piridin-2-carboxamidas 5,6-disustituidas como agonistas del receptor cannabinoide.
WO2015150440A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
WO2016121959A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 富士フイルム株式会社 イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩
EP3386951B1 (en) * 2015-12-09 2020-02-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Phenyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
CN106187910A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 浙江大学 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
EP3642200B1 (en) 2017-06-20 2023-05-03 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridine derivatives
JP7454512B2 (ja) * 2018-06-27 2024-03-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 優先的カンナビノイド２アゴニストとしてのピリジン及びピラジン誘導体
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
BR112020025013A2 (pt) * 2018-06-27 2021-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag novos compostos de piridina e pirazina como inibidores do receptor 2 de canabinoide
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012032018A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroarylmethyl amides
WO2012168350A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin- 2 -amides useful as cb2 agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUBOIS, K.J. HOORNAERT, G.J.: "A New Pathway to Substituted 6-Chloro-2-pyridinecarboxylic Acid Derivatives from the Reaction of 4,6-Dichloro-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-ones with Nucleophiles.", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 52, no. 20, 13 May 1996 (1996-05-13), AMSTERDAM, NL, pages 6997 - 7002, XP004103942, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/0040-4020(96)00304-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS56423B1 (sr) 2018-01-31
WO2014086806A1 (en) 2014-06-12
MA40308A1 (fr) 2020-09-30
SG11201504122YA (en) 2015-06-29
US20150299165A1 (en) 2015-10-22
EP2928868A1 (en) 2015-10-14
AU2013354114B2 (en) 2018-02-15
BR112015009600A2 (pt) 2017-07-04
ES2643058T3 (es) 2017-11-21
JP6426619B2 (ja) 2018-11-21
MY182328A (en) 2021-01-19
CN104854092A (zh) 2015-08-19
EA201590854A1 (ru) 2015-09-30
DK2928868T3 (en) 2017-10-23
CL2015001538A1 (es) 2015-10-23
LT2928868T (lt) 2017-10-25
CN104854092B (zh) 2018-08-10
PH12015501073A1 (en) 2015-08-03
CA2885987A1 (en) 2014-06-12
PE20151089A1 (es) 2015-08-06
SI2928868T1 (sl) 2017-11-30
PT2928868T (pt) 2017-10-04
PH12015501073B1 (en) 2015-08-03
US9303012B2 (en) 2016-04-05
PL2928868T3 (pl) 2017-12-29
UA114655C2 (uk) 2017-07-10
KR20150091080A (ko) 2015-08-07
TW201427966A (zh) 2014-07-16
HK1208033A1 (en) 2016-02-19
JP2016501242A (ja) 2016-01-18
MX2015007033A (es) 2015-09-29
CR20150204A (es) 2015-05-18
ZA201502872B (en) 2016-02-24
AU2013354114A1 (en) 2015-04-09
EP2928868B1 (en) 2017-08-09
IL237988A (en) 2017-11-30
HRP20171445T1 (hr) 2017-11-03
TWI617551B (zh) 2018-03-11
AR093806A1 (es) 2015-06-24
MA38218A1 (fr) 2016-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025841B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2
KR100883236B1 (ko) 케모카인 수용체 길항제
JP5309131B2 (ja) Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
JP6322646B2 (ja) Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体
ES2289274T3 (es) Derivados de pirrol-2,5-diona y su uso como inhibidores de gsk-3.
WO2011025690A1 (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
AU2013354278A1 (en) Novel pyridine derivatives
AU2004209495A1 (en) Pyrazole derivative
AU2006245517A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
WO2014146493A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
CN117642157A (zh) 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物
EP2346848B1 (en) Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists
WO2022152852A1 (en) Antagonists of mrgx2
TW202302585A (zh) 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU