KR20150091080A - Cb2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아마이드 - Google Patents

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우베 그레터
아츠시 김바라
마티아스 넷테코펜
스테판 뢰퍼
마크 로저스-에반스
에른스트 샤프터
탄자 슐츠-가쉬
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 CB2 작용제에 관한 것이다:
Figure pct00255
I
상기 식에서, R1 내지 R4는 본원 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

CB2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아마이드{PYRIDINE-2-AMIDES USEFUL AS CB2 AGONISTS}
본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 불리는 2가지 공지된 아형이 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고, 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 대부분, 면역계의 세포(예컨대, 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 및 문헌[Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고, 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 아테롬성 동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 및 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 정상적인 혈액 공급의 중단(이는 조직의 블충분한 산소공급(oxygenation)을 제공함)을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 조직의 정상 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터의 산소 및 영양분의 부재는, 순환의 회복이 추가의 조직 손상을 제공하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 복귀된 혈액에 의해 이러한 영역으로 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는, 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포에 산소를 재도입한다.
원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 제공하는 실제 기작은 현재 공지되어 있지 않다.
체액 가설은, 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 도입되고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써, 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근의 데이터는, 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하는데 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow 메타b 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 아만성 및 만성 설정에서 관심의 대상이 될 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로, 광범위 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며, 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본 발명은 특히, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:`
Figure pct00001
I
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬알콕시, 할로페닐, 테트라하이드로푸란일알콕시, 할로페닐알킬, 할로알킬옥시, 알킬설폰일, 테트라하이드로피란일알콕시 또는 할로겐이고;
R2는 알킬, 피롤리딘일, 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬옥시, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬 또는 할로옥세탄일이고;
R3 및 R4 중 하나는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고, 나머지 하나는 알킬, 알킬옥시알킬, (할로아제티딘일)(사이클로알킬옥시)피리딘일카보닐옥시알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 페닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노카보닐알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬알킬)알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬)알킬, 피리다진일알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬옥사다이아졸릴알킬, 알킬테트라졸릴알킬, 폼일, 페닐, 다이알킬피라졸릴, 알킬카보닐피페리딘일 또는 사이클로알킬알킬이거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
이때 헤테로사이클릴은 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵틸, 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 피페리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 이미다졸리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤릴, 2-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 티오모폴린일, 티아졸리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 아제티딘일, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸 또는 1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤릴이고;
치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 옥소, 하이드록실, 카복실, 알킬카보닐아미노, 알킬옥시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 할로겐, 페닐알킬, 페닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬, 페닐알콕시카보닐, 사이클로알킬, 할로하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이되;
단, R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 피페리딘일, 비치환된 티오모폴린일 또는 하이드록시알킬피롤리딘일은 형성하지 않는다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병성 망막 병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸, 특히 메틸 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다. 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는, 화학식 알킬-O-의 기(이때, "알킬"이라는 용어는 전술된 의미를 가짐)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥시"라는 용어는, -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥사"라는 용어는, 고리 내(intracyclic) -O- 기를 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥소"라는 용어는, =O 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 다른 기와 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 지칭한다. 특히 할로겐은 불소이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특히 "할로알콕시"는 펜타플루오로프로필옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 플루오로에톡시, 플루오로프로필옥시, 다이플루오로에틸옥시 및 다이플루오로프로필옥시이다. 특히 "할로알콕시"는 펜타플루오로프로필옥시 및 트라이플루오로프로필옥시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록실" 및 "하이드록시"라는 용어는, -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는, 1급 아미노 기(-NH2), 2급 아미노 기(-NH-) 또는 3급 아미노 기(-N-)를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노카보닐"이라는 용어는, -C(O)-NH2 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는, -SO2- 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 이내이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기술된 것)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.
본 발명은 특히,
R2가 알킬, 피롤리딘일, 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로알킬, 사이클로알킬알콕시 또는 할로알킬옥시이고;
R3 및 R4 중 하나가 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고, 나머지 하나가 알킬, 알킬옥시알킬, (할로아제티딘일)(사이클로알킬옥시)피리딘일카보닐옥시알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 페닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노카보닐알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬알킬)알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬)알킬, 피리다진일알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬옥사다이아졸릴알킬, 알킬테트라졸릴알킬, 폼일, 페닐, 다이알킬피라졸릴, 알킬카보닐피페리딘일 또는 사이클로알킬알킬이거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
이때 헤테로사이클릴은 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵틸, 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 피페리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 이미다졸리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤릴, 2-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 티오모폴린일, 티아졸리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 아제티딘일, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실이고;
치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 옥소, 하이드록실, 카복실, 알킬카보닐아미노, 알킬옥시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 할로겐, 페닐알킬, 페닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬 및 페닐알콕시카보닐로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
R1이 사이클로알킬알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 알킬설폰일 또는 할로페닐알킬인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시, 테트라하이드로푸란일메톡시, 이소부틸설폰일 또는 플루오로페닐메틸인, 화학식 I의 화합물;
R2가 할로아제티딘일, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물;
R2가 다이플루오로아제티딘일, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로부틸인, 화학식 I의 화합물;
R2가 할로아제티딘일 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물;
R2가 다이플루오로아제티딘일 또는 사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4 중 하나가 알킬이고, 나머지 하나가 알킬 또는 할로알킬사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 나머지 하나가 3급-부틸 또는 트라이플루오로메틸사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 티아졸리딘일 또는 5-아자-스파이로[2.4]헵틸이고; 치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 옥소 또는 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴임)을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 티아졸리딘일 또는 5-아자-스파이로[2.4]헵틸이고; 치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로, 아미노카보닐, 3급-부톡시카보닐, 옥소 또는 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴임)을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이메틸옥사졸리딘일, 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, 트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, (하이드록시메틸)(다이플루오로)피롤리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, (아미노카보닐)(다이플루오로)피롤리딘일, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (아미노카보닐)(다이메틸)피롤리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 3급-부톡시카보닐-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘일, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘일, (아미노카보닐)(메틸)(하이드록실)피롤리딘일 또는 (아미노카보닐)-5-아자-스파이로[2.4]헵틸을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실 또는 티아졸리딘일이고; 치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카보닐, 알콕시카보닐 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴임)을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실 또는 티아졸리딘일이고; 치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로, 아미노카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴임)을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이메틸옥사졸리딘일, 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, 트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, (하이드록시메틸)(다이플루오로)피롤리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, (아미노카보닐)(다이플루오로)피롤리딘일, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (아미노카보닐)(다이메틸)피롤리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 3급-부톡시카보닐-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실 또는 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵틸, 다이알킬옥사졸리딘일, 다이알킬모폴린일, 다이알킬피롤리딘일, (다이알킬)(옥소)피페라진일, (하이드록실)(알킬)피롤리딘일, 2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 알킬카보닐아미노피롤리딘일, 다이알킬피페리딘일, 트라이알킬-6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 알킬옥시알킬피롤리딘일, (할로)(하이드록시알킬)피롤리딘일, (다이알킬)(옥소)이미다졸릴, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, (다이알킬)(옥소)피롤리딘일-피페리딘일, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (아미노카보닐)(할로)피롤리딘일, (하이드록실)(알킬)피페리딘일, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 페닐알킬-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (페닐)(알킬)피페리딘일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (하이드록실)(다이알킬)피페리딘일, (알콕시카보닐)(페닐)피페리딘일, 헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤릴, 2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵틸, (알콕시카보닐)-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, (아미노카보닐)(다이알킬)피롤리딘일, (아미노카보닐)(하이드록실)피롤리딘일, 하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아미노카보닐피페리딘일, 아미노카보닐티오모폴린일, 아미노카보닐티아졸리딘일, 5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 할로아제티딘일, 할로-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 사이클로알킬알킬피페라진일, 알콕시카보닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 페닐알콕시카보닐피페라진일, 카복시-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 아미노카보닐피롤리딘일, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘일, 아미노카보닐-1-옥소-1λ4-티아졸리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, (다이알킬)(아미노카보닐)티아졸리딘일, (아미노카보닐)(할로)피롤리딘일, (아미노카보닐)-1-옥소-1,3-티아졸리딘일, (아미노카보닐)-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘일, (아미노카보닐)(하이드록실)(알킬)피롤리딘일, (아미노카보닐)-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, (하이드록시할로알킬)피롤리딘일, (할로알킬)(하이드록시알킬)피롤리딘일, (할로알킬)(하이드록실)피롤리딘일, (할로알킬)(하이드록실)아제티딘일, 1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤릴, (할로)(하이드록시알킬)아제티딘일 또는 (할로)(알킬)아제티딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물; 및
R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵틸, 다이알킬옥사졸리딘일, 다이알킬모폴린일, 다이알킬피롤리딘일, (다이알킬)(옥소)피페라진일, (하이드록실)(알킬)피롤리딘일, 2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 알킬카보닐아미노피롤리딘일, 다이알킬피페리딘일, 트라이알킬-6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 알킬옥시알킬피롤리딘일, (할로)(하이드록시알킬)피롤리딘일, (다이알킬)(옥소)이미다졸릴, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, (다이알킬)(옥소)피롤리딘일-피페리딘일, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (아미노카보닐)(할로)피롤리딘일, (하이드록실)(알킬)피페리딘일, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 페닐알킬-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (페닐)(알킬)피페리딘일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (하이드록실)(다이알킬)피페리딘일, (알콕시카보닐)(페닐)피페리딘일, 헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤릴, 2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵틸, (알콕시카보닐)-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, (아미노카보닐)(다이알킬)피롤리딘일, (아미노카보닐)(하이드록실)피롤리딘일, 하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아미노카보닐피페리딘일, 아미노카보닐티오모폴린일, 아미노카보닐티아졸리딘일, 5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 할로아제티딘일, 할로-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 사이클로알킬알킬피페라진일, 알콕시카보닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 페닐알콕시카보닐피페라진일, 카복시-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 아미노카보닐피롤리딘일, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘일, 아미노카보닐-1-옥소-1λ4-티아졸리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일 또는 (다이알킬)(아미노카보닐)티아졸리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이메틸아마이드;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이이소프로필아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵트-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-메틸-아미노}-2-메틸-프로필 에스터;
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
{3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스터;
{3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-3급-부틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸카바모일메틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-다이메틸카바모일메틸-아마이드;
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이메틸-피페라진-2-온;
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이에틸-피페라진-2-온;
[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-메틸-아마이드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-메틸-아마이드;
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-카바모일메틸-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아마이드;
N-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
(6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-사이클로프로필-아마이드;
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-폼일-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-페닐-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
(R)-2-3급-부틸-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-메틸-이미다졸리딘-4-온;
(4-아자-스파이로[2.4]헵트-4-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
3-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-온;
(1S,4R)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
((1S,4S)-5-벤질-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-2-페닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터;
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(2S,4S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤-5-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-카바모일-에틸)-아마이드;
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터;
(S)-1-{5-사이클로프로필-6-[(R,S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-피리딘-2-카보닐}-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(S)-1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(+)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(7-하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-메탄온;
(R)-1-[5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드;
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드;
(+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
(-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온;
(5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-메탄온;
(5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터;
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터;
(-)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(1,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-1-일)-메탄온;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
(1S,4R)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
(1R,4S)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
(+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
(R)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드; 및
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
(2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S,4R)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
(+)-(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
(6S)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드;
[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온;
(2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)메탄온;
(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온;
(-)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드; 및
(+)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(4-아자-스파이로[2.4]헵트-4-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
(5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-메탄온;
(5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터; 및
(-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히,
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드; 및
5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드가 화학식 I의 특정 화합물이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 후술되는 일반 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 및 설명에서, 달리 기재되지 않는 한, R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같은 R1 내지 R4의 의미를 가진다.
하기 반응식 1의 절차에 따라, 화합물 AA(X = Cl, Br, I, 트라이플루오로메탄설포네이트; R'= H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된)이 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 AA는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 하기 반응식 3 및 5에 기술된 바와 같이 또는 실험 부분에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
화합물 AC는, 적합한 촉매의 존재 하에, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄) 중에서, 화합물 AA로부터, 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임), 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, R1 잔기를 포함하는 알켄일은 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예를 들어 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 특히 주위 온도에서 수소 기체를 사용하는 수소화 반응을 통해 대응 알킬 동류물(congener) AC로 전환될 수 있다.
당업자에게 널리 공지된 방법에 의한(예를 들어, 0℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도의 온도에서, 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하는), 화학식 AC(R'≠H)의 에스터의 비누화는 화학식 II의 산을 제공한다(단계 b).
화합물 I은, 화합물 II 및 화학식 III의 대응 아민으로부터, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다(단계 c). 이러한 반응은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링제(예컨대, N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU))를 사용하여 이러한 전환에 영향을 줄 수 있다. 편리한 방법은, 예를 들어 실온에서 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드) 중의 HBTU 및 염기(예컨대, N-메틸모폴린)를 사용하는 것이다.
다르게는, 화학식 AA의 에스터(R'≠H)는, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해(예를 들어, 0℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도의 온도에서 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중의 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여) 비누화되어, 화학식 AD(단계 b')의 산을 제공할 수 있다.
화합물 AE는, 화합물 AD 및 화학식 III의 대응 아민으로부터, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 제조될 수 있다(단계 c'). 이러한 반응은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링제(예컨대, N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU))를 사용하여 이러한 전환에 영향을 줄 수 있다. 편리한 방법은, 예를 들어 실온에서 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드) 중의 HBTU 및 염기(예컨대, N-메틸모폴린)를 사용하는 것이다.
화합물 I은, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄) 중에서, 화합물 AE로부터, 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임), 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 a'). 임의적으로, R1 잔기를 포함하는 알켄일은, 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예를 들어 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 특히 주위 온도에서 수소 기체를 사용하는 수소화 반응을 통해 대응 알킬 동류물 AE로 전환될 수 있다.
아마이드 AE 또는 화합물 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 AE 또는 I으로의 알킬화는, 예를 들면 용매(예컨대, DMF) 중에서 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리 및 우선적으로 주위 온도에서 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여, 2급 아마이드 AE 또는 화합물 I을 이의 짝염기(conjugated base)로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.
아민 III은 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에 의해 또는 실험 파트에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
출발 물질인, 화학식 AA, AB, AE의 화합물(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임), 화합물 III 또는 I(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA 내지 AE, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 화학식 I의 피콜린이 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법을 사용하는 정반체(antipode) 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 2의 절차에 따라, 화합물 BA(R'= H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것))가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 BA는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자가 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화합물 BB는, 당업자에게 공지된 조건 하에 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해, 예컨대 주위 온도에서, 화합물 BA로부터, 다이클로로메탄 중의 3-클로로 과벤조산으로 처리하여 제조될 수 있다(단계 a).
화합물 BB에서 6-클로로 또는 6-브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)으로의 전환은, 예컨대 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 추가의 용매 없이 또는 적합한 용매(예컨대, 클로로폼) 중에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드를 사용하는 처리에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용하여 달성될 수 있다(단계 b).
6-클로로- 또는 브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)은 BC 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에, 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드)의 존재 또는 부재 하에, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 특히 실온에서, 적합하게 치환된 1급 또는 2급 알코올과 반응하여 화합물 BD로 전환될 수 있다(단계 c).
화합물 BD는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같은 비누화(R'≠ H인 화합물 BD의 경우)(단계 d); 및 ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같은 아마이드 결합 형성(단계 e)에 의해 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
다르게는, 화합물 AA'(R'= 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 이의 산 동류물 AA'(R'= H)로 전환되거나; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아민 III으로 처리하여 대응 아마이드로 전환되거나; 및 iii) 단계 c에 기술된 바와 같이 알코올 BC와 반응하여 화합물 I을 제공할 수 있다.
아마이드 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 I로의 알킬화는, 예를 들면 용매(예컨대, DMF) 중에서 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리 및 우선적으로 주위 온도에서 예컨대 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여 2급 아마이드 I에서 이의 짝염기로의 전환에 의해 달성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 BA, BC, III 또는 I의 화합물(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임) 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 BA 내지 BD, AA', II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들면 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체의 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 3의 절차에 따라, 화합물 CA(R'= H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 CA는 시판되거나(예컨대, R'= 메틸: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터인 경우, CAN 1214353-79-3), 문헌에 기술되어 있거나, 당업자가 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
화합물 AA"은, 화합물 CA로부터, 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)을 커플링시켜, 예컨대 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 50℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링시키거나, 또는 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 중에서 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 또는 다이메톡시에탄) 중에서, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, 화합물 CB는 또한, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 우선적으로 용매의 비점에서 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중의 팔라듐 촉매(예컨대, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)를 사용하여, 화합물 CA에 커플링된 아민 또는 아마이드일 수 있다. 다르게는, 화합물 CB는 또한 설폰아마이드일 수 있으며, 이는, 문헌에 기술된 절차에 따라, 예컨대 승온에서, 우선적으로 용매의 비점에서 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드) 중의 염기(예컨대, 탄산 칼륨)의 존재 하에 구리(I) 요오다이드 및 1,3-다이(피리딘-2-일)프로판-1,3-다이온을 사용하여, 화합물 CA와의 구리(I)-매개된 반응을 거쳐 화합물 AA"을 형성한다. 임의적으로, R2 잔기를 포함하는 알켄일은, 문헌에 기술된 조건, 예컨대 특히 주위 온도에서 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 수소를 사용하는 수소화 반응을 사용하여, 대응 알킬 동류물 AA"으로 전환될 수 있다.
화합물 AA"은, i) 반응식 2의 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 BC과 반응하여 화합물 BD를 형성함으로써; ii) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 비누화에 의해; 및 iii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아마이드 결합 형성에 의해, 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
뿐만 아니라, 화합물 CA는, 반응식 2의 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 BC로 처리함으로써 화합물 CC로 전환될 수 있다(단계 b).
화합물 CC에서 화합물 BD로의 후속적인 전환은 화합물 CA에서 화합물 AA"로의 전환(단계 a)에 대해 논의된 바와 같이 달성될 수 있다.
화합물 BD는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 비누화에 의해; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아마이드 결합 형성에 의해 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
다르게는, 화합물 CC(R'= 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 이의 산 동류물 CC(R'= H)로 전환되고; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아민 III으로 처리되어 대응 아마이드 CD로 전환되고; iii) 단계 a에 기술된 바와 같이 화합물 CB와 반응하여 화합물 I을 제공할 수 있다.
또한, R1이 알킬설폰일 잔기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응 절차를 사용하여 합성될 수 있다: i) 우선적으로 100 내지 150℃의 온도에서, 예컨대 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 용매(예컨대, DMSO) 중에서, 화합물 CA(예컨대, R'= H: 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산; CAN 959958-25-9)와 티올 BC를 반응시켜 티오에터 CC를 제공하는 단계; ii) 우선적으로 주위 온도에서, 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 산화제(예컨대, 3-클로로벤조과옥소산)를 사용하여 티오에터 CC(R1 = S-알킬)를 이의 대응 설폰일 동류물 CC(R1 = S(O)2-알킬)로 전환시키는 단계; iii) 화합물 CA에서 화합물 AA"로의 전환(단계 a)에서 논의된 바와 같이 설폰일 유도체 CC를 화합물 BD로 전환시키는 단계; 및 iv) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같은 비누화 및 이어서 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아마이드 결합 형성을 통해 설폰일 유도체 I로 추가로 전환시키는 단계. 임의적으로, 상기 반응 절차의 순서는 상호교환될 수 있다.
뿐만 아니라, 화합물 I은 또한 하기 반응 절차를 적용하여 합성될 수 있다: i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같이 화합물 CA(R'= 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것))를 이의 산 동류물 CC(R'= H)로 비누화시키는 단계; ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같이 아민 III으로 처리함으로써 대응 아마이드로 전환시키는 단계; iii) 단계 a에 기술된 바와 같이 화합물 CB와 반응시키는 단계; 및 iv) 단계 c에 기술된 바와 같이 화합물 BC와 반응시키는 단계. 임의적으로 단계 iii) 및 단계 iv)는 상호교환될 수 있다.
아마이드 CD 또는 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 CD 또는 I로의 알킬화는, 용매(예컨대, DMF) 중에서, 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리에 의한 2급 아마이드 CD 또는 I에서 이의 짝염기로의 전환 및 우선적으로 주위 온도에서, 예컨대 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여 달성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 CA, CB, CD(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임), BC, III 또는 I(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CA, CB, BC 또는 III 중 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 AA', BD 및 I의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대(키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
반응식 4의 절차에 따라, 화합물 CC(R'= H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것))가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 CC는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 반응식 3에 기술된 방법으로 또는 당업자에게 공지된 다른 방법으로 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00005
화합물 BD는, 화합물 CC로부터, 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)을 커플링시켜, 예컨대 50℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 톨루엔) 중의 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링시키거나, 또는 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄) 중에서, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, R2 잔기를 포함하는 알켄일은 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예컨대 특히 주위 온도에서 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 수소 기체를 사용하는 수소화 반응에 의해 대응 알킬 동류물 BD로 전환될 수 있다.
다르게는, 화합물 CC는 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 아민 BC에 의한 처리에 의해, 예를 들어 염기(예컨대, 탄산 칼륨)의 존재 하에 다이옥산 중에서 환류 조건 하에 팔라듐(II) 아세테이트 /2-(다이사이클로헥실포스피노) 바이페닐과의 팔라듐-촉진된 아미노화를 사용하여, 또는 100℃에서 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 톨루엔 중에서 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐/rac-BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)을 사용하여, 아미노 유도체 BD로 전환될 수 있다(단계 b).
뿐만 아니라, 화합물 CC는, 당업자에게 공지된 절차에 따라, 예컨대 i) -78℃의 온도에서 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 n-부틸 리튬으로 처리하여; ii) -78℃ 내지 주위 온도에서 케톤 DA 또는 임의적으로 다른 적합한 친전자체를 첨가하여(단계 c), 케톤 DA(R2' = 알킬, 사이클로알킬, 또는 옥시옥세탄일)와 반응하여 화합물 BD를 제공할 수 있다.
화합물 BD는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같은 비누화; 및 ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같은 아마이드 결합 형성에 의해, 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
출발 물질인 화학식 CC, CB, BC 또는 DA의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CC, CB, BC 또는 DA의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 BD의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
반응식 5의 절차에 따라, 화합물 GA(X = Cl, Br, I, 트라이플루오로메탄설포네이트; R'= H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 또는 다른 적합한 보호 기(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것))가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 GA는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자가 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00006
화합물 BA는, 화합물 EA로부터, 화학식 CB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)을 커플링시켜, 예컨대 50℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트/부틸-1-아다만틸포스핀) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 유기트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 커플링시키거나, 또는 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄) 중에서, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 a). 임의적으로, 화합물 CB는 또한 아민 또는 아마이드일 수 있으며, 이는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 우선적으로 용매의 비점에서 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 팔라듐 촉매(예컨대, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐/다이메틸비스다이페닐-포스피노잔텐) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트)를 사용하여, 화합물 EA에 커플링된다. 임의적으로, R2 잔기를 포함하는 알켄일은 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예컨대 특히 주위 온도에서 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 수소 기체를 사용하는 수소화 반응을 사용하여, 대응 알킬 동류물 BA로 전환될 수 있다.
화합물 BB는, 반응식 2의 단계 a에 기술된 바와 같이 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해 화합물 BA로부터 제조될 수 있다(단계 b).
화합물 BB에서 6-클로로- 또는 6-브로모-피콜린 AA'(X = Cl, Br)로의 전환은 반응식 2의 단계 b에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다(단계 c).
화합물 AC는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 및 다이메톡시에탄) 중에서, 화합물 AA'로부터, 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임), 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 d). 임의적으로, R1 잔기를 포함하는 알켄일은, 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예컨대 특히 주위 온도에서 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 수소 기체를 사용하는 수소화를 사용하여, 대응 알킬 동류물 AC로 전환될 수 있다.
화합물 AC는, i) 반응식 1의 단계 b에 기술된 바와 같은 비누화(단계 e); 및 ii) 반응식 1의 단계 c에 기술된 바와 같은 아마이드 결합 형성(단계 f)에 의해 화합물 I로 추가로 전환될 수 있다.
아마이드 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 I로의 알킬화는, 용매(예컨대, DMF) 중에서 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리 및 우선적으로 주위 온도에서 예컨대 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여, 2급 아마이드 I를 이의 짝염기로 전환시켜 달성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 EA, CB, AB, III 또는 I(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 EA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있다, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
반응식 6의 절차에 따라, 화합물 FA가 출발 물질로 사용될 수 있다. 화합물 FA는 시판되거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업자가 합성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00007
화합물 FB는, 화합물 FA로부터, 당업자에게 공지된 조건 하에 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해(단계 a), 예컨대 주위 온도에서, 다이클로로메탄 중의 3-클로로 과벤조산으로 처리하여 제조될 수 있다.
화합물 FB에서 6-클로로 또는 6-브로모 화합물 FC(X = Cl, Br)로의 전환은, 예컨대 20℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 추가의 용매 없이 또는 적합한 용매(예컨대, 클로로폼) 중에서 포스포릴 트라이클로라이드 또는 트라이브로마이드를 사용하는 처리에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용하여 달성될 수 있다(단계 b).
화합물 FC의 가수분해는 피콜린 FD를 제공하며, 이는 당업자에게 공지된 산성 또는 염기성 조건 하에, 예컨대 100℃에서 수산화 나트륨 수용액을 사용하는 처리에 의해 수행될 수 있다(단계 c).
화합물 II는, 화합물 FD로부터, 반응식 6의 단계 d에 기술된 바와 같이 화학식 AB의 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 알켄일 금속 화학종(M은, 예를 들어 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)을 커플링시켜 제조될 수 있다(단계 d). 임의적으로, R1 잔기를 포함하는 알켄일은 문헌에 기술된 조건을 사용하여, 예컨대 특히 주위 온도에서 촉매(예컨대, Pd/C)의 존재 하에 용매(예컨대, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중에서 수소 기체를 사용하는 수소화를 사용하여, 대응 알킬 동류물 II로 전환될 수 있다. 화합물 FD의 산 기가, R1 잔기를 도입하는데 적용되는 조건과 상용성이 아닌 경우, 적합한 보호 기, 예를 들면 에스터 보호 기(예컨대, 메틸 에스터)가 단계 d 이전에 도입되고, 합성의 후기 시점에 제거될 수 있다. 보호 기의 도입 및 제거는 당분야에 공지된 적합한 방법(더 자세한 내용은, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참조)으로 수행될 수 있다.
화합물 II에서 화합물 I로의 추가의 전환은, 반응식 1의 단계 c에 도시된 바와 같은 아마이드 결합 형성 조건을 적용하여 수행될 수 있다(단계 e).
아마이드 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 I로의 알킬화는, 예컨대 우선적으로 주위 온도에서 용매(예컨대, DMF) 중에서 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리 및 예컨대 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여, 2급 아마이드 I를 이의 짝염기로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 FA, AB, III 또는 I(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 FA 내지 FD, AB, II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해 또는 정반체 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
반응식 7의 절차에 따라, 시판 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴 GA(CAN 1173897-86-3)가 출발 물질로 사용될 수 있다. 반응식 7에서, R1은 벤질 또는 할로벤질이고; R1'은 페닐 또는 할로페닐이다.
[반응식 7]
Figure pct00008
화합물 GB는, 화합물 GA로부터, 반응식 5의 단계 a에 기술된 바와 같이 화합물 CB(M은, 예를 들어 트라이플루오로보레이트 [BF3]-K+, 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임)로 처리함으로써 제조될 수 있다(단계 a).
화합물 GB에서 화합물 GC로의 추가의 전환은, 반응식 6의 단계 a에 기술된 바와 같이 적합한 산화제를 사용하는 산화에 의해 달성될 수 있다(단계 b).
N-옥사이드 GC에서 알코올 GD로의 전환은 당업자에게 널리 공지된 조건 하에, 예컨대 우선적으로 주위 온도에서 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 트라이플루오로아세트산 무수물과의 반응 및 염기(예컨대, 수산화 나트륨)를 사용하는 후속 처리에 의해 수행될 수 있다(단계 c).
알코올 GD에서 이탈 기(Y = Cl, Br 또는 다른 적합한 이탈 기)를 포함하는 화합물 GE로 전환시키는 반응은 문헌에 잘 기술되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다(단계 d). 예를 들어, 알코올 GD는 0℃ 내지 용매의 비점의 온도에서, 우선적으로 40℃에서 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서 사브롬화 탄소 및 트라이페닐포스핀과의 반응에 의해 화합물 GE(이때, Y = Br)로 전환될 수 있다.
화합물 GE에서 화합물 GF로의 전환은, 예컨대 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 더욱 특히 팔라듐(II) 아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II) 클로라이드-dppf (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 세슘 카보네이트 또는 황산 칼륨)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 1,4-다이옥산) 중에서, 화학식 AB'의 적합하게 치환된 아릴 금속 화학종(M은, 예를 들어 보론산 B(OH)2 또는 보론산 피나콜 에스터임), 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 커플링시켜 달성될 수 있다(단계 e).
나이트릴 GF는, 반응식 6의 단계 c에 기술된 방법을 적용하여 산 II으로 가수분해될 수 있다(단계 f).
화합물 II에서 화합물 I로의 추가의 전환은, 반응식 1의 단계 c에 도시된 바와 같은 아마이드 결합 형성 조건을 적용하여 수행될 수 있다(단계 e).
아마이드 I에서 R3 및 R4 중 하나가 수소인 경우, 대응 3급 아마이드 I로의 알킬화는, 예를 들면 용매(예컨대, DMF) 중에서 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 처리 및 우선적으로 주위 온도에서 예컨대 알킬 할라이드를 사용하는 후속 알킬화에 의해, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 적용하여, 2급 아마이드 I을 이의 짝염기로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.
출발 물질인 화학식 GA, CB, AB', III 또는 I(이때, R3 및 R4 중 하나는 수소임)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호 기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호 기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 GA 내지 GF, CB, AB', II 또는 III의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 화학식 I의 피콜린은 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 단계 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) NHR3R4, 아마이드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계, 또는
(b) 하기 화학식 B의 화합물을 화학식 R4-X의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00009
A
Figure pct00010
B
상기 식들에서, R1 내지 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈 기이다.
X는, 예를 들어 Cl, Br 또는 I이다. X는, 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 이탈 기일 수 있다.
화학식 A의 화합물 또는 NHR3R4는, 아마이드 커플링 단계에 대해 기술된 커플링 절차를 방해하는 작용기를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물 A 또는 NHR3R4는, 당분야에 공지된 방법으로 아마이드 커플링 절차를 수행하기 이전에 적합하게 보호될 필요가 있으며, 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해, 이들 화합물은 당분야에 공지된 방법으로 커플링 단계 이후에 탈보호될 필요가 있음이 이해된다.
적합한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 특정 커플링제는 HBTU이다.
적합한 염기의 예는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 특히 N-메틸모폴린을 포함한다.
상기 반응 온도는 예를 들어 실온이다.
편리한 방법은, 예를 들어 특히 실온에서, 비활성 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드) 중에서 HBTU 및 염기(예컨대, N-메틸모폴린)를 사용하는 것이다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다.
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 당뇨병성 망막 병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
약어
BINAP = 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸; CAN = CAS 등록 번호; DCM = 다이클로로메탄; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DMF = 다이메틸폼아마이드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; EI = 전자 이온화; ESI = 전기분무; EtOAc = 에틸 아세테이트; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; MS = 질량 분석법; NMR = 핵 자기 공명; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트; TBME = 메틸 3급-부틸에터, TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시단일; THF = 테트라하이드로푸란; tlc = 박막 크로마토그래피.
실시예 1
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00011
질소 대기 하에, 톨루엔(50 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 3 a, 2 g, 8 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 1 g, 8 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(CAN 51364-51-3, 0.16 g, 0.16 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(CAN 76189-55-4, 0.19 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 농축한 후, 잔사를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설파이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트), 표적 화합물(0.44 g, 21%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 263.0 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00012
나트륨 하이드라이드(0.29 g, 8.4 mmol)를 분획들로 나누어 DMF(3 mL) 중의 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 0.36 g, 5 mmol)의 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 6-클로로-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.44 g, 1.68 mmol)를 이 혼합물에 가하고, 생성 용액을 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 농축한 후, 물(20 mL)을 잔사에 가하고, 이 용액을 하이드로클로라이드의 수용액(6 N)으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설파이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취용-TLC로 정제하여(석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리), 표적 화합물을 수득하였다(0.07 g, 14%); MS (EI): m/e = 285.1 [MH+].
c) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00013
DMF(157 μL) 중의 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(10 mg, 35 μmol), N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2, 3.68 mg, 42.2 μmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(11 mg, 70 μmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(12 mg, 70 μmol) 및 DIEA(18.2 mg, 24 μL, 141 μmol)의 용액을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수/1N HCl(20 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고(2 x 30 mL), 빙수/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 24 mg의 황색 오일을 수득하고, 이를 TLC로 정제하여(실리카 겔, 헵탄/EtOAc(1:1), DCM/EtOAc(1:1)로 용리), 표제 화합물(11 mg, 89%)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 354.5 [MH+].
실시예 2
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00014
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 다이메틸아민 하이드로클로라이드(CAN 506-59-2)와 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 312.4 [MH+].
실시예 3
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00015
400 mL의 건조 메틸렌 클로라이드 중의 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(CAN 29682-15-3,　50 g, 0.23 mol) 및 m-CPBA(CAN 937-14-4, 80 g, 0.46 mol)의 혼합물을 60℃로 20시간 동안 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 포화된 나트륨 설파이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 200 mL). 유기 층을 염수로 세척하고(2 x 200 mL), 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 300 g, 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트로 용리), 갈색 오일을 수득하였다. 이 갈색 오일인 5-브로모-2-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드(30 g, 0.13 mol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 포스포릴 트라이클로라이드(CAN 10025-87-3, 80 mL)에 가하고, 이어서 이 혼합물을 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 물(50 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL), 유기 층을 증발 건조시켜, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(19 g, 59%); MS (EI): m/e = 249.9 [MH+].
b) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00016
0℃에서 나트륨 하이드라이드(4.83 g, 0.12 mol)를 사이클로프로판메탄올(CAN 2516-33-8, 30 g)에 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3 g, 12.75 mmol)를 가했다. 수득된 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 40 mL의 물에 용해시키고, 염산(3 N)을 사용하여 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 이어서 증발 건조시켜, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 76.7%); MS (EI): m/e = 272.0 [MH+].
c) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산
Figure pct00017
톨루엔/물(20/1(부피비), 30 mL) 중의 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-카복실산(1.5 g, 5.5 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9, 0.57 g, 7 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3, 62 mg, 0.28 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2, 154 mg, 0.1 mmol) 및 황산 칼륨(4.1 g, 19 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새도록 가열하였다. 이후, 이 혼합물을 증발 건조시키고, 30 mL의 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기 층을 빼냈다. 수 층을 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL), 이 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중의 15% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.96 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (LC/MS): 234.1 [MH+].
d) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00018
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산을 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 303.4 [MH+].
실시예 4
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 5-브로모-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00019
5-브로모-6-클로로피콜린산(200 mg, 846 μmol; CAN 959958-25-9) 및 분말화된 수산화 칼륨(190 mg, 3.38 mmol)을 DMSO(1.93 mL)와 합쳐, 무색 용액을 수득하고, 이를 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, 테트라하이드로-2-푸란메탄올(130 mg, 123 μL, 1.27 mmol, CAN 97-99-4)을 가하고, 주위 온도에서 1일 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수와 1 M NaOH의 혼합물에 붓고, t-부틸메틸 에터(2 x 25 mL)로 추출하고, 빙수/염수로 세척하였다. 수상을 합치고, 얼음/1 N HCl로 산성화시키고, 이소프로필 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 빙수/염수(2 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(254 mg, 99%)을 연갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): 301.8 [M-H]-.
b) 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00020
팔라듐(II) 아세테이트(1.19 mg, 5.3 μmol), 부틸비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-포스핀(2.85 mg, 7.94 μmol, CAN 321921-71-5), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(39.6 mg, 267 μmol) 및 세슘 카보네이트(259 mg, 794 μmol)를 합쳐, 백색 고체를 수득하였다. 이 고체에, 격막 뚜껑을 통해 톨루엔(2.02 mL)/물(224 μL) 중의 5-브로모-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(80 mg, 265 μmol)의 탈기된 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석하고, 20 mL의 빙수/염수/1 N HCl에 붓고, 이소프로필 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하고, 20 mL의 빙수/염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연갈색 오일성 잔사를 수득하고, 이를 분취용 TLC로 정제하였다(실리카 겔, 2.0 mm, DCM/MeOH, 49:1). 표제 화합물(25 mg, 36%)을 연황색 액체로서 단리하였다; MS (ESI): 262.0 [M-H]-.
c) 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00021
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산을 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 333.5 [MH+].
실시예 5
5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00022
NaCN(4 g, 82 mmol)을 DMSO(100 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메틸-피리딘(4 g, 21 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 10 g, 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.6 g, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 197.0 [M+H]+.
b) 5-사이클로프로필-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00023
질소 대기 하에 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴(0.5 g, 2.5 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9,0.36 g, 4 mmol), Pd2(dba)3(CAN 411235-57-9, 0.1 g, 0.2 mmol), 잔트포스(CAN 161265-03-8,0.15 g, 0.26 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3 mmol)를 1,4-다이옥산(30 mL)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 5 g, 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.3 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 159.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00024
CH2Cl2(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-메틸-피리딘-2-카보나이트릴(0.2 g, 1.3 mmol) 및 m-CPBA(0.5 g, 3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 주위 온도로 냉각한 후, 이 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.2 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 175.0 [M+H]+.
d) 5-사이클로프로필-6-하이드록시메틸-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00025
트라이플루오로아세트산 무수물(CAN 457-25-0, 1 mL)을 CH2Cl2(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-메틸-1-옥시-피리딘-2-카보나이트릴(0.2 g, 1.1 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 6 N NaOH 수용액(10 mL)과 CH2Cl2(10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 수 회 세척하고, 합친 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 3 g, 메틸렌 클로라이드 중의 1% 메탄올로 용리), 표제 화합물(0.1 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 175.2 [M+H]+.
e) 6-브로모메틸-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00026
THF(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-하이드록시메틸-피리딘-2-카보나이트릴(0.1 g, 0.6 mmol), CBr4(0.8 g, 1.2 mmol), PPh3(0.3 g, 1.2 mmol)의 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.1 g, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 236.9 [M+H]+.
f) 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보나이트릴
Figure pct00027
질소 대기 하에 1.4-다이옥산(10 mL) 중의 6-브로모메틸-5-사이클로프로필-피리딘-2-카보나이트릴(0.1 g, 0.4 mmol), 4-플루오로-벤질보론산(CAN 1765-93-1, 0.1 g, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(CAN 95464-05-4, 50 mg, 0.068 mmol), Cs2CO3(0.2 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 3 g, 석유 에터 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(80 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 253.2 [M+H]+.
g) 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00028
H2O(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보나이트릴(0.08 g, 0.3 mmol) 및 NaOH(0.05 g, 1.2 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 10 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.06 g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 272.1 [M+H]+.
h) 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00029
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산을 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 341.1 [MH+].
실시예 6
5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린산
Figure pct00030
5-브로모-6-클로로피콜린산(2 g, 8.46 mmol; CAN 959958-25-9), 2-메틸프로판-1-티올(915 mg, 1.1 mL, 10.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(6.89 g, 21.1 mmol)를 DMSO(100 mL)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 150℃로 가열하고, 1일 동안 교반하고, 빙수/1N HCl(100 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(2x250 mL). 합친 추출물을 빙수/염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(2.49 g, 51%)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): m/e = 288.4 [M-H]-.
b) 메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜리네이트
Figure pct00031
5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜린산(500 mg, 1.72 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시켜, 황색 용액을 수득하였다. 황산(169 mg, 92.3 μL, 1.72 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 1일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 빙수/염수(25 mL)에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(2x40 mL), 빙수/염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중의 0% 내지 15% EtOAc), 표제 생성물(205 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 306.3 [M+H]+.
c) 메틸 5-브로모-6-(이소부틸설폰일)피콜리네이트
Figure pct00032
메틸 5-브로모-6-(이소부틸티오)피콜리네이트(30 mg, 98.6 μmol)를 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 3-클로로벤조과옥소산(34.0 mg, 197 μmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1일 동안 교반하고, 빙수(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 추출물을 10% 수성 Na2S2O3-용액(15 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 역추출하였다. 합친 유기 층을 수성 10% 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 실리카 겔을 통해 여과하여(3 g, 헵탄/EtOAc(1:1)), 표제 화합물(19 mg, 70%)을 백색 오일로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 338.3 [M+H]+.
d) 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산
Figure pct00033
실시예 3 c)에 기술된 절차와 유사하게, 메틸 5-브로모-6-(이소부틸설폰일)피콜리네이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): m/e = 284.3 [M+H]+.
e) 5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00034
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산을 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 353.5 [MH+].
실시예 7
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드
Figure pct00035
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 N-에틸-2-메틸프로판-2-아민(CAN 4432-77-3)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 368.5 [MH+].
실시예 8
사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이이소프로필아마이드
Figure pct00036
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민(CAN 153209-97-3)과 반응시켜, 부산물로서의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 368.5 [MH+].
실시예 9
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아마이드
Figure pct00037
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3-메톡시-2,2-다이메틸프로판-1-아민(CAN 1177316-77-6)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 384.5 [MH+].
실시예 10
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵트-1-일)-메탄온
Figure pct00038
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 6-옥사-1-아자스파이로[3.3]헵탄 옥살레이트(CAN 1359655-43-8)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 366.4 [MH+].
실시예 11
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure pct00039
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄 옥살레이트(CAN 1159599-99-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 366.4 [MH+].
실시예 12
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-메틸-아미노}-2-메틸-프로필 에스터
Figure pct00040
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-메틸-2-(메틸아미노)프로판-1-올(CAN 27646-80-6)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 636.3 [MH+].
실시예 13
5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 5-브로모-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산
Figure pct00041
5-브로모-6-클로로피콜린산(5 g, 21.1 mmol; CAN 959958-25-9)을 DMSO(100 mL)에 용해시켜, 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에, 수산화 칼륨(4.75 g, 84.6 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물은 백색 현탁액으로 변했으며, 이를 15분 동안 교반하였다. 이어서 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(2.41 g, 1.92 mL, 21.1 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1일 동안 교반하고, 빙수/1N HCl(200 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하고(2 x 400 mL). 유기 층을 빙수/염수(200 mL)로 세척하고, 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(6.9 g, 정량적)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 312.3 [M-H]-.
b) 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산
Figure pct00042
아르곤 대기 하에 5-브로모-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(2 g, 6.37 mmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(952 mg, 6.43 mmol), 세슘 카보네이트(6.22 g, 19.1 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(28.6 mg, 127 μmol)를 톨루엔(55 mL) 및 물(6.11 mL)에 현탁시켰다. 부틸-1-아다만틸포스핀(68.5 mg, 191 μmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 120℃로 1일 동안 가열하고, 빙수/1N HCl(150 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 빙수/염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(1.38 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI): m/e = 276.2 [M+H]+.
c) 5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00043
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산을 2-메틸-2-(메틸아미노)프로판-1-올(CAN 27646-80-6)과 반응시켜, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 345.4 [MH+].
실시예 14
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00044
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4,4-다이메틸옥사졸리딘(CAN 51200-87-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 368.5 [MH+].
실시예 15
6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
a) 6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산
Figure pct00045
실시예 4 a)에 기술된 절차와 유사하게, 수산화 칼륨의 존재 하에 6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산(CAN 855915-21-8)을 (테트라하이드로푸란-2-일)메탄올(CAN 97-99-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 290.0 [MH+].
b) 6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드
Figure pct00046
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린산을 N,2-다이메틸프로판-2-아민(CAN 94896-77-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 361.5 [MH+].
실시예 16
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드
Figure pct00047
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b)) 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판아민(CAN 112738-68-8)을 출발 물질로 사용하여, 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI): m/e = 392.4 [M+H]+.
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드
Figure pct00048
주위 온도에서 DMF(0.2 mL) 중의 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드(20 mg, 51.1 μmol) 및 나트륨 하이드라이드(3.3 mg, 76.7 μmol)의 용액을 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(14.5 mg, 6.38 μL, 102 μmol)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/포화된 수성 NaHCO3 용액(15 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 건조하였다. 조질 갈색 오일을 분취용 TLC로 정제하여(실리카 겔, 1 mm, 헵탄/EtOAc(4:1), EtOAc로 용리), 표제 화합물(13 mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 406.4 [MH]+.
실시예 17
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00049
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3,3-다이메틸모폴린(CAN 59229-63-9)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.4 [MH+].
실시예 18
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00050
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 366.4 [MH+].
실시예 19
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-(2-메톡시-에틸)-아마이드
Figure pct00051
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-(2-메톡시에틸아미노)-2-메틸프로판-1-올(CAN 1156380-97-0)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 414.4 [MH+].
실시예 20
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드
Figure pct00052
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 N-(2-메톡시에틸)-2-메틸프로판-2-아민(CAN 22687-22-5)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 398.4 [MH+].
실시예 21
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드
Figure pct00053
DMF(150 μL) 중의 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피콜린아마이드(실시예 16 a), 15 mg, 38 μmol) 및 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트(5 mg, 46 μmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 요오도에탄(9 mg, 7 μL, 58 μmol)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/포화된 수성 NaHCO3 용액(15 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 건조하였다. 조 생성물을 분취용 TLC로 정제하여(실리카 겔, 1 mm, 헵탄/EtOAc 2:1, EtOAc로 용리), 표제 화합물(12 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 420.2 [MH]+.
실시예 22
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드
Figure pct00054
실시예 16 b)에 기술된 절차와 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필)피콜린아마이드(실시예 16 a)을 (클로로메틸)벤젠(CAN 27987-13-9)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 482.4 [MH]+.
실시예 23
{3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00055
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 에틸 2-(3급-부틸아미노)아세테이트(CAN 37885-76-0)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 426.5 [MH+].
실시예 24
{3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산
Figure pct00056
1N 수성 NaOH 용액(164 μL, 164 μmol), THF(0.5 mL), MeOH(0.2 mL) 및 물(0.05 mL)의 혼합물 중의 2-(N-3급-부틸-6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린아미도)아세테이트(실시예 23, 58 mg, 136 μmol)의 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 빙수/0.1N 수성 HCl 용액(25 mL)와 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(25 mL)로 한번 더 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 건조하여, 표제 화합물(51 mg, 128 μmol, 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 398.4 [MH+].
실시예 25
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-3급-부틸-아마이드
Figure pct00057
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 N-벤질-2-메틸프로판-2-아민(CAN 3378-72-1)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 430.5 [MH+].
실시예 26
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸카바모일메틸-아마이드
Figure pct00058
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 {3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산(실시예 24)을 MeOH 중의 메탄아민(CAN 74-89-5)의 2 M 용액과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 411.5 [MH+].
실시예 27
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-다이메틸카바모일메틸-아마이드
Figure pct00059
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 {3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산(실시예 24)을 다이메틸아민 하이드로클로라이드(CAN 506-59-2)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 425.5 [MH+].
실시예 28
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이메틸-피페라진-2-온
Figure pct00060
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3,3-다이메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(CAN 1104383-07-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 395.4 [MH+].
실시예 29
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이에틸-피페라진-2-온
Figure pct00061
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3,3-다이메틸피페라진-2-온 하이드로클로라이드(CAN 907973-05-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 423.4 [MH+].
실시예 30
[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00062
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 6 d))을 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 365.5 [MH+].
실시예 31
[5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00063
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(이소부틸설폰일)피콜린산(실시예 6 d))을 4,4-다이메틸옥사졸리딘(CAN 51200-87-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 367.4 [MH+].
실시예 32
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-메틸-아마이드
a) (S)-3급-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트
Figure pct00064
아세토나이트릴(200 mL) 중의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-사이클로프로필프로판산(CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(CAN:24424-99-5, 14.28 g, 66 mmol) 및 피리딘(2.4 mL)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 암모니아(10 mL)를 20분 동안 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에 대부분의 용매를 제거하는 동안, 생성물이 침전되었으며, 고체를 여과하고, 아세토나이트릴(20 mL)로 세척하였다. 이 고체를 감압 하에 건조하여, 표제 화합물(7.73 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e 251.2 [M+Na]+.
b) (S)-3급-부틸 1-시아노-2-사이클로프로필에틸카바메이트
Figure pct00065
0℃에서 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일카바메이트(3.7 g, 16 mmol) 및 트라이에틸아민(6.55 g, 65 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(6.81 g, 32 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(150 mL), 시트르산(150 mL, 5 M) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 생성물(3.31 g, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e 233.1 [M+Na]+.
c) (S, Z)-3급-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-(하이드록시이미노)프로판-2-일카바메이트
Figure pct00066
탄산 칼륨(2.18 g, 16 mmol)을 물(8 mL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1 g, 16 mmol)를 가했다. 여기에 에탄올(24 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-시아노-2-사이클로프로필에틸카바메이트(3.31 g, 16 mmol)의 용액을 가하고, 생성 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 이어서 여과하였다. 여액을 농축하여, 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(3.61 g, 94%); MS (EI): m/e 244.2 [M+H]+.
d) (S)-3급-부틸 2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸카바메이트
Figure pct00067
DMF(5 mL) 중의 아세트산(0.224 g, 4 mmol)의 용액에 N,N'-카보닐다이이미다졸(0.6 g, 4 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. (S,Z)-3급-부틸 1-아미노-3-사이클로프로필-1-(하이드록시이미노)프로판-2-일카바메이트(0.84 g, 3 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 120℃로 및 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 20 g, 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리), 표제 화합물(0.5 g; 54%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e 290.1 [M+Na]+.
e) (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민
Figure pct00068
포화된 염산(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-사이클로프로필-1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸카바메이트(0.5 g, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 물(20 mL)을 가했다. 수 상을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하고, 2 M 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 80%); MS (EI): m/e 168.2 [M+H]+.
f) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아마이드
Figure pct00069
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다; MS (EI): m/e = 434.2 [MH+].
g) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-메틸-아마이드
Figure pct00070
실시예 16 b)에 기술된 절차와 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-아마이드를 메틸 요오다이드(CAN 74-88-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 448.2 [MH]+.
실시예 33
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-메틸-아마이드
a) 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아마이드
Figure pct00071
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(이는, 예를 들어 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 4 b)과 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민(이는, 예를 들어 (S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸아민(실시예 32 e)과 유사한 방식으로 제조될 수 있음)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 413.1 [MH+].
b) 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-메틸-아마이드
Figure pct00072
실시예 16 b)에 기술된 절차와 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-아마이드를 메틸 요오다이드(CAN 74-88-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 427.2 [MH]+.
실시예 34
(+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드
a) 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민
Figure pct00073
메탄올(11.1 mL) 중의 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-온(0.85 g, 5.2 mmol; CAN 138835-88-8), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 g, 19.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.28 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 오일을 EtOAc와 1 M 수성 HCl 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 10% 수성 NaOH 용액으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이를 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물(233 mg, 27 %)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 다음 반응 단계에 사용되기에 충분히 순수하였다. MS (EI): m/e = 166.2 [M+H]+.
b) (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드
Figure pct00074
실시예 47 b)와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b)) 및 3-메틸-1-(피리다진-3-일)부탄-1-아민을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을, 레프로실(Reprosil) 키랄 NR 상에서 용리액으로서 헵탄, 에탄올 및 2-프로판올의 혼합물을 사용하는 키랄 크로마토그래피로 단리하였다. (+)-거울상 이성질체를 단리하였다. MS (EI): m/e = 432.5 [MH+].
c) (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드
Figure pct00075
실시예 16 b)에 기술된 절차와 유사하게, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드를 메틸 요오다이드(CAN 74-88-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 446.2 [MH]+.
실시예 35
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-카바모일메틸-아마이드
Figure pct00076
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-(3급-부틸아미노)아세트아마이드(207925-15-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 397.5 [MH+].
실시예 36
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드
a) 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)프로판-2-아민
Figure pct00077
DMF(200 μL) 중의 2-메틸프로판-2-아민(75-64-9, 141 mg, 202 μL, 1.92 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(3914-42-9, 50 mg, 377 μmol)의 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(20 mL)에 붓고, CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 빙수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 분취용 TLC로 정제하여(실리카 겔 1 mm, EtOAc/다이에틸 아민 95:5, DCM/EtOAc(1:1)로 용리), 표제 화합물(45 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 170.2 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드
Figure pct00078
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)프로판-2-아민과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 436.4 [MH+].
실시예 37
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00079
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3-메틸피롤리딘-3-올(125032-87-3)과 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 368.5 [MH+].
실시예 38
5-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 (2,2-다이메틸-1-티아zol-2-일-프로필)-아마이드
Figure pct00080
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-옥사-5-아자스파이로[3.4]옥탄 옥살레이트(90207-55-9)와 반응시켜, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.3 [MH+].
실시예 39
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드
Figure pct00081
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 N-에틸-2-메톡시에탄아민(34322-82-2)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 370.6 [MH+].
실시예 40
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아마이드
a) 2-메틸-N-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00082
2-메틸프로판-2-아민(75-64-9, 281 mg, 404 μL, 3.85 mmol) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(57235-84-4, 100 mg, 754 μmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(112 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 169 [M+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아마이드
Figure pct00083
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-메틸-N-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)프로판-2-아민 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 436.5 [MH+].
실시예 41
N-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
Figure pct00084
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드(79286-74-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 395.5 [MH+].
실시예 42
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00085
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 5 g))을 4,4-다이메틸-피페리딘(4045-30-1)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 367.5 [MH+].
실시예 43
[5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00086
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 4 b))을 4,4-다이메틸-피페리딘(4045-30-1)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 359.6 [MH+].
실시예 44
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00087
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 5 g))을 4,4-다이메틸옥사졸리딘(CAN 51200-87-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 355.5 [MH+].
실시예 45
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
Figure pct00088
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(380228-03-5)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 420.2 [MH+].
실시예 46
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00089
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(84025-81-0)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.5 [MH+].
실시예 47
(6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
a) 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 혼합물
Figure pct00090
DMSO(16 mL) 중의 6-클로로-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAN 1221171-90-9, 1.0 g, 4.14 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(0.93 g, 16.6 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액에, 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 사이클로프로필메탄올(335 μL, 4.14 mmol)을 가하고, 50℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 냉각하면서 2 N 수산화 나트륨 용액(50 mL)에 가하고, TBME와 1 N 수산화 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 버리고, 수상을 모으고, 2 N 염산으로 산성화시키고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 연갈색 고체의 조 물질(1.05 g)을 추가의 정제 없이 사용하였으며, 이는 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(NMR로 약 7/3)의 혼합물을 포함하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 48.8%, 228.0425 [MH+], 51.2%, 278.0628 [MH+].
b) (6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00091
6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 47 a, 50 mg, 180 μmol)의 혼합물을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TBTU(63.7 mg, 198 μmol), DIEA(154 μL, 902 μmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6, 24 μL, 198 μmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸 아세테이트(3 mL) 및 1 N 수산화 나트륨 용액(2 mL)을 가하고, 이 혼합물을 켐일루트(ChemElut, 등록상표)에 통과시켜 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배), 표제 화합물(17 mg, 31%)을 회백색 왁스로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 97%, 309.1367 [MH+].
실시예 48
(6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00092
실시예 47 b)와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 47 a, 50 mg, 180 μmol) 및 4,4-다이메틸-옥사졸리딘(CAN 51200-87-4; 28.4 μL(75%), 198 μmol)의 혼합물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다(24 mg, 37%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 361.1370 [MH+].
실시예 49
(6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온
Figure pct00093
실시예 47 b)와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 및 6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 47 a, 50 mg, 180 μmol) 및 4,4-다이메틸-옥사졸리딘(CAN 51200-87-4; 28.4 μL(75%), 198 μmol)의 혼합물을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다(13 mg, 23%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 311.1158 [MH+].
실시예 50
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-사이클로프로필-아마이드
Figure pct00094
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산 및 1-(4-(사이클로프로필아미노)피페리딘-1-일)에탄온(CAS 387358-46-5)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 449.6 [MH+].
실시예 51
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-폼일-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드
Figure pct00095
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b)을 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸 아민 하이드로클로라이드(CAS 944905-93-5)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 434.5 [MH+].
b) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-폼일-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00096
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI): m/e = 326.1 [M+H]+.
실시예 52
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-페닐-아마이드
Figure pct00097
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 1 b) 및 N-메틸아닐린 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(CAS 29885-95-8)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 374.5 [MH+].
실시예 53
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00098
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 1 b) 및 (S)-(4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(CAS 623583-10-8)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 404.5 [MH+].
실시예 54
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸-아마이드
Figure pct00099
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 1 b) 및 N,1,4-트라이메틸-1H-피라졸-3-아민(이는, 3-폼일아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(CAN 114936-04-8)로부터 주위 온도에서 다이에틸 에터 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드와의 환원을 통해 제조될 수 있음)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 392.5 [MH+].
실시예 55
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00100
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 1 b) 및 2,2-다이메틸모폴린(CAS 147688-58-2)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 382.5 [MH+].
실시예 56
(R)-2-3급-부틸-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-메틸-이미다졸리딘-4-온
Figure pct00101
실시예 47 b)와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜린산(실시예 1 b) 및 N-메틸아닐린 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(CAS 101143-57-1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 무색 오일로서 단리하였다. MS (EI): m/e = 423.5 [MH+].
실시예 57
(4-아자-스파이로[2.4]헵트-4-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00102
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4-아자스파이로[2.4]헵탄(95442-76-5)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 364.5 [MH+].
실시예 58
3-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00103
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 5,5-다이메틸-3-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 463.6 [MH+].
실시예 59
(1S,4R)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00104
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1S,4R)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(175275-72-6)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 364.5 [MH+].
실시예 60
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00105
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(426844-51-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 417.5 [MH+].
실시예 61
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00106
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4-메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(586375-35-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.6 [MH+].
실시예 62
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온
Figure pct00107
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1S,4S)-2-티아-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(125136-43-8)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.5 [MH+].
실시예 63
((1S,4S)-5-벤질-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00108
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1S,4S)-2-벤질-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 다이하이드로브로마이드(116258-17-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 455.7 [MH+].
실시예 64
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00109
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-메틸-3-페닐피페리딘(70769-67-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 442.5 [MH+].
실시예 65
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온
Figure pct00110
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(31560-06-2)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 366.5 [MH+].
실시예 66
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00111
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2,2-다이메틸피페리딘-4-올(937681-12-4)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 396.6 [MH+].
실시예 67
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-2-페닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00112
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 에틸 2-페닐피페리딘-3-카복실레이트(54529-38-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 500.2 [MH+].
실시예 68
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00113
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 50 mg, 214 μmol) 및 (2S)-4,4-다이플루오로-2-피롤리딘카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1; 44 mg, 236 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 회백색 고체로서 단리하였다(63 mg, 80%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 366.1629 [MH+].
실시예 69
(2S,4S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00114
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 50 mg, 214 μmol) 및 (2S,4S)-4-플루오로-2-피롤리딘카복스아마이드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 426844-23-7; 40 mg, 236 μmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 회백색 고체로서 단리하였다(68 mg, 91%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 348.1721 [MH+].
실시예 70
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤-5-일)-메탄온
Figure pct00115
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-c]피롤 (1214875-23-6)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.5 [MH+].
실시예 71
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
Figure pct00116
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2-티아-6-아자스파이로[3.3]헵탄, 2,2-다이옥사이드(1263182-09-7)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 414.5 [MH+].
실시예 72
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-카바모일-에틸)-아마이드
Figure pct00117
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3-(3급-부틸아미노)프로판아마이드(289656-97-9)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 411.6 [MH+].
실시예 73
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00118
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 40 mg, 171 μmol) 및 (2S)-2-피롤리딘카복스아마이드(CAN 7531-52-4; 21.5 mg, 189 μmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(49 mg, 87%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 330.1818 [MH+].
실시예 74
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00119
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3급-부틸 1,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트 하이드로클로라이드(851325-42-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 507.6 [MH+].
실시예 75
(S)-1-{5-사이클로프로필-6-[(R,S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-피리딘-2-카보닐}-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00120
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 4 b))을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 396.5 [MH+].
실시예 76
(S)-1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00121
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 5 g))을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 404.5 [MH+].
실시예 77
(+)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00122
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4,4-다이메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 90 d)와 반응시켰다. 거울상 이성질체들의 혼합물을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체를 황색 고체로서 단리하였다; MS (EI): m/e = 409.6 [MH+];
Figure pct00123
.
실시예 78
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00124
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4,4-다이메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 90 d)와 반응시켰다. 거울상 이성질체들의 혼합물을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체를 황색 고체로서 단리하였다; MS (EI): m/e = 409.6 [MH+];
Figure pct00125
실시예 79
(2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00126
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(851233-67-5)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 397.5 [MH+].
실시예 80
(2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00127
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(426844-23-7)와 반응시켜, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 399.4 [MH+].
실시예 81
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드
a) 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아민
Figure pct00128
사이클로프로판아민(765-30-0, 194 mg, 236 μL, 3.39 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(3914-42-9, 90 mg, 679 μmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 빙수/포화된 수성 Na2CO3 용액(1/1)(20 mL) 및 EtOAc(30 mL) 중에 취했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 한번 더 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(1/1)(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 건조하여, 표제 화합물(36 mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 다음 반응 단계에 사용하기에 충분히 순수했다; MS (EI): m/e = 154.2 [MH+].
b) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드
Figure pct00129
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아민과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 420.6 [MH+].
실시예 82
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온
a) 1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-3-올 하이드로클로라이드
Figure pct00130
다이옥산(0.3 mL) 중의 3급-부틸 3-하이드록시-1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-카복실레이트(CAN 1331825-50-3, 33 mg, 136 μmol) 및 다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액(339 μL, 1.36 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하여, 표제 화합물(14 mg, 58%)을 연갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다; MS (EI): m/e = 144.2 [(M-Cl)H+].
b) [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온
Figure pct00131
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-3-올 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 410.5 [MH+].
실시예 83
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(7-하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온
a) 7-하이드록시-5-옥사-2-아조니아-스파이로[3.4] 옥탄 하이드로클로라이드
Figure pct00132
실시예 82 a)에 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸 7-하이드록시-5-옥사-2-아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(이는, 문헌[A. I. Moskalenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 47(7), 1091-1096; 2011]에 기술된 바와 같이, 3-옥소아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAN 398489-26-4)로부터 출발하여 3급-부틸 3-하이드록시-1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-카복실레이트(CAN 1331825-50-3)와 유사하게 제조될 수 있음)를 다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다; MS (EI): m/e = 130.2 [(M-Cl)H+].
b) [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(7-하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온
Figure pct00133
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 5-옥사-2-아자스파이로[3.4]옥탄-7-올 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 396.5 [MH+].
실시예 84
[5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
a) 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00134
DMF(90 mL) 및 THF(30 mL) 중의 6-클로로-5-브로모-피리딘-2-카복실산(CAN 959958-25-9, 1.7 g, 7.19 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(2.02 g, 18.0 mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올(5.73 mL, 57.5 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 140℃에서 4일 동안 교반하고, 냉각하고, 빙수(100 mL)에 부었다. 2 M 염산(15 mL)을 가하여, pH를 2 내지 3으로 조절하고, 이 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배), 표제 화합물(548 mg, 22%)을 연갈색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 347.9306 [M-H-].
b) 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
Figure pct00135
톨루엔/물(20/1(부피비), 10.5 mL) 중의 5-브로모-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(501 mg, 1.43 mmol), 사이클로프로필보론산(CAN 411235-57-9, 184 mg, 2.15 mmol), 팔라듐 다이아세테이트(CAN 3375-31-3, 16.1 mg, 71.6 μmol), 트라이사이클로헥실포스핀(CAN 2622-14-2, 8.03 mg, 28.6 μmol) 및 황산 칼륨(1.06 g, 5.01 mmol)의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 빙수(80 mL)에 부었다. 여기에 2 M 염산(25 mL)을 가하고, 이 혼합물을 TBME로 추출하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 구배), 표제 화합물(340 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 96.6%, 310.0513 [M-H-].
c) [5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00136
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(40 mg, 129 μmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6; 18 μL, 141 μmol)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 연갈색 오일로서 단리하였다(41 mg, 81%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 393.1611 [MH+].
실시예 85
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온
Figure pct00137
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(54745-74-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.5 [MH+].
실시예 86
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-메탄온
Figure pct00138
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(904316-92-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.6 [MH+].
실시예 87
(R)-1-[5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00139
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산(30 mg, 96 μmol) 및 (2R)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 1315053-41-8; 19.8 mg, 106 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(38 mg, 89%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 97%, 444.1155 [MH+].
실시예 88
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00140
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 100 mg, 429 μmol) 및 2-피페리딘카복스아마이드(CAN 19889-77-1, 60.4 mg, 472 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(135 mg, 92%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 344.1972 [MH+].
실시예 89
4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드
Figure pct00141
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 100 mg, 429 μmol) 및 3-티오모폴린카복스아마이드(CAN 103742-31-0, 68.9 mg, 472 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(119 mg, 77%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 362.1540 [MH+].
실시예 90
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
a) 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸에스터
Figure pct00142
주위 온도에서 건조 다이옥산(29 mL) 및 물(24 mL) 중의 4,4-다이메틸-프롤린(1.7 g, 11.8 mmol)의 용액에 1 N 수산화 나트륨 용액(9 mL)을 가하고, 이어서 다이옥산(5 mL)에 용해된 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.80 g, 8.2 mmol)를 천천히 가했다. 추가로 1 N 수산화 나트륨 용액(3 mL)을 가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 추가로, 다이옥산(5 mL)에 용해된 다이-3급-부틸다이카보네이트(1.80 g, 8.2 mmol)를 가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 1 N 나트륨 바이설파이트 용액(22 mL)을 가하고, 이 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 합치고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헵탄을 가하여 다이에틸에터로부터 고체를 결정화시키고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물(2.54 g, 89%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 242.0 [M-H-].
b) 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일) 에스터
Figure pct00143
THF(20 mL) 중의 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸에스터(2.0 g, 8.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 차가운 용액에, N-하이드록시석신이미드(1.2 g, 10.4 mmol) 및 다이이소프로필카보다이이미드(1.32 g, 10.4 mmol)를 가했다. 냉각을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 우레아를 여과하고, 다이에틸에터로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 차가운 물 사이에 분배하고, 유기 상을 차가운 염수로 세척하고, 합치고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1), 표제 화합물(1.95 g, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI) 341.1 [MH+].
c) 2-카바모일-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00144
DCM(20 mL) 중의 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일) 에스터(1.9 g, 5.58 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 차가운 용액을 통해 기체 암모니아를 15분 동알 버블링하고, 차가운 상태로 1시간 동안 계속 교반하였다. 석신이미드를 여과하고, DCM으로 세척하고, 여액을 에틸 아세테이트와 차가운 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트), 표제 화합물(1.33 g, 98%)을 무색 거품으로 수득하였다; MS (ESI) 243.1 [MH+].
d) 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00145
다이옥산(5 mL) 중의 2-카바모일-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.2 g, 4.95 mmol)의 용액을 10℃로 냉각하였다. 다이옥산에 용해된 수소 클로라이드(10 mL, 6.4 N)를 가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 다이에틸에터(50 mL)를 가하여, 생성물을 완전히 침전시켰으며, 이를 여과하고, 건조하여, 표제 화합물(0.84 g, 95%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 143.0 [MH+].
e) 1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00146
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 100 mg, 429 μmol) 및 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드(84.3 mg, 472 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 거품으로 단리하였다(145 mg, 95%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 358.2124 [MH+].
실시예 91
(+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00147
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드(실시예 88)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 25% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(47 mg, 40%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 344.1976 [MH+]; (+) 거울상 이성질체, 약 100% ee;
Figure pct00148
실시예 92
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00149
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드(실시예 88)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 25% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(47 mg, 40%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 344.1966 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 100% ee;
Figure pct00150
실시예 93
(-)-4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드
Figure pct00151
4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드(실시예 89)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 30% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(49 mg, 47%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 362.1541 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 100% ee.
실시예 94
(+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00152
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드(실시예 90 e)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 20% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(65 mg, 49%)를 백색 거품으로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 358.2125 [MH+]; (+) 거울상 이성질체, 약 79% ee;
Figure pct00153
.
실시예 95
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00154
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드(실시예 90 e)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 20% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(50 mg, 38%)를 백색 거품으로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 358.2133 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 99.5% ee;
Figure pct00155
.
실시예 96
3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00156
실시예 47 b)와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 100 mg, 429 μmol) 및 4-티아졸리딘카복스아마이드(CAN 103749-87-7, 62.3 mg, 472 μmol)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(114 mg, 77%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 348.1377 [MH+].
실시예 97
(-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00157
3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 96)를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 40% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(48 mg, 48%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.9%, 348.1378 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 100% ee.
실시예 98
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00158
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드 하이드로클로라이드(실시예 90 d))와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.6 [MH+].
실시예 99
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온
Figure pct00159
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 5-옥사-2-아자스파이로[3.4]옥탄 하이드로클로라이드(1359656-11-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 380.5 [MH+].
실시예 100
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온
Figure pct00160
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 1-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난(176-12-5)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 394.5 [MH+].
실시예 101
(5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00161
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 5-아자스파이로[3.4]옥탄(52876-78-5)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 378.5 [MH+].
실시예 102
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온
Figure pct00162
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 360.4 [MH+].
실시예 103
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-메탄온
Figure pct00163
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 1,1-다이플루오로-5-아자스파이로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(1215071-12-7)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 400.5 [MH+].
실시예 104
(5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온
Figure pct00164
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 5-아자스파이로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(3659-21-0)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 364.5 [MH+].
실시예 105
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드
Figure pct00165
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(77335-18-3)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 352.4 [MH+].
실시예 106
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메탄온
Figure pct00166
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 1-(사이클로프로필메틸)피페라진(57184-25-5)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 407.6 [MH+].
실시예 107
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00167
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 에틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트(179236-79-4)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 422.5 [MH+].
실시예 108
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00168
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 메틸 피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(79397-50-5)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 396.5 [MH+].
실시예 109
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터
Figure pct00169
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 벤질 피페라진-1-카복실레이트(31166-44-6)와 반응시켜, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 487.5 [MH+].
실시예 110
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
Figure pct00170
실시예 24에 기술된 절차와 유사하게, 3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 107)를 비누화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 394.5 [MH+].
실시예 111
1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00171
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산(실시예 5 g))을 3급-부틸 1,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(937729-06-1)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 494.6 [MH+].
실시예 112
(-)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00172
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 4-티아졸리딘카복스아마이드(CAN 103749-87-7)와 반응시켰다. 거울상 이성질체들의 혼합물을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체를 백색 고체로서 단리하였다; MS (EI): m/e = 399.4 [MH+];
Figure pct00173
.
실시예 113
[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(1,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-1-일)-메탄온
Figure pct00174
DCM(0.4 mL) 중의 3급-부틸 1-(5-사이클로프로필-6-(4-플루오로벤질)피콜리노일)-1,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(실시예 111, 19 mg, 38.5 μmol) 및 2,2,2-트라이플루오로아세트산(43.9 mg, 29.5 μL, 385 μmol)의 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20 mL의 포화된 수성 NaHCO3 용액/얼음에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 빙수/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 건조하여, 표제 화합물(14 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 394.5 [MH+].
실시예 114
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
a) 1-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜리노일)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00175
실시예 24에 기술된 절차와 유사하게, 1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 108)를 비누화하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.5 [MH+].
b) 1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00176
DMF(2 mL) 중의 1-(6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피콜리노일)피롤리딘-2-카복실산(8.6 mg, 22.6 μmol)의 빙냉 용액에 카보닐다이이미다졸(10.2 mg, 63.1 μmol)을 가했다. 5분 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 통해 NH3 기체를 10분 동안 버블링하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(9 mg, 정량적)을 무색 왁스로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 381.5 [MH+].
실시예 115
(-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00177
DCM(6 mL) 중의 (-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 97, 60 mg, 173 μmol)의 현탁액에 m-CPBA(65.6 mg, 380 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 N 수산화 나트륨 용액(3 mL)을 가하고, 이 혼합물을 켐일루트(등록상표) 상에서 여과함으로써 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카, DCM/메탄올 0-5%), 표제 화합물(21 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 380.1286 [MH+].
실시예 116
(1S,4R)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드 또는 (1R,4S)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00178
DCM(6 mL) 중의 (-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 97, 60 mg, 173 μmol)의 현탁액에 m-CPBA(65.6 mg, 380 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 1 N 수산화 나트륨 용액(3 mL)을 가하고, 이 혼합물을 켐일루트(등록상표) 상에서 여과함으로써 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카, DCM/메탄올 0-5%), 표제 화합물(30 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 95.8%, 364.1335 [MH+].
실시예 117
(+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
a) (+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00179
3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 96)의 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중의 40% 에탄올)로 분리하였다. (+) 거울상 이성질체(34 mg, 34%)를 백색 고체로서 단리하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 348.1380 [MH+]; (+) 거울상 이성질체, 약 100% ee.
b) (+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00180
DCM(6 mL) 중의 (+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(60 mg, 173 μmol)의 현탁액에 m-CPBA(65.6 mg, 380 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 1 N 수산화 나트륨 용액(3 mL)을 가하고, 이 혼합물을 켐일루트(등록상표) 상에서 여과함으로써 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카, DCM/메탄올 0-5%), 표제 화합물(31 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 99.0%, 380.1279 [MH+].
실시예 118
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00181
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1810-13-5)와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 410.5 [MH+].
실시예 119
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00182
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 2,6-다이메틸모폴린(141-91-3)과 반응시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 382.5 [MH+].
실시예 120
(R)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
a) (R)-5,5-다이메틸티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00183
실시예 114 b)에 기술된 절차와 유사하게, (R)-3-(3급-부톡시카보닐)-5,5-다이메틸티아졸리딘-4-카복실산(CAN 117918-23-7)을 무색 고체 형태로 표제 화합물로 전환시켰다; MS (EI): m/e = 260 [M+].
b) (R)-5,5-다이메틸티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00184
실시예 82 a)에 기술된 절차와 유사하게, (R)-3급-부틸 4-카바모일-5,5-다이메틸티아졸리딘-3-카복실레이트를 다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액으로 처리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다; MS (EI): m/e = 161.2 [(M-Cl)H+].
c) (R)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00185
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (R)-5,5-다이메틸티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 427.4 [MH+].
실시예 121
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
a) (S)-5,5-다이메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00186
실시예 82 a)에 기술된 절차와 유사하게, (S)-3급-부틸 5-카바모일-2,2-다이메틸피롤리딘-1-카복실레이트(CAN 1292838-05-1)를 다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액으로 처리하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다; MS (EI): m/e = 143.2 [(M-Cl)H+].
b) (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
Figure pct00187
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 (S)-5,5-다이메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드와 반응시켜, 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 409.5 [MH+].
실시예 122
3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드
Figure pct00188
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, TBTU 및 DIEA의 존재 하에 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b))을 및 4-티아졸리딘카복스아마이드(CAN 103749-87-7)와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 399.5 [MH+].
실시예 123
(2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00189
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 50 mg, 214 μmol)을 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 796884-06-5, 39.8 mg, 236 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(54 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 348.1727 [MH+].
실시예 124
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00190
3-클로로과벤조산(172 mg, 994 μmol)을 다이클로로메탄(1.8 mL) 중의 3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 122, 180 mg, 452 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 나트륨티오설페이트/빙수(1 x 15 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(1 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 분취용 HPLCㅍ(메탄올/폼산(95/5)), 표제 화합물(9 mg, 5%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 415.4 [MH+].
실시예 125
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00191
3-클로로과벤조산(172 mg, 994 μmol)을 다이클로로메탄(1.8 mL) 중의 3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드(실시예 122, 180 mg, 452 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 나트륨티오설페이트/빙수(1 x 15 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(1 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 장사를 분취용 HPLC로 정제하여(메탄올/폼산(95/5)), 표제 화합물(9 mg, 5%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 431.4 [MH+].
실시예 126
(2S,4R)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00192
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 25 mg, 87.9 μmol)을 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 796884-06-5, 17.8 mg, 106 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(17 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 399.4 [MH+].
실시예 127
(-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00193
a) O3-3급-부틸 O4-메틸 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트
Figure pct00194
3-클로로과벤조산(698 mg, 4.04 mmol)을 다이클로로메탄(4 mL) 중의 O3-3급-부틸 O4-메틸 티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트(CAN 63664-10-8, 0.5 g, 2.02 mmol)의 빙냉 용액에 가했다. 이 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 3-클로로과벤조산(349 mg, 2.02 mmol)을 가하고, 주위 온도에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수/포화된 NaHCO3-용액(50 mL)에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 빙수/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(20 g 실리카 겔, 120분 내에 헵탄/AcOEt 0-20%), 표제 화합물(362 mg, 64%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 180.1 [MH-Boc+].
b) 3-3급-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산
Figure pct00195
THF(3.5 mL) 및 물(1.05 mL) 중의 O3-3급-부틸 O4-메틸 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3,4-다이카복실레이트(실시예 127 a, 0.35 g, 1.25 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(63.1 mg, 1.5 mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/0.1N HCl(25 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(1 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물(306 mg, 92%)을 무색 거품으로 수득하였다, MS (ESI) m/e = 264.05 [M-H-].
c) 3급-부틸 4-카바모일-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트
Figure pct00196
카보닐다이이미다졸(520 mg, 3.21 mmol)을 DMF(1 mL) 중의 3-3급-부톡시카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복실산(실시예 127 b, 304 mg, 1.15 mmol)의 빙냉 용액에 가했다. 5분 후, 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 이 용액을 통해 기체 NH3를 버블링하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 30 mL의 얼음/물/1N HCl에 붓고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(197 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 263.1 [M-H-].
d) 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00197
다이옥산(4.73 mL, 18.9 mmol) 중의 HCl의 빙냉 4 M 용액을 다이클로로메탄(10.2 mL) 중의 3급-부틸 4-카바모일-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트(실시예 127 c, 500 mg, 1.89 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하여, 표제 화합물(388 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다, MS (ESI) m/e = 198.99 [M-H-].
e) (-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
THF(20 mL) 중의 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 200 mg, 704 μmol), 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 127 d, 169 mg, 844 μmol), 2-브로모-1-에틸피리듐 테트라플루오로보레이트(212 mg, 774 μmol) 및 DIEA(273 mg, 361 μL, 2.11 mmol)의 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얼음/포화된 수성 NaHCO3(75 mL) 및 EtOAc(75 mL)를 가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(75 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/0.1N HCl(75 mL) 및 얼음/염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc(3 mL)로부터 재결정화하였다. 조 생성물을 키랄 HPLC로 정제하여(레프로실 키랄 NR, EtOH/헵탄 40%/60%), 표제 화합물(63 mg, 21%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 431.3 [MH+].
실시예 128
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00198
a) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산
Figure pct00199
질소 대기 하에, 3-메톡시아제티딘(38 mg, 0.44 mmol), BINAP(23 mg, 0.037 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(240 mg, 0.735 mmol)를 톨루엔(4 mL) 중의 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카복실산(CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mL). 1N HCl를 가하여, 수성 층을 pH 2로 조절하였다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조하였다. 석유 에터/에틸 아세테이트(1/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제를 수행하여, 표제 화합물(35 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다, LC-MS: 265.2 [MH+].
b) 3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카복실산(실시예 128 a, 30 mg, 108 μmol)을 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 127 d, 26.0 mg, 129 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(15 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 425.5 [MH+].
실시예 129
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00200
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-53-4, 15 mg, 57 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 10.6 mg, 57 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(6 mg, 21%)을 연황색 오일로서 수득하였다, LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 100%, 396.1740 [MH+].
실시예 130
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00201
a) 1-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)사이클로부탄올
Figure pct00202
THF(50 mL) 중의 분자체(4 Å) 및 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(CAN 185017-72-5, 5 g, 24.2 mmol)의 현탁액을 -15℃로 냉각하였다. 여기에 THF 중의 1.3 M 이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체 용액(19.6 mL, 25.4 mmol)을 30분 내에 가했다. -15℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 사이클로부탄온(1.87 g, 2.00 mL, 26.6 mmol)을 천천히 가했다. -15℃에서 2시간 동안 및 0℃에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 물(2.5 mL)을 가하고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 빙수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 140 g, 120분 내에 헵탄/EtOAc 0-40%), 표제 화합물(3.33 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 198.1 [MH+].
b) 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘
Figure pct00203
온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(1.22 g, 1.00 mL, 7.57 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL) 중의 1-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)사이클로부탄올(실시예 130 a, 1 g, 5.06 mmol)의 빙냉 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 빙수/포화된 수성 Na2CO3 용액(35 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 빙수/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 50 g, 75분 내에 헵탄/EtOAc 0-10%), 표제 화합물(939 mg, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 200.3 [MH+].
c) 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00204
3-클로로벤조과옥소산(173 mg, 1.00 mmol)을 2개의 분획으로 나누어 다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘(실시예 130 b, 100 mg, 501 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 10% 수성 Na2S2O3 용액(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 빙수/염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액(30 mL) 및 빙수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(81 mg, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 216.3 [MH+].
d) (6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00205
트라이플루오로아세트산 무수물(1.27 g, 840 μL, 6.04 mmol)을 빙냉 하에 다이클로로메탄(10.9 mL) 중의 2-클로로-3-(1-플루오로사이클로부틸)-6-메틸피리딘 1-옥사이드(실시예 130 c, 869 mg, 4.03 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 빙욕 냉각시, 5 N NaOH 용액(1 mL) 및 이후 빙수(20 mL)를 가했다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 얼음물/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 50 g, 120분 내에 헵탄/EtOAc 0-40%), 표제 화합물(279 mg, 32%)을 연황색 오일로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 216.3 [MH+].
e) 6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00206
아르곤 대기 하에 수성 포스페이트 완충액(pH = 6.7, 0.7 mL) 및 TEMPO(2.54 mg, 16.2 μmol)를 아세토나이트릴(1 mL) 중의 (6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-일)메탄올(실시예 130 d, 50 mg, 232 μmol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 35℃로 가온하였다. 여기에, 150 μL의 물 중의 나트륨 클로라이트(52.4 mg, 464 μmol)의 용액과 100 μL의 물 중의 나트륨 하이포클로라이트(2.66 mg, 2.19 μL, 4.64 μmol)의 용액을 30분의 시간에 걸쳐 동시에 가했다. 35℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 물(40 mL) 및 2 N NaOH 용액(8 mL)을 가했다. 이 혼합물을 빙냉 Na2SO3 용액(30 mL의 물 중의 1.62 Na2SO3 g)에 붓고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 빙냉 하에 이 혼합물을 25 mL의 2 N HCl 용액으로 산성화시키고, 100 mL의 EtOAc와 20 mL의 THF의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(66 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다, MS(ESI): m/e = 230.4 [MH+].
f) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산
Figure pct00207
분말화된 수산화 칼륨(240 mg, 4.28 mmol)을 DMSO(7.86 mL) 중의 6-클로로-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 130 e, 393 mg, 1.71 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 사이클로프로필메탄올(136 mg, 153 μL, 1.88 mmol)을 가하고, 60℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 추가로 사이클로프로필메탄올(68 mg, 76 μL, 94 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하고, 얼음/염수(100 mL)에 붓고, TBME(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 얼음/염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여(20 g SiO2, 75분 내에 다이클로로메탄/MeOH 0-3%), 표제 화합물(65 mg, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 264.5 [M-H-].
g) (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 130 f, 20 mg, 49.8 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 11.1 mg, 59.7 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(18 mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 398.4 [MH+].
실시예 131
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00208
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(CAN 1415899-53-4, 50 mg, 190 μmol)을 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 127 d, 45.7 mg, 228 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(7 mg, 8%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 410.5 [MH+].
실시예 132
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00209
a) (2S)-3급-부틸 2-카바모일-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00210
메탄올 중의 NH3의 7 M 용액(551 μL, 3.86 mmol) 중의 (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(CAN 1430105-48-8, 50 mg, 193 μmol)의 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 표제 화합물(48 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 145.2 [MH-Boc+].
b) (2S)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00211
다이옥산 중의 4 M HCl의 용액(942 mL, 3.8 mmol) 중의 (2S)-3급-부틸 2-카바모일-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 132 a, 46 mg, 188 μmol)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 표제 화합물(36 mg, 정량적)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 145.2 [MH+].
c) (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 47 b)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 (2S)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 132 b, 15.3 mg, 84.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(22 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (EI): m/e = 411.5 [MH+].
실시예 133
3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드
Figure pct00212
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카복실산(실시예 130 f)을 1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 127 d)와 반응시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 412.13 [MH+].
실시예 134
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00213
a) 3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)옥세탄-3-올
Figure pct00214
실시예 130 a)에 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-2-클로로-6-메틸피리딘(CAN 185017-72-5, 5 g, 24.2 mmol)을 옥세탄-3-온(CAN 6704-31-0, 1.75 g, 1.42 mL, 24.2 mmol)과 반응시켜, 표제 화합물(3.42 g, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 200.5 [MH+].
b) 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘
Figure pct00215
실시예 130 b)에 기술된 절차와 유사하게, 3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)옥세탄-3-올(실시예 134 a, 1.5 g, 7.51 mmol)을 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드와 반응시켜, 표제 화합물(850 mg, 56%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 202.1 [MH+].
c) 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00216
실시예 130 c)에 기술된 절차와 유사하게, 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘(실시예 134 b, 850 mg, 4.22 mmol)을 산화시켜, 표제 화합물(875 mg, 95%)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 218.4 [MH+].
d) (6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00217
실시예 130 d)에 기술된 절차와 유사하게, 2-클로로-3-(3-플루오로옥세탄-3-일)-6-메틸피리딘 1-옥사이드(실시예 134 c, 870 mg, 4 mmol)를 재배열시켜, 표제 화합물(154 mg, 18%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 218.4 [MH+].
e) 6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산
Figure pct00218
실시예 130 e)에 기술된 절차와 유사하게, (6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-일)메탄올(실시예 134 d, 154 mg, 708 μmol)을 산화시켜, 표제 화합물(66 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS(ESI): m/e = 232.1 [MH+].
f) 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산
Figure pct00219
6-클로로-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(실시예 134 e, 44 mg, 190 μmol) 및 사이클로프로필메탄올(CAN 2516-33-8, 17.8 mg, 20.0 μL, 247 μmol)을 DMF(1.32 mL)에 용해시켰다. 여기에 THF(800 μL) 중의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(42.0 mg, 437 μmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하고, 70℃로 추가로 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 박막 크로마토그래피로 정제하여(2 mm SiO2, 다이클로로메탄/MeOH(19:1), EtOAc로 용리), 표제 화합물(11 mg, 22 mg)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 268.2 [MH+].
g) (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카복실산(실시예 134 f, 25 mg, 93.5 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 20.9 mg, 112 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(20 mg, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 400.2 [MH+].
실시예 135
5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
Figure pct00220
a) 3급-부틸 6-카바모일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트
Figure pct00221
실시예 127 c)에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3급-부톡시카보닐)-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복실산(CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 μmol)을 암모니아와 축합시켜, 표제 화합물(87 mg, 78%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 240.0 [M+].
b) 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00222
132 b)에 기술된 절차와 유사하게, 3급-부틸 6-카바모일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트(실시예 135 a, 65 mg, 270 μmol)를 탈보호하여, 표제 화합물(55 mg, 정량적)을 연황색 고체로서 수득하였다, LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 141.1023 [MH+].
c) 5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 18.6 mg, 106 μmol)을 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 135 b, 18.6 mg, 106 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(16 mg, 56%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 407.3 [MH+].
실시예 136
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00223
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 2,2,2-트라이플루오로-1-(피롤리딘-3-일)에탄올 하이드로클로라이드(대응 자유 염기의 CAN: 943906-23-8, 14.5 mg, 70.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(14 mg, 46%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 436.4 [MH+].
실시예 137
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00224
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 (3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(CAN 1260812-78-9, 17.4 mg, 84.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(11 mg, 36%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 436.4 [MH+].
실시예 138
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00225
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 40 mg, 141 μmol)을 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 1334147-81-7, 32.4 mg, 169 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(28 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 422.3 [MH+].
실시예 139
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온
Figure pct00226
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 40 mg, 141 μmol)을 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 848192-96-1, 30.0 mg, 169 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(32 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 408.3 [MH+].
실시예 140
(+)-(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00227
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 50 mg, 176 μmol)을 (2S)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 132 b, 39.7 mg, 176 μmol)와 반응시키고, 키랄 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(8 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다, LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 93%, 411.1854 [MH+].
실시예 141
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00228
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 20 mg, 85.7 μmol)을 2,2,2-트라이플루오로-1-(피롤리딘-3-일)에탄올 하이드로클로라이드(대응 자유 염기의 CAN: 943906-23-8, 21.2 mg, 103 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(16 mg, 49%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 385.3 [MH+].
실시예 142
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00229
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 20 mg, 85.7 μmol)을 (3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(CAN 1260812-78-9, 21.2 mg, 103 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(12 mg, 36%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 385.3 [MH+].
실시예 143
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온
Figure pct00230
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 20 mg, 85.7 μmol)을 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 1334147-81-7, 19.7 mg, 103 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(15 mg, 47%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 371.3 [MH+].
실시예 144
[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온
Figure pct00231
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 3 c, 20 mg, 85.7 μmol)을 3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(CAN 848192-96-1, 18.3 mg, 103 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(7 mg, 23%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 357.3 [MH+].
실시예 145
(6S)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
Figure pct00232
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 50 mg, 176 μmol)을 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 135 b, 37.3 mg, 211 μmol)와 반응시키고, 키랄 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 17%)을 무색 오일로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 407.3 [MH+].
실시예 146
[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온
Figure pct00233
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 30 mg, 106 μmol)을 (3aR,6aS)-헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 하이드로클로라이드(CAN 57710-36-8, 15.8 mg, 106 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(22 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 380.3 [MH+].
실시예 147
(2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00234
a) 메틸 5-브로모-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00235
리튬 2-메틸프로판-2-올레이트(4.17 mL, 9.18 mmol)를 주위 온도에서 DMF(6.67 mL) 중의 메틸 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-카복실레이트(CAN 1214353-79-3, 1 g, 3.99 mmol) 및 2-플루오로에탄올(CAN 371-62-0, 332 mg, 300 μL, 5.19 mmol)의 용액에 30분 내에 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 물(5 mL) 및 2N HCl(5mL)을 가했다. 이 혼합물을 얼음/염수(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래시-크로마토그래피로 정제하여(50 g SiO2, 120분 내에 헵탄/0-30% EtOAc), 표제 화합물(132 mg, 12%)을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 278.0 [MH+]
b) 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00236
실시예 1 a)에 기술된 절차와 유사하게, 팔라듐(II) 아세테이트, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 메틸 5-브로모-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실레이트(실시예 147 a, 130 mg, 467 μmol)를 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 66.6 mg, 514 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(73 mg, 54%)을 연황색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 291.1 [MH+].
c) 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산
Figure pct00237
테트라하이드로푸란(500 μL) 및 물(50.0 μL) 중의 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실레이트(실시예 147 b, 73 mg, 252 μmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(12.7 mg, 302 μmol)의 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여, 표적 화합물(69 mg, 정량적)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 277.1 [MH+].
d) (2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(실시예 147 c, 25 mg, 90.5 μmol)을 (S)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 20.3 mg, 109 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(16 mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 409.1304 [MH+].
실시예 148
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메탄온
Figure pct00238
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 (3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올(CAN 1268520-93-9, 8.87 mg, 84.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(11 mg, 42%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 372.2 [MH+].
실시예 149
[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)메탄온
Figure pct00239
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 3-플루오로-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 1427379-42-7, 10.6 mg, 84.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(6 mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 356.2 [MH+].
실시예 150
(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온
Figure pct00240
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 20 mg, 70.4 μmol)을 3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 936548-77-5, 12.8 mg, 84.4 μmol)와 반응시켜, 표제 화합물(8 mg, 30%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 382.3 [MH+].
실시예 151
(-)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드
Figure pct00241
a) 3급-부틸 4-폼일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 및 3급-부틸 4-에틸-2-폼일-4-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
-30℃에서 사이클로헥산(1.13 mL, 1.58 mmol) 중의 s-부틸리튬의 용액을 THF(9.6 mL) 중의 3급-부틸 5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트(CAN 1026796-26-8, 240 mg, 1.22 mmol)의 용액에 5분 내에 가했다. 5분 동안 교반한 후, DMF(177 mg, 188 μL, 2.43 mmol)를 가하고, -30℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/포화된 NH4Cl-용액(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC로 정제하여(2 mm SiO2, 헵탄/EtOAc(4:1), EtOAc로 용리), 표제 화합물(145 mg, 53%)을 무색 액체로서 수득하였다, MS (ESI) m/e = 126.1 [MH-Boc+].
b) 5-3급-부톡시카보닐-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복실산 및 1-3급-부톡시카보닐-4-에틸-4-메틸-피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00243
3급-부틸 4-폼일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 및 3급-부틸 4-에틸-2-폼일-4-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 151 a, 142 mg, 630 μmol)의 혼합물을 t-BuOH(3.69 mL) 및 2-메틸-2-부텐(1.99 mL)에 용해시켰다. 여기에 물(568 μL) 중의 나트륨 클로라이트(114 mg, 1.26 mmol) 및 나트륨 이수소 포스페이트 2수화물(151 mg, 1.26 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물(10 mL)에 용해시켰다. 2 N HCl을 적가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 얼음/염수/1 M NaOH(20 mL)에 붓고, tBuOMe(2 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 얼음물/1M HCl(20 mL)로 산성화시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜, 표제 화합물(155 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하였다.
c) 3급-부틸 4-카바모일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 및 3급-부틸 2-카바모일-4-에틸-4-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00244
실시예 127 c)에 기술된 절차와 유사하게, 5-3급-부톡시카보닐-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복실산 및 1-3급-부톡시카보닐-4-에틸-4-메틸-피롤리딘-2-카복실산(실시예 151 b, 152 mg, 630 μmol)의 혼합물을 암모니아와 축합시켜, 표제 화합물(118 mg, 78%)을 회백색 비결정질 고체로서 수득하였다, MS (EI): m/e = 141.1 [MH-Boc+].
d) 5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드 및 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00245
3급-부틸 4-카바모일-5-아자스파이로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 및 3급-부틸 2-카바모일-4-에틸-4-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 151 c, 115 mg, 479 μmol)의 혼합물을 다이옥산 중의 HCl의 4 M 용액(2.39 mL, 9.55 mmol)에 용해시키고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 표제 화합물(115 mg, 정량적)을 연황색 오일로서 수득하였다.
e) (-)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 80 mg, 281 μmol)을 5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드 및 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 151 d, 59.7 mg, 338 μmol)의 혼합물과 반응시키고, 분취용 키랄 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물(10 mg, 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 407.3 [MH+].
실시예 152
(+)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드
Figure pct00246
실시예 127 e)에 기술된 절차와 유사하게, 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산(실시예 1 b, 80 mg, 281 μmol)을 5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드 및 5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드 하이드로클로라이드(실시예 151 d, 59.7 mg, 338 μmol)의 혼합물과 반응시키고, 분취용 키랄 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물(22 mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (ESI): m/e = 407.3 [MH+].
실시예 153
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합은, 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을, 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기 수학식 1과 같이 계산하였다:
[수학식 1]
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다.
10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 넓은 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은, EC50이 0.5 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, EC50이 0.05 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 100배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 전술된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다.
Figure pct00247
Figure pct00248
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00249
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00250
성분들을 체질하고, 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00251
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조절하였다. 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    Figure pct00252
    I
    상기 식에서,
    R1은 사이클로알킬알콕시, 할로페닐, 테트라하이드로푸란일알콕시, 할로페닐알킬, 할로알킬옥시, 알킬설폰일, 테트라하이드로피란일알콕시 또는 할로겐이고;
    R2는 알킬, 피롤리딘일, 사이클로알킬, 할로아제티딘일, 할로알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알킬옥시, 할로사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬 또는 할로옥세탄일이고;
    R3 및 R4 중 하나는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 또는 하이드록시알킬이고, 나머지 하나는 알킬, 알킬옥시알킬, (할로아제티딘일)(사이클로알킬옥시)피리딘일카보닐옥시알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 페닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알킬아미노카보닐알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬알킬)알킬, (알킬옥사다이아졸릴)(사이클로알킬)알킬, 피리다진일알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬옥사다이아졸릴알킬, 알킬테트라졸릴알킬, 폼일, 페닐, 다이알킬피라졸릴, 알킬카보닐피페리딘일 또는 사이클로알킬알킬이거나;
    R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    이때 헤테로사이클릴은 6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵틸, 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 피페리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 이미다졸리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤릴, 2-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노닐, 5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥틸, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 티오모폴린일, 티아졸리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 아제티딘일, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥실, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸 또는 1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤릴이고;
    치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 옥소, 하이드록실, 카복실, 알킬카보닐아미노, 알킬옥시알킬, 하이드록시알킬, 아미노카보닐, 할로겐, 페닐알킬, 페닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬알킬, 페닐알콕시카보닐, 사이클로알킬, 할로하이드록시알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이되;
    단, R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 피페리딘일, 비치환된 티오모폴린일 또는 하이드록시알킬피롤리딘일은 형성하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬알콕시, 테트라하이드로푸란일알콕시, 알킬설폰일 또는 할로페닐알킬인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필메톡시, 테트라하이드로푸란일메톡시, 이소부틸설폰일 또는 플루오로페닐메틸인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로아제티딘일, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 다이플루오로아제티딘일, 사이클로프로필 또는 플루오로사이클로부틸인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 알킬이고, 나머지 하나가 알킬 또는 할로알킬사이클로알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 나머지 하나가 3급-부틸 또는 트라이플루오로메틸사이클로프로필인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고,
    이때 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 티아졸리딘일 또는 5-아자-스파이로[2.4]헵틸이고,
    치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노카보닐, 알콕시카보닐, 옥소 및 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고,
    이때 헤테로사이클릴은 옥사졸리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 티아졸리딘일 또는 5-아자-스파이로[2.4]헵틸이고,
    치환된 헤테로사이클릴은, 독립적으로 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로, 아미노카보닐, 3급-부톡시카보닐, 옥소 및 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 다이메틸옥사졸리딘일, 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, 트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1.]옥틸, (하이드록시메틸)(다이플루오로)피롤리딘일, 4-아자-스파이로[2.4]헵틸, (아미노카보닐)(다이플루오로)피롤리딘일, 2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, (아미노카보닐)(다이메틸)피롤리딘일, 5-아자-스파이로[3.4]옥틸, 다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 5-아자-스파이로[2.4]헵틸, 3급-부톡시카보닐-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데실, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘일, 아미노카보닐-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘일, (아미노카보닐)(메틸)(하이드록실)피롤리딘일 또는 (아미노카보닐)-5-아자-스파이로[2.4]헵틸을 형성하는, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-에틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 다이이소프로필아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-옥사-1-아자-스파이로[3.3]헵트-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 2-{[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-메틸-아미노}-2-메틸-프로필 에스터;
    5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
    {3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산 에틸 에스터;
    {3급-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-아미노}-아세트산;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-3급-부틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸카바모일메틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-다이메틸카바모일메틸-아마이드;
    4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이메틸-피페라진-2-온;
    4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3,3-다이에틸-피페라진-2-온;
    [5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 [(S)-2-사이클로프로필-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-에틸]-메틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 [사이클로프로필-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸]-메틸-아마이드;
    (+)-6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(3-메틸-1-피리다진-3-일-부틸)-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-카바모일메틸-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-옥사-5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-아마이드;
    N-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
    [5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (6-사이클로프로필메톡시-5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    (6-클로로-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-사이클로프로필-아마이드;
    6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-폼일-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-페닐-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 (1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    (R)-2-3급-부틸-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-메틸-이미다졸리딘-4-온;
    (4-아자-스파이로[2.4]헵트-4-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    3-{1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-온;
    (1S,4R)-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    ((1S,4S)-5-벤질-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-하이드록시-2,2-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-2-페닐-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터;
    (S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (2S,4S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(헥사하이드로푸로[2,3-c]피롤-5-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이옥소-2λ6-티아-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-(2-카바모일-에틸)-아마이드;
    (S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (S)-1-{5-사이클로프로필-6-[(R,S)-1-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-피리딘-2-카보닐}-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (S)-1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (+)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (2S,4S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3-하이드록시-1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(7-하이드록시-5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,5R)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-메탄온;
    (R)-1-[5-사이클로프로필-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
    4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드;
    1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-4-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티오모폴린-3-카복실산 아마이드;
    (+)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(5-옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일)-메탄온;
    (5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-메탄온;
    (5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 에틸 에스터;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피페라진-1-카복실산 벤질 에스터;
    3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산;
    1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (-)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    [5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(1,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-1-일)-메탄온;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (1S,4R)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (1R,4S)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1-옥소-1λ4-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (+)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    (R)-3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-5,5-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    3-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (2S,4R)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3-플루오로옥세탄-3-일)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
    (+)-(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
    [5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일]-[3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
    (6S)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드;
    [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온;
    (2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아마이드;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-[3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메탄온;
    [6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-피리딜]-(3-플루오로-3-메틸-아제티딘-1-일)메탄온;
    (3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일]메탄온;
    (-)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드; 및
    (+)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-4-카복스아마이드
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-피리딘-2-카복실산 3급-부틸-메틸-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 메틸-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필)-아마이드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피리딘-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일]-(4,4-다이메틸-옥사졸리딘-3-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((1S,5R)-1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (4-아자-스파이로[2.4]헵트-4-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1S,4S)-2-티아-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    (S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보닐]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복실산 아마이드;
    (5-아자-스파이로[3.4]옥트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-(1,1-다이플루오로-5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-메탄온;
    (5-아자-스파이로[2.4]헵트-5-일)-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일]-메탄온;
    1-[5-사이클로프로필-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-카보닐]-1,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-부틸 에스터;
    (-)-3-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보닐)-1,1-다이옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카복실산 아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (-)-3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
    3-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-플루오로사이클로부틸)피리딘-2-카보닐]-1,1-다이옥소-1,3-티아졸리딘-4-카복스아마이드; 및
    5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-카보닐]-5-아자스파이로[2.4]헵탄-6-카복스아마이드
    로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) NHR3R4, 아마이드 결합 형성 커플링제 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 B의 화합물을 화학식 R4-X의 화합물과 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는 방법:
    Figure pct00253
    A
    Figure pct00254
    B
    상기 식들에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 이탈 기이다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  21. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
KR1020157014988A 2012-12-07 2013-12-04 Cb2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아마이드 KR20150091080A (ko)

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