WO2016121959A1 - イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩 - Google Patents

イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩 Download PDF

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WO2016121959A1
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substituent
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hydrogen atom
substituent group
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賢 島村
中村　剛希
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富士フイルム株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an isoindoline compound and a novel isoindoline compound obtained by the method.
  • Isoindoline compounds are known to be useful as drug substances such as pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • galenoxacin mesylate hydrate is a compound having an isoindoline skeleton, and is used to treat pharyngeal or laryngitis, tonsillitis, acute bronchitis, pneumonia, secondary infection of chronic respiratory lesions, otitis media or sinusitis (Genenac (registered trademark) 200 mg package insert).
  • a compound having an isoindoline skeleton is synthesized from an N- (2-methoxy-6-methylbenzyl) amide compound in the presence of a palladium catalyst and an oxidizing agent.
  • a method is described.
  • Journal of the American Chemical Society, 2012, 134, 7-10 describes an isoindoline skeleton from an N- (4-bromo-2,6-dimethyl- ⁇ -methylbenzyl) amide compound in the presence of a palladium catalyst and an oxidizing agent.
  • a method of synthesizing a compound having is described.
  • the method for synthesizing a compound having an isoindoline skeleton described in each of the above documents has a problem that the yield is low.
  • An object of one embodiment of the present invention is to provide a more efficient method for producing an isoindoline compound or a salt thereof.
  • Another object of another embodiment of the present invention is to provide a novel isoindoline compound or a salt thereof obtained by this production method.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • (1) In the presence of a transition metal catalyst and a base, the general formula [1]: (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent group ⁇ ) A C 1-6 alkyl group optionally having one or more substituents, a C 2-6 alkenyl group optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and a substituent group ⁇ .
  • Ring A 1 has the general formula [2]: (In the formula, * indicates a bonding position, R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, one or more selected from a C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from a substituent group ⁇ , and a substituent group ⁇
  • An aryloxy group optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ and an aryl group optionally having substituents of R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and each is a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group and a substituent group ⁇ , one or more substituents optionally C 2-6 alkenyl group which may have a selected from substituent
  • ⁇ Substituent group ⁇ > A halogen atom, a cyano group, a nitro group, an oxo group, a hydroxyl group which may have a protecting group, an amino group which may have a protecting group, a carboxyl group which may have a protecting group, C 1 -6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group, an aryl group, C 1-6 alkoxy group, an acyl group, a heterocyclic Formula group CONR a R b (wherein R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group) Or NHCONR c R d (wherein R c and R d are the same or different and each represents a hydrogen atom,
  • a C 1-6 alkyl group optionally having to have the same meaning as ⁇ substituent groups described are selected from substituent group ⁇ one or more substituents optionally C 2-6 alkenyl group optionally having, which may have one or more substituents selected from the substituent group alpha C 2-6 alkynyl group or a substituent group a C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from ⁇ , R 1 and R 2 , R 2 and R 3 or R 3 and R 4 may be taken together to form a ring;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a protecting group, a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and a substituent group ⁇ .
  • R 12 is selected from a hydroxyl group which may have a protecting group, a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and a substituent group ⁇ .
  • Ring B is represented by the general formula [7]: (In the formula, * indicates a bonding position, R 13 represents a hydrogen atom, R 14 and R 15 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group and a substituent group ⁇ , a substituent C 2-6 alkenyl group optionally having one or more substituents selected from group ⁇ , C 2-6 alkynyl optionally having one or more substituents selected from substituent group ⁇ Group, a C 1-6 alkoxy group optionally having one or more substituents selected from substituent group ⁇ , and an aryl optionally having one or more substituents selected from substituent group ⁇ An aryloxy group which may have one or more
  • the production method of one embodiment of the present invention it is not necessary to use a compound with a risk of ignition under simple reaction conditions, and the target product can be obtained in a short process and in a good yield. Moreover, the compound represented by the general formula [1] as a raw material can be easily or inexpensively obtained.
  • the novel isoindoline compound or a salt thereof according to one embodiment of the present invention can be used as an intermediate for producing a pharmaceutical or agricultural chemical drug substance.
  • the production method according to an embodiment of the present invention includes a step of reacting a compound represented by the general formula [1] and a compound represented by the general formula [3] in the presence of a transition metal catalyst and a base. And a method for producing a compound represented by the general formula [4] or a salt thereof.
  • the novel isoindoline compound or a salt thereof according to an embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula [6] or a salt thereof, and the compound represented by the general formula [6] or a salt thereof is the present invention. It can manufacture with the manufacturing method which concerns on one Embodiment.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group is a direct group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl groups.
  • a chain or branched C 1-6 alkyl group is meant.
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups. means.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • C 3-8 cycloalkenyl group means a C 3-8 cycloalkenyl group such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl groups.
  • An aryl group means a phenyl or naphthyl group.
  • An aryloxy group means a phenyloxy or naphthyloxy group.
  • the Al C 1-6 alkyl group means a benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 2-phenylpropyl, Al C 1-6 alkyl group such as 3-phenylpropyl and naphthylmethyl groups.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear, cyclic or cyclic group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy and hexyloxy groups It means a branched C 1-6 alkyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • Al C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an al C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl groups.
  • the C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • a heterocyclic carbonyl group means a furoyl, thenoyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl or pyridinylcarbonyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, etc.) means the N-terminus derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl groups which may be protected.
  • amino acid glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, try
  • Acyl group means formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-6 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • An acyl C 1-6 alkyl group means an acyl C 1-6 alkyl group such as acetylmethyl, benzoylmethyl and 1-benzoylethyl groups.
  • acyloxy C 1-6 alkyl group means acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a benzoyloxy methyl and 1- acyloxy C 1-6 alkyl group such as (benzoyloxy) ethyl.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. Means a carbonyl group.
  • the al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl , Piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups, and the like means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring.
  • the monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means an oxygen atom as a hetero atom forming the ring such as oxetanyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, 1,3-dioxanyl and 1,4-dioxanyl groups.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing / oxygen containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as a hetero atom forming the ring such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, morpholinyl and oxazepanyl groups. Means a heterocyclic group.
  • a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is a heterocycle that forms the ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups.
  • Monocyclic heterocyclic group means monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrazolopyridinyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolyl
  • Bicyclic nitrogen containing only nitrogen atom as a hetero atom forming the ring such as nyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups Means a heterocyclic group.
  • Bicyclic oxygen-containing heterocyclic groups are 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodi It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as oxanyl and 1,4-benzodioxanyl group.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups. Means.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dioxoropyridyl, furopyridinyl, dihydrodio It means a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atoms forming the ring, such as a xinopyridyl and dihydropyridoxazinyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic groups include bicyclic inclusions containing nitrogen and sulfur atoms as the hetero atoms forming the ring, such as benzothiazolyl, benzisothiazolyl and benzothiadiazolyl groups. Nitrogen / sulfur heterocyclic group.
  • a bicyclic heterocyclic group is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the oxygen-containing heterocyclic group means a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group or a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group.
  • the sulfur-containing heterocyclic group means a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group or a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group.
  • Bridged heterocyclic groups form such rings as 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl and quinuclidinyl groups It means a bridged heterocyclic group which contains one or more nitrogen atoms as a hetero atom and may further contain one or more oxygen atoms or sulfur atoms.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group, a bicyclic heterocyclic group or a bridged heterocyclic group.
  • Divalent monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include aziridindiyl, azetidinediyl, pyrrolidinediyl, pyrrolinediyl, pyrrolediyl, piperidinediyl, tetrahydropyridinediyl, dihydropyridinediyl, pyridinediyl, homopiperidinediyl, octahydroazocindiyl , Imidazolidinediyl, imidazolinediyl, imidazolinediyl, pyrazolidinediyl, pyrazolinediyl, pyrazolediyl, piperazinediyl, pyrazinediyl, pyridazinediyl, pyrimidinediyl, homopiperazinediyl, triazolediyl and tetrazolediyl groups It means a divalent monocyclic nitrogen-containing heterocyclic
  • Divalent monocyclic oxygen-containing heterocyclic group forms the ring such as oxetanediyl, tetrahydrofurandiyl, furandiyl, tetrahydropyrandiyl, pyrandiyl, 1,3-dioxanediyl and 1,4-dioxanediyl groups
  • the divalent monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thiophenediyl group.
  • Divalent bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include indoline diyl, indole diyl, isoindoline diyl, isoindole diyl, benzimidazole diyl, indazole diyl, benzotriazole diyl, pyrazolopyridine diyl, quinoline diyl, tetrahydroquinoline As hetero atoms forming the ring such as diyl, tetrahydroisoquinolinediyl, isoquinolinediyl, quinolidinediyl, cinnolinediyl, phthalazinediyl, quinazolinediyl, dihydroquinoxalinediyl, quinoxalinediyl, naphthyridinediyl, purinediyl, pteridinediyl and quinuclidinediyl groups It means a divalent bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only atoms.
  • the divalent bicyclic oxygen-containing heterocyclic group includes 2,3-dihydrobenzofurandiyl, benzofurandyl, isobenzofurandyl, chromandiyl, chromendiyl, isochromandiyl, 1,3-benzodioxolediyl, 1
  • the divalent bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a divalent bicyclic ring containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as a 2,3-dihydrobenzothiophenediyl group and a benzothiophenediyl group.
  • the divalent nitrogen-containing heterocyclic group means a divalent monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a divalent bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the divalent oxygen-containing heterocyclic group means a divalent monocyclic oxygen-containing heterocyclic group or a divalent bicyclic oxygen-containing heterocyclic group.
  • the divalent sulfur-containing heterocyclic group means a divalent monocyclic sulfur-containing heterocyclic group or a divalent bicyclic sulfur-containing heterocyclic group.
  • An aromatic hydrocarbon ring means a benzene or naphthalene ring.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • the amino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group and a silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups. W. TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC. .).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, al C 1-6 alkoxy C 1- 6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group and tetrahydropyranyl group .
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons, INC.). Specifically, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkoxy C 1 Examples include a -6 alkyl group, an acyl C 1-6 alkyl group, an acyloxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group.
  • Aliphatic hydrocarbons mean pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane or ethylcyclohexane.
  • Halogenated hydrocarbons mean dichloromethane, chloroform or dichloroethane.
  • Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
  • Alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Glycols mean ethylene glycol, propylene glycol or diethylene glycol.
  • Ketones mean acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone or methyl isobutyl ketone.
  • Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone.
  • Nitriles mean acetonitrile or propionitrile.
  • the sulfoxide means dimethyl sulfoxide or sulfolane.
  • Aromatic hydrocarbons mean benzene, toluene or xylene.
  • Organic acid means formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid.
  • Inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, tripotassium phosphate, potassium acetate, fluorine It means cesium iodide, cesium pivalate or cesium carbonate.
  • Organic base means triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine or N-methylmorpholine .
  • a base means an inorganic base and an organic base.
  • Transition metal catalyst means a palladium catalyst or a nickel catalyst.
  • Palladium catalyst means palladium metal such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate and palladium (II) trimethylacetate; chloro (2- (dicyclohexylphosphino) -3 , 6-Dimethoxy-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl) (2- (2-aminoethyl) phenyl) palladium (II); tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II ) Dichloride
  • Nickel catalyst means an inorganic nickel salt such as nickel chloride or an organic nickel salt such as nickel (II) trifluoromethanesulfonate.
  • Phosphine oxides are trimethylphosphine oxide, triethylphosphine oxide, tripropylphosphine oxide, tributylphosphine oxide, methylethylpentylphosphine oxide, methylbenzylphenylphosphine oxide, tricyclohexylphosphine oxide, tribenzylphosphine oxide, triphenylphosphine oxide, Monodentate phosphine oxides such as tolyldiphenylphosphine oxide, tris (methoxyphenyl) phosphine oxide, tolylphosphine oxide, cyclohexyldiphenylphosphine oxide and dicyclohexylphenylphosphine oxide, or 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1 '-Binaphthyl-dioxide, 1,4-bisdiphe Bidentate phosphine oxides such as ruphosphin
  • the palladium coordination compound means a compound that can form a coordination bond to a palladium atom and has one or more atoms having coordination ability in one molecule.
  • the atoms having coordination ability include a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the palladium coordination compound include ethers, amides, ureas, sulfoxides, and carbonates.
  • Ethers mean ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, or the like.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and the like.
  • Ureas mean 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or N, N′-dimethylpropyleneurea.
  • the sulfoxides mean dimethyl sulfoxide or sulfolane.
  • Carbonate means ethylene carbonate or propylene carbonate.
  • Divalent copper salts include copper (II) chloride, copper (II) bromide, copper (II) acetate, copper (II) phosphate, copper (II) sulfate or copper (II) trifluoromethanesulfonate. means.
  • divalent zinc salt examples include zinc chloride (II), zinc bromide (II), zinc acetate (II), zinc phosphate (II), zinc sulfate (II), zinc trifluoromethanesulfonate (II) and the like. means.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [4] or [6] include commonly known salts of basic groups such as amino groups and acidic groups such as hydroxyl groups and carboxyl groups.
  • Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, etc.
  • salts in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • the R 2 have a hydrogen atom, one or more substituents selected from one or more optionally substituted C 1-6 alkyl group or a substituent group ⁇ selected from substituent group ⁇
  • An optionally substituted C 1-6 alkoxy group is preferred, and a hydrogen atom is more preferred.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 , R 2 and R 3 or R 3 and R 4 may be taken together to form a ring.
  • R 3 and R 4 together form a ring.
  • the ring formed by R 1 and R 2 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the ring formed by R 2 and R 3 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the ring formed by R 3 and R 4 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and is selected from the substituent group ⁇ . More preferred is a benzene ring which may have one or more substituents.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and more preferably a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ , and one or more substituents selected from substituent group ⁇ A C 1-6 alkyl group which may have a hydrogen atom is more preferable.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and more preferably a hydrogen atom.
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, one or more substituents selected from a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , or a substituent group ⁇ .
  • a C 1-6 alkoxy group which may have a group is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, one or more substituents selected from a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , or a substituent group ⁇ .
  • a C 1-6 alkoxy group is preferable have a group, hydrogen atom, one or more may have a substituent group C 1-6 alkyl group selected from halogen atom or a substituent group ⁇ More preferred.
  • the R 10 a hydrogen atom, a halogen atom, one or more substituents selected from one or more optionally substituted C 1-6 alkyl group or a substituent group ⁇ selected from substituent group ⁇
  • a C 1-6 alkoxy group which may have a group is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • R 7 and R 8 , R 8 and R 9 or R 9 and R 10 may be taken together to form a ring.
  • R 7 and R 8 together form a ring.
  • the ring formed by R 7 and R 8 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and selected from the substituent group ⁇ . More preferred is a benzene ring which may have one or more substituents.
  • the ring formed by R 8 and R 9 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the ring formed by R 9 and R 10 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • R 11 is preferably a hydrogen atom.
  • R 12 is preferably a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and has one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • An optional C 1-6 alkyl group is more preferable.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a halogen atom, one or more substituents selected from a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group ⁇ , or substituent group ⁇ .
  • a C 1-6 alkoxy group which may have a group is preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • R 15 represents a hydrogen atom, a halogen atom, one or more substituents selected from a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , or a substituent group ⁇ .
  • the C 1-6 alkoxy group which may have a group is preferable, and a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent group ⁇ is More preferred.
  • R 13 and R 14 , R 14 and R 15 or R 15 and R 16 may be taken together to form a ring.
  • R 13 and R 14 together form a ring.
  • the ring formed by R 13 and R 14 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from substituent group ⁇ , and selected from substituent group ⁇ . More preferred is a benzene ring which may have one or more substituents.
  • the ring formed by R 14 and R 15 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and is selected from the substituent group ⁇ . More preferred is a benzene ring which may have one or more substituents.
  • the ring formed by R 15 and R 16 together is preferably an aromatic hydrocarbon ring which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ , and is selected from the substituent group ⁇ . More preferred is a benzene ring which may have one or more substituents.
  • X 1 is preferably a bromine atom or an iodine atom, and more preferably an iodine atom.
  • X 2 is preferably an iodine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are one or more selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent group ⁇ . which may have a substituent C 1-6 alkoxy group
  • R 4 is one or more optionally substituted C 1-6 alkyl selected from hydrogen atom or a substituent group ⁇
  • R 3 and R 4 together form an aromatic hydrocarbon ring that may have one or more substituents selected from substituent group ⁇
  • R 5 is A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from a hydrogen atom or substituent group ⁇
  • R 6 is one or more substituents selected from hydrogen atom or substituent group ⁇ have a group is also a C 1-6 alkyl group
  • ring a 1 is the general formula [2a]: (In the formula, * represents a bonding position, R 7a represents a hydrogen atom, R 8a represents a hydrogen atom, and
  • R 9a is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are one or more selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent group ⁇ . which may have a substituent C 1-6 alkoxy group
  • R 4 is one or more optionally substituted C 1-6 alkyl selected from hydrogen atom or a substituent group ⁇
  • R 3 and R 4 together form an aromatic hydrocarbon ring that may have one or more substituents selected from substituent group ⁇
  • R 5 is A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from a hydrogen atom or substituent group ⁇
  • R 6 is one or more substituents selected from hydrogen atom or substituent group ⁇
  • R 11 is a hydrogen atom
  • a 2 represents the general formula [5a] (Wherein, *, R 7a, R 8a, R 9a and R 10a are the above-mentioned *
  • the compounds according to embodiments of the present invention include those isomers and also include solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , X 1 , X 2 , Ring A 1 and Ring A 2 are represented by General Formula [1], General Formula [3 ] Or the same meaning as R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , X 1 , X 2 , Ring A 1 and Ring A 2 described above in the definition of the general formula [4] Have
  • the compound represented by the general formula [4] is obtained by reacting the compound represented by the general formula [1] with the compound represented by the general formula [3] in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent. Can be manufactured.
  • Known examples of the compound represented by the general formula [3] include diiodomethane and bromoiodomethane.
  • the amount of the compound represented by the general formula [3] may be 1 to 5 times mol and preferably 1 to 3 times the mol of the compound represented by the general formula [1].
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, alcohols, and water, and these solvents may be used as a mixture.
  • aromatic hydrocarbons, ethers, esters or alcohols are preferable, and aromatic hydrocarbons or esters are more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 10 times (v / w) the compound represented by the general formula [1], and 1 to 5 times (v / w). The amount is preferably 1 to 3 times (v / w).
  • the transition metal catalyst is preferably a palladium catalyst, more preferably palladium (II) chloride, palladium (II) acetate or palladium (II) trimethyl acetate, and further preferably palladium (II) chloride or palladium (II) acetate.
  • the amount of the transition metal catalyst used may be 0.001 to 0.5 times mol, preferably 0.001 to 0.2 times mol, relative to the compound represented by the general formula [1]. 001 to 0.1 times mole is more preferable.
  • an inorganic base is preferable, and potassium carbonate is more preferable.
  • the amount of the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1 to 3 times mol, of the compound represented by the general formula [1].
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a phosphine oxide or a palladium coordination compound.
  • a phosphine oxide or a palladium-coordinating compound When the reaction is carried out in the presence of a phosphine oxide or a palladium-coordinating compound, the amount of the transition metal catalyst used can be reduced and the yield can be improved.
  • This reaction is more preferably performed in the presence of phosphine oxides.
  • phosphine oxides triphenylphosphine oxide, tributylphosphine oxide or 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl-dioxide is preferable, and triphenylphosphine oxide is more preferable.
  • the amount of the phosphine oxides used may be 0.1 to 2 times mol, preferably 0.1 to 1.5 times mol, preferably 0.1 to 1.5 times mol of the compound represented by the general formula [1]. A 1-fold mole is more preferred.
  • the palladium coordination compound diethylene glycol diethyl ether, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, sulfolane and propylene carbonate are preferable, and diethylene glycol diethyl ether and propylene carbonate are more preferable.
  • the amount of palladium coordination compound used may be 0.1 to 3 moles, preferably 0.3 to 2 moles, and preferably 0.5 to 2 moles relative to the compound represented by the general formula [1]. 1.5 times mole is more preferable.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a divalent copper salt or a divalent zinc salt.
  • a divalent copper salt or a divalent zinc salt When the reaction is carried out in the presence of a divalent copper salt or a divalent zinc salt, the reaction time can be shortened to 1/2 to 1/3 or the amount of catalyst can be reduced, thereby suppressing the formation of by-products. be able to.
  • the divalent copper salt copper (II) bromide or copper (II) acetate is preferred.
  • the amount of the divalent copper salt used may be 0.001 to 1 times mol, preferably 0.001 to 0.5 times mol, relative to the compound represented by the general formula [1]. 001 to 0.2 times mole is more preferable.
  • the divalent zinc salt zinc (II) bromide or zinc (II) acetate is preferred.
  • the amount of the divalent zinc salt used may be 0.1 to 2 times mol, preferably 0.3 to 1.5 times mol, relative to the compound represented by the general formula [1]. A molar ratio of 5 to 1 is more preferable.
  • an additive such as sodium iodide or potassium iodide can be further used.
  • the use of additives such as sodium iodide or potassium iodide can improve the reaction rate.
  • the reaction temperature may be 25 to 150 ° C., preferably 50 to 130 ° C.
  • the reaction time may be 5 minutes to 100 hours, preferably 5 minutes to 50 hours, and more preferably 5 minutes to 20 hours.
  • the hydroxyl group, amino group or carboxyl protecting group can be appropriately modified.
  • the compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography.
  • the compound obtained by the above production method may be used in the next reaction as it is without being isolated.
  • the compound obtained by the above production method may have a tautomer or an enantiomer.
  • the present invention includes those isomers. Also, when a crystalline polymorph, salt, hydrate or solvate is present, the present invention encompasses all crystalline forms, salts, hydrates or solvates.
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that the reaction time was 3 hours. From 750 mg of (R) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) -4-methoxypicolinamide obtained in (1), reddish brown As a result, 404 mg (yield 52%) of oily (R)-(5-bromo-1-methylisoindoline-2-yl) (4-methoxypyridin-2-yl) methanone was obtained. As a result of measuring 1 H-NMR, there were two kinds of stereoisomers, and the ratio was 65:35.
  • Example 19 (R) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) picolinamide (1.00 g), n-butyl acetate (2.62 mL), diiodomethane (2.63 g), potassium carbonate (1.36 g), triphenylphosphine oxide (916 mg), bromide Zinc (II) 369 mg and palladium acetate 36.8 mg were added, and the mixture was stirred at 125 ° C. for 8 hours. After cooling to 50 ° C., 50 mL of water and 50 mL of ethyl acetate were added and stirred for 5 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated.
  • Example 20 (R) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) picolinamide (1.00 g), n-butyl acetate 2.62 mL, diiodomethane 2.63 g, potassium carbonate 1.36 g, propylene carbonate 335 mg, copper bromide ( II) 146 mg and palladium acetate 73.6 mg were added, and it stirred at 125 degreeC for 4.5 hours. After cooling to 50 ° C., 50 mL of water and 50 mL of ethyl acetate were added and stirred for 5 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated.
  • Example 21 (R) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) picolinamide 1.00 g, n-butyl acetate 2.62 mL, diiodomethane 2.63 g, potassium carbonate 1.36 g, diethylene glycol dimethyl ether 440 mg, copper bromide ( II) 146 mg and palladium acetate 73.6 mg were added, and it stirred at 125 degreeC for 3.5 hours. After cooling to 50 ° C., 50 mL of water and 50 mL of ethyl acetate were added and stirred for 5 minutes. The insoluble material was removed by filtration, and the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution to obtain 140 g of a 2,4-dibromo-3-hydroxybenzoic acid ethyl ester solution. 34.9 g of the resulting solution was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 5.50 g of sodium chlorodifluoroacetate and 12 mL of N, N-dimethylformamide were added. This mixture was added dropwise at 95 ° C. to a suspension of N, N-dimethylformamide 12.5 mL of 4.99 g of potassium carbonate and stirred at the same temperature for 50 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 45 ° C., 10 mL of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • To the reaction mixture 2.5 mL of 25% aqueous sodium hydroxide was added and stirred for 30 minutes.
  • Ethyl acetate 15 mL, water 20 mL and 6 mol / L hydrochloric acid 37 mL were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • 25 mL of water a solution of sodium hydroxide 1.56 g in 10 mL of water and 10 mL of cyclohexane were added, and the aqueous layer was separated.
  • Galenoxacin can be produced by reacting the compound of Reference Example 3 with the compound of Reference Example 3.
  • the production method according to one embodiment of the present invention is useful as a method for producing an isoindoline compound or a salt thereof.
  • the novel isoindoline compound or a salt thereof according to another embodiment of the present invention is useful as an intermediate for producing a pharmaceutical or agrochemical drug substance.

Abstract

一般式［４］で表される化合物またはその塩の製造方法、および、新規なイソインドリン化合物またはその塩。一般式［４]中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、水素原子などを示し、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル基などを示し、環Ａ２は、一般式［５］で表される基などを表し、一般式［５］中、＊は結合位置を示し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、水素原子などを示し、Ｒ９は、水素原子またはハロゲン原子などを示す。

Description

イソインドリン化合物またはその塩の製造方法および新規イソインドリン化合物またはその塩
　本発明は、イソインドリン化合物の製造方法およびその方法で得られる新規なイソインドリン化合物に関する。
　イソインドリン化合物は、医薬品または農薬などの原薬として有用であることが知られている。
　例えば、メシル酸ガレノキサシン水和物は、イソインドリン骨格を有する化合物であり、咽頭または喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、慢性呼吸器病変の二次感染、中耳炎または副鼻腔炎の治療薬として有用である（ジェニナック（登録商標）錠２００ｍｇ添付文書）。
　Journal of the American Chemical Society,2012,134,3-6には、パラジウム触媒および酸化剤の存在下、Ｎ－（２－メトキシ－６－メチルベンジル）アミド化合物からイソインドリン骨格を有する化合物を合成する方法が記載されている。
　Journal of the American Chemical Society,2012,134,7-10には、パラジウム触媒および酸化剤の存在下、Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジメチル－α－メチルベンジル）アミド化合物からイソインドリン骨格を有する化合物を合成する方法が記載されている。
　上記の各文献に記載のイソインドリン骨格を有する化合物を合成する方法は、収率が低いという問題点があった。また、環化するために、予め原料のフェニル基の２位または６位に一つ以上のメチル基を導入しておく必要があり、工程数が多いという問題点があった。
　本発明の一実施形態は、イソインドリン化合物またはその塩のより効率的な製造方法を提供することを課題とする。また、本発明の他の実施形態は、この製造方法で得られる新規のイソインドリン化合物またはその塩を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記の製造方法により、イソインドリン化合物を効率よく製造できることを見出した。また、この方法で得られる新規なイソインドリン化合物を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、下記の実施態様を含む。
　（１）　遷移金属触媒および塩基の存在下、一般式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
環Ａ１は、一般式［２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 
（式中、＊は結合位置を示し、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよい。）で表される基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基または含硫黄複素環式基を示す。）で表される化合物と、
一般式［３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 
（式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｒ１１は、水素原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）で表される化合物と、を反応させる工程を含む、一般式［４］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 
（式中、環Ａ２は、一般式［５］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 
（式中、＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の一般式［２］における＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０と同じ意味を有する。）で表される基、二価の含窒素複素環式基、二価の含酸素複素環式基または二価の含硫黄複素環式基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の一般式［１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６と同じ意味を有し、Ｒ１１は、上記の一般式［３］におけるＲ１１と同様の意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アシル基、複素環式基、ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）またはＮＨＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）
　（２）　反応させる工程が、ホスフィンオキシド類またはパラジウム配位性化合物の存在下で行われる、（１）に記載の製造方法。
　（３）　反応させる工程が、二価の銅塩または二価の亜鉛塩の存在下で行われる、（１）または（２）に記載の製造方法。
　（４）　遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、（１）～（３）のいずれか一に記載の製造方法。
　（５）　一般式［６］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基（置換基群αは、上記（１）の項に記載の置換基群αと同じ意味を有する。以下同じ。）を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
Ｒ１１は、水素原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１２は、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
環Ｂは、一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 
（式中、＊は、結合位置を示し、
Ｒ１３は、水素原子を示し、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
Ｒ１６は、水素原子を示し、
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１４およびＲ１５またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、環を形成してもよい。）で表される基、二価の含酸素複素環式基または二価の含硫黄複素環式基を示す。）で表される化合物またはその塩。
　本発明の一実施形態に係る製造方法によれば、簡便な反応条件で、発火の危険性がある化合物を使用する必要がなく、目的物を短工程かつ良好な収率で得ることができる。また、原料である一般式［１］で表される化合物は容易または安価に入手することができる。
　本発明の一実施形態に係る新規なイソインドリン化合物またはその塩は、医薬または農薬の原薬の製造中間体として用いることができる。
　以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。
　本発明の実施形態に係る製造方法は、遷移金属触媒および塩基の存在下、一般式［１］で表される化合物と、一般式［３］で表される化合物と、を反応させる工程を含む、一般式［４］で表される化合物またはその塩の製造方法である。
　本発明の実施形態に係る新規なイソインドリン化合物またはその塩は、一般式［６］で表される化合物またはその塩であり、一般式［６］で表される化合物またはその塩は、本発明の一実施形態に係る製造方法により製造することができる。
　本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル基などのＣ３－８シクロアルケニル基を意味する。
　アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
　アリールオキシ基とは、フェニルオキシまたはナフチルオキシ基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシルＣ１－６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチルおよび１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ１－６アルキル基を意味する。
　アシルオキシＣ１－６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチルおよび１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
　単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３－ジオキサニルおよび１，４－ジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
　単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　含窒素複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基または二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　含酸素複素環式基とは、単環の含酸素複素環式基または二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　含硫黄複素環式基とは、単環の含硫黄複素環式基または二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　架橋式複素環式基とは、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびキヌクリジニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに、一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい架橋式複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式の複素環式基または架橋式複素環基を意味する。
　二価の単環の含窒素複素環式基とは、アジリジンジイル、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピロリンジイル、ピロールジイル、ピペリジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル、ジヒドロピリジンジイル、ピリジンジイル、ホモピペリジンジイル、オクタヒドロアゾシンジイル、イミダゾリジンジイル、イミダゾリンジイル、イミダゾールジイル、ピラゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾールジイル、ピペラジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ホモピペラジンジイル、トリアゾールジイルおよびテトラゾールジイル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二価の単環の含窒素複素環式基を意味する。
　二価の単環の含酸素複素環式基とは、オキセタンジイル、テトラヒドロフランジイル、フランジイル、テトラヒドロピランジイル、ピランジイル、１，３－ジオキサンジイルおよび１，４－ジオキサンジイル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二価の単環の含酸素複素環式基を意味する。
　二価の単環の含硫黄複素環式基とは、チオフェンジイル基を意味する。
　二価の二環式の含窒素複素環式基とは、インドリンジイル、インドールジイル、イソインドリンジイル、イソインドールジイル、ベンズイミダゾールジイル、インダゾールジイル、ベンゾトリアゾールジイル、ピラゾロピリジンジイル、キノリンジイル、テトラヒドロキノリンジイル、テトラヒドロイソキノリンジイル、イソキノリンジイル、キノリジンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、ジヒドロキノキサリンジイル、キノキサリンジイル、ナフチリジンジイル、プリンジイル、プテリジンジイルおよびキヌクリジンジイル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二価の二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二価の二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフランジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、クロマンジイル、クロメンジイル、イソクロマンジイル、１，３－ベンゾジオキソールジイル、１，３－ベンゾジオキサンジイルおよび１，４－ベンゾジオキサンジイル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二価の二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二価の二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾチオフェンジイルおよびベンゾチオフェンジイル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二価の二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二価の含窒素複素環式基とは、二価の単環の含窒素複素環式基または二価の二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二価の含酸素複素環式基とは、二価の単環の含酸素複素環式基または二価の二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二価の含硫黄複素環式基とは、二価の単環の含硫黄複素環式基または二価の二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　芳香族炭化水素環とは、ベンゼンまたはナフタレン環を意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　アミノ保護基とは、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基およびシリル基が挙げられる。
　ヒドロキシル保護基とは、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
　カルボキシル保護基とは、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシルＣ１－６アルキル基、アシルオキシＣ１－６アルキル基およびシリル基が挙げられる。
　脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
　ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
　エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
　アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールを意味する。
　グリコール類とは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
　ケトン類とは、アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
　エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンを意味する。
　ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
　スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
　芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
　有機酸とは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸またはトリフルオロ酢酸を意味する。
　無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウム、ピバル酸セシウムまたは炭酸セシウムを意味する。
　有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ－メチルモルホリンを意味する。
　塩基とは、無機塩基および有機塩基を意味する。
　遷移金属触媒とは、パラジウム触媒またはニッケル触媒などを意味する。
　パラジウム触媒とは、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムおよびトリメチル酢酸パラジウム（ＩＩ）などの有機パラジウム塩；クロロ（２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－（２－アミノエチル）フェニル）パラジウム（ＩＩ）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（Ｅ）－ジ（μ－アセタート）ビス（ｏ－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体；またはポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）などのポリマー担持有機パラジウム錯体などを意味する。
　ニッケル触媒とは、塩化ニッケルなどの無機ニッケル塩またはトリフルオロメタンスルホン酸ニッケル(ＩＩ)などの有機ニッケル塩などを意味する。
　ホスフィンオキシド類とは、トリメチルホスフィンオキシド、トリエチルホスフィンオキシド、トリプロピルホスフィンオキシド、トリブチルホスフィンオキシド、メチルエチルペンチルホスフィンオキシド、メチルベンジルフェニルホスフィンオキシド、トリシクロヘキシルホスフィンオキシド、トリベンジルホスフィンオキシド、トリフェニルホスフィンオキシド、トリルジフェニルホスフィンオキシド、トリス（メトキシフェニル）ホスフィンオキシド、トリトリルホスフィンオキシド、シクロヘキシルジフェニルホスフィンオキシドおよびジシクロヘキシルフェニルホスフィンオキシドなどの単座のホスフィンオキシド類または２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル－ジオキシド、１，４－ビスジフェニルホスフィノブタン－ジオキシド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジオキシドおよび４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン－ジオキシドなどの二座のホスフィンオキシド類を意味する。
　パラジウム配位性化合物とは、パラジウム原子に対して配位結合を形成することができ、配位能を持つ原子を１分子中に１以上有する化合物を意味する。配位能を持つ原子としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子などが挙げられる。パラジウム配位性化合物としては、エーテル類、アミド類、尿素類、スルホキシド類および炭酸エステル類などが挙げられる。
　エーテル類とは、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどを意味する。
　尿素類とは、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンまたはＮ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素などを意味する。
　スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどを意味する。
　炭酸エステル類とは、炭酸エチレンまたは炭酸プロピレンなどを意味する。
　二価の銅塩とは、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、リン酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などを意味する。
　二価の亜鉛塩とは、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）、リン酸亜鉛（ＩＩ）、硫酸亜鉛（ＩＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）などを意味する。
　一般式［４］または［６］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基ならびにヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
　塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
　酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　以下、既述の一般式[１]～一般式［７］において示される各置換基の好適な態様、一般式［１］で表される化合物、一般式［３］で表される化合物および一般式［４］で表される化合物の好適な態様について詳細に説明する。次いで、本実施形態の製造方法について詳細に説明する。なお、本実施形態の新規なイソインドリン化合物またはその塩である一般式［６］で表される化合物またはその塩は、一般式［４］で表される化合物またはその塩に包含される一態様である。
　Ｒ１としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ２としては、水素原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ３としては、水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ４としては、水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　別の態様において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成してもよい。環を形成するとき、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、環を形成することが好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましい。
　Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましい。
　Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。
　Ｒ５としては、水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ６としては、水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がより好ましい。
　Ｒ７としては、水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ８としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ９としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がより好ましい。
　Ｒ１０としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　別の態様において、Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよい。環を形成するとき、Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、環を形成することが好ましい。
　Ｒ７およびＲ８が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。
　Ｒ８およびＲ９が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましい。
　Ｒ９およびＲ１０が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましい。
　Ｒ１１としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ１２としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がより好ましい。
　Ｒ１４としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　Ｒ１５としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がより好ましい。
　別の態様において、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１４およびＲ１５またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、環を形成してもよい。環を形成するとき、Ｒ１３およびＲ１４が、一緒になって、環を形成することが好ましい。
　Ｒ１３およびＲ１４が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。
　Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。
　Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって形成する環としては、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環が好ましく、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいベンゼン環がより好ましい。
　Ｘ１としては、臭素原子またはヨウ素原子が好ましく、ヨウ素原子がより好ましい。
　Ｘ２としては、ヨウ素原子が好ましい。
　環Ａ１としては、一般式［２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 
（式中、＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、一般式［２］の定義において既述した＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０と同じ意味を有する。）で表される基が好ましい。
　環Ａ２としては、一般式［５］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 
（式中、＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の一般式［２］における＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０と同じ意味を有する。）で表される基が好ましい。
　環Ｂとしては、一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 
（式中、＊、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、一般式［７］の定義において既述した＊、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６と同じ意味を有する。）で表される基が好ましい。
　一般式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 
で表される化合物としては、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環を形成し、Ｒ５が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、環Ａ１が一般式［２ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 
（式中、＊は、結合位置を示し、Ｒ７ａは、水素原子を示し、Ｒ８ａは、水素原子を示し、Ｒ９ａは、水素原子、ハロゲン原子、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒ１０ａは、水素原子を示す。）で表される基である化合物が好ましい。
　Ｒ９ａとしては、水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましい。
　一般式［３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 
で表される化合物としては、Ｘ１がヨウ素原子であり、Ｘ２がヨウ素原子であり、Ｒ１１が水素原子である化合物が好ましい。
　一般式［４］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 
で表される化合物としては、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であるか、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環を形成し、Ｒ５が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６が水素原子または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１が水素原子であり、環Ａ２が一般式［５ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
（式中、＊、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、前記した＊、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａと同様の意味を有する。）で表される基である化合物が好ましい。
　Ｒ９ａの好ましい範囲は、前記したＲ９ａの好ましい範囲と同じである。
　一般式［１］で表される化合物、一般式［４］で表される化合物またはその塩、および、一般式［６］で表される化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、本発明の実施形態に係る化合物は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。
　次に、本発明の実施形態に係る製造方法について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、環Ａ１および環Ａ２は、一般式［１］、一般式［３］または一般式［４］の定義において既述したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、環Ａ１および環Ａ２と同じ意味を有する。）
　一般式［４］で表される化合物は、溶媒中、遷移金属触媒および塩基の存在下、一般式［１］で表される化合物を一般式［３］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
　一般式［３］で表される化合物としては、例えば、ジヨードメタンおよびブロモヨードメタンなどが知られている。
　一般式［３］で表される化合物の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、１～５倍モルであればよく、１～３倍モルが好ましい。
　溶媒としては、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類またはアルコール類が好ましく、芳香族炭化水素類またはエステル類がより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、１～１０倍量（ｖ／ｗ）であればよく、１～５倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１～３倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
　遷移金属触媒としては、パラジウム触媒が好ましく、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリメチル酢酸パラジウム（ＩＩ）がより好ましく、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）がさらに好ましい。
　遷移金属触媒の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、０．００１～０．５倍モルであればよく、０．００１～０．２倍モルが好ましく、０．００１～０．１倍モルがより好ましい。
　塩基としては、無機塩基が好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、１～１０倍モルであればよく、１～５倍モルが好ましく、１～３倍モルがより好ましい。
　この反応は、さらに、ホスフィンオキシド類またはパラジウム配位性化合物の存在下で行うことが好ましい。ホスフィンオキシド類またはパラジウム配位性化合物の存在下で反応を行うと、遷移金属触媒の使用量を低減させることができ、また、収率を向上させることができる。この反応は、ホスフィンオキシド類の存在下で行うことがより好ましい。
　ホスフィンオキシド類としては、トリフェニルホスフィンオキシド、トリブチルホスフィンオキシドまたは２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル－ジオキシドが好ましく、トリフェニルホスフィンオキシドがより好ましい。
　ホスフィンオキシド類の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、０．１～２倍モルであればよく、０．１～１．５倍モルが好ましく、０．１～１倍モルがより好ましい。
　パラジウム配位性化合物としては、ジエチレングリコールジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、スルホランおよび炭酸プロピレンが好ましく、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよび炭酸プロピレンがより好ましい。
　パラジウム配位性化合物の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、０．１～３倍モルであればよく、０．３～２倍モルが好ましく、０．５～１．５倍モルがより好ましい。
　この反応は、さらに、二価の銅塩または二価の亜鉛塩の存在下で行うことが好ましい。二価の銅塩または二価の亜鉛塩の存在下で反応を行うと、反応時間を１／２～１／３に短縮または触媒量を削減することができ、副生成物の生成を抑制することができる。
　二価の銅塩としては、臭化銅（ＩＩ）または酢酸銅（ＩＩ）が好ましい。
　二価の銅塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、０．００1～１倍モルであればよく、０．００１～０．５倍モルが好ましく、０．００１～０．２倍モルがより好ましい。
　二価の亜鉛塩としては、臭化亜鉛（ＩＩ）または酢酸亜鉛（ＩＩ）が好ましい。
　二価の亜鉛塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、０．１～２倍モルであればよく、０．３～１．５倍モルが好ましく、０．５～１倍モルがより好ましい。
　この反応は、さらに、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの添加剤を使用することができる。ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムなどの添加剤を使用すると、反応速度を向上させることができる。
　反応温度は、２５～１５０℃であればよく、５０～１３０℃が好ましい。
　反応時間は、５分間～１００時間であればよく、５分間～５０時間が好ましく、５分間～２０時間がより好ましい。
　上記の製造法において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基の保護基は、適宜組み替えることができる。
　上記の製造法によって得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
　上記の製造法によって得られる化合物には、互変異性体または鏡像異性体が存在する場合がある。本発明は、それらの異性体を包含する。
　また、結晶多形、塩、水和物または溶媒和物が存在する場合、本発明は、すべての結晶形、塩、水和物または溶媒和物を包含する。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。本発明の範囲は以下の実施例に制限されるものではなく、実施例に示す材料、試薬、物質量とその割合および操作などは本発明の趣旨から逸脱しない限り適宜変更することができる。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ユニバーサルカラム（シリカ）（YAMAZEN社）を用いた。溶離液における混合比は、容量比である。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　各実施例における略号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で４．５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６５０ｍｇ（収率６３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６６：３４であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.68-8.61(1H,m), 7.98-7.80(2H,m), 7.50-7.32(3H,m), 7.16(0.66H,d,J=7.2Hz), 7.05(0.34H,d,J=7.2Hz), 6.12(0.34H,q,J=6.3Hz), 5.58(0.66H,q,J=6.3Hz), 5.35(0.66H,d,J=15.9Hz), 5.07(0.34H,d,J=16.8Hz), 4.93(1H,m), 1.62(1.98H,d,J=6.3Hz), 1.17(1.02H,d,J=6.3Hz)
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で３時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６３４ｍｇ（収率６１％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 
　反応時間を８０分間とした以外は実施例２と同様にして、（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピコリンアミド７４２ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン５４７ｍｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６７：３３であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.70-8.60(1H,m), 7.96-7.80(2H,m), 7.43-7.15(4H,m), 6.11(0.33H,brq,J=6.6Hz), 5.64(0.67H,dq,J=1.2, 6.3Hz), 5.37(0.67H,brd,J=15.6Hz), 5.11(0.33H,d,J=16.5Hz), 4.97(0.33H,dd,J=0.9, 16.5Hz), 4.92(0.67H,d,J=15.6Hz), 1.65(2.01H,d,J=6.3Hz), 1.19(0.99H,d,J=6.6Hz)
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 
（１）
　ピコリン酸６．８３ｇの酢酸エチル１８５ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン１５．５ｍｌを加えた後、氷冷下でクロロギ酸エチル５．３０ｍＬを５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、（Ｒ）－１－（ｐ－トリル）エチルアミン５．００ｇを滴下し、室温（２５℃）まで昇温して１．５時間撹拌した。水１５０ｍＬを加え、室温（２５℃）で１０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の（Ｒ）－Ｎ－（１－（ｐ－トリル）エチル）ピコリンアミド８．００ｇ（収率９０％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.56-8.50(1H,m), 8.30(1H,brd,J=7.5Hz), 8.23-8.17(1H,m), 7.87-7.79(1H,m), 7.44-7.37(1H,m), 7.34-7.28(2H,m), 7.19-7.13(2H,m), 5.29(1H,dq,J=7.5, 6.9Hz), 2.32(3H,s), 1.61(3H,d,J=6.9Hz)
（２）
　反応時間を６５分間とした以外は実施例２と同様にして、（１）で得た（Ｒ）－Ｎ－（１－（ｐ－トリル）エチル）ピコリンアミド７８８ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（１，５－ジメチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン４９６ｍｇ（収率６０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６５：３５であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.69-8.61(1H,m), 7.94-7.78(2H,m), 7.43-7.36(1H,m), 7.20-6.95(3H,m), 6.04(0.35H,q,J=6.3Hz), 5.60(0.65H,q,J=6.3Hz), 5.31(0.65H,d,J=15.6Hz), 5.05(0.35H,d,J=16.5Hz), 4.93(0.35H,d,J=16.5Hz), 4.85(0.65H,d,J=15.6Hz), 2.38(1.05H,s), 2.35(1.95H,s), 1.63(1.95H,d,J=6.3Hz), 1.16(1.05H,d,J=6.3Hz)
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 
　反応時間を１０時間とした以外は実施例２と同様にして、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）ピコリンアミド８４１ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－メトキシ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン１０６ｍｇ（収率１２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６５：３５であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.68-8.61(1H,m), 7.96-7.79(2H,m), 7.43-7.35(1H,m), 7.18(0.65H,d,J=8.4Hz), 7.06(0.35H,d,J=8.4Hz), 6.90-6.75(1.35H,m), 6.75-6.70(0.65H,m), 6.02(0.35H,q,J=6.3Hz), 5.70(0.65H,q,J=6.3Hz), 5.34(0.65H,d,J=15.6Hz), 5.05(0.35H,d,J=16.5Hz), 4.93(0.35H,d,J=16.5Hz), 4.87(0.65H,d,J=15.6Hz), 3.83(1.05H,s), 3.80(1.95H,s), 1.62(1.95H,d,J=6.3Hz), 1.15(1.05H,d,J=6.3Hz)
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 
　反応時間を７時間とした以外は実施例２と同様にして、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピコリンアミド９０６ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］イソインドリン－２（３Ｈ）－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン５２０ｍｇ（収率５５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は７０：３０であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.74-8.65(1H,m), 8.01-7.94(1H,m), 7.93-7.73(4H,m), 7.61-7.37(3.3H,m), 7.31(0.7H,d,J=8.1Hz), 6.61(0.3H,dq,J=2.1, 6.3Hz), 6.18(0.7H,dq,J=2.1, 6.6Hz), 5.51(0.7H,dd,J=2.1, 15.5Hz), 5.25(0.3H,d,J=16.5Hz), 5.10(0.35H,dd,J=2.1, 16.5Hz), 5.06(0.7H,d,J=15.6Hz), 1.80(2.1H,d,J=6.6Hz), 1.42(0.9H,d,J=6.3Hz)
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 
（１）
　３－メチルピコリン酸４．７５ｇの酢酸エチル１１５ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン９．７０ｍＬを加えた後、氷冷下でクロロギ酸エチル３．３０ｍＬを５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン２．８０ｇを滴下し、室温（２５℃）まで昇温して１．５時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、室温（２５℃）で１０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状の（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピコリンアミド５．０３ｇ（収率９１％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.46(1H,brd,J=7.8Hz), 8.40-8.35(1H,m), 7.61-7.55(1H,m), 7.45-7.24(6H,m), 5.27(1H,dq,J=7.8, 6.9Hz), 2.74(3H,s), 1.61(3H,d,J=6.9Hz)
（２）
　反応時間を１時間とした以外は実施例２と同様にして、（１）で得た（Ｒ）－３－メチル－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピコリンアミド７８８ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（１－メチルイソインドリン－２－イル）（３－メチルピリジン－２－イル）メタノン４８０ｍｇ（収率５８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６３：３７であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51-8.42(1H,m), 7.65-7.57(1H,m), 7.36-7.21(4H,m), 7.15-7.07(1H,m), 5.59(0.63H,dq,J=1.8, 6.3Hz), 5.33(0.37H,dq,J=0.9, 6.3Hz), 5.15(0.37H,d,J=16.2Hz), 4.92(0.37H,dd,J=16.2Hz), 4.76(0.63H,dd,J=1.8, 14.7Hz), 4.49(0.63H,d,J=14.7Hz), 2.42(1.11H,s), 2.40(1.89H,s), 1.70(1.89H,d,J=6.3Hz), 1.10(1.11H,d,J=6.3Hz)
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
（１）
　４－メトキシピコリン酸４．８２ｇの酢酸エチル１０５ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン８．８０ｍＬを加えた後、氷冷下でクロロギ酸エチル３．００ｍＬを５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、（Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）エチルアミン２．８０ｇを滴下し、室温（２５℃）まで昇温して１．５時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、室温（２５℃）で１０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状の（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－メトキシピコリンアミド５．６３ｇ（収率８０％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.36-8.28(2H,m), 7.74-7.70(1H,m), 7.49-7.43(2H,m), 7.31-7.25(2H,m), 6.95-6.89(1H,m), 5.24(1H,dq,J=7.2, 6.9Hz), 3.90(3H,s), 1.60(3H,d,J=6.9Hz)
（２）
　反応時間を３時間とした以外は実施例２と同様にして、（１）で得た（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－メトキシピコリンアミド７５０ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノン４０４ｍｇ（収率５２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６５：３５であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.49-8.40(1H,m), 7.51-7.32(3H,m), 7.15(0.65H,d,J=8.1Hz), 7.04(0.35H,d,J=8.1Hz), 6.95-6.87(1H,m), 6.13(0.35H,q,J=6.3Hz), 5.56(0.65H,q,J=6.3Hz), 5.34(0.65H,d,J=15.9Hz), 5.05(0.35H,d,J=15.9Hz), 4.94(0.65H,d,J=15.9Hz), 4.93(0.35H,d,J=16.5Hz), 3.91(1.05H,s), 3.90(1.95H,s), 1.62(1.95H,d,J=6.3Hz), 1.18(1.05H,d,J=6.3Hz)
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
　反応時間を１５時間とした以外は実施例２と同様にして、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）－４－クロロピコリンアミド１．１５ｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（４－クロロピリジン－２－イル）メタノン６２３ｍｇ（収率５４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６５：３５であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.58-8.56(1H,m), 8.02-7.95(1H,m), 7.50-7.33(3H,m), 7.18-7.12(0.65H,m), 7.08-7.03(0.35H,m), 6.11(0.35H,q,J=6.3Hz), 5.56(0.65H,q,J=6.3Hz), 5.34(0.65H,d,J=16.2Hz), 5.07(0.35H,d,J=16.8Hz), 4.97(0.65H,d,J=16.2Hz), 4.92(0.35H,d,J=16.8Hz), 1.61(1.95H,d,J=6.3Hz), 1.21(1.05H,d,J=6.3Hz)
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 
（１）
　イソキノリン－１－カルボン酸４．７２ｇの酢酸エチル９０ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン７．６０ｍＬを加えた後、氷冷下でクロロギ酸エチル２．６０ｍＬを５分間かけて滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン２．２０ｇを滴下し、室温（２５℃）まで昇温して１．５時間撹拌した。水８０ｍＬを加え、室温（２５℃）で１０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体の（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）イソキノリン－１－カルボキサミド４．３８ｇ（収率８８％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：9.66-9.58(1H,m), 8.58(1H,brd,J=7.8Hz), 8.45-8.40(1H,m), 7.83-7.60(4H,m), 7.50-7.22(5H,m), 5.35(1H,dq,J=7.8, 6.9Hz), 1.66(3H,d,J=6.9Hz)
（２）
　反応時間を１時間とした以外は実施例２と同様にして、（１）で得た（Ｒ）－Ｎ－（１－フェニルエチル）イソキノリン－１－カルボキサミド９０６ｍｇから、赤褐色油状の（Ｒ）－イソキノリン－１－イル（１－メチルイソインドリン－２－イル）メタノン４５４ｍｇ（収率４８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲを測定した結果、２種類の立体異性体が存在し、その比は６３：３７であった。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60-8.53(1H,m), 8.22-8.16(1H,m), 7.93-7.86(1H,m), 7.78-7.68(2H,m), 7.68-7.58(1H,m), 7.40-7.20(3H,m), 7.10-7.04(1H,m), 5.73(0.63H,dq,J=2.0, 6.6Hz), 5.40(0.37H,q,J=6.3Hz), 5.28(0.37H,d,J=16.5Hz), 5.05(0.37H,d,J=16.5Hz), 4.79(0.63H,d,J=15.0Hz), 4.51(0.63H,d,J=15.0Hz), 1.80(1.89H,d,J=6.6Hz), 0.99 (1.11H,d,J=6.3Hz)
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
　反応時間を１３時間とした以外は実施例２と同様にして、Ｎ－ベンジルピコリンアミド６９６ｍｇから、赤褐色油状の（イソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン１８４ｍｇ（収率２５％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.69-8.64(1H,m), 8.02-7.96(1H,m), 7.88-7.80(1H,m), 7.43-7.20(5H,m), 5.25(2H,s), 5.07(2H,s)
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 
　反応時間を１時間とした以外は実施例２と同様にして、Ｎ－（２－フェニルプロパン－２－イル）ピコリンアミド７８８ｍｇから、赤褐色油状の（１，１－ジメチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン４８８ｍｇ（収率５９％）を得た。
　1H-NMR(CDCl3)δ値：8.65-8.60(1H,m), 7.87-7.71(2H,m), 7.40-7.11(5H,m), 5.06(2H,s), 1.91(6H,s)
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇ、キシレン２．６２ｍＬ、ブロモヨードメタン２．１７ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを耐圧容器に加え、密閉して１２５℃で１５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン４８９ｍｇ（収率４７％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび塩化パラジウム５８．１ｍｇを加え、１２５℃で３時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６７６ｍｇ（収率６５％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリノルマルブチルホスフィンオキシド７１５ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で４．５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６７６ｍｇ（収率６５％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル－ジオキシド１．０７ｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で３．５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６４５ｍｇ（収率６２％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇにキシレン２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で３時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６６６ｍｇ（収率６４％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇに酢酸ブチル２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で３時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６９７ｍｇ（収率６７％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇに酢酸ｎ－ブチル２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシド９１６ｍｇ、臭化亜鉛（ＩＩ）３６９ｍｇおよび酢酸パラジウム３６．８ｍｇを加え、１２５℃で８時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６８１ｍｇ（収率６６％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇに酢酸ｎ－ブチル２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、炭酸プロピレン３３５ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で４．５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン５２３ｍｇ（収率５０％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 
 
　（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－ブロモフェニル）エチル）ピコリンアミド１．００ｇに酢酸ｎ－ブチル２．６２ｍＬ、ジヨードメタン２．６３ｇ、炭酸カリウム１．３６ｇ、ジエチレングリコールジメチルエーテル４４０ｍｇ、臭化銅（ＩＩ）１４６ｍｇおよび酢酸パラジウム７３．６ｍｇを加え、１２５℃で３．５時間撹拌した。５０℃まで冷却した後、水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、５分間撹拌した。不溶物を濾去した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、赤褐色油状の（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン６１７ｍｇ（収率５９％）を得た。本実施例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例１で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
 
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 
　臭素３８．７ｇおよび酢酸エチル１００ｍＬの混合液に－２０℃でｔｅｒｔ－ブチルアミン３５．２ｇを滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に同温度でｍ－ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２０．０ｇを添加し，同温度で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬおよびトルエン４０ｍＬを加え、有機層を分取した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの溶液１４０ｇを得た。
　得られた溶液３４．９ｇを分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム５．５０ｇおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１２ｍＬを加えた。この混合物を炭酸カリウム４．９９ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１２．５ｍＬ懸濁液に９５℃で滴下し、同温度で５０分間撹拌した。反応混合物を４５℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、１時間撹拌した。反応混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬを加え、３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル１５ｍＬ，水２０ｍＬおよび６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３７ｍＬを加え、有機層を分取した。得られた有機層に水２５ｍＬ、水酸化ナトリウム１．５６ｇの水１０ｍＬ溶液およびシクロヘキサン１０ｍＬを加え、水層を分取した。得られた水層に水２５ｍＬ、シクロヘキサン５ｍＬ、トルエン２．５ｍＬおよび濃塩酸５ｍＬを加え、２０℃まで冷却した。固形物を濾取し、白色固体の２，４－ジブロモ－３－ジフルオロメトキシ安息香酸６．５４ｇを得た。
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 
　２，４－ジブロモ－３－ジフルオロメトキシ安息香酸５０ｇの酢酸エチル１７５ｍＬ溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬおよび塩化チオニル１８．１ｇを加え、１時間加熱還流した。酢酸エチル１２５ｍＬを除去した後、トリエチルアミン１６．１ｇおよびエチル　３，３－ジメチルアミノアクリラート２０．７ｇを室温で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、水１００ｍＬを加え、１０分間攪拌した。有機層を分離し、シクロプロピルアミン９．９ｇを加え、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物の溶媒を２－プロパノール２００ｍＬと置換し、冷却した。固形物を濾取し、エチル　３－シクロプロピルアミノ－２－（２，４－ジブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）－２－アクリラート５８．６ｇを得た。
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 
　エチル　３－シクロプロピルアミノ－２－（２，４－ジブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル）－２－アクリラート１００ｇのジメチルスルホキシド４００ｍＬ溶液に炭酸カリウム３４．３ｇを加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水８００ｍＬに加え、固形物を濾取し、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステル７８．３ｇを得た。
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 
 
　実施例２で得られた（Ｒ）－（５－ブロモ－１－メチルイソインドリン－２－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン５００ｍｇのエタノール７．９ｍＬ溶液に、水酸化ナトリウム３３４ｍｇを加え、７０℃で７時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル３０ｍＬおよび水３０ｍＬを加えて有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、赤褐色油状の（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン３４１ｍｇを得た。本参考例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、特開平１１－２６９１７９号公報の実施例７に記載の化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 
　窒素気流下、参考例４で得られた（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチルイソインドリン３４１ｍｇのジクロロメタン３．１６ｍＬ溶液に、トリエチルアミン０．２９ｍＬを加えた後、塩化トリチル５２８ｍｇを添加した。室温（２５℃）で２時間撹拌した後、酢酸エチル３０ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をイソプロピルアルコールで再結晶して、淡黄色固体の（Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－２－トリチルイソインドリン５７３ｍｇを得た。本参考例で得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、特開平１１－２６９１７９の実施例５に記載の化合物の１Ｈ－ＮＭＲと一致した。
　参考例３の化合物に参考例５の化合物を反応させることにより、ガレノキサシンを製造することができる。
　本発明の一実施形態の係る製造方法は、イソインドリン化合物またはその塩の製造方法として有用である。また、本発明の他の実施形態に係る新規のイソインドリン化合物またはその塩は、医薬または農薬の原薬の製造中間体として有用である。
　２０１５年１月３０日に出願された日本国特許出願２０１５－０１７０５６の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (5)

  1. 　遷移金属触媒および塩基の存在下、一般式［１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成してもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    環Ａ１は、一般式［２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    （式中、＊は結合位置を示し、
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
    Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよい。）で表される基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基または含硫黄複素環式基を示す。）で表される化合物と、
    一般式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     
    （式中、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｒ１１は、水素原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）で表される化合物と、を反応させる工程を含む、
    一般式［４］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     
    （式中、環Ａ２は、一般式［５］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     
    （式中、＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、前記一般式［２］における＊、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０と同じ意味を有する。）で表される基、二価の含窒素複素環式基、二価の含酸素複素環式基または二価の含硫黄複素環式基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記一般式［１］におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６と同じ意味を有し、Ｒ１１は、前記一般式［３］におけるＲ１１と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
    ＜置換基群α＞
    　ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アシル基、複素環式基、ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）またはＮＨＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）
  2. 　反応させる工程が、ホスフィンオキシド類またはパラジウム配位性化合物の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　反応させる工程が、二価の銅塩または二価の亜鉛塩の存在下で行われる、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　一般式［６］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、環を形成してもよく、
    Ｒ５は、水素原子、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    Ｒ１１は、水素原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ１２は、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基を示し、
    環Ｂは、一般式［７］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     
    （式中、＊は、結合位置を示し、
    Ｒ１３は、水素原子を示し、
    Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリール基または置換基群αから選ばれる１つ以上の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を示し、
    Ｒ１６は、水素原子を示し、
    Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１４およびＲ１５またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、環を形成してもよい。）で表される基、二価の含酸素複素環式基または二価の含硫黄複素環式基を示す。）で表される化合物またはその塩。
    ＜置換基群α＞
    　ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、保護基を有していてもよいヒドロキシル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、アシル基、複素環式基、ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）、ＮＨＣＯＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基またはＣ２－６アルキニル基を示す。）
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