PT2928868T - Piridina-2-amidas úteis como agonistas do cb2 - Google Patents

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Kimbara Atsushi
Grether Uwe
Nettekoven Matthias
Roever Stephan
Rogers-Evans Mark
Schulz-Gasch Tanja
Bendels Stefanie
Schaffter Ernst
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
Piridina-2-amidas úteis como agonistas do CB2 A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para fins de terapia e/ou profilaxia num mamífero, e em particular a compostos que são agonistas preferenciais do Recetor Canabinoide 2 . A invenção refere-se em particular a um composto de fórmula (I)
na qual R1 é cicloalquilalcoxi, halofenilo, tetrahidrofuranilalcoxi, halofenilalquilo, haloalquiloxi, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilalcoxi ou halogénio; R2 é alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalquiloxi, halocicloalquilo, hidroxicicloalquilo ou halooxetanilo; um de R3 e R4 é alquilo, cicloalquilo, haloalquilo ou hidroxialquilo e o outro é alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinil)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquilalquil)alquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo ou cicloalquilalquilo; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam heterociclilo ou heterociclilo substituído; em que heterociclilo é 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1.]octilo, imidazolidinilo, 4-aza- espiro[2.4]heptilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexahidrofuro[2,3-c]pirrolilo, 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 1,3,3a,4,6,6a-hexaidrofuro[3,4-c]pirrolilo; e em que heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogénio, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, fenilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, halohidroxialquilo e haloalquilo; desde que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados não formem piperidinilo não substituído, tiomorfolinilo não substituído ou hidroxialquilpirrolidinilo; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. 0 composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia de, por exemplo, dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, sindrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveite. 0 composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética, oclusão da veia retiniana ou uveite.
Os recetores canabinoides são uma classe de recetores da membrana celular pertencentes à superfamília de recetores acoplados à proteína G. Existem atualmente dois subtipos conhecidos, denominados Recetor Canabinoide 1 (CBl) e Recetor Canabinoide 2 (CB2). 0 recetor CBl é expresso principalmente no sistema nervoso central (isto é, amígdala, cerebelo, hipocampo) e, a um grau menor, na periferia. 0 CB2, que é codificado pelo gene CNR2, é expresso sobretudo perifericamente, em células do sistema imunitário tais como macrófagos e células T (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), e no sistema gastrointestinal (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). O recetor CB2 está também amplamente distribuído no cérebro, encontrando-se principalmente na micróglia e não nos neurónios (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). O interesse pelos agonistas dos recetores CB2 tem vindo a aumentar continuamente na última década (30-40 pedidos de patente/ano atualmente) devido ao facto de vários dos primeiros compostos terem demonstrado efeitos benéficos em modelos pré-clínicos de várias doenças humanas, incluindo dor crónica (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosclerose (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulação da massa óssea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamação (Cabral, GA et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesão de isquemia-reperfusão (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrose sistémica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrose hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). A lesão de isquemia-reperfusão (I/R) é a principal causa de lesão tecidular que ocorre em condições tais como acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, circulação extracorpórea cardiopulmonar e outras cirurgias vasculares, e transplante de órgãos, e é também um mecanismo principal causador de danos nos órgãos finais, dificultando o curso do choque circulatório de várias etiologias. Todas estas condições são caracterizadas por uma interrupção no fornecimento normal de sangue, resultando em oxigenação insuficiente dos tecidos. A reoxigenação, por exemplo, a reperfusão, é o tratamento fundamental para restaurar a oxigenação normal dos tecidos. No entanto, a ausência de oxigénio e nutrientes no sangue cria uma condição em que a restauração da circulação resulta em mais danos tecidulares. Os danos da lesão por reperfusão são devidos em parte à resposta inflamatória de tecidos danificados. Os glóbulos brancos, transportados para a área pelo sangue recém-retornado, libertam uma série de fatores inflamatórios, tais como as interleucinas, bem como radicais livres, em resposta aos danos tecidulares. 0 restabelecido fluxo sanguíneo reintroduz o oxigénio nas células, danificando as proteínas celulares, o ADN e a membrana plasmática. 0 pré-condicionamento isquémico remoto representa uma estratégia para aproveitar as capacidades de proteção endógena do corpo contra lesões causadas pela isquemia e reperfusão. Descreve o fenómeno intrigante pelo qual a isquemia transitória não letal e a reperfusão de um órgão ou tecido conferem resistência a um subsequente episódio de lesão "fatal" de isquemia e reperfusão num órgão ou tecido remoto. 0 mecanismo real pelo qual a isquemia transitória e a reperfusão de um órgão ou tecido conferem proteção é atualmente desconhecido, embora tenham sido propostas várias hipóteses . A hipótese humoral propõe que a substância endógena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I ou algum outro fator humoral ainda não identificado) gerada no órgão ou tecido remoto entra na corrente sanguínea e ativa o seu recetor no tecido alvo, deste modo recrutando as várias vias intracelulares de cardioproteção implicadas no pré-condicionamento isquémico.
Dados recentes indicam que os endocanabinoides e os seus recetores, em particular o CB2, podem estar envolvidos no pré-condicionamento e contribuir para prevenir a lesão de reperfusão por regulação negativa da resposta inflamatória (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especificamente, estudos recentes utilizando agonistas de CB2 do tipo tool demonstraram a eficácia deste conceito para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão no coração (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), no cérebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), no fígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) e no rim (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10) .
Além disso, ao longo dos últimos anos, um crescente corpo de literatura indica que o CB2 também pode ser de interesse numa condição subcrónica e crónica. A regulação específica de CB1 e CB2 mostrou estar associada em modelos animais de doenças crónicas associadas à fibrose (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) com uma expressão significativa de CB2 nos miofibroblastos, as células responsáveis pela progressão da fibrose.
De facto, verificou-se que a ativação do recetor CB2 pelo agonista seletivo do CB2 exerce um efeito antifibrótico na esclerose sistémica difusa (Garcia-Gonzalez, E. et ai. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) e o recetor CB2 emergiu na forma de um alvo importante na fibrose dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) e na fisiopatologia do fígado, incluindo a fibrogénese associada a doenças hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2) , 286-9) . É possível obter mais informações gerais nos documentos WO 2008/040649, WO 2012/032018, Dubois K J et al. "A New Pathway to Substituted 6-Chloro-2-pyridinecarboxylic Acid Derivatives from the Reaction of 4,6-Dichloro-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-ones with Nucleophiles",
Tetrahedron, vol. 52, n.2 20, 13 de maio de 1996, páginas 6997-7002 e WO 2012/168350.
Os compostos da invenção ligam-se a e modulam o recetor CB2, e apresentam menor atividade no recetor CBl.
Na presente descrição, o termo "alquilo", sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, e mais particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo Ci-Cg de cadeia linear e ramificada são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo, mais particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo e isopentilo. Exemplos particulares de alquilo são metilo, etilo, isopropilo e terc-butilo, em particular metilo e terc-butilo . 0 termo "cicloalquilo", sozinho ou em combinação, significa um anel cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono e particularmente um anel cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo, cicloheptilo e ciclo-octilo. Exemplos particulares de "cicloalquilo" são ciclopropilo e ciclobutilo. Um exemplo especifico de "cicloalquilo" é o ciclopropilo. 0 termo "alcoxi", sozinho ou em combinação, significa um grupo da fórmula alquil-O-, em que o termo "alquil" tem o significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. Grupos "alcoxi" específicos são metoxi e terc-butoxi e, em particular, metoxi. O termo "oxi", sozinho ou em combinação, significa o grupo -0-. O termo "oxa", sozinho ou em combinação, significa um grupo -O- intracíclico. 0 termo "oxo", sozinho ou em combinação, significa o grupo =0.
Os termos "halogénio" ou "halo", sozinhos ou em combinação, significam flúor, cloro, bromo ou iodo, e particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmente flúor e cloro. O termo "halo", em combinação com outro grupo, indica a substituição do referido grupo com pelo menos um halogénio, particularmente substituído com um a cinco halogénios, particularmente um a guatro halogénios, isto é, um, dois, três ou guatro halogénios. Um "halogénio" em particular é o flúor. 0 termo "haloalguilo", sozinho ou em combinação, indica um grupo alquilo substituído com pelo menos um halogénio, particularmente substituído com um a cinco halogénios, particularmente um a três halogénios. Um "haloalquilo" especifico é o trifluorometilo. 0 termo "haloalcoxi" ou "haloalquiloxi", sozinho ou em combinação, indica um grupo alcóxi substituído com pelo menos um halogénio, particularmente substituído com um a cinco halogénios, particularmente um a três halogénios. Grupos "halogenoalcoxi" específicos são pentafluoropropiloxi e trifluoropropiloxi, fluoroetoxi, fluoropropiloxi, difluoroetiloxi e difluoropropiloxi. Grupos "halogenoalcoxi" específicos são pentafluoropropiloxi e trifluoropropiloxi.
Os termos "hidroxilo" e "hidroxi", sozinhos ou em combinação, significam o grupo -OH. 0 termo "carbonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -C(0)-. 0 termo "amino", sozinho ou em combinação, significa o grupo amino primário (-NH2) , o grupo amino secundário (-NH-) ou o grupo amino terciário (-N-). 0 termo "aminocarbonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -C(0)-NH2. 0 termo "sulfonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -S(0)2~· 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p- toluenossulfónico, ácido salicilico, N-acetilcisteina. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sem lhes estar limitados, sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sem lhes estar limitados, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. 0 composto de fórmula (I) também pode estar presente na forma de zwitteriões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos de compostos de fórmula (I) são os sais de ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanos sulfónico. 0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que o composto de fórmula geral (I) pode ser derivatizado em grupos funcionais para proporcionar derivados que podem ser convertidos de volta, in vivo, aos compostos originais. Exemplos de tais compostos incluem derivados de ésteres fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo e ésteres de pivaloiloximetilo.
Se um dos materiais de partida ou compostos de fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3.“ Ed., 1999, Wiley, Nova Iorque) podem ser introduzidos antes da etapa critica, através de métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese por métodos padrão descritos na literatura. Exemplos de grupos protetores são terc-butoxicarbonilo (Boc) , carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenziloxi (Cbz) e p-metoxibenziloxicarbonilo (Moz). 0 composto de fórmula (I) pode conter vários centros assimétricos e pode estar presente na forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. 0 termo "átomo de carbono assimétrico" significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a convenção Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser de configuração "R" ou "S". A invenção refere-se em particular a um composto de fórmula (I) na qual R2 é alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi ou haloalquiloxi; um de R3 e R4 é alquilo, cicloalquilo, haloalquilo ou hidroxialquilo e o outro é alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinil)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquilalquil)alquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo ou cicloalquilalquilo; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam heterociclilo ou heterociclilo substituído; em que o heterociclilo é 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1.]octilo, imidazolidinilo, 4-aza- espiro[2.4]heptilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexa-hidrofuro[2,3-c]pirrolilo, 2- tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo ou 3- aza-biciclo[3.1.0]hexilo; e em que o heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogénio, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo e fenilalcoxicarbonilo. A invenção refere-se igualmente, em particular, a:
Um composto de fórmula (I) em que R1 é cicloalquilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, alquilsulfonilo ou halofenilalquilo;
Um composto de fórmula (I) em que R1 é ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, isobutilsulfonilo ou fluorofenilmetilo;
Um composto de fórmula (I), em que R2 é haloazetidinilo, cicloalquilo ou halocicloalquilo;
Um composto de fórmula (I) , em que R2 é difluoroazetidinilo, ciclopropilo ou fluorociclobutilo;
Um composto de fórmula (I) em que R2 é haloazet idinilo ou cicloalquilo;
Um composto de fórmula (I) , em que R2 é difluoroazetidinilo ou ciclopropilo;
Composto de fórmula (I) em que R3 ou R4 é alquilo e o outro é alquilo ou haloalquilcicloalquilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 ou R4 é metilo e o outro é terc-butilo ou trifluorometilciclopropilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo [3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, e em que o heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre alquilo, hidroxialquilo, halogénio, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo ou hidroxilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro [ 2 . 4 ] heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, e em que heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre metilo, hidroximetilo, flúor, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, oxo ou hidroxilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1.]octilo, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, difluoro-5-aza-espiro[2.4]heptilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, terc-butoxicarbonil-1,8-diaza-espiro [ 4.5 ] decilo, aminocarbonil-1, l-dioxo-^6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-l,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)(metil)(hidroxil)pirrolidinilo ou (aminocarbonilo)-5-aza-espiro[2.4]heptilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que o heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-biciclo [3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo [2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza-espiro [ 2 . 4 ] hept ilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo ou tiazolidinilo, e em que heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre alquilo, hidroxialquilo, halogénio, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo e oxo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo ou tiazolidinilo, e em que heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre metilo, hidroximetilo, flúor, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo e oxo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1.]octilo, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4-aza- espiro [2 . 4 ] heptilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5-aza- espiro [ 3 . 4 ] octilo, difluoro-5-aza-espiro [2.4]heptilo, 5-aza-espiro [ 2 . 4 ] heptilo, tert-butoxicarbonil-1,8-diaza- espiro [ 4 . 5 ] decilo ou aminocarbonil-1,l-dioxo-ΐλ6- tiazolidinilo;
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptilo, dialquiloxazolidinilo, dialquilmorfolinilo, dialquilpirrolidinilo, (dialquil)(oxo)piperazinilo, (hidroxil)(alquil)pirrolidinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, alquilcarbonilaminopirrolidinilo, dialquilpiperidinilo, trialquil-6-aza-biciclo[3.2.1.]octilo, alquiloxialquilpirrolidinilo, (halo)(hidroxialquil)pirrolidinilo, (dialquil)(oxo)imidazolilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, (dialquil)(oxo)pirrolidinil-piperidinilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (hidroxil)(alquil)piperidinilo, 2-tia-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, fenilalquil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptilo, (fenil) (alquil)piperidinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (hidroxil)(dialquil)piperidinilo, (alkoxicarbonil)(fenil)piperidinilo, hexahidro-furo[2,3- c]pirrolilo, 2,2-dioxo-2λ6-t ia- 6-aza-e spiro [3.3] heptilo, (alkoxicarbonil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, (aminocarbonil)(dialquil)pirrolidinilo, (aminocarbonil) (hidroxil)pirrolidinilo, hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, aminocarboniltiazolidinilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, haloazetidinilo, halo-5-aza- espiro[2.4]heptilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, cicloalquilalquilpiperazinilo, alkoxicarbonil-3-aza- biciclo[3.1.0]hexilo, fenilalcoxicarbonilpiperazinilo, carboxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo, 1,8-diaza- espiro[4.5]decilo, aminocarbonilpirrolidinilo, aminocarbonil-1, l-dioxo-lX6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1-οχο-ΐλ4- tiazolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo, (dialquil)(aminocarbonil)tiazolidinilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (aminocarbonil)-1-oxo- 1,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)-1, 1-dioxo-l, 3- tiazolidinilo, (aminocarbonil)(hidroxil)(alquil)pirrolidinilo, (aminocarbonil)-5-aza-espiro[2.4]heptilo, (hidroxihaloalquil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxialquil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxil)azetidinilo, 1,3, 3a,4,6,6a- hexahidrofuro[3,4-c]pirrolilo, (halo)(hidroxialquil)azetidinilo ou (halo)(alquil)azetidinilo; e
Um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptilo, dialquiloxazolidinilo, dialquilmorfolinilo, dialquilpirrolidinilo, (dialquil)(oxo)piperazinilo, (hidroxil)(alquil)pirrolidinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, alquilcarbonilaminopirrolidinilo, dialquilpiperidinilo, trialquil-6-aza-biciclo[3.2.1.]octilo, alquiloxialquilpirrolidinilo, (halo)(hidroxialquil)pirrolidinilo, (dialquil)(oxo)imidazolilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, (dialquil)(oxo)pirrolidinil-piperidinilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (hidroxil)(alquil)piperidinilo, 2-tia-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, fenilalquil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptilo, (fenil)(alquil)piperidinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (hidroxil)(dialquil)piperidinilo, (alcoxicarbonil)(fenil)piperidinilo, hexahidro-furo[2,3- c] pirrolilo, 2,2-dioxo-2λ6-tia-6-aza-espiro [3.3] heptilo, (alcoxicarbonil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, (aminocarbonil)(dialquil)pirrolidinilo, (aminocarbonil)(hidroxil)pirrolidinilo, hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, aminocarboniltiazolidinilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, haloazetidinilo, halo-5-aza- espiro[2.4]heptilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, cicloalquilalquilpiperazinilo, alcoxicarbonil-3-aza- biciclo [3.1.0]hexilo, fenilalcoxicarbonilpiperazinilo, carboxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo, 1,8-diaza- espiro [ 4 . 5 ] decilo, aminocarbonilpirrolidinilo, aminocarbonil-1, l-dioxo-^6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1-οχο-ΐλ4- tiazolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo ou (dialquil)(aminocarbonil)tiazolidinilo. A invenção refere-se ainda a um composto selecionado entre : terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico;
Dimetilamida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (4- fluoro-benzil)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2- metil-propano-l-sulfonil)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-etil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico;
Diisopropilamida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; (2-Metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (6-oxa-l-aza-espiro[3.3]hept-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; Éster 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-metil-amino}-2-metil-propilico de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) - piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; terc-Butil-metil-amida de ácido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxilico;
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) - piridina-2-carboxílico ; terc-Butil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico;
Etil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico;
Benzil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; Éster etílico de ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético;
Benzil-terc-butil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metilcarbamoílmetil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-dimetilcarbamoílmetil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazina-2-ona; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazina-2-ona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]- (2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]- (4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; [(S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico;
Metil-(3-metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido ( + )-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxilico; terc-Butil-carbamoilmetil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-metanona;
Etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) - piridina-2-carboxílico; N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il ) -piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((IS,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- ((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona; ( 6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il) -(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; ( 6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4, 4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; (l-Acetil-piperidina-4-il)-ciclopropil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-formil-N-metilpiridina-2-carboxamida;
Metil-fenil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (1,4-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; (R)-2-terc-Butil-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-metil-imidazolidina-4-ona; (4-Aza-espiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; 3-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-piperidina-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidina-2-ona; (IS,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-i1]-met anona;
Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4, 4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- (IS,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona; ( (IS,4S)-5-Benzi1-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2- i1]-met anona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-l-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona; Éster etílico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-2-fenil-piperidina-3-carboxílico;
Amida de ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico;
Amida de ácido (2S,4S)-1-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2λ6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il) -metanona; terc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico;
Amida de ácido (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; Éster ter-butilico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-1, 8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxílico;
Amida de ácido (S)-l-{5-ciclopropil-6-[(R, S)-l- (tetrahidro-furan-2-il) metoxi]-piridina-2-carbonil}-4,4- difluoro-pirrolidina-2-carboxilico;
Amida de ácido (S)-1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (+)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (2S,4S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (2S,4S)-1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-fluoro-pir rol idina-2-carboxi lico;
Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il) -metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- (IS,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IR,5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-metanona;
Amida de ácido (R)-1-[5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxilico;
Amida de ácido 4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxílico;
Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico;
Amida de ácido (+)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxilico;
Amida de ácido (-)-4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxílico;
Amida de ácido ( + )-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico;
Amida de ácido 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona; (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(l,1-difluoro-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il) -metanona; (5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona;
Ciclopropilmetil-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il)-metanona; Éster etílico de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico; Éster metílico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; Éster benzílico de ácido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1- carboxílico; Ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico; Éster ter-butílico de ácido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico;
Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxílico; [5-Ciclopropil-6- (4 — fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-l-il)-metanona;
Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-lX6-tiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido (lS,4R)-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-οχο-1λ4-Ρiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido (lR,4S)-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-οχο-1λ4-Ρiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido (+)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil) -1,1 -dioxo-^6-t ia zolidina-4-carboxí lico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridin-2-il]-(2,6-dimetil-morfolina-4-il)-metanona;
Amida de ácido (R)-3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxílico;
Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; e
Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxilico. A invenção refere-se ainda, em particular, a um composto selecionado entre: (2S,4R) -1- [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida; 3 - [ 6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) piridina-2-carbonil]-1-oxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il ) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S,4R)-l-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida; (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1- [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)—1—[6—(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 3 - [ 6-(Ciclopropilmetoxi) -5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina- 2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)—1—[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(3—fluoro-oxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida; [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona; [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona; [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il ]metanona; [ 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1- il)piridin-2-il]-[ 3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; ( + ) — (2S)—1—[6—(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona; [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il] -[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-l-il]metanona; (6S)—5—[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il )piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxamida; [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-Hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3, 3-difluoroazetidin-l-il) piridin-2-il]metanona; (2S)-l-[5-(3,3-Difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida; [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-l-il]metanona; [ 6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -2-piridil]- (3-fluoro-3-metil-azetidin-l-il)metanona; (3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-l-il) -[βίο iclopropilmetoxi) -5- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]metanona; (-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-4-carboxamida; e ( + )-5 - [6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-4-carboxamida. A invenção também se refere em particular a um composto selecionado entre: terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]- (2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((IS,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.l]oct-6-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (4-Aza-espiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IS,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
Amida de ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico;
Amida de ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3— difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(l,1-difluoro-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)-metanona; (5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; Éster terc-butilico de ácido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; e
Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil) -1, l-dioxo-^6-tiazolidina-4-carboxilico . A invenção também se refere em particular a um composto selecionado entre: 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il ) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida; (-)-3-[6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(33-difluoroazetidin-l-il )piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4- carboxamida; (2S)-1- [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4, 4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)-1- [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4, 4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)—1—[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carboni1]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3 - [ 6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; e 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carboni1]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida. 0 ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico é um composto especifico de fórmula (I).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo.
Nos esquemas e descrição seguintes, R1 a R4 possuem, a menos que indicado de outra forma, o significado de R1 a R4 conforme definido atrás.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 1, o composto AA (X = Cl, Br, I, trifluorometanossulfonato, R'= H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and
Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser utilizado como material de partida. AA está comercialmente disponível ou descrito na literatura, pode ser sintetizado por um especialista na técnica, pode ser sintetizado como descrito nos esquemas 3 e 5 ou como descrito na parte experimental.
0 composto AC pode ser preparado a partir de AA por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituída, da fórmula AB (M é, por exemplo, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a) , particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio, e mais particularmente misturas de acetato/trifenilfosfina de paládio (II) ou complexos de cloreto de paládio (Il)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) , e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio, num solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano. Opcionalmente, os resíduos de R1 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo AC utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente.
Através de saponificação do éster de fórmula geral AC (R' Ψ H) por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica utilizando, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquosos em tetrahidrofurano/etanol ou outro solvente adequado, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, obtém-se um ácido de fórmula geral II (passo b) . O composto I pode ser preparado a partir de II e da amina de fórmula III correspondente através de reações de formação da ligação amida adequadas (passo c) . Estas reações são conhecidas na técnica. Por exemplo, reagentes de acoplamento como N, N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'~ diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-JV, N, N N '-tetrametilurónio (TBTU) e hexaf luorofosfato de O-benzotriazol-iV, N, NN '-tetrametilurónio (HBTU) podem ser empregados para influenciar essa transformação. Um método conveniente consiste em utilizar, por exemplo, HBTU e uma base, por exemplo, JV-metilmorfolina, num solvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente.
Em alternativa, ésteres de fórmula geral AA (R' Ψ H) podem ser saponifiçados por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica utilizando, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquosos em tetrahidrofurano/etanol ou outro solvente adequado, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente utilizado, para obter um ácido de fórmula geral AD (passo b').
Os compostos AE podem ser preparados a partir de AD e da amina de fórmula III correspondente através de reações de formação da ligação amida adequadas (passo c'). Estas reações são conhecidas na técnica. Por exemplo, reagentes de acoplamento como N,N'~carbonil-diimidazol (CDI), N,N'~ diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-IH-l,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-JV, N, NN '-tetrametilurónio (TBTU) e hexaf luorof osf ato de O-benzotriazol-l-JV, N, N N '-tetrametilurónio (HBTU) podem ser empregados para influenciar essa transformação. Um método conveniente consiste em utilizar, por exemplo, HBTU e uma base, por exemplo, JV-metilmorfolina, num solvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente. 0 composto I pode ser preparado a partir de AE por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituída, da fórmula AB (M é, por exemplo, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a' ) , particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio, e mais particularmente misturas de acetato/trifenilfosfina de paládio (II) ou complexos de cloreto de paládio (Il)-dppf (1,1'— bis (difenilfosfino)ferroceno) , e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio, num solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano. Opcionalmente, os resíduos de R1 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo AE utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente.
Se um de R e R nas amidas AE ou I for hidrogénio, a alquilação no sentido das correspondentes amidas terciárias AE ou I pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária AE ou I para a sua base conjugada por tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo preferencialmente à temperatura ambiente, ou aplicando qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
As aminas III estão comercialmente disponíveis ou descritas na literatura, podem ser sintetizadas por um especialista na técnica ou como descrito na parte experimental.
Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas AA, AB, AE (sendo um de R3 ou R4 igual a hidrogénio) III ou I (sendo um de R3 ou R4 igual a hidrogénio) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3. ” edição) podem ser introduzidos antes da etapa crítica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas AA a AE, II ou III contiver centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula (I) como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separadas por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Sequindo o procedimento de acordo com o esquema 2, o composto BA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser utilizado como material de partida. BA está comercialmente disponível, descrito na literatura ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica.
O composto BB pode ser preparado a partir de BA p0r oxidação com um reagente oxidante adequado em condições conhecidas por um especialista na técnica (passo a) , por exemplo, por tratamento com ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano à temperatura ambiente. A conversão do composto BB para 6-cloro ou 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) pode ser conseguida, por exemplo, por tratamento com tricloreto ou tribrometo de fosforilo, quer sem um solvente adicional, quer num solvente adequado tal como clorofórmio, a temperaturas entre 20 °C e o ponto de ebulição do solvente, ou utilizando outras condições conhecidas na literatura (passo b).
6-Cloro- ou bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) pode ser transformada no composto BD por reação com um álcool BC primário ou secundário adequadamente substituído, na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, com ou sem um solvente inerte, por exemplo, dimetilformamida, a temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, particularmente à temperatura ambiente (passo c). O composto BD pode ser adicionalmente convertido no composto I por: i) saponificação (para compostos BD com R' Ψ H) conforme descrito no passo b do esquema 1 (passo d); ii) formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1 (passo e).
Em alternativa, o composto AA' (R1 = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser: i) convertido no seu ácido AA congénere (R'= H) conforme descrito no passo b do esquema 1; ii) transformado na amida correspondente por tratamento com amina III conforme descrito no passo c do esquema 1; e iii) feito reagir com BC conforme descrito no passo c para chegar ao composto I.
Se um de R3 e R4 na amida I for hidrogénio, a alquilação no sentido da amida terciária I correspondente pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária I para a sua base conjugada através de tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo preferencialmente à temperatura ambiente, ou aplicando qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
Se um dos materiais de partida, os compostos das fórmulas BA, BC, III ou I (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio), contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.a edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos de fórmulas BA a BD, AA' , II ou III contiver centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula I como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racemicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antrpodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 3, o composto CA (R'= H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser utilizado como material de partida. CA está comercialmente disponível (por exemplo, para R'= metilo: éster metílico de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxílico, CAN 1214353-79-3) , descrito na literatura, ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica.
Esquema 3
0 composto ΑΆ" pode ser preparado a partir de CA por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo de fórmula CB (M é, por exemplo, um trifluoroborato [BF3] ~K+, um ácido borónico B(0H)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a), por exemplo, um sal de potássio de organotrifluoroborato, na presença de um catalisador de paládio como acetato de paládio(II)/butil-1-adamantililfosfina e uma base como carbonato de césio, num solvente inerte tal como tolueno, a temperaturas entre 50 °C e a temperatura de ebulição do solvente, ou um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e mais particularmente misturas de acetato/trifenilfosfina de paládio (II) ou complexos de cloreto de paládio (Il)-dppf (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio, num solvente inerte como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou dimetoxietano.
Opcionalmente, o composto CB também pode ser uma amina ou amida acoplada a CA por métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, por exemplo, utilizando um catalisador de paládio como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio/dimetilbisdifenil-fosfoxinoxanteno, e uma base como carbonato de césio, num solvente como 1,4-dioxano, preferencialmente ao ponto de ebulição do solvente. Em alternativa, o composto CB também pode ser uma sulfonamida que sofre uma reação mediada por cobre (I) com CA formando AA" seguindo os procedimentos descritos na literatura, por exemplo, utilizando iodeto de cobre (I) e 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona na presença de uma base tal como carbonato de potássio, num solvente como, por exemplo, dimetilformamida, a temperaturas elevadas preferencialmente ao ponto de ebulição do solvente.
Opcionalmente, os resíduos de R2 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo AA" utilizando condições descritas na literatura como, p0r exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente. 0 composto AA" pode ser adicionalmente convertido no composto I por: i) reação com o composto BC para formar o composto BD conforme descrito no passo c do esquema 2; ii) saponificação conforme descrito no passo b do esquema 1; e iii) formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1.
Além disso, o composto CA pode ser convertido no composto CC por tratamento com composto BC conforme descrito no passo c do esquema 2 (passo b). A transformação posterior do composto CC no composto BD pode ser conseguida conforme referido para a conversão de CA em AA" (passo a). 0 composto BD pode ser adicionalmente convertido no composto I por: i) saponificação conforme descrito no passo b do esquema 1; ii) formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1.
Em alternativa, o composto CC' (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser: i) convertido no seu ácido CC congénere (R'= H) conforme descrito no passo b do esquema 1; ii) transformado na amida CD correspondente por tratamento com amina III conforme descrito no passo c do esquema 1; e iii) feito reagir com CB conforme descrito no passo a para chegar ao composto I.
Além disso, os compostos de fórmula I, em que R1 é um resíduo alquilsulfonilo, podem ser sintetizados através da seguinte sequência de reação: i) reação do composto CA (por exemplo, para R'= H: ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-2- carboxílico; CAN 959958-25-9) com um tiol BC para produzir tioéter CC, por exemplo, na presença de uma base como carbonato de césio, num solvente como, por exemplo, DMSO, preferencialmente a temperaturas entre 100 e 150 0 C; ii) conversão de tioéteres CC (R1 = S-Alquilo) nos seus congéneres de sulfonilo CC correspondentes (R1 = S(0)2-
Alquilo), por exemplo, utilizando um reagente oxidante como ácido 3-clorobenzoperoxoico num solvente como diclorometano, preferencialmente à temperatura ambiente; iii) transformação de derivados de sulfonilo CC no composto BD conforme referido para a conversão de CA em AA" (passo a) ; e iv) transformação adicional para derivado de sulfonilo I através de saponificação conforme descrito no passo b do esquema 1, seguida de uma formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1. Opcionalmente, a ordem de linha da sequência de reação pode ser trocada.
Além disso, o composto I também pode ser sintetizado aplicando a seguinte sequência de reação: i) saponificação do composto CA (R' = metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.a edição) ao seu ácido CC congénere (R'= H) conforme descrito no passo b do esquema 1; ii) conversão na amida correspondente por tratamento com amina III conforme descrito no passo c do esquema 1; iii) reação com o composto CB conforme descrito no passo a; e iv) reação com o composto BC conforme descrito no passo c. Opcionalmente, o passo iii) e o passo iv) podem ser trocados entre si.
Se um de R3 e R4 nas amidas CD ou I for hidrogénio, a alquilação no sentido das correspondentes amidas terciárias CD ou I pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária CD ou I para a sua base conjugada por tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo preferencialmente à temperatura ambiente, ou aplicando qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
Se um dos materiais de partida, os compostos das fórmulas CA, CB, CD (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio), BC, III ou I (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio) contiver um ou mais grupos funcionais que não sejam estáveis ou sejam reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (conforme descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3. edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas CA, CB, BC ou III contiver centros quirais, é possível obter picolinas das fórmula AA' , BD e I obtidas como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separadas por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, pQr exemplo, ser separados nos seus antípodas atreves de sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 4, o composto CC (R'= H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser utilizado como material de partida. O composto CC está comercialmente disponível, descrito na literatura, pode ser sintetizado por métodos descritos no esquema 3 ou pGr outros métodos conhecidos por um especialista na técnica.
Esquema 4
0 composto BD pode ser preparado a partir de CC por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituído de fórmula CB (M é, por exemplo, um trifluoroborato [BF3]~K+, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a) , por exemplo, um sal de potássio organotrifluoroborato na presença de um catalisador de paládio como acetato/butil-1-adamantilfosfina de paládio (II), e uma base como carbonato de césio num solvente inerte como tolueno a temperaturas entre 50 °C e a temperatura de ebulição do solvente ou um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e, mais particularmente, de misturas de acetato/trifenilfosfina II de paládio (II) ou cloreto de paládio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio num solvente inerte como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano. Opcionalmente, é possível transformar resíduos R2 contendo alcenilo nos congéneres BD congéneres de alquilo correspondentes utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, uma reação de hidrogenação utilizando hidrogénio gasoso, na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente.
Em alternativa, o composto CC pode ser convertido em derivados de amina BD por tratamento com uma amina BC e aplicando métodos bem conhecidos na técnica (passo b) , por exemplo, utilizando uma aminação promovida por acetato/2-(diciclohexilfosfino)bifenilo de paládio (II) na presença de uma base como carbonato de potássio em dioxano e sob condições de refluxo, ou utilizando tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio/rac-BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) na presença de uma base como carbonato de césio, em tolueno, a 100 °C.
Além disso, é possível fazer o composto CC reagir com cetona DA (R2,= alquilo, cicloalquilo ou oxioxetanilo) obtendo-se o composto BD após procedimentos conhecidos por um especialista na técnica, por exemplo: i) tratamento com n-butil-lítio num solvente como tetrahidrofurano, a uma temperatura de -78 °C; li) adição de uma cetona DA ou, opcionalmente, outro eletrófilo adequado a temperaturas entre -78 °C e a temperatura ambiente (passo c). O composto BD pode ser adicionalmente convertido ao composto I por: i) saponificação conforme descrito no passo b do esquema 1; ii) formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1.
Se um dos materiais de partida, os compostos das fórmulas CC, CB, BC ou DA, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3/ edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas CC, CB, BC ou DA contiverem centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula BD como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 5, o composto GA (X = Cl, Br, I, trifluorometanossulfonato, R'= H, metilcu etilo, isopropilo, terc-butilo ou outro grupo protetor adequado descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and
Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.a edição) pode ser utilizado como material de partida. 0 composto GA está comercialmente disponível, descrito na literatura ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica.
O composto BA pode ser preparado a partir de EA por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituída de fórmula CB (M é, por exemplo, um trifluoroborato [BF3]~K+, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a) , por exemplo, um sal de potássio organotrifluoroborato na presença de um catalisador de paládio como acetato/butil-1-adamantilfosfina de paládio (II), e uma base como carbonato de césio, num solvente inerte como tolueno a temperaturas entre 50 °C e a temperatura de ebulição do solvente, ou um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e, mais particularmente, de misturas de acetato/trifenilfosfina II de paládio (II), ou cloreto de paládio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio num solvente inerte como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano.
Opcionalmente, o composto CB também pode ser uma amina ou amida acoplada a EA por métodos bem conhecidos de um especialista na técnica, por exemplo, utilizando um catalisador de paládio como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio/dimetilbisdifenil-fosfoxinoxanteno, e uma base como carbonato de césio, num solvente como 1,4-dioxano, preferencialmente ao ponto de ebulição do solvente. Opcionalmente, resíduos de R2 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo BA utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente. 0 composto BB pode ser preparado a partir de BA por oxidação com um reagente oxidante adequado conforme descrito no passo a do esquema 2 (passo b). A conversão do composto BB em 6-cloro ou 6-bromo-picolina AA' (X = Cl, Br) pode ser conseguida conforme descrito no passo b do esquema 2 (passo c). 0 composto AC pode ser preparado a partir de AA' p0r acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituída, da fórmula AB (M é, por exemplo, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo a) , particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio, e mais particularmente misturas de acetato/trifenilfosfina de paládio (II) ou complexos de cloreto de paládio (Il)-dppf (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno), e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio, num solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano. Opcionalmente, resíduos de R1 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo AC utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente. 0 composto AC pode ser adicionalmente convertido no composto I por: i) saponificação conforme descrito no passo b do esquema 1 (passo e); ii) formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1 (passo f).
Se um de R3 e R4 na amida I for hidrogénio, a alquilação no sentido da amida terciária I correspondente pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária I para a sua base conjugada através de tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo preferencialmente à temperatura ambiente, ou aplicando qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas EA, CB, AB, III ou I (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio) , contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.2 edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas EA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II ou III contiver centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula I como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 6, o composto FA pode ser utilizado como material de partida. 0 composto FA está comercialmente disponível, descrito na literatura ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica .
0 composto FB pode ser preparado a partir de FA por oxidação com um reagente oxidante adequado em condições conhecidas por um especialista na técnica (passo a) , por exemplo, por tratamento com ácido 3-cloroperbenzoico em diclorometano à temperatura ambiente. A conversão do composto FB no composto FC de 6-cloro ou 6-bromo (X = Cl, Br) pode ser conseguida, por exemplo, por tratamento com tricloreto ou tribrometo de fosforilo, quer sem um solvente adicional ou num solvente adequado como o clorofórmio, a temperaturas entre 20 °C e o ponto de ebulição do solvente, ou utilizando outras condições conhecidas na literatura (passo b). A hidrólise do composto FC resulta em picolina FD e pode ser realizada em condições ácidas ou básicas conhecidas por um especialista na técnica, por exemplo, por tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 100 °C (passo c) 0 composto II pode ser preparado a partir de FD por acoplamento de uma espécie metálica de arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituída da fórmula AB (M é, por exemplo, um ácido borónico B(0H)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) (passo d) conforme descrito no passo d do esquema 6. Opcionalmente, resíduos de R1 que contêm alcenilo podem ser transformados nos correspondentes congéneres de alquilo AC utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação com gás de hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio sobre carvão, num solvente como etanol ou acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente. Nos casos em que o grupo ácido do composto FD não é compatível com as condições aplicadas para introduzir o resíduo R1, podem ser introduzidos grupos protetores adequados, tais como grupos protetores de éster, por exemplo, é possível introduzir um éster metílico antes do passo d e removê-lo numa fase posterior da síntese. A introdução e remoção do grupo protetor podem ser realizadas por métodos adequados conhecidos na técnica (para mais informações, consultar T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova Iorque 1999, 3.â edição). A conversão adicional do composto II no composto I pode ser feita aplicando condições de formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1 (passo e).
Se um de R3 e R4 na amida I for hidrogénio, a alquilação no sentido da amida terciária I correspondente pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária I para a sua base conjugada através de tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo preferencialmente à temperatura ambiente, ou aplicando qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas FA, AB, III ou I (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio), contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.a edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas FA a FD, AB, II ou III contiverem centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula I como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 7, 5- bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo GA (CAN 1173897-86-3) comercialmente disponível pode ser utilizado como material de partida. No esquema 7, R1 é benzilo ou halobenzilo; R1 é fenilo ou halofenilo.
0 composto GB pode ser preparado a partir de GA por tratamento com o composto CB (M é, por exemplo, um trifluoroborato [BF3] “K+, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) conforme descrito no passo a do esquema 5 (passo a). A transformação adicional de GB em GC pode ser conseguida por oxidação com um reagente oxidante adequado conforme descrito no passo a do esquema 6 (passo b). A conversão de GC iV-óxido em álcool GD pode ser realizada em condições bem conhecidas por um especialista na técnica, por exemplo, por reação com anidrido de ácido trifluoroacético, num solvente como diclorometano, preferencialmente à temperatura ambiente, e posterior tratamento com uma base como hidróxido de sódio (passo c).
As reações de conversão do álcool GD no composto GE com um grupo lábil (Y = Cl, Br ou outro grupo lábil adequado) estão bem descritas na literatura e são conhecidas pelos especialistas na técnica (passo d) . Por exemplo, o álcool GD pode ser transformado no composto GE com Y = Br por reação com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina num solvente como, por exemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente, preferencialmente a 40 °C. A conversão do composto GE no composto GF pode, por exemplo, ser realizada acoplando uma espécie metálica de arilo adequadamente substituída da fórmula AB' (M é, por exemplo, um ácido borónico B(OH)2 ou um éster de pinacol de ácido borónico), particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico, na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e mais particularmente misturas de acetato/trifenilfosfina de paládio (II) ou complexos de cloreto de paládio (Il)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) e uma base como, por exemplo, trietilamina, carbonato de césio ou fosfato de potássio, num solvente inerte como, por exemplo, dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano e 1,4-dioxano (passo e) . O nitrilo GF pode ser hidrolisado no ácido II aplicando o método descrito no passo c do esquema 6 (passo f). A conversão adicional do composto II no composto I pode ser feita aplicando condições de formação da ligação amida conforme descrito no passo c do esquema 1 (passo e).
Se um de R3 e R4 na amida I for hidrogénio, a alquilação no sentido da amida terciária I correspondente pode ser realizada, por exemplo, por conversão da amida secundária I na sua base conjugada através de tratamento, por exemplo, com hidreto de sódio num solvente como DMF e alquilação posterior, por exemplo, com um halogeneto de alquilo, preferencialmente à temperatura ambiente, ou por qualquer outro método adequado conhecido por um especialista na técnica.
Se um dos materiais de partida, os compostos das fórmulas GA, CB, AB', III ou I (sendo R3 ou R4 igual a hidrogénio), contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, os grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.“ edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos das fórmulas GA a GF, CB, AB', II ou III contiver centros quirais, é possível obter picolinas de fórmula I como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas por via dos seus sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral. A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), qUe compreende um dos seguintes passos: (a) a reação de um composto de fórmula (A)
na presença de NHR3R4, um agente de acoplamento de formação da ligação amida e uma base; ou (b) a reação de um composto de fórmula (B)
com um composto de fórmula R4-X; em que R1 a R4 são conforme descritos atrás e X é um grupo lábil. X é, por exemplo, Cl, Br ou I. X pode ser qualquer outro grupo lábil adequado conhecido por um especialista na técnica.
Os compostos de fórmula (A) ou NHR3R4 podem conter grupos funcionais que interfeririam com os processos de acoplamento descritos para o passo de acoplamento de amida. Neste caso, entende-se que (A) ou NHR3R4 têm de ser adequadamente protegidos por métodos conhecidos na técnica antes do procedimento de acoplamento de amida e os compostos precisam de ser desprotegidos após o passo de acoplamento, através de métodos conhecidos na técnica, para se obter compostos de fórmula (I) .
Os agentes de acoplamento adequados são, por exemplo, N,N'~carbonildiimidazol (CDI), N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5— b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0- benzotriazol-N, N, N N '-tetrametilurónio (HBTU) . Um agente de acoplamento em particular é HBTU.
Exemplos de bases adequadas incluem trietilamina, diisopropiletilamina e particularmente N-metilmorfolina. A temperatura de reação é, por exemplo, a temperatura ambiente.
Um método conveniente consiste em utilizar, por exemplo, HBTU e uma base, por exemplo, ΛΓ-metilmorfolina, num solvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida, em particular à temperatura ambiente. A invenção refere-se igualmente, em particular, a um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveíte. A invenção refere-se particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou a profilaxia de isquemia, lesão por reperfusão, fibrose hepática ou fibrose renal, em particular lesão por isquemia ou reperfusão. A invenção refere-se ainda mais particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética, oclusão da veia retiniana ou uveíte.
Outra forma de realização da invenção proporciona uma composição farmacêutica ou medicamento contendo um composto da invenção e um veículo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, bem como um método de utilização dos compostos da invenção para preparar tal composição e medicamento. Num exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser formulado por mistura, à temperatura ambiente, ao pH apropriado e no grau de pureza desejado, com transportadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os recetores nas dosagens e concentrações utilizadas numa forma de administração galénica. O pH da formulação depende principalmente da utilização especifica e da concentração de composto, mas preferencialmente está compreendido entre cerca de 3 e cerca de 8. Num exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado num tampão de acetato, a pH 5. Noutra concretização, o composto de fórmula (I) é estéril. 0 composto pode ser armazenado, por exemplo, na forma de composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições são formuladas, doseadas e administradas de um modo compatível com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico a ser tratado, o mamífero específico a ser tratado, a condição clinica do doente em si, a causa do distúrbio, o local de entrega do agente, o método de administração, o programa de administração e outros fatores conhecidos dos médicos.
Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo as vias oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural e intranasal e, se desejado para tratamento local, por administração intralesional. As perfusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Os compostos da invenção podem ser administrados em particular por administração intravítrea.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, pulverizações, supositórios, géis, emulsões, pensos adesivos, etc. Estas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volume e outros agentes ativos.
Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção com um veículo ou excipiente. Veículos e excipientes adequados são bem conhecidos dos especialistas na técnica e estão descritos pormenorizadamente, por exemplo, em Ansel, Howard C, et al. , Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raimond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensioativos, agentes humectantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes de sabor, diluentes e outros aditivos que proporcionam uma apresentação elegante ao fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica), ou auxiliar no fabrico do produto farmacêutico (isto é, medicamento). A invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes, os quais estão isentos de qualquer carácter limitat ivo.
Exemplos
Abreviaturas BINAP = 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; CAN = número de registo CAS; DCM = diclorometano; DIEA = IV-etil-IV-isopropilpropan-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EI = ionização por eletrões; ESI = eletropulverização; EtOAc = acetato de etilo; HPLC = LC = cromatografia liquida de alta eficiência; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico; MS = espectrometria de massa; RMN = ressonância magnética nuclear; TBTU = tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il)-N, N, N tetrametilurónio; TBME = éter metil-terc-butílico, TEMPO = (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)oxidanilo; THF = tetrahidrofurano; tlc = cromatografia em camada fina.
Exemplo 1 terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico a) Éster metilico de ácido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxilico
Numa atmosfera de azoto, uma mistura de éster metilico de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxilico (Exemplo 3 a, 2 g, 8 mmole), cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmole), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (CAN 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmole), (R) - ( + ) -2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN 76189-55-4, 0, 19 g, 0,32 mmole) e carbonato de césio (3,9 g, 12 mmole) em tolueno (50 ml) foi agitada a 110 °C durante a noite. Após concentração, o resíduo foi submetido a partição entre água (50 ml) e acetato de etilo (40 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 40 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada obtendo-se um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 20 g, 10% de acetato de etilo em éter de petróleo) obtendo-se o composto alvo (0,44 g, 21%); MS (EI) : m/e = 263,0 [MH+] . b) Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (U,29 g, 8,4 mmole) em porções a uma solução de ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 0,36 g, 5 mmole) em DMF (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se éster metílico de ácido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (0,44 g, 1,68 mmole) à mistura e a solução resultante foi agitada a 110 °C durante a noite. Após concentração, adicionou-se água (20 ml) ao resíduo e acidificou-se a solução com uma solução aquosa de cloridrato (6N), tendo-se depois extraído com acetato de etilo (2 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) , seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada obtendo-se um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (eluindo-se com 50% de acetato de etilo em éter de petróleo) obtendo-se o composto alvo (0,07 g, 14%); MS (EI) : m/e = 285, 1 [MH+] . c) terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico.
Uma solução de ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (10 mg, 35 pmole), N,2- dimetilpropano-2-amina (CAN 94896-77-2, 3,68 Mg, 42,2 pmole), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (11 mg, 70 ymole), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12 mg, 70 pmole) e DIEA (18,2 mg, 24 μΐ, 141 pmole) em DMF (157 μΐ) foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada/HCl IN (20 ml), extraída com EtOAc (2 x 30 ml) e lavada com água gelada/salmoura (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas em Na2SC>4 e concentradas sob vácuo obtendo-se 24 mg de um óleo amarelo que foi purificado por TLC (gel de sílica, heptano/EtOAc 1:1, eluição com DCM/EtOAc 1:1) obtendo-se o composto do título (11 mg, 89%) na forma de um óleo amarelo claro; MS (EI) : m/e = 354,5 [MH+] .
Exemplo 2
Dimetilamida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de dimetilamina (CAN 506-59-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo amarelo claro; MS (EI) : m/e = 312,4 [MH+] .
Exemplo 3 terc-Butil-metil-amida de ácido 5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico a) Éster metilico de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxílico
Uma mistura de éster metilico de ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (CAN 29682-15-3, 50 g, 0,23 mole) e m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 g, 0,46 mole) em 400 ml de cloreto de metileno seco foi aquecida a 60 °C durante 20 horas. Depois disso, a mistura foi temperada com solução saturada de sulfito de sódio e extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 200 ml) e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 300 g, eluindo-se com 15% de acetato de etilo em éter de petróleo) obtendo-se um óleo castanho. Adicionou-se o óleo castanho, 1-óxido de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridina (30 g, 0,13 mole), a tricloreto de fosforilo (CAN 10025-87-3, 80 ml) a 0 °C durante 1 hora, e a mistura foi posteriormente aquecida a 95 °C durante 1 h. Depois disso, a mistura foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em água (50 ml), extraído com acetato de etilo (3 x 50 ml) e a fase orgânica foi evaporada até à secura obtendo-se o produto na forma de um sólido branco (19 g, 59%); MS (EI): m/e = 249, 9 [MH+] . b) Ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2- carboxílico
Adicionou-se hidreto de sódio (4,83 g, 0,12 mole) a ciclopropanometanol (CAN 2516-33-8, 30 g) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se à mistura éster metílico de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxílico (3 g, 12,75 mmole). A solução obtida foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi evaporada até à secura, o resíduo foi dissolvido em 40 ml de água, ajustou-se para pH = 4 com ácido clorídrico (3N) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (2 x 50 ml) e depois evaporada até à secura, obtendo-se o produto na forma de um sólido branco (2,5 g, 76,7%); MS (EI): m/e = 272,0 [MH+ ] . c) Ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
Uma mistura de ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridina-2-carboxílico (1,5 g, 5,5 mmole), ácido ciclopropilborónico (CAN 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmole), diacetato de paládio (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmole), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmole) e fosfato de potássio (4,1 g, 19 mmole) em tolueno/água (20/lv/v, 30 ml) foi aquecida a 100 °C durante a noite.
Depois disso, a mistura foi evaporada até à secura, dissolvida em 30 ml de água, extraida com acetato de etilo (30 ml) e a fase orgânica foi eliminada. A fase aquosa foi ajustada para pH = 3 e extraida com acetato de etilo (2 x 3q ml). Esta fase orgânica foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) , seca com sulfato de sódio anidro e depoi8 evaporada até à secura. O residuo foi purificado pQ cromatografia em coluna (gel de sílica, 10 g, eluição com 150, de acetato de etilo em éter de petróleo) obtendo-se Q composto do título (0,96 g, 75%) na forma de um s01ip0 branco; MS (LC/MS): 234, 1 [MH+] . d) terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-g^ ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico com N,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 303,4 [MH+ ] .
Exemplo 4 terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico a) Ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico
O ácido 5-bromo-6-cloropicolinico (200 mg, 846 pmole, CAN 959958-25-9) e hidróxido de potássio em pó (190 mg, 3,38 mmole) foram combinados com DMSO (1,93 ml) obtendo-se uma solução incolor que foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente antes de se adicionar tetrahidro-2-furanometanol (130 mg, 123 μΐ, 1,27 mmole, CAN 97-99-4) e a agitação continuou durante 1 dia à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida numa mistura de água gelada e NaOH 1 M, extraiu-se com éter t-butilmetílico (2 x 25 ml) e lavou-se com água gelada/salmoura. As fase aquosas foram combinadas, acidificadas com gelo/HCl 1 N e extraídas com acetato de isopropilo (2 x 30 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com água gelada/salmoura (2 x 30 ml), secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo obtendo-se o composto do título (254 mg, 99%) na forma de um óleo castanho claro; MS (ESI): 301,8 [M-H]”. b) Ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico
Acetato de paládio (II) (1,19 mg, 5,3 pmole), butilbis (triciclo[3.3.1.13,7]dec-l-il)-fosfina (2,85 mg, 7,94 pmole, CAN 321921-71-5), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (39,6 mg, 267 pmole) e carbonato de césio (259 mg, 794 pmole) foram combinados obtendo-se um sólido branco. A este sólido adicionou-se uma solução desgaseifiçada de ácido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico (80 mg, 265 pmole) em tolueno (2,02 ml)/água (224 μΐ) através de uma tampa com septo. A mistura reacional foi aquecida a 120 °C e agitada durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (2 ml) , vertida sobre 20 ml de água gelada/salmoura/HCl 1 N, extraiu-se com acetato de isopropilo (2 x 40 ml) e lavou-se com 20 ml de água gelada/salmoura. As fases orgânicas foram secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo, obtendo-se um resíduo oleoso castanho claro que foi purificado por TLC preparativa (sílica gel, 2,0 mm, DCM/MeOH, 49:1). O composto do título (25 mg, 36%) foi isolado na forma de líquido amarelo claro; MS (ESI): 262,0 [M-H]~. c) terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico com N,2-dimetilpropano-2- amina (CAN 94896-77-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 333,5 [MH+] .
Exemplo 5 terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(4- fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico a) 5-Bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo
Adicionou-se NaCN (4 g, 82 mmole) a uma solução de 3-bromo-6-fluoro-2-metil-piridina (4 g, 21 mmole) em DMSO (100 ml) . A mistura foi agitada durante 2 horas a 100 °C, vertida em H20 (100 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml) . As fases orgânicas foram secas com Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia flash em coluna (gel de silica, 10 g, eluindo-se com 10% de acetato de etilo em éter de petróleo) obtendo-se o composto do titulo (0,6 g, 15%) na forma de um sólido branco; MS (EI) : m/e = 197,0 [M+H]+. b) 5-Ciclopropil-6-metil-piridina-2-carbonitrilo
5-Bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,5 mmole), ácido ciclopropilborónico (CAN 411235-57-9,0,36 g, 4 mmole), Pd2(dba)3 (CAN 411235-57-9, 0,1 g, 0,2 mmole),
Xantphos (CAN 161265-03-8, 0, 15 g, 0,26 mmole) e Cs2C03 (1,1 g, 3 mmole) foram suspensos em 1,4-dioxano (30 ml) numa atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 12 horas a 110 °C, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (gel de sílica, 5 g, eluindo-se com 10% de acetato de etilo em éter de petróleo) , obtendo-se o composto do título (0,3 g, 75%) na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 159,2 [M+H]+. c) 5-Ciclopropil-6-metil-l-oxi-piridina-2-carbonitrilo
Uma mistura de 5-ciclopropil-6-metil-piridina-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,3 mmole) e m-CPBA (0,5 g, 3 mmole) em CH2C12 (10 ml) foi agitada durante 12 horas a 60 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada ρ0;Γ cromatografia em coluna (gel de silica, 3 g, eluindo-se com 50% de acetato de etilo em éter de petróleo), obtendo-se 0 composto do título (0,2 g, 91%) na forma de um sóli^Q amarelo; MS (EI): m/e = 175,0 [M+H]+. d) 5-Ciclopropil-6-hidroximetil-piridina-2-carbonitrilo
Adicionou-se anidrido de ácido trifluoroacético (CAN 457-25-0, 1 ml) a uma solução de 5-ciclopropil-6-metil-l-oxi-piridina-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,1 mmole) em CH2C12 (10 ml). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e depois submetida a partição entre NaOH 6 N aq. (10 ml) e CH2C12 (10 ml) . A fase aquosa foi lavada várias vezes com CH2C12 e as frações orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 3 g, eluição com 1% de metanol em cloreto de metileno) , obtendo-se o composto do título (0,1 g, 50%) na forma de um óleo amarelo; MS (ESI): m/e = 175,2 [M+H]+. e) 6-Bromometil-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo
Uma solução de 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,6 mmole), CBr4 (0,8 g, 1,2 mmole), PPh3 (0,3 g, 1,2 mmole) em THF (10 ml) foi agitada durante 12 horas a 40 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 3 g, eluindo-se com acetato de etilo a 25% em éter de petróleo) obtendo-se o composto do título (0,1 g, 74%) na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 236,9 [M+H]+. f) 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonitrilo
Uma mistura de 6-bromometil-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,4 mmole), ácido 4—fluoro— benzilborónico (CAN 1765-93-1, 0, 1 g, 0,7 rrmole) , Pd(dppf)Cl2 (CAN 95464-05-4, 50 mg, 0, 068 mmole), Cs2C03 (0,2 g, 0,6 mmole) em 1,4-dioxano (10 ml) foi agitada durante 12 horas a 110 °C numa atmosfera de azoto. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada pQr cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 3 g, eluindo-se com acetato de etilo a 25% em éter de petróleo) obtendo-se o composto do título (80 mg, 75-ó) na forma de um sólido amarelo; MS (EI) : m/e = 253,2 [M+H]+. g) Ácido 5-ciclopropi]__5_ (4_f ]_UOro-benzil)-piridina-2-carboxílico
Uma solução de 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonitrilo (0,08 g, 0,3 mmole) e NaOH (0,05 g, 1,2 mmole) em H20 (10 ml) foi agitada durante duas horas a 90 °C. O pH foi ajustado para 3 com HC1 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3x10 ml) , seca em Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna, obtendo-se o composto do título (0,06 g, 70%) na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 272, 1 [M+H]+. h) terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico com N,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 341,1 [MH+ ] .
Exemplo 6 terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (2-metil-propano-l-sulfonil)-piridina-2-carboxílico a) Ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico
Ácido 5-bromo-6-cloropicolínico (2 g, 8,46 mmole; CAN 959958-25-9), 2-metilpropano-l-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmole) e carbonato de césio (6,89 g, 21,1 mmole) foram suspensos em DMSO (100 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 150 °C, agitada durante 1 dia e vertida em água gelada/HCl IN (100 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água gelada/salmoura (100 ml), secos com Na2S04 e concentrados sob vácuo, obtendo-se o composto do título (2,49 g, 51%) na forma de um sólido cor de laranja que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. MS (EI): m/e = 288,4 [M-H]". b) 5-Bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo
Foi dissolvido ácido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolínico (500 mg, 1,72 mmole) em metanol (5 ml) obtendo-se uma solução amarela. Adicionou-se ácido sulfúrico (169 mg, 92,3 pL, 1,72 mmole). A mistura reacional foi aquecida a 80 °C e agitada durante 1 dia. A mistura reacional foi arrefecida até 0 2C e vertida em água gelada/salmoura (25 ml) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 ml) e lavada com água gelada/salmoura (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com Na2SC>4 e concentradas sob vácuo obtendo-se o composto do título em bruto na forma de um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 5 g, 0% a 15% de EtOAc em heptano) , obtendo-se o produto do título (205 mg, 39%) na forma de um óleo incolor. MS (EI) : m/e = 306,3 [M+H]+. c) 5-Bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo
Dissolveu-se 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo (30 mg, 98, 6 pmole) em diclorometano (1 ml) . A solução foi arrefecida a 0 °C. Adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (34,0 mg, 197 pmole). A mistura reacional foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente, vertida em água gelada (20 ml) e extraída com diclorometano (2 x 30 ml) . O extrato foi lavado com uma solução aquosa a 10% de Na2S2C>3 (15 ml) . A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano (30 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa a 10% de hidrogenocarbonato de sódio, secas com Na2SC>4 e concentradas sob vácuo obtendo-se o produto em bruto na forma de um sólido branco. Através de filtração com gel de sílica (3 g, heptano/EtOAc 1: 1) obteve-se o composto do título (19 mg, 70%) na forma de um óleo branco. MS (EI): m/e = 338,3 [M+H] + . d) Ácido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolínico
O composto do título foi preparado por analogia com o procedimento descrito no Exemplo 3 c) , utilizando 5-bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo como material de partida. MS (EI): m/e = 284,3 [M+H]+. e) terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(isobutil sulfonil)picolínico com N,2-dimetilpropano-2-amina (CAN 94896-77-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 353,5 [MH+] .
Exemplo 7 terc-Butil-etil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com N-etil-2-metilpropan-2-amina (CAN 4432-77-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 368,5 [MH+] .
Exemplo 8
Diisopropilamida de ácido ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com (3-metiloxetan-3-il)metanamina (CAN 153209-97-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título como um subproduto na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 368,5 [MH+].
Exemplo 9 (2-Metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-l-amina (CAN 1177316-77-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 384,5 [MH+] .
Exemplo 10 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(6-oxa-l-aza-espiro[3.3]hept-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com oxalato de 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptano (CAN 1359655-43-8) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 366,4 [MH+] .
Exemplo 11 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com oxalato de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano (CAN 1159599-99-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 366, 4 [MH+] .
Exemplo 12
Ester 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin- l-il) -piridina-2-carbonil]-metil-amina}-2-metil-propilico de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin—1-il)- piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b)) com 2-metil-2-(metilamino)1-propanol (CAN 27646-80-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 636, 3 [MH+] .
Exemplo 13 terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico a) Ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2- iloxi)picolinico
O ácido 5-bromo-6-cloropicolinico (5 g, 21,1 mmole; CAN 959958-25-9) foi dissolvido em DMSO (100 ml) obtendo-se uma solução incolor. A esta solução adicionou-se hidróxido de potássio (4,75 g, 84,6 mmole). A mistura reacional tornou-se numa suspensão branca que foi agitada durante 15 minutos. Em seguida, adicionou-se 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmole) . A mistura foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente, vertida em água gelada/HCl IN (200 ml) e extraida com EtOAc (2 x 400 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com água gelada/salmoura (200 ml), combinadas e secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo obtendo-se o composto do titulo (6,9 g, quant.) na forma de um sólido cor de laranja. MS (EI): m/e = 312,3 [M-H]'. b) Ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolinico
Ácido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropano-2-iloxi) picolínico (2 g, 6,37 rtimole) , ciclopropiltrifluoroborato de potássio (952 mg, 6,43 mmole), carbonato de césio (6,22 g, 19,1 mmole) e acetato de paládio (II) (28,6 mg, 127 umole) foram suspensos em tolueno (55 ml) e água (6,11 ml) sob uma atmosfera de árgon. Adicionou-se butil-l-adamantililfosfina (68,5 mg, 191 pmole), a mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 1 dia, vertida sobre água gelada/HCl IN (150 ml) e extraida com EtOAc (2 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada/salmoura (150 ml), secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo, obtendo-se o composto do titulo (1,38 g, 79%) na forma de um sólido amarelo. MS (EI): m/e = 276,2 [M+H]+. c) terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluoropropano-2-iloxi)picolínico com 2-metil-2-(metilamino)1-propanol (CAN 27646-80-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 345, 4 [MH+] .
Exemplo 14 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 368, 5 [MH+] .
Exemplo 15 terc-Butil-metil-amida de ácido 6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico a) Ácido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5- trifluorometil-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 4 a), fez-se reagir ácido 6-cloro-5-(trifluorometil)picolinico (CAN 855915-21-8) com (tetrahidrofuran-2-il)metanol (CAN 97-99-4) na presença de hidróxido de potássio, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 290,0 [MH+] . b) terc-Butil-metil-amida de ácido 6-(tetra-hidro-furan- 2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-((tetrahidrofuran-2-il) metoxi)-5-(trifluorometil)picolinico com N,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 361,5 [MH+ ] .
Exemplo 16
Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico a) (1-Trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , utilizando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) e 1- (trifluorometil)ciclopropanamina (CAN 112738-68-8) como materiais de partida. MS (EI): m/e = 392,4 [M+H]+. b) Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Uma solução de (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxílico (20 mg, 51,1 pmole) e hidreto de sódio (3,3 mg, 76,7 pmole) em DMF (0,2 ml) foi agitada durante 15 min. à temperatura ambiente. Adicionou-se iodometano (14,5 mg, 6,38 μΐ, 102 pmole) e continuou-se a agitação durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida sobre gelo/solução aquosa saturada de NaHC03 (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com água gelada/salmoura (2 x 20 ml), secos com Na2SC>4 e levados até à secura. O óleo castanho em bruto foi purificado pQr preparativa (gel de silica, 1 mm, heptano/EtOAc 4:1, eluição com EtOAc) obtendo-se o composto do título (13 mg, 63%) na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 406,4 [MH]+.
Exemplo 17 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-ii)_ piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolina-4-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difiuoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 3,3-dimetilmorfolina (CAN 59229-63-9) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 382,4 [MH+] .
Exemplo 18 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-ii)_ piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 366,4 [MH+] .
Exemplo 19 (2-Hidroxx-l,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) com 2 — (2 — metoxietilamino)-2-metil-lpropanol (CAN 1156380-97-0) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 414,4 [MH+] .
Exemplo 20 terc-Butil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b) ) com N-(2-metoxietil)-2-metilpropan-2-amina (CAN 22687-22-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 398, 4 [MH+] .
Exemplo 21 2-Etil-(1—trifluorometil—ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
Uma solução de 6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-N-(1- (trifluorometil)ciclopropil)picolinamida (Exemplo 16 a), 15 mg, 38 umole) e 2-metilbutano-2-olato sódico (5 mg, 46 μmole) em DMF (150 μΐ) foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se iodoetano (9 mg, 7 μΐ, 58 pmole) e continuou-se a agitação durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida sobre gelo/solução aquosa saturada de NaHC03 (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (2 x 20 ml), secos com Na2S04 e levados até à secura. O produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (gel de sílica, 1 mm, heptano/EtoAc 2:1, eluição com EtOAc) obtendo-se o composto do título (12 mg, 75%) na forma de um óleo incolor, MS (EI): m/e = 420,2 [MH]+.
Exemplo 22
Benzil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 16 b) , fez-se reagir 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difioroazetidin-l-il)-N-(1- (trifluorometil)ciclopropil)picolinamida (Exemplo 16 a) com (clorometil)benzeno (CAN 27987-13-9) na presença de hidreto de sódio, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 482,4 [MH+] .
Exemplo 23 Éster etílico de ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-ácido acético
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2-(terc-butilamino)acetato de etilo (CAN 37885-76-0) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 426, 5 [MH+] .
Exemplo 24 Ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-amino}-acético
Uma solução de 2-(N-terc-butil-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolinamido)acetato (Exemplo 23, 58 mg, 136 pmole) numa mistura de solução de NaOH aquosa 1 N (164 μΐ, 164 pmole), THF (0,5 ml), MeOH (0,2 ml) e água (0,05 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e evaporada até à secura. 0 resíduo foi submetido a partição entre água gelada/solução aquosa de HC1 0,1N (25 ml) e EtOAc (25 ml) . A fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (25 ml). Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (25 ml), secos com Na2S04 e levados à secura obtendo-se o composto do título (51 mg, 128 pmole, 94%) na forma de um sólido amarelo claro; MS (El) : m/e = 398, 4 [MH+] .
Exemplo 25
Benzil-terc-butil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com N-benzil-2-metilpropan-2-amina (CAN 3378-72-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 430,5 [MH+] .
Exemplo 2 6 terc-Butil-metilcarbamoílmetil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético (Exemplo 24) com uma solução 2 M de metanamina (CAN 74-89-5) em MeOH na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 411, 5 [MH+] .
Exemplo 27 terc-Butil-dimetilcarbamoílmetil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético (Exemplo 24) com cloridrato de dimetilamina (CAN 506-59-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 425,5 [MH+ ] .
Exemplo 28 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazina-2-ona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (CAN 1104383-07-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido branco; MS (El) : m/e = 395, 4 [MH+] .
Exemplo 29 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazina-2-ona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (CAN 907973-05-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 423, 4 [MH+] .
Exemplo 30 [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6- (isobutil sulfonil)picolínico (Exemplo 6 d)) com 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 3 65,5 [MH+] .
Exemplo 31 [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(isobutil sulfonil)picolínico (Exemplo 6 d)) com 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) na presença de TBTU E DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor; MS (El): m/e = 3 67,4 [MH+] .
Exemplo 32 [(S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida de 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxí.lico a) l-Amino-3-ciclopropil-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Uma mistura de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmole), dicarbonato de di-terc-butilo (CAN: 24424-99-5, 14,28 g, 66 mmole) e piridina (2,4 ml) em acetonitrilo (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se amónia (10 ml) gota a gota durante 20 minutos. A mistura reacional resultante foi agitada durante 4 horas. Durante a remoção da maior parte do solvente sob pressão reduzida, o produto precipitou e o sólido foi removido por filtração e lavado com acetonitrilo (20 ml) . O sólido foi seco sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do titulo (7,73 g, 78%) na forma de um sólido branco; MS (El): m/e251.2 [M+Na]+. b) l-Ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de (S)-terc-butilo
A uma solução de l-amino-3-ciclopropil-i-oxopropan-2- ilcarbamato de (S)-terc-butilo (3,7 g, 16 mmole) e trietilamina (6,55 g, 65 mmole) em cloreto de metileno (50 ml) adicionou-se anidrido de ácido trifluoroacético (6,81 g, 32 mmole) gota a gota, a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura foi lavada com água (150 ml), ácido citrico (150 ml, 5 M) e salmoura (150 ml) . A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada, obtendo-se o produto (3,31 g, 97%) na forma de um sólido amarelo; MS (El): m/e 233,1 [M+Na]+. c) l-Amino-3-ciclopropil-l-(hidroxiimino)propan-2-il-carbamato de (S,Z)-1-terc-butilo
Dissolveu-se carbonato de potássio (2,18 g, 16 mmole) em água (8 ml) e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmole). Adicionou-se uma solução de l-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de (S)-terc-butilo (3,31 g, 16 mmole) em etanol (24 ml) e a mistura reacional resultante foi agitada durante 72 horas. Após evaporação dos solventes, o resíduo foi dissolvido com acetato de etilo (20 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir o produto em bruto na forma de um sólido amarelo (3,61 g, 94%); MS (El): m/e 244,2 [M+H]+. d) 2-Ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A uma solução de ácido acético (0,224 g, 4 mmole) em DMF (5 ml) adicionou-se N,N'-carbonildiimidazol (0,6 g, 4 mmole) e a mistura foi agitada durante meia hora à temperatura ambiente. Foi adicionado l-amino-3-ciclopropil-l-(hidroxiimina)propan-2-il-carbamato de (S,Z)-terc-butilo (0,84 g, 3 mmole) e a mistura foi aquecida a 120 °C e agitada durante 4 horas. Após evaporação dos solventes, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 20 g, eluindo-se com 10% de acetato de etilo em éter de petróleo) , obtendo-se o composto do título (0,5 g; 54%) na forma de um sólido amarelo; MS (El): m/e 290,1 [M + Na]+. e) (S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etilamina
Uma solução de 2-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,5 g, 2 mmole) em ácido clorídrico sat. (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se água (20 ml) . A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (2 x 20 ml) e ajustada com solução de hidróxido de sódio 2 M para pH = 9~10. Foi então extraída com acetato de etilo (2 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 ml) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada, obtendo-se o produto em bruto na forma de um sólido branco (0,25 g, 80%); MS (El): m/e 168,2 [M+H]+. f) [ (S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com (S)-2-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo; MS (El) : m/e = 434,2 [MH+] . g) [ (S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 16 b) , [(S)-2-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- etil]-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)piridina-2-carboxílico foi reagida com iodeto de metilo (CAN 74-88-4) na presença de hidreto de sódio, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 448,2 [MH+] .
Exemplo 33 [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico a) [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico (que pode, por exemplo, ser preparado de um modo semelhante ao ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 4 b)) com ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metilamina (que pode, por exemplo, ser preparada de um modo semelhante à (S)-2-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 32 e) ) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 413,1 [MH+] . b) [Ciclopropil- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -metil] - metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 16 b) , fez-se reagir [ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3il)-metil]amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran- 4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico com iodeto de metilo (CAN 74-88-4) na presença de hidreto de sódio, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 427,2 [MH+] .
Exemplo 34
Metil-(3-metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico a) 3-Metil-l-(piridazin-3-il)butano-l-amina
Uma suspensão de 3-metil-l-(piridazin-3-il)butano-l-ona (0,85 g, 5,2 mmole; CAN 138835-88-8), cianoborohidreto de sódio (1,2 g, 19,2 mmole) e acetato de amónio (1,28 G, 16,6 mmole) em metanol (11,1 ml) foi aquecida a 70 °C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e procedeu-se a partição do óleo residual entre EtOAc e solução aquosa de HC1 1 Μ. A fase aquosa foi basificada com solução aquosa a 10% de NaOH e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2S04. Através de filtração e evaporação, obteve-se o composto do título (233 mg, 27%) na forma de um óleo castanho suficientemente puro para ser utilizado no passo de reação seguinte. MS (EI): m/e = 166,2 [M+H]+. b) (3-15 Metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido ( + )-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47 b) , utilizando ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) e 3-metil-l-(piridazin-3-il)butano-l-amina como materiais de partida. O produto foi isolado por cromatografia quiral em Reprosil Chiral NR utilizando uma mistura de heptano, etanol e 2-propanol como eluente. O enantiómero (+)- foi isolado. MS (EI) : m/e = 432,5 [MH+] . c) Metil-(3-metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 16 b) , fez-se reagir (3-metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido (+)-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico com iodeto de metilo (CAN 74-88-4) na presença de hidreto de sódio, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 446,2 [MH+] .
Exemplo 35 terc-Butil-carbamoílmetil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) com 2-(terc-butilamino)acetamida (207925-15-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco; MS (EI) : m/e = 397, 5 [MH+] .
Exemplo 36 terc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxílico a) 2-Metil-N-((5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) metil)propan-2-amina
Uma suspensão de 2-metilpropano-2-amina (75-64-9, 141 mg, 202 μΐ, 1,92 mmole) e 2-(clorometil)-5-metil-l, 3,4-oxadiazol (3914-42-9, 50 mg, 377 pmole) em DMF (200 pL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida em água gelada (20 ml) e extraiu-se com CH2C12 (2 x 30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água gelada (20 ml), secos com Na2S04 e concentrados sob vácuo, obtendo-se um óleo amarelo. 0 produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (gel de silica, 1 mm, EtOAc/dietilamina 95:5, eluição com DCM/EtOAc 1:1), obtendo-se o composto do título (45 mg, 71%) na forma de um óleo amarelo; MS (EI): m/e = 170,2 [MH+] . b) terc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2- metil-N- ( (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metil)propan-2-amina na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido amarelo; MS (El) : m/e = 436, 4 [MH+] .
Exemplo 37 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) com 3- metilpirrolidina-3-ol (125032-87-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido amarelo; MS (El): m/e = 368,5 [MH+] .
Exemplo 38 (2,2-Dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com oxalato de 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octano (90207-55-9) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido amarelo; MS (El): m/e = 380, 3 [MH+] .
Exemplo 39
Etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi- 5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com N-etil-2-metoxietanamina (34322-82-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 370, 6 [MH+] .
Exemplo 40 terc-Butil-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxílico a) Cloridrato de 2-metil-N-((l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil)propan-2-amina
Uma mistura de 2-metilpropano-2-amina (75-64-9, 281 mg, 404 μΐ, 3,85 mmole) e 5-(clorometil)-1-metil-lH-tetrazol (57235-84-4, 100 mg, 754 pmole) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob vácuo obtendo-se o composto do titulo (112 mg, 72%) na forma de um sólido amarelo; MS (EI) : m/e = 169 [M+] . b) terc-Butil-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 2-metil-N-( (1-metil-lH-tetrazol-5- il)metil)propan-2-amina na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido amarelo; MS (EI) : m/e = 436, 5 [MH+] .
Exemplo 41 N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com N-(pirrolidin-3-il)acetamida (79286-74-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 395,5 [MH+] .
Exemplo 42 [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 5 g)) com 4,4-dimetil-piperidina (4045-30-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 3 67,5 [MH+] .
Exemplo 43 [5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin- 2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 4b) com 4,4-dimetil-piperidina (4045-30-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 359, 6 [MH+] .
Exemplo 44 [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 5 g)) com 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 355,5 [MH+] .
Exemplo 45 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((IS,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de (IS, 5R)-1,3,3-trimetil-6- azabiciclo[3.2.1]octano (380228-03-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 420,2 [MH+] .
Exemplo 46 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com (R) -2-(metoximetil)pirrolidina (84025-81-0) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 382,5 [MH+] .
Exemplo 47 (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona a) Mistura de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico e ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 6-cloro-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxílico (CAN 1221171-90-9, 1,0 g, 4,14 mmole) em DMSO (16 ml) adicionou-se hidróxido de potássio (0,93 g, 16, 6 mmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta suspensão adicionou-se ciclopropilmetanol (335 μΐ, 4,14 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se mais ciclopropilmetanol (335 pL, 4,14 mmole) e continuou-se a agitação durante 4 horas a 50 °C. A mistura foi arrefecida, adicionada a uma solução de hidróxido de sódio 2 N (50 ml) com arrefecimento e procedeu-se a partição entre TBME e solução de hidróxido de sódio 1 N. A fase orgânica foi descartada. As fases aquosas foram reunidas, acidificadas com ácido clorídrico 2 N e extraídas com TBME. As fases orgânicas foram reunidas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O material em bruto (1,05 g) na forma de um sólido castanho claro foi utilizado sem e continha uma mistura de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (cerca de 7/3 por RMN); LC-MS (área do pico UV, ESI) 48,8%, 228, 0425 [MH+] , 51,2%, 278, 0628 [MH+] . b) (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona
A mistura de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 47 a, 50 mg, 180 pmole) foi dissolvida em DMF (2 ml) . Adicionou-se TBTU (63,7 mg, 198 pmole), DIEA (154 μΐ, 902 pmole) e 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6, 24 μΐ, 198 pmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se acetato de etilo (3 ml) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N (2 ml) . a mistura foi seca por passagem através de ChemElut® e concentrada sob vácuo, o material em bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) obtendo-se o composto do titulo (17 mg, 31%) na forma de cera esbranquiçada; LC-MS (área do pico UV, ESI) 97%, 309, 1367 [MH+ ] .
Exemplo 48 (6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando a mistura de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 47 c, 50 mg, 180 pmole) e 4,4-dimetil-oxazolidina (CAN 51200-87-4; 28,4 μΐ (75%), 198 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (24 mg, 37%) na forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 361, 1370 [MH+] .
Exemplo 49 (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando a mistura de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxílico e ácido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 47 c, 50 mg, 180 pmole) e 4,4-dimetil-oxazolidina (CAN 51200-87-4; 28,4 μΐ (75%), 198 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (13 mg, 23%) na forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 311,1158 [MH+] .
Exemplo 50 (l-Acetil-piperidina-4-il)-ciclopropil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47 b), utilizando ácido 6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e 1-4- (ciclopropilamino)piperidin-l-il)etanona (CAS 387358-46-5) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI): m/e = 449, 6 [MH+] .
Exemplo 51 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-formil-N-metilpiridina-2-carboxamida a) 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)picolinamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) com C-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilamina (CAS 944905-93-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco; MS (El) : m/e = 434,5 [MH+]. b) 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-formi1-N-met ilpiridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), utilizando 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)picolinamida como material de partida. MS (EI): m/e = 326,1 [M+H]+.
Exemplo 52
Metil-fenil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47b), utilizando ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e 2,2,2- trifluoroacetato de N-metilanilina (CAS 29885-95-8) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI) : m/e = 374,5 [MH+] .
Exemplo 53 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47b), utilizando ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e cloridrato de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (CAS 623583-10-8) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI) : m/e = 404,5 [MH+] .
Exemplo 54 (1,4-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47b), utilizando ácido 6- (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e N, 1,4- trimetil-l/í-pirazol-3-amina (que pode ser preparada a partir de éster etílico de ácido 3-formilamino-l-metil-l/í-pirazol-4-carboxílico CAN 114936-04-8 através de redução com hidreto de alumínio de lítio em éter dietílico à temperatura ambiente) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI) : m/e = 392,5 [MH+] .
Exemplo 55 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolina-4-il)-metanona
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47b), utilizando ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e 2,2- dimetilmorfolina (CAS 147688-58-2) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI) : m/e = 382,5 [MH+] .
Exemplo 56 (R)-2-terc-Butil-l-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-metil-imidazolidina-4-ona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47b), utilizando ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)picolínico (Exemplo 1 b) e 2,2,2-trifluoroacetato de N-metilanilina (CAS 101143-57-1) como materiais de partida, e foi isolado na forma de um óleo incolor. MS (EI): m/e = 423,5 [MH+] .
Exemplo 57 (4-Aza-espiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 4-aza-espiro[2.4]heptano (95442-76-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 364,5 [MH+] .
Exemplo 58 3-{l-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-piperidina-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidina-2-ona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 5,5-dimetil-3-(piperidin-4-il)pirrolidina-2-ona na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 463, 6 [MH+] .
Exemplo 59 (IS,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de (IS, 4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano (175275-72- 6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 364,5 [MH+ ] .
Exemplo 60
Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (426844-51-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 417,5 [MH+] .
Exemplo 61 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 4-metilpiperidina-4-ol (586375-35-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 382, 6 [MH+] .
Exemplo 62 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IS,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de (IS,4S)-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (125136-43-8) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 382,5 [MH+] .
Exemplo 63 (IS,4S)-5-Benzil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com bromodihidrato de (IS,4S)-2-benzil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano (116258-17-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 455,7 [MH+] .
Exemplo 64 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2-metil-3-fenilpiperidina (70769-67-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 442,5 [MH+ ] .
Exemplo 65 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com (IS, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (31560-06-2) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 3 66, 5 [MH+] .
Exemplo 66 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2,2-dimetilpiperidin-4-ol (937681-12-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 396, 6 [MH+] .
Exemplo 67 Éster etilico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-2-fenil-piperidina-3-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 2-fenilpiperidina-3-carboxilato de etilo (54529-38-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 500,2 [MH+] .
Exemplo 68
Amida de ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carbox£lico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 50 mg, 214 pmole) e cloridrato de (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarboxamida (CAN 426844-51-1; 44 mg, 236 pmole) como materiais de partida e foi isolado (63 mg, 80%) na forma de um sólido esbranquiçado; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 366, 1629 [MH+] .
Exemplo 69
Amida de ácido (2S,4S)-1-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina- 2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 50 mg, 214 pmole) e cloridrato de (2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarboxamida (1:1) (CAN 426844-23-7; 40 mg, 236 pmole) como materiais de partida e foi isolado (68 mg, 91%) na forma de um sólido esbranquiçado; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 348, 1721 [MH+ ] .
Exemplo 70 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com hexahidro-2H-furo[3,2-c]pirrol (1214875-23-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 380,5 [MH+] .
Exemplo 71 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2λ,6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo lb) com 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptano, 2,2-dióxido (1263182-09-7) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 414,5 [MH+] .
Exemplo 72 terc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 3-(terc-butilamino)propanamida (289656-97-9) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 411,6 [MH+] .
Exemplo 73
Amida de ácido (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 40 mg, 171 pmole) e (2 S)-2-pirrolidinacarboxamida (CAN 7531-52-4; 21,5 mg, 189 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (49 mg, 87%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 330, 1818 [MH+] .
Exemplo 74 Éster terc-butílico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato terc-butílico (851325-42-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo amarelo; MS (EI) : m/e = 507, 6 [MH+] .
Exemplo 75
Amida de ácido (S)-l-{5-ciclopropil-6-[(R,S)-l-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-piridina-2-arbonil}-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 4b) com (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco; MS (El) : m/e = 396, 5 [MH+] .
Exemplo 7 6
Amida de ácido (S)-1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 5 g) ) com cloridrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 404,5 [MH+] .
Exemplo 77
Amida de ácido (+)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 90 d) na presença de TBTU e DIEA. A mistura de enantiómeros foi separada por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR) . O enantiómero (+) foi isolado na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 409, 6 [MH+] ; OCD 20 (DMSO) = +19,3°.
Exemplo 78
Amida de ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 90 d) na presença de TBTU e DIEA. A mistura de enantiómeros foi separada por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR). O enantiómero (-) foi isolado na forma de um sólido amarelo; MS (EI): m/e = 409, 6 [MH+] ; aD20 (DMSO) = -29,3°.
Exemplo 79
Amida de ácido (2S,4S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb)) com cloridrato de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (851233-67-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 397,5 [MH+] .
Exemplo 80
Amida de ácido (2S,4S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo lb)) com cloridrato de (2S, 2S, 4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (426844-23-7) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 399, 4 [MH+] .
Exemplo 81
Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico a) Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- amina
Uma mistura de ciclopropanamina (765-30-0, 194 mg, 236 μΐ, 3,39 mmole) e 2-(clorometil)-5-metil-l, 3,4-oxadiazol (3914-42-9, 90 mg, 679 pmole) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em água gelada/solução aquosa saturada de Na2CC>3 1/1 (20 ml) e EtOAc (30 ml) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água gelada/salmoura a 1/1 (15 ml), secos com Na2S04 e levados à secura, obtendo-se o composto do título (36 mg, 35%) na forma de um óleo amarelo suficientemente puro para ser utilizado no passo de reação seguinte; MS (EI) : m/e = 154,2 [MH+] . b) Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amina na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 420, 6 [MH+] .
Exemplo 82 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona a) Cloridrato de l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonan-3-ol
Uma mistura de 3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonano- 7-carboxilato de terc-butilo (CAN 1331825-50-3, 33 mg, 136 pmole) e uma solução de HC1 4 M em dioxano (339 μΐ, 1,36 mmole) em dioxano (0,3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, obtendo-se o composto do título (14 mg, 58%) na forma de um óleo castanho claro suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte; MS (EI) : m/e = 144,2 [ (M-
Cl) H+] . b) [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonan-3-ol na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo amarelo; MS (EI) : m/e = 410,5 [MH+] .
Exemplo 83 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona a) Cloridrato de 7-hidroxi-5-oxa-2-azonia- espiro[3,4]octano
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 82 a) , 7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (que pode ser preparado por analogia com 3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonano-7-carboxilato de terc-butilo (CAN 1331825-50-3) a partir de éster terc-butilico de ácido 3-oxoazetidina-l-carboxilico (CAN 398489-26-4), conforme descrito em A. 1. Moskalenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 47(7), 1091-1096; 2011) foi tratado com uma solução de HC1 4M em dioxano, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido incolor suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte; MS (EI): m/e = 130,2 [(Μ-Cl)H+ ] . b) [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) com cloridrato de 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octan-7-ol na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo amarelo; MS (EI) : m/e = 396, 5 [MH+] .
Exemplo 84 [5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona a) Ácido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi) - piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 6-cloro-5-bromo-piridina-2-carboxilico (CAN 959958-25-9, 1, 7 g, 7,19 mmole) em DMF (90 ml) e THF (30 ml) adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,02 g, 18,0 mmole) e 2,2,3,3,3-pentafluoro-lpropanol (5,73 ml, 57,5 mmole). A mistura foi agitada a 140 °C durante 4 dias, arrefecida e vertida em água gelada (100 ml) .
Adicionou-se ácido cloridrico 2M (15 ml) para ajustar o pH para 2-3, e a mistura foi extraida com TBME. As fases orgânicas foram lavadas duas vezes com água, reunidas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, gradiente de acetato de etilo/n-heptano), obtendo-se o composto do titulo (548 mg, 22%) na forma de um sólido castanho claro; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 347,9306 [M—H-] . b) Ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro- propoxi)-piridina-2-carboxílico
Uma mistura de ácido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxílico (501 mg, 1,43 mmole), ácido ciclopropilborónico (CAN 411235-57-9, 184 mg, 2,15 mmole), diacetato de paládio (CAN 3375-31-3, 16,1 mg, 71,6 mmole), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 8,03 mg, 28,6 pmole) e fosfato de potássio (1,06 g, 5,01 mmole) em tolueno/água (20/1 v/v, 10,5 ml) foi agitada a 100 °C durante 22 horas. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em água gelada (80 ml) . Adicionou-se ácido cloridrico 2 M (25 ml) e a mistura foi extraida com TBME. As fases orgânicas foram lavadas duas vezes com água, reunidas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, gradiente de acetato de etilo/heptano) obtendo-se o composto do título (340 mg, 76%) na forma de um sólido esbranguiçado; LC-MS (área do pico UV, ESI) 96,6%, 310,0513 [M-Η-] . c) [5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)- piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47 b, utilizando ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxílico (40 mg, 129 pmole) e 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 18 μΐ, 141 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (41 mg, 81%) na forma de um óleo castanho claro; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 393, 1611 [MH+ ] .
Exemplo 85 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IS,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo lb) com cloridrato de (IR, 5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (54745-74-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 380,5 [MH+] .
Exemplo 86 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(IR, 5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo lb) com cloridrato de (IR, 5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (904316-92-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 380, 6 [MH+] .
Exemplo 87
Amida de ácido (R)-1-[5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47 b, utilizando ácido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxílico (30 mg, 96 pmole) e cloridrato de (2R)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 1315053-41-8; 19,8 mg, 106 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (38 mg, 89%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 97%, 444,1155 [MH+] .
Exemplo 88
Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 100 mg, 429 pmole) e 2-piperidinacarboxamida (CAN 19889-77-1; 60,4 mg, 472 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (135 mg, 92%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 344, 1972 [MH+] .
Exemplo 89
Amida de ácido 4- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 100 mg, 429 pmole) e 3-tiomorfolinacarboxamida (CAN 103742-31-0; 68, 9 mg, 472 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (119 mg, 77%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 362, 1540 [MH+] .
Exemplo 90
Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico a) Éster terc-butilico de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico
A uma solução de 4,4-dimetil-prolina (1,7 g, 11,8 mmole) em dioxano seco (29 ml) e água (24 ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (9 ml) seguida de adição lenta de dicarbonato de di-terc-butilo (1,80 g, 8,2 mmole) dissolvido em dioxano (5 ml) à temperatura ambiente.
Acrescentou-se mais solução de hidróxido de sódio 1 N (3 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se mais dicarbonato de di-terc-butilo (1,80 g, 8,2 mmole) dissolvido em dioxano (5 ml) e continuou-se a agitação durante 3 horas. A mistura foi concentrada, adicionou-se uma solução de bissulfito de sódio 1 N (22 ml) e a suspensão foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, combinadas, secas com MgSCh, filtradas e concentradas. O sólido foi cristalizado em éter dietílico por adição de heptano e foi seco sob vácuo, obtendo-se o composto do título (2,54 g, 89%) na forma de um sólido cristalino branco; MS (ESI) 242,0 [M-H“] . b) Éster 2-(2,5-dioxo-pirrolidina-l-ílico) de éster 1-terc-butílico do ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-l,2-dicarboxílico
Uma solução de éster 1-terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (2,0 g, 8,22 mmole) em THF (20 ml) foi arrefecida até 0 °C. À solução fria adicionou-se JV-hidroxissuccinimida (1,2 g, 10,4 mmole) e diisopropilcarbodiimida (1,32 g, 10,4 mmole). O arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A ureia foi removida por filtração, lavada com éter dietilico e os filtrados foram concentrados. 0 resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água fria. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura fria, combinadas, secas com MgS04, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano 9:1) obtendo-se o composto do título (1,95 g, 70%) na forma de um óleo incolor; MS (ESI) 341,1 [MH+] . c) Éster terc-butílico do ácido 2-carbamoíl-4,4-dimetil- pirrolidina-l-carboxílico
Uma solução de éster 2-(2,5-dioxo-pirrolidina-l-ílico) de éster 1-terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxí lico (1,9 g, 5,58 mmole) em D CM (20 ml) foi arrefecida até 0 °C. Borbulhou-se amoníaco gasoso durante 15 minutos através da solução fria e a agitação continuou durante 1 hora a frio. A succinimida foi removida por filtração, lavada com DCM e os filtrados foram submetidos a partição entre acetato de etilo e salmoura fria. As fases orgânicas foram combinadas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado p0r cromatografia flash (sílica, acetato de etilo) obtendo-se 0 composto do título (1,33 g, 98%) na forma de uma espuma incolor; MS (ESI) 243, 1 [MH+] . d) Cloridrato de amida de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidina-l-carboxilico (1,2 g, 4,95 mmole) em dioxano (5 ml) foi arrefecida a 10 °C. Adicionou-se cloreto de hidrogénio dissolvido em dioxano (10 ml, 6,4 N) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Adicionou-se éter dietilico (50 ml) para precipitar completamente o produto, que foi filtrado e seco obtendo-se o composto do titulo (0,84 g, 95%) na forma de um sólido incolor; MS (ESI) 143,0 [MH+] . e) Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 100 mg, 429 pmole) e cloridrato de amida de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (84,3 mg, 472 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (145 mg, 95%) na forma de uma espuma branca; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 358,2124 [MH+].
Exemplo 91
Amida de ácido (+)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxilico
Os enantiómeros da amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico (Exemplo 88) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 25% de etanol em n-heptano). O enantiómero ( + ) (47 mg, 40%) foi isolado na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 344,1976 [MH+] ; enantiómero ( + ) , ee ~100%; οεΏ20 (MeOH) = + 24,8°.
Exemplo 92
Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico
Os enantiómeros da amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico (Exemplo 88) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 25% de etanol em n-heptano). 0 enantiómero (-) (47 mg, 40%) foi isolado na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 344,1966 [MH+] ; enantiómero (-) , ee ~100%; Cfe20 (MeOH) = -26,5°.
Exemplo 93
Amida de ácido (-)-4- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxílico
Os enantiómeros da amida de ácido 4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxílico (Exemplo 89) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 30% de etanol em n-heptano). O enantiómero (-) (49 mg, 47%) foi isolado na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 362,1541 [MH+] ; enantiómero (-) , ee -100%.
Exemplo 94
Amida de ácido (+)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico
Os enantiómeros da amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 90 e) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 20% de etanol em n-heptano). O enantiómero ( + ) (65 mg, 4 9%) foi isolado na forma de uma espuma branca; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 358,2125 [MH+ ] ; enantiómero ( + ) , ee -79%; «b 20 (MeOH) = +56,9°.
Exemplo 95
Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico
Os enantiómeros da amida de ácido 1-(5-ciclopropil~6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 90 e) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 20% de etanol em n-heptano) O enantiómero (-) (50 mg, 38%) foi isolado na forma de uma espuma branca; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 358,2133 [MH+] ; enantiómero (-), ee -99,5%; flrD20 (MeOH) = -89,0°.
Exemplo 96
Amida de ácido 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 47, utilizando ácido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 100 mg, 429 pmole) e 4-tiazolidinacarboxamida (CAN 103749-87-7; 62,3 mg, 472 pmole) como materiais de partida, e foi isolado (114 mg, 77%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 348, 1377 [MH+] .
Exemplo 97
Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico
Os enantiómeros da amida de ácido 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 96) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 40% de etanol em n-heptano). O enantiómero (-) (48 mg, 48%) foi isolado na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV / ESI) 97,9%, 348,1378 [MH+]; enantiómero (-), ee ~100%.
Exemplo 98
Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina- 2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de amida de ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico (Exemplo 90 d) ) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 380, 6 [MH+] .
Exemplo 99 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridin-2-il]-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b) com cloridrato de 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octano (1359656-11-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 380, 5 [MH+] .
Exemplo 100 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 1-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonano (176-12-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 394,5 [MH+] .
Exemplo 101 (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 5-aza-espiro[3.4]octano (52876-78-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (El): m/e = 378,5 [MH+] .
Exemplo 102 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 360, 4 [MH+] .
Exemplo 103 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(1,l-difluoro-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)- metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]heptano (1215071-12-7) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 400,5 [MH+ ] .
Exemplo 104 (5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 5-aza-espiro[2.4]cloridrato de heptano (3659-21-0) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 364,5 [MH+] .
Exemplo 105
Ciclopropilmetil-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 1-ciclopropil-N-metilmetanamina (77335-18-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 352,4 [MH+] .
Exemplo 106 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 1-(ciclopropilmetil)piperazina (57184-25-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 407,6 [MH+] .
Exemplo 107 Éster etílico de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (179236-79-4) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 422,5 [MH+] .
Exemplo 108 Éster metílico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de pirrolidina-2-carboxilato de metilo (79397-50- 5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 396,5 [MH+ ] .
Exemplo 109 Éster benzilico de ácido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb) com piperazina-l-carboxilato de benzilo (31166-44-6) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo castanho claro; MS (EI) : m/e = 487,5 [MH+] .
Exemplo 110 Ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 24, fez-se reagir éster etílico de ácido 3-[ 6-ciclopropilmetoxi- 5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-6-carboxílico (Exemplo 107) obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido incolor; MS (El) : m/e = 3 94,5 [MH+] .
Exemplo 111 Éster terc-butílico de ácido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 5 g)) com 1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (937729-06-1) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (El) : m/e = 494, 6 [MH+] .
Exemplo 112
Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) GOm 4-tiazolidinacarboxamida (CAN 103749-87-7) na presença de TBTU e DIEA. A mistura de enantiómeros foi separada por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR). O enantiómero (-) foi isolado na forma de um sólido branco; MS (EI) : m/e = 399, 4 [MH+]; aD20 (DMSO) =-547,6°.
Exemplo 113 [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-l-il)-metanona
Uma solução de 1-(5-ciclopropil-6-(4- fluorobenzil)picolinoil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 111, 19 mg, 38,5 pmole) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (43,9 mg, 29,5 μΐ, 385 pmole) em DCM (0,4 ml) foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em 20 ml de solução aquosa saturada de NAHCCh/gelo e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água gelada/salmoura (20 ml) , secos com Na2S04 e levados à secura, obtendo-se o composto do título (14 mg, 92%) na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 394,5 [MH+] .
Exemplo 114
Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico a) Ácido 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3, 3- difluoroazetidin-l-il)picolinoíl)pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 24, saponificou-se éster metílico de ácido 1 — [ 6— ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidino-2-carboxílico (Exemplo 108) obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor; MS (EI) : m/e = 382,5 [MH+] . b) Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
A uma solução gelada de ácido 1-(6-(ciclopropilmetoxi)- 5- (3,3-difluoroazetidin-l-il) picolinoil)pirrolidina-2-carboxilico (8,6 mg, 22,6 pmole) em DMF (2 ml) adicionou-se carbonildiimidazol (10,2 mg, 63,1 ymole). Após 5 minutos, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Borbulhou-se gás de NH3 através da solução durante 10 minutos e a agitação foi continuada durante 12 horas. A mistura reacional foi vertida sobre água gelada (20 ml) e extraida com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos com Na2S04 e concentrados sob vácuo, obtendo-se o composto do titulo (9 mg, quant.) na forma de cera incolor; MS (EI): m/e = 381,5 [MH+] .
Exemplo 115
Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil) -1, l-dioxo-lX6-tiazolidina-4-carboxilico
A uma suspensão de amida de ácido (+)-3-(5-ciclopropil- 6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxilico (Exemplo 97, 60 mg, 173 pmole) em D CM (6 ml) adicionou-se m-CPBA (65,6 mg, 380 pmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (3 ml) e a mistura foi seca por filtração em ChemElut® e concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (silica, DCM/metanol a 0-5%) obtendo-se o composto do título (21 mg, 32%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 380,1286 [MH+] .
Exemplo 116
Amida de ácido (IS,4R)-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil) -l-oxo-lX4-tiazolidina- 4-carboxílico ou amida de ácido (IR,4S)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil) -l-oxo-lX4-tiazolidina-4-carboxilico
A uma suspensão de amida de ácido (+)-3-(5-ciclopropil- 6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 97, 60 mg, 173 pmole) em D CM (6 ml) adicionou-se m-CPBA (65,6 mg, 380 pmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (3 ml) e a mistura foi seca por filtração em ChemElut® e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, DCM/metanol a 0-5%) obtendo-se o composto do título (30 mg, 48%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 95,8%, 364, 1335 [MH+] .
Exemplo 117
Amida de ácido (+)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina—2—carbonil) — 1,1—dioxo—1λ6—tiazolidina—4—carboxilico a) Amida de ácido (+)—3—(5—ciclopropil—6— ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico
Os enantiómeros da amida de ácido 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 96) foram separados por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, 40% de etanol em n-heptano). O enantiómero ( + ) (34 mg, 34%) foi isolado na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 348,1380 [MH+] ; enantiómero ( + ), ee ~100%. b) Amida de ácido ( + )-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,l-dioxo-ΐλβ-tiazolidina-4-carboxilico
A uma suspensão de amida de ácido (+)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico (60 mg, 173 pmole) em DCM (6 ml) adicionou-se m-CPBA (65,6 mg, 380 pmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1 N (3 ml) e a mistura foi seca por filtração em ChemElut® e concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (silica, DCM/metanol a 0-5%) obtendo-se o composto do titulo (31 mg, 47%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 99,0%, 380, 1279 [MH+ ] .
Exemplo 118 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (1810-13-5) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI) : m/e = 410,5 [MH+] .
Exemplo 119 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,6-dimetil-morfolina-4-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47b), fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b)) com 2,6-dimetilmorfolina (141-91-3) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo incolor; MS (EI): m/e = 382,5 [MH+] .
Exemplo 120
Amida de ácido (R)-3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxilico a) Cloridrato de (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4- carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 114 b) , o ácido (R) -3-(terc-butoxicarbonil)-5,5- dimetiltiazolidina-4-carboxílico (CAN 117918-23-7) foi convertido no composto do título na forma de um sólido incolor; MS (EI) : m/e = 260 [M+] . b) Cloridrato de (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4- carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 82 a) , fez-se reagir 4-carbamoíl-5, 5-dimetiltiazolidina-3-carboxilato de (R) -terc-butilo com uma solução de HC1 4 M em dioxano, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido amarelo suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte; MS (EI): m/e = 161,2 [(M-C1)H+]. c) Amida de ácido (R)-3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxamida na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido amarelo claro; MS (EI): m/e = 427,4 [MH+] .
Exemplo 121
Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico a) Cloridrato de (S)-5,5-dimetilpirrolidina-2- carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 82 a), tratou-se 5-carbamoíl-2,2-dimetilpirrolidina-l- carboxilato de terc-butilo (CAN 1292838-05-1) com uma solução de HC1 4 M em dioxano, obtendo-se o composto do título na forma de um sólido incolor suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte; MS (EI): m/e = 143,2 [(M-C1)H+]. b) Amida de ácido (S)-1-[ 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b) ) com cloridrato de (S)-5,5-dimetilpirrolidina-2-carboxamida na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de uma espuma incolor; MS (EI) : m/e = 409, 5 [MH+] .
Exemplo 122
Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b)) com 4-tiazolidinacarboxamida (CAN 103749-87-7) na presença de TBTU e DIEA, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 399, 5 [MH+] .
Exemplo 123 (2S, 4R) -1- [5-Ciclopropil-6- (ciclopropilmetoxi) piridina- 2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b), fez-se reagir ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3c, 50 mg, 214 pmole) com
cloridrato de (2 S, 4R)-4-firopirrolidina-2-carboxamida (CAN 796884-06-5, 39,8 mg, 236 pmole) obtendo-se o composto do titulo (54 mg, 73%) na forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 348, 1727 [MH+] .
Exemplo 124 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-1-oxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
Adicionou-se ácido 3-cloroperbenzoico (172 mg, 994 pmole) a uma solução de amida de ácido 3— [ 6 — ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 122, 180 mg, 452 pmole) em diclorometano (1,8 ml). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente, vertida sobre tiossulfato de sódio/água gelada (1 x 15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (1 x 25 ml), secos com Na2S04 e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep. (metanol/ácido fórmico 95/5), obtendo-se o composto do titulo (9 mg, 5%) na forma de um sólido amarelo claro; MS (EI) : m/e = 415,4 [MH+] .
Exemplo 125 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
Adicionou-se ácido 3-cloroperbenzoico (172 mg, 994 pmole) a uma solução de amida de ácido 3 — [ 6— ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 122, 180 mg, 452 pmole) em diclorometano (1,8 ml). A mistura reacional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente, vertida sobre tiossulfato de sódio/água gelada (1 x 15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (1 x 25 ml), secos com Na2S04 e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep. (metanol/ácido fórmico 95/5), obtendo-se o composto do título (9 mg, 5%) na forma de um sólido amarelo claro; MS (EI): m/e = 431,4 [MH+] .
Exemplo 126 (2S,4R)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 25 mg, 87,9 pmole) com cloridrato de (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 796884-06-5, 17,8 mg, 106 pmole) obtendo-se o composto do titulo (17 mg, 49%) na forma de um sólido branco; MS (EI): m/e = 399, 4 [MH+] .
Exemplo 127 (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
a) 1,1-Dioxo-l,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato de 03-terc-butilo e 04-metilo
Adicionou-se ácido 3-cloroperbenzoico (698 mg, 4,04 mmole) a uma solução gelada de 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato de 03-terc-butilo e 04-metilo (CAN 63664-10-8, 0,5 g, 2,02 mmole) em diclorometano (4 ml). A suspensão foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais ácido 3-cloroperbenzoico (349 mg, 2,02 mmole) e a agitação continuou durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada/solução saturada de NaHC03 (50 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada/salmoura (30 ml) , secas com Na2SC>4 e concentradas sob vácuo na forma de um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna (20 g de gel de sílica, heptano/AcOEt a 0-20% em 120 minutos), obtendo-se o composto do título (362 mg, 64%) na forma de líquido incolor, MS (ESI) m/e = 180,1 [MH-Boc+] . b) Ácido 3-terc-butoxicarbonil-l,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxílico
Uma solução de 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato de 03-terc-butilo e 04-metilo (Exemplo 127 a, 0,35 g, 1,25 mmole) e hidrato de hidróxido de lítio (63,1 mg, 1,5 mmole) em THF (3,5 ml) e água (1,05 ml) foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo/HCI 0,1 N (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (1 x 25 ml), secos com Na2S04 e filtrados. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida obtendo-se o composto do título (306 mg, 92%) na forma de uma espuma incolor, MS (ESI) m/e = 264,05 [M-H'] . c) 4-Carbamoíl-l,1-dioxo-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se carbonildiimidazol (520 mg, 3,21 mmole) a uma solução gelada de ácido 3-terc-butoxicarbonil-l, 1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxílico (Exemplo 127 b, 304 mg, 1,15 mmole) em DMF (1 ml) . Após 5 minutos, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Borbulhou-se NH3 gasoso através da solução durante 10 minutos, enquanto a temperatura era mantida abaixo de 20 °C. A agitação continuou durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em 30 ml de gelo/água/HCl IN e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (20 ml) , secos com Na2S04 e concentrados sob vácuo obtendo-se o composto do título (197 mg, 65%) na forma de um sólido branco, MS (ESI) m/e = 263,1 [M-H]. d) Cloridrato de 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
Adicionou-se uma solução arrefecida com gelo de de HC1 4 M em dioxano (4,73 ml, 18,9 mmole) a uma solução de 4-carbamoí1-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 127 c, 500 mg, 1,89 mmole) em diclorometano (10,2 ml). A mistura foi agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. A remoção do solvente sob vácuo resultou no composto do título (388 mg, quant.) na forma de um sólido branco, tendo sido utilizado no passo seguinte sem purificação adicional, MS (ESI) m/e = 198, 99 [Μ-ΕΓ] . e) (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
Uma solução de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b, 200 mg, 704 umole), cloridrato de 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina- 4-carboxamida (Exemplo 127 d, 169 mg, 844 pmole), tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etilpiridínio (212 mg, 774 pmole) e DIEA (273 mg, 361 pL, 2,11 mmole) em THF (20 ml) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, adicionou-se gelo/NaHCCh aquoso sat. (75 ml) e EtOAc (75 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (75 ml). Os extratos combinados foram lavados com gelo/HCl 0,1 N (75 ml) e gelo/salmoura (75 ml), secos com Na2S04 e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida obtendo-se um sólido amarelo que foi recristalizado em EtOAc (3 ml) . O produto em bruto foi purificado por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, EtOH/heptano 40%/60%) obtendo-se o composto do titulo (63 mg, 21%) na forma de um óleo incolor, MS (EI): m/e = 431, 3 [MH+] .
Exemplo 128 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
a) Ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxazetidin-l-il)piridina-2-carboxílico
Numa atmosfera de azoto, adicionou-se 3-metoxiazetidina (38 mg, 0,44 mmole), BINAP (23 mg, 0, 037 mmole), Pd2 (dba)3 (17 mg, 0,02 mmole) e CS2CO3 (240 mg, 0,735 mmole) a uma solução de ácido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carboxilico (CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0,37 mmole) em tolueno (4 ml). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 110 °C e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com acetato de etilo (30 ml). A fase aquosa foi ajustada para pH 2 por adição de HC1 IN. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo. Por purificação cromatográfica em gel de sílica utilizando éter de petróleo/acetato de etilo = 1/2 obteve-se o composto do título (35 mg, 34%) na forma de um sólido amarelo, LC-MS: 265,2 [MH+] . b) 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1- il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxazetidin-l-il)piridina-2-carboxílico (Exemplo 128 a, 30 mg, 108 pmole) com cloridrato de 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida (Exemplo 127 d, 26,0 mg, 129 pmole) obtendo-se o composto do título (15 mg, 33%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (EI) : m/E = 425, 5 [MH+] .
Exemplo 129 (2S)-1-[6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil) piridina-2-carboxílico (CAN 1415899-53-4, 15 mg, 57 pmole) com cloridrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 10,6 mg, 57 pmole) obtendo-se o composto do titulo (6 mg, 21%) na forma de um óleo amarelo claro, LC-MS (área do pico UV, ESI) 100%, 396, 1740 [MH+] .
Exemplo 130 (2S)-1-[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
a) 1-(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)ciclobutanol
Uma suspensão de peneiras moleculares (4 Â) e 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmole) em THF (50 ml) foi arrefecida a -15 °C. Adicionou-se solução de complexo de cloreto de litio e cloreto de isopropilmagnésio 1, 3 M em THF (19,6 ml, 25,4 mmole) em 30 minutos. A agitação continuou durante 1 hora a -15 2C. Adicionou-se lentamente ciclobutanona (1,87 g, 2,00 ml, 26,6 mmole). A agitação continuou durante 2 horas a -15 °C e durante mais 2 horas a 0 °C. Adicionou-se água (2,5 ml), a mistura foi concentrada sob vácuo e vertida sobre solução aquosa de NH4C1 sat. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . Os extratos combinados foram lavados com água gelada (50 ml) , secos com Na2S04 e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 140 g, heptano/EtOAc a 0-40% em 120 min.), obtendo-se o composto do título (3,33 g, 70%) na forma de um sólido branco; MS (ESI) : m/e = 198,1 [MH+ ] . b) 2-Cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina
Adicionou-se trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,22 g, 1,00 ml, 7,57 mmole) a uma solução gelada de 1-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)ciclobutanol (Exemplo 130 a, 1 g, 5,06 mmole) em diclorometano (10 ml) mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 0 °C, vertida em água gelada/solução aquosa de Na2CC>3 sat. (35 ml) e extraiu-se com diclorometano (2 x 50 ml) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água gelada/salmoura (30 ml), secas com Na2SC>4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 50 g, heptano/EtOAc a 0-10% em 75 min.), obtendo-se o composto do título (939 g, 93%) na forma de um óleo incolor; MS (ESI) : m/e = 200,3 [MH+] . c) 1-Óxido de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina
Adicionou-se ácido 3-clorobenzoperoxoico (173 mg, 1,00 mmole) em 2 porções a uma solução de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina (Exemplo 130b, 100 mg, 501 pmole) em diclorometano (2 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, vertida numa solução aquosa de Na2S2C>3 a 10% (30 ml) e extraiu-se com diclorometano (2 x 40 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada/salmoura (30 ml), secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavou-se com solução saturada de NaHCO 3 (30 ml) e água gelada (30 ml), secou-se com Na2S04 e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se o composto do título (81 mg, 74%) na forma de um óleo amarelo, MS (ESI) : m/e = 216,3 [MH+] . d) ( 6-Cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (1,27 g, 840 μΐ, 6,04 mmole) sob arrefecimento com gelo a uma solução de 1-óxido de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina (Exemplo 130 c, 869 mg, 4,03 mmole) em diclorometano (10,9 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Após arrefecimento da solução de NaOH 5 N (1 ml) em banho de gelo, adicionou-se água gelada (20 ml) . A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 40 ml). As fases
orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada/salmoura (20 ml), secas com Na2S04 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 50 g, heptano/EtOAc a 0-40% em 120 min.), obtendo-se o composto do título (27 9 g, 32%) na forma de um óleo amarelo claro; MS (ESI): m/e = 216,3 [MH+] . e) Acido 6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico
Adicionou-se um tampão de fosfato aquoso (pH = 6,7, 0,7 ml) e TEMPO (2,54 mg, 16,2 um mole) a uma solução de (6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol (Exemplo 130 d, 50 mg, 232 pmole) em acetonitrilo (1 ml) sob uma atmosfera de árgon. A mistura reacional foi aquecida a 35 °C.
Adicionou-se, simultaneamente, uma solução de clorito de sódio (52,4 mg, 464 pmole) em 150 μΐ de água e uma solução de hipoclorito de sódio (2,66 mg, 2,19 μΐ, 4,64 pmole) em 100 μΐ de água ao longo de um período de 30 minutos. A agitação continuou a 35 °C durante 20 horas. Adicionou-se água (40 ml) e solução de NaOH 2 N (8 ml) . A mistura foi vertida numa solução de Na2SC>3 gelada (1,62 Na2S03 g em 30 ml de água) e foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo, a mistura foi acidificada com 25 ml de solução de HCI 2 N e extraída com uma mistura de 100 ml de EtOAc e 20 ml de THF. A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada, e o solvente foi concentrado sob vácuo obtendo-se o composto do título (66 mg, 90%) na forma de um óleo amarelo, MS (ESI): m/e = 230, 4 [MH+] . f) Ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico
Adicionou-se hidróxido de potássio em pó (240 mg, 4 28 mmole) a uma solução de ácido 6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico (Exemplo 130 e, 393 mg, 1,71 mmole) em DMSO (7,86 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se ciclopropilmetanol (136 mg, 153 μΐ, 1,88 mmole) e continuou-se a agitação durante 5 horas a 60 °C. Adicionou-se mais ciclopropilmetanol (68 mg, 76 μΐ, 94 mmole), a mistura foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente, vertida sobre gelo/salmoura (100 ml) e extraida com TBME (2 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada com HC1 1 N e extraida com EtOAc (2 x 150 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água/salmoura (50 ml), secas com Na2S04 e filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia flash (20 g de SiC>2, diclorometano/MeOH a 0-3% em 75 minutos) obtendo-se o composto do título (65 mg, 31%) na forma de um óleo incolor, MS (ESI) m/e = 264,5 [MH]. g) (2S)-1- [ 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4, 4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico (Exemplo 130 f, 20 mg, 49,8 pmole) com cloridrato de (S)—4,4— difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 11,1 mg, 59,7 pmole) obtendo-se o composto do título (18 mg, 91%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (EI) : m/e = 398,4 [MH+] .
Exemplo 131 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1- hidroxiciclobutil)piridina-2-carboxílico (CAN 1415899-53-4, 50 mg, 190 umole) com cloridrato de 1, 1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida (Exemplo 127 d, 45,7 mg, 228 pmole) obtendo-se o composto do título (7 mg, 8%) na forma de um óleo incolor, MS (El) : m/e = 410,5 [MH+] .
Exemplo 132 (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-ca rboxami da
a) (2S)-terc-Butil-2-carbamoil-4-hidroxi-4- metilpirrolidina-l-carboxilato
Uma solução de 2-metil-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (CAN 1430105-48-8, 50 mg, 193 pmole) numa solução de NH3 7 M em metanol (551 μΐ, 3,86 mmole) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se o composto do titulo (48 mg, quant.) na forma de um óleo incolor, MS (ESI) m/e = 145,2 [MH-Boc+] . b) Cloridrato de (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida
Uma solução de 2-carbamoil-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo (Exemplo 132a, 46 mg, 188 pmole) numa solução de HC1 4 M em dioxano (942 pL, 3,8 mmole) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se o composto do titulo (36 mg, quant.) na forma de um sólido castanho claro, MS (ESI) m/e = 145,2 [MH+] . c) (2 S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4- metilpirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 47 b) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 20 mg, 70,4 pmole) com cloridrato de (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 132 b, 15,3 mg, 84,4 pmole) obtendo-se o composto do titulo (22 mg, 76%) na forma de um sólido esbranquiçado; MS (EI): m/e = 411,5 [MH+] .
Exemplo 133 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]—1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil) piridina-2-carboxílico (Exemplo 130 f) com 1, 1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida (Exemplo 127 d) , obtendo-se o composto do título na forma de um óleo amarelo, MS (El): m/e = 412,13 [MH+] .
Exemplo 134 (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
a) 3- (2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)oxetano-3-ol
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 130 a) , fez-se reagir 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmole) com oxetan-3-ona (CAN 6704-31- 0, 1,75 g, 1,42 ml, 24,2 mmole) obtendo-se o composto do
título (3,42 g, 71%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI) : m/e = 200, 5 [MH+ ] . b) 2-Cloro-3-(3—fluorooxetano-3-il)-6-metilpiridina
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 130 b) , fez-se reagir 3- (2-cloro-6-metilpiridin-3-il)oxetan-3-ol (Exemplo 134 a, 1,5 g, 7,51 mmole) com trifluoreto de dietilaminoenxofre, obtendo-se o composto do título (850 mg, 56%) na forma de líquido incolor, MS (ESI): m/e = 202,1 [MH+]. c) 1-Óxido de 2-cloro-3-(3-fluorooxetano-3-il)-6-metilpiridina
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 130 c) , oxidou-se 2-cloro-3-(3—fluorooxetano-3-il)-6- metilpiridina (Exemplo 134b, 850 mg, 4,22 mmole) obtendo-se o composto do título (875 mg, 95%) na forma de um sólido castanho claro, MS (ESI) : m/e = 218,4 [MH+] . d) (6-Cloro-5-(3-fluorooxetano-3-il) piridin-2- il) metanol
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 130 d) , reformulou-se 1-óxido de 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina (Exemplo 134 c, 870 mg, 4 mmole) e obteve-se o composto do título (154 mg, 18%) na forma de líquido incolor, MS (ESI) : m/e = 218,4 [MH+] . e) Ácido 6-cloro-5-(3-fluorooxetano-3-il)piridina-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 130 e), oxidou-se (6-cloro-5-(3-fluorooxetano-3-il) piridin-2-il)metanol (Exemplo 134 d, 154 mg, 708 pmole) e obteve-se o composto do título (66 mg, 40%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI) : m/e = 232,1 [MH+] . f) Ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetano-3-il) piridina-2-carboxílico
Ácido 6-cloro-5-(3-fluorooxetano-3-il) piridina-2- carboxílico (Exemplo 134 e, 44 mg, 190 pmole) e ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 17,8 mg, 20,0 pL, 247 pmole) foram dissolvidos em DMF (1,32 ml) . Adicionou-se uma solução de 2-metilpropano-2-olato de sódio (42,0 mg, 437 pmole) em THF (800 μΐ) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 3 horas, e durante mais 3 horas a 70 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida sobre gelo/HCI 0,1 N (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com qelo/salmoura (20 ml) , secos com Na2SC>4, filtrados evaporados até à secura. O resíduo foi purificado pQ;c cromatograf ia em camada fina (Si02 de 2 mm diclorometano/MeOH 19: 1, eluição com EtOAc) obtendo-se 0 composto do título (11 mg, 22 mg) na forma de um óleo incolor, MS (ESI) m/e = 268,2 [MH+] . g) (2 S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetano-3- il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetano-3-il) piridina-2-carboxílico (Exemplo 134 f, 25 mg, 93,5 pmole) com cloridrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 20,9 mg, 112 pmole) obtendo-se o composto do título (20 mg, 54%) na forma de um óleo incolor, MS (EI): m/e = 400,2 [MH+] .
Exemplo 135 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida
a) 6-Carbamoí1-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 c) , ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxílico (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 pmole) foi condensado com amónia obtendo-se o composto do titulo (87 mg, 78%) na forma de um liquido incolor, MS (EI) : m/e = 240,0 [M+] . b) Cloridrato de 5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 132 b) , desprotegeu-se o β-carbamoí1-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 135 a, 65 mg, 270 pmole) e obteve-se o composto do titulo (55 mg, quant.) na forma de um sólido amarelo claro, LC-MS (área do pico UV/ESI) 100%, 141, 1023 [MH+ ] . c) 5 - [ 6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il) piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 18,6 mg, 106 pmole) com cloridrato de 5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxamida (Exemplo 135 b, 18, 6 mg, 106 pmole) obtendo-se o composto do título (16 mg, 56%) na forma de líquido incolor, MS (EI): m/e = 407,3 [MH+] .
Exemplo 136 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 20 mg, 70.4 pmole) com cloridrato de 2,2,2-trifluoro-1-(pirrolidin-3-il)etanol (CAN de base livre correspondente: 943906-23-8, 14.5 mg, 70,4 pmole) obtendo-se o composto do título (14 mg, 46%) na forma de um líquido incolor, MS (EI) : m/e = 436,4 [MH+] .
Exemplo 137 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 20 mg, 70,4 pmole) com cloridrato de (3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il)metanol (CAN 1260812-78-9, 17,4 mg, 84,4 pmole) obtendo-se o composto do titulo (11 mg, 36%) na forma de liquido incolor, MS (EI) : m/e = 436,4 [MH+] .
Exemplo 138 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b, 40 mg, 141 pmole) com cloridrato de 3-(trifluorometil)pirrolidina-3-ol (CAN 1334147-81-7, 32,4 mg, 169 pmole), obtendo-se o composto do titulo (28 mg, 47%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (EI): m/e = 422,3 [MH+].
Exemplo 139 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin—1— il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 40 mg, 141 gmole) com cloridrato de 3-(trifluorometil)azetidina-3-ol (CAN 848192-96-1, 30,0 mg, 169 pmole) obtendo-se o composto do titulo (32 mg, 56%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (EI): m/e = 408,3 [MH+] .
Exemplo 140 (+)- (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4— metilpirrolidina-2-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b, 50 mg, 17 6 pmole) com cloridrato de (2 S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 132b, 39,7 mg, 176
gmole) e purificou-se com HPLC quiral obtendo-se o composto do titulo (8 mg, 10%) na forma de um sólido branco, LC-MS (área do pico UV, ESI) 93%, 411.1854 [MH+] .
Exemplo 141 [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 20 mg, 85,7 pmole) com cloridrato de 2,2,2-trifluoro-1-(pirrolidin-3-il)etanol (CAN de base livre correspondente: 943906-23-8, 21,2 mg, 103 pmole), obtendo-se o composto do titulo (16 mg, 49%) na forma de um liquido incolor, MS (EI) : m/e = 385, 3 [MH+] .
Exemplo 142 [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmole) com cloridrato de (3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il)metanol (CAN 1260812-78-9, 21,2 mg, 103 pmole) obtendo-se o composto do titulo (12 mg, 36%) na forma de liquido incolor, MS (EI): m/e = 385, 3 [MH+] .
Exemplo 143 [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3 c, 20 mg, 85,7 pmole) com cloridrato de 3-(trifluorometil)pirrolidina-3-ol (CAN 1334147-81-7, 19,7 mg, 103 pmole) obtendo-se o composto do titulo (15 mg, 47%) na forma de liquido incolor, MS (El): m/e = 371,3 [MH+] .
Exemplo 144 [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir o ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmole) com cloridrato de 3-(trifluorometil)azetidina-3-ol (CAN 848192-96-1, 18,3 mg, 103 pmole) obtendo-se o composto do titulo (7 mg, 23%) na forma de um óleo incolor, MS (El) : m/e = 357,3 [MH+].
Exemplo 145 (6S)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b, 50 mg, 176 pmole) com cloridrato de 5-aza-espiro[2,4]heptano-6-carboxamida (Exemplo 135 b, 37,3 mg, 211 pmole) e purificou-se com HPLC quiral, obtendo-se o composto do titulo (12 mg, 17%) na forma de um óleo incolor, MS (EI): m/e = 407,3 [MH+] .
Exemplo 146 [(3aR,6aS)-1,3,3a, 4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5- il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il] metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 1 b, 30 mg, 106 pmole) com cloridrato de (3aR, 6aS)-hexaidro-lH-furo [3,4- c]pirrol (CAN 57710-36-8, 15,8 mg, 106 pmole) obtendo-se o composto do título (22 mg, 55%) na forma de um sólido branco, MS (El): m/e = 380,3 [MH+].
Exemplo 147 (2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi) piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
a) 5-Bromo-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo
Adicionou-se 2-metilpropano-2-olato de litio (4,17 ml, 9, 18 mmole) em 30 minutos à temperatura ambiente a uma solução de 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxilato de metilo (CAN 1214353-79-3, 1 G, 3,99 mmole) e 2-fluoroetanol (CAN 371-62-0, 332 mg, 300 pL, 5,19 mmole) em DMF (6,67 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 70 °C e agitada durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água (5 ml) e HC1 2 N (5 ml) . A mistura foi vertida em gelo/salmoura (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (50 ml) , secos com Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (50 g Si02, heptano/EtOAc a 0-30% em 120 minutos) obtendo-se o composto do titulo (132 mg, 12%) na forma de um sólido castanho claro; MS (ESI) m/e = 278, 0 [MH+] . b) 5-(3,3-Difluoroazetidin-l-il) -6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 1 a), fez-se reagir 5-bromo-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo (Exemplo 147a, 130 mg, 467 umole) com cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7, 66,6 mg, 514 pmole) na presença de acetato de paládio (II), 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e carbonato de césio obtendo-se o composto do titulo (73 mg, 54%) na forma de um sólido amarelo claro, MS (ESI) m/e = 291,1 [MH+] . c) Ácido 5- (3,3-difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi) piridina-2-carboxílico
Uma solução de 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo (Exemplo 147b, 73 mg, 252 pmole) e hidrato de hidróxido de litio (12,7 mg, 302 pmole) em tetrahidrofurano (500 μΐ) e água (50,0 μΐ) foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo/HCI 0,1 N (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (25 ml), secos com Na2S04, filtrados e evaporados até à secura, obtendo-se o composto alvo (69 mg, quant.) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI) m/e = 277, 1 [MH+] . d) (2S)—1— [5— (3,3-Difluoroazetidin-l-il)-6-(2- fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
Em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 127 e), fez-se reagir ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi) piridina-2-carboxílico (Exemplo 147 c, 25 mg, 90,5 pmole) com cloridrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 20,3 mg, 109 pmole) obtendo-se o composto do título (16 mg, 43%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI): m/e = 409, 1304 [MH+] .
Exemplo 148 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-l-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 1 b, 20 mg, 70.4 pmole) com (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (CAN 1268520- 93-9, 8, 87 mg, 84,4 pmole) obtendo-se o composto do título (11 mg, 42%) na forma de líquido incolor, MS (ESI) : m/e = 372,2 [MH+] .
Exemplo 149 [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-piridil]-(3-fluoro-3-metil-azetidin-l-il)metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 20 mg,
70.4 pmole) com cloridrato de 3-fluoro-3-metilazetidina (CAN 1427379-42-7, 10,6 mg, 84,4 pmole) obtendo-se o composto do título (6 mg, 24%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI) : m/e = 356, 2 [MH+ ] .
Exemplo 150 (3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-l-il)-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]metanona
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 20 mg, 70,4 pmole) com cloridrato de 3-ciclopropil-3-fluoroazetidina (CAN 936548-77-5, 12,8 mg, 84,4 pmole) obtendo-se o composto do título (8 mg, 30%) na forma de líquido incolor, MS (ESI): m/e = 382,3 [MH+] .
Exemplo 151 (-) -5- [6- (Ciclopropilmetoxi) -5- (3, 3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-4-carboxamida
a) 4-Formil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo e 4-etil-2-formil-4-metil-pirrolidina-l- carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se uma solução de s-butil-lítio em ciclohexano (1,13 ml, 1,58 mmole) a -30 °C em 5 minutos a uma solução de 5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo (CAN 102 67 96-2 6-8, 240 mg, 1,22 mmole) em THF (9,6 ml) . Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se DMF (177 mg, 188 μΐ, 2,43 mmole) e agitou-se a -30 °C durante 10 minutos. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 15 minutos. A mistura reacional foi vertida sobre gelo/solução saturada de NH4CI (25 ml) e extraida com EtOAc (2 x 25 ml) . Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (25 ml), secos com Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por preparação. TLC (SÍO2 de 2 mm. heptano/EtOAc 4:1, eluição com EtOAc) obtendo-se os compostos do titulo (145 mg, 53%) como liquido incolor, MS (ESI) m/e = 126,1 [MH-Boc+] . b) Ácido 5-terc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2.4]heptano- 4-carboxílico e ácido l-terc-butoxicarbonil-4-etil-4-metil-pirrolidina-2-carboxílico
Dissolveu-se uma mistura de 4-formil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo e 4-etil-2-formil-4-metil-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 151, 142 mg, 630 pmole) em t-BuOH (3,69 ml) e 2-metil-2-buteno (1,99 ml). Adicionou-se uma solução de cloreto de sódio (114 mg, 1,26 mmole) e dihidrogenofosfato de sódio hidratado (151 mg, 1,26 mmole) em água (568 μΐ) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml) . O pH foi ajustado a 3-4 por adição gota a gota de HCI 2 N. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (25 ml), secos com Na2SC>4 e evaporados até à secura. 0 produto em bruto foi vertido sobre gelo/salmoura/NaOH 1 M (20 ml) e extraído com tBuOMe (2 x 25 ml) . A fase aquosa foi acidificada com água gelada/HCl 1 M (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com gelo/salmoura (25 ml), secos com Na2S04, filtrados e evaporados até à secura, obtendo-se os compostos do título (155 mg, quant.) na forma de um óleo incolor. c) 4-Carbamoí1-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo e 2-carbamoíl-4-etil-4-metil-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 c) , uma mistura de ácido 5-terc-butoxicarbonil-5-aza-espiro[2.4]heptano-4-carboxílico e de ácido 1-terc-butoxicarbonil-4-etil-4-metil-pirrolidina-2-carboxílico (Exemplo 151 b, 152 mg, 630 pmole) foi condensada com amónia, obtendo-se os compostos do título (118 mg, 7 8%) na forma amorfa esbranquiçada, MS (EI) : m/e = 141,1 [MH-Boc+] . d) Cloridrato de 5-aza-espiro[2.4]heptano-4-carboxamida e cloridrato de 5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida
Dissolveu-se uma mistura de 4-carbamoil-5-aza-espiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo e de 2-carbamoíl-4-etil-4-metil-pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (Exemplo 151 c, 115 mg, 479 pmole) numa solução de HC1 4 M em dioxano (2,39 ml, 9,55 mmole) e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Com a remoção do solvente sob vácuo, foram obtidos os compostos do titulo (115 mg, quant.) na forma de um óleo amarelo claro. e) (-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-4-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo lb, 80 mg, 281 pmole) com uma mistura de cloridrato de 5-aza-espiro [2,4]heptano-4-carboxamida e cloridrato de 5-aza- espiro [ 2,4]heptano-6-carboxamida (Exemplo 151 d, 59,7 mg, 338 pmole) , obtendo-se o composto do titulo após HPLC quiral preparativa (10 mg, 9%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI): m/e = 407,3 [MH+] .
Exemplo 152 (+)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-4-carboxamida
Em analogia com o procedimento descrito no Exemplo 127 e) , fez-se reagir ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico (Exemplo lb, 80 mg, 281 pmole) com uma mistura de cloridrato de 5-aza-espiro [2,4]heptano-4-carboxamida e cloridrato de 5-aza- espiro[2,4]heptano-6-carboxamida (Exemplo 151 d, 59,7 mg, 338 pmole) , obtendo-se o composto do titulo após HPLC quiral preparativa (22 mg, 19%) na forma de um sólido esbranquiçado, MS (ESI): m/e = 407,3 [MH+] .
Exemplo 153 Testes farmacológicos A fim de determinar a atividade dos compostos de fórmula (I), foram realizados os seguintes testes:
Teste de ligação ao radioligando A afinidade dos compostos da invenção para os recetores canabinoides CBl foi determinada utilizando quantidades recomendadas de preparações de membrana (PerkinElmer) de células de rim embrionário humano (HEK) expressando recetores CNRl ou CNR2 humanos, em conjunto com [3H]-CP-55, 940 1, 5 ou 2,6 nM (PerkinElmer) como radioligando, respetivamente. A ligação foi realizada em tampão de ligação (Tris 50 mM, MgC12 5 mM, EDTA 2,5 mM e BSA livre de ácidos gordos a 0,5% (p/v),
pH 7,4, para o recetor CBl, e Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2,5 mM e BSA livre de ácidos gordos a 0,1% (p/v) , pH 7,4, para o recetor CB2) num volume total de 0,2 ml, durante 1 h sob agitação a 302C. A reação foi terminada por filtração rápida através de placas de microfiltração revestidas com polietilenimina a 0,5% (placa de filtro UniFilter GF/b, Packard). A radioatividade ligada foi analisada para Ki por análise de regressão não linear (Activity Base, ID Business Solution, Limited), com os valores de Kd para [3H]CP55, 940 determinados a partir de testes de saturação. Os compostos de fórmula (I) apresentam uma excelente afinidade para o recetor CB2, com afinidades inferiores a 10 μΜ, mais particularmente de 1 nM a 3 μΜ, e mais particularmente de 1 nM a 100 nM.
Teste cAMP Células CHO expressando recetores CB1 ou CB2 humanos são semeadas 17-24 horas antes do teste, 50.000 células por poço numa placa preta de 96 poços com fundo claro plano (Corning Costar #3904) em DMEM (Invitrogen n.2 31331), lx suplemento HT, com soro de vitelo fetal a 10%, e incubadas a 5% de C02 e 37 2C numa incubadora humidificada. O meio de crescimento foi trocado por tampão de bicarbonato Krebs Ringer com IBMX 1 mM, e incubou-se a 30 2C durante 30 min. Adicionou-se compostos a um volume de ensaio final de 100 μΐ e incubou-se 30 minutos a 30 2C. Utilizando o kit de deteção cAMP-Nano-TRF, o ensaio (Roche Diagnostics) foi interrompido pela adição de 50 μΐ de reagente de lise (Tris, NaCl, Triton X100 a 1,5%, NP40 a 2,5%, NaN3 a 10%) e 50 μΐ de soluções de deteção (mAb Alexa700 20 μΜ-cAMP 1:1 e ruténio-2-AHA-cAMP 48 μΜ), e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. A transferência de energia resolvida no tempo é determinada com um leitor TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado com um laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com excitação a 355 nm, e a uma emissão com um atraso de 100 ns e uma janela de aquisição de 100 ns, tempo de exposição total de 10s a 730 (largura de banda 30 nm) ou 645 nm (largura de banda 75 nm) , respetivamente. O sinal FRET é calculado da seguinte forma: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) com P = Ru730-B730/Ru645-B645, em que T730 é o poço de ensaio medido a 730 nM, T645 é o poço de ensaio medido a 645 nm, B730 e B645 são os tampões de controlo a 730 nm e 645 nm, respetivamente. O teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão no intervalo de 10 μΜ a 0,13 nM de CAMP .
Os valores de CE50 foram determinados utilizando a análise Activity Base (ID Business Solution, Limited). Os valores de CE50 para uma vasta gama de agonistas canabinoides gerados a partir deste ensaio estavam de acordo com os valores publicados na literatura cientifica.
Os compostos da invenção são agonistas do CB2, tendo uma CE50 inferior a 0,5 μΜ e uma seletividade relativamente ao CBl no ensaio correspondente de pelo menos 10 vezes mais. O composto especifico da invenção consiste em agonistas do CB2, tendo uma CE50 inferior a 0,05 μΜ e uma seletividade relativamente ao CBl no ensaio correspondente de pelo menos 100 ve z e s ma i s.
Por exemplo, os seguintes compostos apresentaram os seguintes valores de CE50 para ser humano no ensaio funcional com cAMP descrito atrás:
Exemplo A
Podem ser fabricados de maneira convencional comprimidos revestidos com pelicula contendo os seguintes ingredientes:
0 ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é então misturado com amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio e é comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mg, respetivamente. Os núcleos são laçados com uma solução/suspensão aquosa do revestimento de película atrás referido.
Exemplo B
Podem ser fabricadas de modo convencional cápsulas contendo os seguintes ingredientes:
Os componentes são peneirados, misturados e introduzidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
0 ingrediente ativo é dissolvido numa mistura de polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte) . O pH é ajustado a 5,0 por adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, introduzida em frascos utilizando uma tampa adequada, e esterilizada.
Lisboa, 27 de Setembro de 2017.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I)
    na qual R1 é cicloalquilalcoxi, halofenilo, tetrahidrofuranilalcoxi, halofenilalquilo, haloalquiloxi, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilalcoxi ou halogénio; R2 é alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalquiloxi, halocicloalquilo, hidroxicicloalquilo ou halooxetanilo; um de R3 e R4 é alquilo, cicloalquilo, haloalquilo ou hidroxialquilo e o outro é alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinil)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquilalquil)alquilo, (alquiloxadiazolil)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo ou cicloalquilalquilo; ou R3 e R4 , juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam heterociclilo ou heterociclilo substituído; em que o heterociclilo é 6-oxa-l-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, 6-aza- biciclo [3.2.1.]octilo, imidazolidinilo, 4-aza- espiro[2.4]heptilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa- 5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, l-oxa-7-aza-espiro[4.4) nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]pirrolilo; e em que o heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogénio, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, fenilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, halohidroxialquilo e haloalquilo; desde que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados não formem piperidinilo não substituído, tiomorfolinilo não substituído ou hidroxialquilpirrolidinilo; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é cicloalquilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, alquilsulfonilo ou halofenilalquilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, isobutilsulfonilo ou fluorofenilmetilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é haloazetidinilo, cicloalquilo ou halocicloalquilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é difluoroazetidinilo, ciclopropilo ou fluorociclobutilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que um de R3 e R4 é alquilo e o outro é alquilo ou haloalquilcicloalquilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que um de R3 e R4 é metilo e o outro é terc-butilo ou trifluorometilciclopropilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que o heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-biciclo [3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, e em que o heterociclilo substituído é heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre alquilo, hidroxialquilo, halogénio, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo ou hidroxilo.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 e R4 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterociclilo ou heterociclilo substituído, em que o heterociclilo é oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1.]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo ou 5-aza-espiro[2.4]heptilo, e por o heterociclilo substituído ser heterociclilo substituído com um a três substituintes independentemente selecionados entre metilo, hidroximetilo, flúor, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, oxo ou hidroxilo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R3 e R4 juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1.]octilo, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4- aza-espiro[2.4]heptilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, 2-tia-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5- aza-espiro[3.4]octilo, difluoro-5-aza-espiro[2.4]heptilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, terc-butoxicarbonil-1,8-diaza- espiro [4.5]decilo, aminocarbonil-1,l-dioxo-lÀ6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-l,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)(metil)(hidroxil)pirrolidinilo ou (aminocarbonil)-5-aza-espiro[2,4]heptilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, selecionado entre terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; Dimetilamida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-etil-amida de ácido de 6-ciclopropilmetoxi-5 (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; Diisopropilamida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; (2-Metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; [ 6-Ciclopropilmetiloxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(6-oxa-l-aza-espiro[3.3]hept-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropiI-6-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)metanona; terc-Butil-metil-amida de ácido 6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2- carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (2-Hidroxi-l,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) - piridina-2-carboxílico; terc-Butil-2(metoxi-etil)-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; Etil-(1-trifluoroetil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-piridina-2-carboxílico; Benzil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; Éster etílico de ácido {terc-butil-[6- ciclopropilmetiloxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina- 2-carbonil]-amino}-acético; Ácido {terc-butil-[6-ciclopropilmetetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acético; Benzil-terc-butil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-metilcarbamoílmetil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-dimetilcarbamoílmetil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2- carboxílico; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazina-2-ona; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazina-2-ona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidina-3il)-metanona; [(S)-2-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxílico; Metil-(3-metil-l-piridazin-3-il-butil)-amida de ácido ( + )-6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carboxílico ; terc-Butil-carbamoílmetil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; terc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-metanona; Etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi- 5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-(l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridina-2-carboxilico; N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il ) -piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; [ 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-l-il)-metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- ((IS,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.l]oct-6-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((R)-2-melhoximetil-pirrolidin-l-il)-metanona; ( 6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; (l-Acetil-piperidina-4-il)-ciclopropil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-formil-N-met ilpiridina-2-carboxamida; Metil-fenil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona; (1, 4-Dimetil-lH-pirazol-3-il)-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; (R)-2-terc-Butil-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-3-metil-imidazolidina-4-ona; (4-Aza-espiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il)-metanona; 3-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]]-piperidina-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidina-2-ona; (IS,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-i1]-met anona; Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- (IS,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona; ( (IS,4S)-5-Benzi1-2.5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2il)-[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (IS,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-l-il) -metanona; Éster etilico de ácido 1-[ 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-2-fenil-piperidina-3-carboxílico; Amida de ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (2S,4S)-1-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina- 2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2X6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; terc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; Amida de ácido (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxilico; Éster terc-butilico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-carbonil]-1, 8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilico; Amida de ácido (S)-l-{5-ciclopropil-6-[(R, S)-l-(tetra-hidro-furan-2-il)metoxi]-piridina-2-carbonil}-4 , 4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; Amida de ácido (S)-1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico; Anida de ácido (+)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida de ácido (2S,4S)-1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (2S,4S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxilico; Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6- (2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)- piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidina-I-il) -piridin-2-il]- (IS,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]- (IR,5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-metanona; Amida de ácido (R)-1-[5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxilico; Amida de ácido 4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxilico; Amida de ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (+)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxilico; Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxílico; Amida de ácido (-)-4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxilico; Amida de ácido (+)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonona])-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida de ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico; Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi- piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxílico; Amida de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- (l-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona; (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)-metanona; (5-Aza-espiro [2,4-hept-5-il)-[ 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; Ciclopropilmetil-metil-amida de ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il)-metanona; Éster etílico de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico; Éster metilico de ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Éster benzilico de ácido 4-[ 6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1-carboxilico; Ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico; Éster terc-butilico de ácido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilico; Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxilico; [ 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il]-(l,8-diaza-espiro[4.5]dec-l-il)-metanona; Amida de ácido 1-(6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,l-dioxo-lX6-tiazolidina-4-carboxílico; Amida de ácido (lS,4R)-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-l-oxo-lA4-tiazolidina-4-carboxilico; Amida de ácido (lR,4S)-3-(5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-l-oxo-lA4-tiazolidina-4-carboxilico; Amida de ácido ( + )-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,l-dioxo-lA6-tiazolidina-4-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)- piridin-2-il]-(2, 6-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; Amida de ácido (R)-3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxílico; Amida de ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidino-4-carboxilico; (2S,4R)-1- [5-ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) piridina-2-carbonil]-1-oxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il ) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S,4R)-l-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida; (-)-3-[6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; 3 - [ 6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxazetidin-l-il) piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1- [ 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)-1-(6 - (Cyclopropilmetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l, 3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1-[6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)—1— [6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida; [ 6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona; [ 6- (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluoromemil)pirrolidin-l-il]metanona; ( 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il] metanona; [ 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona; (+)-(2S)-l-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)pirrolidin-l-il]metanona; [5-Ciclopropil-6 (ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il]metanona; [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il] -[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il)metanona; [ 5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-l-il]metanona; (6S)—5—[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il )piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida; [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) piridin-2-il]metanona; (2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-l-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida; [ 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-l-il]metanona; [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-piridil]- (3-fluoro-3-metil-azetidin-l-il)metanona; (3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-l-il)-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridin-2-il]metanona; (-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il )piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-4-carboxamida; e (+)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2,4]heptano-4-carboxamida.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, selecionado entre terc-Butil-metil-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; terc-Butil-metil-amida de ácido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona; Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxilico; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]]-(3,3-dimetil-morfolina-4-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; [5-CiclopropiI-6-(4-fluoro-benzil)-piridin-2-il] -(4,4-dirnetil-oxazolidin-3-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((IS,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; [ 6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]- ((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (4-Aza-espiro[2,4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) - piridin-2-il]- (IS,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona; Amida de ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxilico; Amida de ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il]-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -piridin-2-il]-(l,1-difluoro-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)-metanona; (5-Aza-espiro [ 2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridin-2-il)-metanona; Éster terc-butilico de ácido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico; Amida de ácido (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,l-dioxo-lX6-tiazoIidina-4-carboxilico; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1-[6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)—1—[6— (Ciclopropilmetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)-1-[6 - (Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metiIpirrolidina-2-carboxamida; 3-(6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil] 1,1-dioxo-l,3-tiazolidina-4-carboxamida; e 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
  13. 13. Composto éster 2-{ [ 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonil]-meti1-amino}-2-metil-propilico de ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3, 3-difluoroazet idin-l-il)-piridina-2-carboxílico.
  14. 14. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma qualquer das reivindicações 1 a 13, que compreende um dos seguintes passos: (a) a reação de um composto de fórmula (A)
    na presença de NHR3R4, um agente de acoplamento de formação da ligação amida e uma base; ou (b) a reação de um composto de fórmula (B)
    com um composto de fórmula R4-X; em que R1 a R4 são conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e X é um grupo lábil.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização como substância terapeuticamente ativa.
  16. 16. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veiculo terapeuticamente inerte.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, para utilização no tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, sindrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveite. Lisboa, 27 de Setembro de 2017.
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