KR20150076223A

KR20150076223A - 2-알킬 세펨 화합물을 위한 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150076223A
Application number: KR1020157013522A
Authority: KR
Inventors: 가츠키 요코; 신야 히사카와; 겐지 야마와키; 도시아키 아오키; 유타카 요코타; 마사토시 다케오; 미키토 아사이
Original assignee: 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2012-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2015-07-06
Also published as: RU2015120084A; CA2888543A1; US20150291619A1; CN104854113A; US9527866B2; JP2015535210A; EP2912040A1; WO2014069649A1; BR112015008905A2; AU2013339040A1; EP2912040A4

Abstract

본 발명은 항미생물 약물로서 유용한 2-알킬 세펨 화합물을 제조하기 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

2-알킬 세펨 화합물을 위한 중간체의 제조 방법 {PROCESSES FOR PRODUCTION OF INTERMEDIATES FOR 2-ALKYL CEPHEM COMPOUNDS}

본 발명은 항미생물 약물로서 유용한 2-알킬 세펨 화합물을 제조하기 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

오늘날, 각종 세펨 화합물은 항미생물 약물로서 개발되어 왔다. 이들 중에서도, 일부 2-알킬세펨 화합물은 보고되어 있으나 (특허문헌 1, 2 및 비특허문헌 1 내지 4), 그의 2-입체선택적 합성은 매우 곤란하였다. 따라서, 2-알킬세펨 화합물의 효율적인 입체선택적 제조 방법이 요구되어 왔다.

EP 0035357 A1 미국 특허 번호 3,487,079

Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol.31, 1482-1493 (1983) Journal of Medicinal Chemistry, vol.14, 420-425 (1971) International Journal of Peptide & Protein Research, vol. 10, 51-59 (1977) Tetrahedron Letter, vol.37, 1971-1974 (1996)

본 발명은 2-알킬 세펨 화합물의 합성을 위한 중간체의 제조 방법, 특히 2-메틸 세펨 화합물을 고 수율로 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 발명을 제공한다:

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

R^5A는 저급 알킬이고;

Y는 이탈기이고;

L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;

P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;

P²는 카르복시-보호기이다.

<화학식 I>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

2. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

R^5A는 저급 알킬이고;

Y는 이탈기이고;

L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;

P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;

P²는 카르복시-보호기이다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

파상선은 결합이 α-배위 및 β-배위의 혼합이라는 것을 의미하고;

기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.

3. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 얻고, 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 이성질체화시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서,

R^5A는 저급 알킬이고;

Y는 이탈기이고;

L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;

P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;

P²는 카르복시-보호기이다.

<화학식 I>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 V>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

4. 알데히드, 아민 및 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 XVI>

상기 식에서,

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고;

기타 기호는 상기 정의된 바와 같고;

파상선은 결합이 시스 또는 트랜스 배위 또는 그의 혼합이라는 것을 의미하되, 단, "-L-Y"는 -CH₂-O-C(=O)-CH₃이 아니다.

<화학식 XV>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

5. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 XVI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

6. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 III>

상기 식에서,

R^5A는 저급 알킬이고;

Y는 이탈기이고;

L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;

P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;

P²는 카르복시-보호기이다.

<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

7. 상기 6.에 있어서, 상기 1. 내지 3. 및 5. 중 하나 이상에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로부터의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

8. 상기 5.에 있어서, 알데히드, 아민 및 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는 방법에 의해 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 XVI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

<화학식 XV>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

9. 상기 1. 내지 3. 및 5. 내지 8. 중 어느 하나에 있어서, R^5A가 메틸인 방법.

10. 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, L이 -CH₂-인 방법.

11. 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, L이 단일 결합인 방법.

12. 상기 1. 내지 11. 중 어느 하나에 있어서, Y가 할로겐인 방법.

13. 상기 1. 내지 12. 중 어느 하나에 있어서, P¹이 아실인 방법.

14. 상기 1. 내지 13. 중 어느 하나에 있어서, P²가 임의로 치환된 아르알킬인 방법.

15. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 산과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 I-1>

상기 식에서,

R^5A는 저급 알킬이고;

Y는 이탈기이고;

P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;

P²는 카르복시-보호기이다.

<화학식 VI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

16. 상기 6.에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

<화학식 VII>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

17. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 IV>

상기 식에서,

기타 기호는 상기 정의된 바와 같되,

1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및

2) L이 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, Y가 아세틸인 것을 제외한다.

18. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,

1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및

19. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 III>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,

1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및

20. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 VII>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,

1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및

21. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염.

<화학식 XVI>

상기 식에서,

L은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;

Y는 할로겐이고;

R⁵는 수소이고;

파상선은 결합이 시스 또는 트랜스 배위 또는 그의 혼합이라는 것을 의미하고;

기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.

22. 상기 17. 내지 20. 중 어느 하나에 있어서, Y가 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시이고; L이 단일 결합이고; R^5A가 메틸인 화합물.

23. 상기 17. 내지 20. 중 어느 하나에 있어서, Y가 할로겐이고; L이 -CH₂-이고; R^5A가 메틸인 화합물.

24. 2-α-메틸-세펨 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 2-α-알킬-세펨 화합물을 2-β-알킬-세펨 화합물로 전환시키는 방법.

25. 하기 화학식 XVI-2의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.

<화학식 VXI-2>

26. 상기 25.에 있어서, 회절각 (2θ) = 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 10.2±0.2°, 14.7±0.2°, 15.8±0.2°, 17.4±0.2°, 21.1±0.2° 및 21.3±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.

27. 하기 화학식 II-3의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.

<화학식 II-3>

28. 상기 27.에 있어서, 회절각 (2θ) = 5.7±0.2°, 7.8±0.2°, 11.3±0.2°, 14.5±0.2°, 20.8±0.2° 및 21.6±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.

29. 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.

<화학식 III-2>

30. 상기 29.에 있어서, 회절각 (2θ) = 4.8±0.2°, 7.7±0.2°, 8.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 19.3±0.2° 및 20.2±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.

본 발명의 방법 및 중간체는 2-알킬 세펨 화합물의 산업적 제조로서 유용하다. 본 발명을 사용함으로써, 각종 2-알킬 세펨 화합물 또는 그의 유도체를, 예를 들어 짧은 단계로, 고 수율로, 고 순도로, 고 선택성으로 및/또는 온화한 조건하에서 효율적으로 및 편리하게 합성할 수 있다.

[도 1] 도 1은 실시예 7의 (2)에서 얻은 화합물 XVI-2의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다. 세로축은 강도 (cps)이고, 가로축은 2-세타 각도 (°)이다. 약 38도에서의 피크는 샘플 홀더로서 Al 피크이다.
[도 2] 도 2는 실시예 7의 (4)에서 얻은 화합물 II-3의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다. 세로축은 강도 (cps)이고, 가로축은 2-세타 각도 (°)이다. 약 38도에서의 피크는 샘플 홀더로서 Al 피크이다.
[도 3] 도 3은 실시예 7의 (7)에서 얻은 화합물 III-2의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다. 세로축은 강도 (cps)이고, 가로축은 2-세타 각도 (°)이다. 약 38도에서의 피크는 샘플 홀더로서 Al 피크이다.

본 명세서를 통하여 단수 형태 (예, "하나의"("a", "an", "the") 등; 그리고 기타 언어에서 해당 관사, 형용사 등)의 표현이 다른 의미로 명시하지 않는다면 그의 복수 형태의 개념을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 게다가, 본원에 사용된 용어는 다른 의미로 명시하지 않는다면 관련 기술분야에 일반적으로 사용된 의미로 사용되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 다른 의미로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 관련되어 있는 분야에서 관련 기술 분야에서 익숙한 자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 구체적으로 사용된 용어의 각각의 구체적인 정의는 하기에 기재한다.

본원에서 사용된 각각의 용어는 하기와 같이 단독으로 또는 다른 용어와 병용한 것을 의미한다.

"할로겐"으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이며, 보다 바람직하게는 염소이다.

"저급 알킬"로는 1-8개의 탄소, 바람직하게는 1-6개의 탄소, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소를 갖는 선형 또는 분지형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다. 메틸이 바람직하다.

"저급 알킬렌"으로는 1-8개의 탄소, 바람직하게는 1-6개의 탄소, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소를 갖는 선형 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌 등을 들 수있다.

"저급 알케닐렌"으로는 2-8개의 탄소, 바람직하게는 2-6개의 탄소, 보다 바람직하게는 2-4개의 탄소 및 임의의 위치에서 1개 이상의 이중 결합을 갖는 선형 알케닐렌, 예를 들어 비닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 프레닐렌, 부타디에닐렌, 펜테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥세닐렌, 헥사디에닐렌 등을 들 수 있다.

"저급 알키닐렌"으로는 2-8개의 탄소, 바람직하게는 2-6개의 탄소, 보다 바람직하게는 2-4개의 탄소 및 임의의 위치에서 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 알키닐렌, 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등을 들 수 있다.

"저급 알콕시"로는 1-8개의 탄소, 바람직하게는 1-6개의 탄소, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 이소헵틸옥시, 이소헵틸옥시, n-옥틸옥시, n-옥틸옥시 등을 들 수 있다.

"아르알킬"로는 상기 "아릴"로부터 선택된 기 1 내지 3개를 갖고, 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 또는 4개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개인 알킬, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 트리틸 등을 들 수 있다.

"헤테로아르알킬"로는 상기 "헤테로아릴"로부터 선택된 기 1 내지 3개를 갖고, 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 또는 4개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개를 갖는 알킬, 예를 들어 푸릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐에틸, 푸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 벤조티에닐메틸, 티아졸릴메틸 등을 들 수 있다.

"트리-저급 알킬실릴"의 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같으며, 예를 들어 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다.

"아실"로는 포르밀, 임의로 치환된 저급 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 메톡시에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐), 임의로 치환된 알케닐옥시카르보닐 (예, 알록, 신나밀옥시 카르보닐), 알콕시카르보닐아세틸 (예, 에톡시카르보닐메틸카르보닐), (저급)알콕시(저급)알킬카르보닐 (예, 메톡시에틸카르보닐), (저급)알킬카르바모일(저급)알킬카르보닐 (예, 메틸카르바모일에틸카르보닐), 임의로 치환된 아릴카르보닐 (예, 벤조일, 톨루오일), 임의로 치환된 시클로알킬옥시 카르보닐 (예, 시클로헥실옥시카르보닐), 임의로 치환된 아르알킬옥시 카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 임의로 치환된 헤테로아르알킬 카르보닐 (예, 티에닐메틸 카르보닐) 등을 들 수 있다. 아실로는 하기 언급된 화학식 P1-1의 기를 들 수 있다.

"아릴"로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 있으며, 페닐이 바람직하다.

"헤테로시클릭 기"로는 고리에 O, S 및 N으로부터 임의로 선택된 헤테로 원자 1종 이상을 갖는 헤테로시클릭 기를 들 수 있으며, 예를 들어 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐 등; 비시클릭 융합 헤테로시클릭 기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 디히드로벤조푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤조티에닐 등; 트리시클릭 융합 헤테로시클릭 기, 예컨대 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아디닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 디벤조푸릴, 이미다조퀴놀릴 등; 비-방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리딘, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사지닐, 헥사히드로아제피닐, 테트라히드로디아제피닐 등을 들 수 있다. 헤테로시클릭 기는 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.

카르복시 보호기는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에서 설명된다. 그의 예로는 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, t-부틸), (저급)알킬카르보닐옥시메틸 (예, 피발로일), 임의로 치환된 아르알킬 (예, 벤질, 벤즈히드릴, 펜에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질), 실릴 기 (t-부틸디메틸실릴, 디페닐(t-부틸)실릴) 등을 들 수 있다.

아미노-보호기는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에서 설명된다. 그의 예로는 프탈이미드, 아실 (포르밀, 임의로 치환된 알킬카르보닐 (클로로아세틸, 트리클로로아세틸 등), 저급 알콕시카르보닐 (부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시 카르보닐 등), 저급 알케닐옥시카르보닐 (알릴옥시카르보닐 (알록) 등), 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐(벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등), 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (티에닐메틸카르보닐 등)), 임의로 치환된 아랄카노일 (p-니트로벤조일 등), 임의로 치환된 아르알킬 (트리틸, 벤즈히드릴 (BH) 등), 임의로 치환된 아릴이미노 (N-벤질리덴, N-살리실리덴, N-2-메톡시벤질리덴 등), 임의로 치환된 저급 알킬이미노 (N-이소프로필리덴 등) 트리-저급 알킬실릴 (트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등) 등을 들 수 있다.

히드록시-보호기는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에서 설명된다. 그의 예로는 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 C1-C4 알콕시카르보닐 (예, t-부틸옥시카르보닐), 할로겐화 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 할로겐화 (C1-C3) 알콕시카르보닐 (예, 2-요오도에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐), 아릴-(저급) 알콕시카르보닐, 예컨대 벤젠 고리에 치환기(들)를 임의로 갖는 페닐-(C1-C4) 알콕시카르보닐 (벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐), p-메톡시벤질 (PMB), 트리-저급 알킬실릴, 예컨대 트리-(C1-C4) 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 치환된 메틸, 예컨대 C1-C4 알콕시메틸 (예, 메톡시메틸), C1-C4 알콕시-(C1-C4) 알콕시메틸 (예, 2-메톡시에톡시메틸), C1-C4 알킬티오메틸 (예, 메틸티오메틸), 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.

염으로는 예를 들어 알칼리 금속 (예, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속 (예, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기 (예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산으로 형성된 염, 또는 무기 산 (예, 염산, 황산, 질산, 카르본산, 브롬화수소산, 인산, 요오드화수소산 등) 및 유기 산 (예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로 형성된 염, 특히 염산, 황산, 인산, 타르타르산, 메탄술폰산으로 형성된 염을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 형성될 수 있다. 이들 염은 용매화물, 예컨대 수화물 및 알콜레이트일 수 있다.

이탈기로는 할로겐 (Cl, Br, I, F), 아세톡시, 치환된 술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 임의로 치환된 벤젠술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시), 트리플루오로메탄술포닐옥시) 등을 들 수 있다. 할로겐 (Cl, Br, I), 아세톡시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시가 바람직하다. 할로겐 (Cl, Br, I), 아세톡시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시가 보다 바람직하다.

본 발명의 중간체는 필요할 경우 아미노-보호기 및/또는 카르복시-보호기의 탈보호와 함께 세펨 골격의 3-, 4- 및/또는 7-위치에서 각각의 측쇄 모이어티를 형성하기 위한 각종 물질과 반응하여 각종 2-알킬 세펨 화합물을 얻을 수 있다.

P¹이 아실인 경우, 하기 화학식에 의하여 나타낸 기가 바람직하다:

<화학식 P1-1>

상기 식에서,

R¹은 임의로 치환된 카르보시클릭 기, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시이고;

R^2A 및 R^2B에 관하여,

a) R^2A는 수소, 임의로 치환된 아미노, -SO₃H, 임의로 치환된 아미노 술포닐, 카르복실, 임의로 치환된 (저급 알킬)옥시카르보닐, 임의로 치환된 카르바모일, 히드록실 또는 치환된 카르보닐옥시이고; R^2B는 수소이되, 단, R^2A 및 R^2B는 동시에 수소가 아니어야 하거나 또는

b) R^2A 및 R^2B는 함께, 임의로 치환된 메틸리덴 또는 임의로 치환된 히드록시이미노를 형성한다.

R¹의 "임의로 치환된 카르보시클릭 기", "임의로 치환된 아릴옥시", "임의로 치환된 헤테로아릴옥시" 또는 "임의로 치환된 헤테로시클릭 기"의 예로는 각각 히드록실 및/또는 할로겐으로 임의로 치환된, 페닐, 아미노티아졸, 아미노티아디아졸, 티오펜, 푸란, 벤조티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 아미노피리딘, 펜옥시, 피리딜옥시 등을 들 수 있다. 바람직한 예로는 하기를 들 수 있다:

R^2A의 예로는 수소, 임의로 치환된 아미노, -COOH, -SO₃H, 임의로 치환된 아미노술포닐, 카르복실, 임의로 치환된 카르바모일, 히드록실, 치환된 카르보닐옥시 등을 들 수 있다.

상기 식 P1-1의 기에서, R^2B는 수소이고, R^2A는 하기 기인 것이 바람직하다:

1) 하기 제시된 치환된 아미노 기:

2) 하기 제시된 치환된 아미노술포닐 기:

상기 식에서, 고리 B는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 나타낸다;

3) 하기 제시된 치환된 카르바모일 기:

상기 식에서, 고리 B는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 나타낸다; 또는

4) 하기 제시된 치환된 카르보닐옥시:

상기 식에서, 고리 B는 임의로 치환된 것을 나타낸다.

별법으로, R^2A 및 R^2B는 함께, 하기 제시된 치환된 메틸리덴 기를 형성할 수 있다:

상기 식에서, R⁹는 임의로 치환된 저급 알킬이다. 하기 제시된 기가 바람직하다:

또한, R^2A 및 R^2B는 함께, 하기 제시된 임의로 치환된 히드록시이미노를 나타낼 수 있다:

상기 식에서, R⁹는 상기 정의된 바와 같다. 하기 제시된 기가 바람직하다:

상기 식에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실 기, 카르복실 기, 임의로 치환된 저급 알킬 기, 임의로 치환된 카르보시클릭 기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이거나 또는

R⁷ 및 R⁸은 이웃하는 원자와 함께, 임의로 치환된 카르보시클릭 기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;

Q는 단일 결합, 임의로 치환된 카르보시클릭 기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기이고;

m은 0 내지 3의 정수이다.

"R⁷ 및 R⁸"의 예로는 수소, 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르복시, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-카르복시벤질, 3,4-디히드록시벤질, 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 들 수 있다.

(R⁷, R⁸)의 바람직한 조합으로는 (수소, 수소), (메틸, 수소), (수소, 메틸), (메틸, 메틸), (에틸, 수소), (수소, 에틸), (에틸, 에틸), (페닐, 수소), (수소, 페닐), (디히드록시페닐, 수소), (수소, 디히드록시페닐), (카르복시메틸, 수소), (수소, 카르복시메틸), (카르복시에틸, 수소), (수소, 카르복시에틸), (히드록시에틸, 수소), (수소, 히드록실에틸), (카르바모일메틸, 수소), (수소, 카르바모일메틸), (트리플루오로메틸, 수소), (카르복시, 수소), (카르바모일에틸, 수소), (벤질, 수소), (디히드록시벤질, 수소) 등을 들 수 있다. (R⁷, R⁸)의 보다 바람직한 조합은 (메틸, 메틸), (수소, 카르복시메틸) 및 (카르복시에틸, 수소)를 들 수 있다.

상기 치환된 히드록시이미노의 바람직한 예로는 하기 제시된 기를 들 수 있다:

상기 치환된 히드록시이미노의 보다 바람직한 예로는 하기 제시된 기를 들 수 있다.

"R⁷ 및 R⁸은 이웃하는 원자와 함께, 임의로 치환된 카르보시클릭 기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있다"의 경우에서, R⁷ 및 R⁸은 치환기 알파로부터 선택된 기로 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클, 시클로알칸 또는 시클로알켄을 형성할 수 있다:

상기 식에서, 각각의 기호는 정의된 바와 같다.

예를 들어 상기 식에서 모이어티

는 하기 제시된 것을 들 수 있다:

상기 식에서, 각각의 고리는 치환기 알파로부터 선택된 기로 임의로 치환된다.

"Q"의 예로는 단일 결합, 페닐, 피리딜 등을 들 수 있다. 단일 결합이 특히 바람직하다.

"m"은 바람직하게는 0 또는 1이고, 0이 특히 바람직하다.

상기 실시양태의 바람직한 예로는 하기를 들 수 있다:

P¹의 보다 바람직한 예로는 하기 화학식에 의하여 나타낸 기를 들 수 있다:

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

화합물 XVI-2, 화합물 II-3 및 화합물 III-2의 결정은 분말 X선 회절 분석에 의하여 얻은 그의 주요 또는 특징적 피크에 의하여 확인될 수 있다. 이들 결정은 용매화물, 예컨대 수화물 또는 알콜레이트일 수 있다. 이들 결정을 분리하여 사용함으로서, 2-알킬 세펨의 합성은 보다 효율적으로 실시될 수 있다.

본 발명의 결정을 분말 X선 회절 분석에 의하여 측정할 경우, 측정 장치 또는 측정 조건에 의존하여 어느 정도까지는 피크에 측정 오차가 발생할 수 있다. 구체적으로, 예를 들어 약 ±0.2의 측정 오차가 2θ의 값으로 발생할 수 있다. 매우 높은 정밀 장치를 사용할 때조차 약 ±0.1의 측정 오차가 발생할 수 있다. 그러므로, 각각의 결정 구조를 확인하는데 있어서 측정 오차를 고려하여야만 한다.

본 발명의 결정은 우수한 안정성, 우수한 취급 및/또는 높은 순도를 갖는다.

본 발명의 방법을 하기에 설명한다.

<반응식 1>

상기 반응식에서, P¹은 아미노-보호기이고; P²는 카르복시-보호기이고; P³은 히드록실-보호기이고; Y는 이탈기 (예, 할로겐 (Cl, Br, I, F), 아세톡시, 치환된 술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 임의로 치환된 벤젠술포닐옥시 (벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등), 트리플루오로메탄술포닐옥시) 등)이고; R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고; 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.

단계 1

화합물 (VIII)의 4-카르복실 기를 통상의 방법에 의해 카르복실-보호기로 보호하여 화합물 (IX)을 얻는다. 카르복실-보호기의 예로는 디페닐 메틸, p-메톡시벤질 등을 들 수 있다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 및 그의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 약 -60℃ 내지 60℃ 범위내이다. 반응 시간은 사용되는 시약, 용매 또는 반응 온도에 따라 변경될 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 24 시간이다.

아미노-보호기의 예로는 프탈이미드, 아실 (포르밀, 임의로 치환된 알킬카르보닐 (클로로아세틸, 트리클로로아세틸 등), 저급 알콕시카르보닐 (부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시 카르보닐 등), 저급 알케닐옥시카르보닐 (알릴옥시카르보닐 (알록) 등), 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐(벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등), 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (티에닐메틸카르보닐 등)), 임의로 치환된 아랄카노일 (p-니트로벤조일 등), 임의로 치환된 아르알킬 (트리틸, 벤즈히드릴 (BH) 등), 임의로 치환된 아릴이미노 (N-벤질리덴, N-살리실리덴, N-2-메톡시벤질리덴 등), 임의로 치환된 저급 알킬이미노 (N-이소프로필리덴 등), 트리-저급 알킬실릴 (트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아미노-보호기는 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (티에닐메틸카르보닐 등), 저급 알콕시카르보닐 (부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시 카르보닐 등), 임의로 치환된 아르알킬 (트리틸, 벤즈히드릴 (BH) 등), 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리-저급 알킬실릴 (트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등)을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (티에닐메틸카르보닐 등)이다.

히드록시-보호기의 예로는 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 C1-C4 알콕시카르보닐 (예, t-부틸옥시카르보닐), 할로겐화 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 할로겐화 (C1-C3) 알콕시카르보닐 (예, 2-요오도에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐), 아릴-(저급) 알콕시카르보닐, 예컨대 벤젠 고리에 치환기(들)를 임의로 갖는 페닐-(C1-C4) 알콕시카르보닐 (벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐), p-메톡시벤질 (PMB), 트리-저급 알킬실릴, 예컨대 트리-(C1-C4) 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 치환된 메틸, 예컨대 C1-C4 알콕시메틸 (예, 메톡시메틸), C1-C4 알콕시-(C1-C4) 알콕시메틸 (예, 2-메톡시에톡시메틸), C1-C4 알킬티오메틸 (예, 메틸티오메틸), 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.

단계 2

화합물 (X)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산, 과산화수소)를 사용하여 화합물 (IX)의 산화 반응을 실시하여 얻는다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물, 및 이들 용매 중 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소)가 용매로서 사용된다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -50℃ 내지 0℃ 범위내이다.

반응 시간은 사용되는 시약, 용매 또는 반응 온도에 따라 변경될 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 24 시간 동안 실시된다.

단계 3

화합물 (X)을 알데히드 (즉, R⁵CHO) 및 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 화합물 (XI)을 얻는다.

알데히드로는 예를 들어 포름알데히드 및 저급 알킬 알데히드 (예, 아세트알데히드, 프로피온알데히드)를 들 수 있다. 알데히드는 화합물 (X) 1 몰에 대하여 일반적으로 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다.

1급 또는 2급 아민으로는 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민 및 디에틸아민을 들 수 있다. 그의 염을 포함한 1급 또는 2급 아민은 화합물 (X) 1 몰에 대하여 일반적으로 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 80℃ 범위내이다.

반응 시간은 사용되는 시약, 용매 또는 반응 온도에 따라 변경될 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 24 시간이다.

단계 4

화합물 (XI)을 환원제 (예, 아연, 구리, 그의 혼합물) 및 산 (예, 염산, 아세트산, 포름산)과 반응시켜 화합물 (VI)을 얻는다.

아연은 화합물 (XI) 1 몰에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다. 산 (예, 염산, 아세트산, 포름산)은 화합물 (XI) 1 몰에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 산 (예, 염산, 아세트산, 포름산), 디메틸술폭시드, 물 및 그의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 약 -20℃ 내지 60℃ 범위내이다.

단계 5

화합물 (VI)을 산 (예, 할로겐화수소산, 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산)과 반응시켜 화합물 (I-1)을 얻는다.

바람직하게는, 산은 염산 또는 브롬화수소산이다.

산은 화합물 (VI) 1 몰에 대하여 일반적으로 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물, 및 이들 용매 중 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 디옥산이 용매로서 사용된다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 내지 30℃ 범위내이다.

<반응식 2>

상기 반응식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.

단계 6

화합물 (I)을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산, 과산화수소)와 반응시켜 술폭시드 화합물의 입체이성질체 혼합물인 화합물 (IV)을 얻는다.

바람직하게는, 산화제는 m-클로로퍼벤조산이다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -60℃ 내지 -20℃ 범위내이다.

상기 반응식 2에서, 하기 화학식 IV는 하기 화학식 II의 구조 (R^5A에서 β-배위) 또는 하기 화학식 II'의 구조 (R^5A에서 α-배위) 또는 그의 혼합물을 포함한다:

<화학식 IV>

<화학식 II>

<화학식 II'>

단계 7

화학식 IV의 술폭시드 화합물의 입체이성질체 혼합물을 염기 (예, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 디이소프로필에틸아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린)와 반응시켜 주요 생성물로서 단일 입체이성질체 술폭시드 화합물 (II)을 얻는다. 이러한 반응에 의하여 2-α-알킬 세펨 화합물은 2-β-알킬 세펨 화합물 (II)로 전환될 수 있다.

바람직하게는, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물, 및 이들 용매 중 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 아세톤, MeCN, EtOAc, THF, 디옥산, MeOH, CH₂Cl₂, CHCl₃ 또는 EtOH를 용매로서 사용한다. 보다 바람직하게는, 아세톤을 용매로서 사용한다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 30℃ 범위내이다.

보다 바람직하게는, 얻은 화합물 (II)은 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제되어 화합물 (II)을 더 높은 순도로 얻을 수 있다.

단계 8

화합물 (I)을 산화제와 반응시켜 주생성물로서 술폭시드 화합물 (V)을 얻는다. 화합물 (V)은 분리되거나 또는 분리되지 않은채 그 다음 단계 9에 사용될 수 있다.

산화제는 바람직하게는 퍼옥시산 (예, 메타-클로로 퍼옥시벤조산, 퍼옥시아세트산, 퍼포름산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드), 보다 바람직하게는 후반응 처리에서 물로 세척할 수 있는 퍼옥시산 (예, 퍼옥시아세트산, 퍼포름산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드)이다. 산화제는 일반적으로 화합물 (I) 1 몰당 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다. 반응 용매로는 예를 들어 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)를 들 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소)를 용매로서 사용한다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 20℃, 보다 바람직하게는 약 -10℃ 내지 10℃ 범위내이다.

켄칭 및 후반응 처리는 산화 반응의 통상의 방법에 의해 실시될 수 있으며, 세척을 위한 용매는 바람직하게는 물 또는 염수이다.

단계 9

단계 8에 의하여 얻은 화합물 (V)을 염기 (예, 트리에틸아민, 아세트산나트륨, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올 아민, 에틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨)와 반응시켜 단일 입체이성질체 술폭시드 화합물 (II)을 얻는다. 바람직하게는 염기는 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨이며, 보다 바람직하게는 염기는 아세트산나트륨이다.

반응 용매로는 예를 들어 물, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 니트릴 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 반응 용매는 아세토니트릴 및 물의 혼합물이다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃ 범위내이다.

반응 시간은 사용되는 시약, 용매 또는 반응 온도에 따라 변경될 수 있으나, 일반적으로 0.5 내지 24 시간이다. 바람직하게는, 반응은 20℃ 내지 40℃에서 0.5 내지 4 시간 동안 실시한 후, 0℃ 내지 10℃로 18 내지 24 시간 동안 냉각시킨다. 반응 pH는 바람직하게는 5 내지 8이다.

단계 10

화합물 (II)을 환원제 (예, 삼염화인, 삼브롬화인)와 반응시켜 화합물 (III)을 얻는다.

환원제 (예, 삼염화인, 삼브롬화인)는 화합물 (II) 1 몰당 일반적으로 약 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 30 몰의 양으로 사용된다.

반응 용매로는 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)를 들 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -60℃ 내지 0℃ 범위내이다.

단계 11

화합물 (VII)은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에 기재된 통상의 방법에 의해 화합물 (III)의 7-아미노-보호기 (P¹)를 탈보호시켜 얻는다. 예를 들어, 가수분해 반응은 7-측쇄에서의 아미드를 아미노 기로 만든 후, 화합물을 할로겐화수소산, 예컨대 염산으로 처리한다. 반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 및 그의 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -40℃ 내지 30℃ 범위내이다.

<반응식 3>

상기 반응식에서, P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고; P²는 카르복시-보호기이고; L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고; Y는 이탈기 (예, 할로겐 (Cl, Br, I, F), 아세톡시, 치환된 술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 임의로 치환된 벤젠술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시), 트리플루오로메탄술포닐옥시) 등)이고; R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고; 기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.

단계 12

화합물 (XX) 또는 그의 염의 7-아미노 기를 아실화제로 아실화시키거나 또는 통상의 방법에 의해 아미노-보호기로 보호하여 화합물 (XVII)을 얻는다. 아미노-보호기로는 벤조일, 펜옥시 메틸 카르보닐, 티에닐 메틸 카르보닐 등을 들 수 있다.

아미노-보호기의 예로는 프탈이미드, 아실 (예, 포르밀, 임의로 치환된 알킬카르보닐 (예, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸), 저급 알콕시카르보닐 (예, 부톡시카르보닐 (:Boc), 벤질옥시 카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐 (예, 알릴옥시카르보닐 (:알록)), 임의로 치환된 아르알킬옥시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (예, 티에닐메틸카르보닐)), 임의로 치환된 아랄카노일 (예, p-니트로벤조일), 임의로 치환된 아르알킬 (예, 트리틸, 벤즈히드릴 (:BH)), 임의로 치환된 아릴이미노 (예, N-벤질리덴, N-살리실리덴, N-2-메톡시벤질리덴 등), 임의로 치환된 저급 알킬이미노 (예, N-이소프로필리덴) 트리-저급 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 ) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아미노-보호기는 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (예, 티에닐메틸카르보닐), 저급 알콕시카르보닐 (예, 부톡시카르보닐 (:Boc), 벤질옥시 카르보닐), 임의로 치환된 아르알킬 (예, 트리틸, 벤즈히드릴 (:BH)), 포르밀, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리-저급 알킬실릴 (예, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴)이며, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 헤테로아르알킬카르보닐 (예, 티에닐메틸카르보닐)이다.

카르복시 보호기의 예로는 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, t-부틸), (저급)알킬카르보닐옥시메틸 (예, 피발로일), 임의로 치환된 아르알킬 (예, 벤질, 벤즈히드릴, 펜에틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질), 실릴 기 (t-부틸디메틸실릴, 디페닐(t-부틸)실릴) 등을 들 수 있다.

단계 13

화합물 (XV)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 산화제 (예, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산, 과산화수소)를 사용하여 화합물 (XVII)의 산화 반응을 실시하여 얻는다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물, 및 이들 용매 중 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소)를 사용한다.

반응 시간은 사용되는 시약, 용매 또는 반응 온도에 따라 변경될 수 있으며, 일반적으로 0.5 내지 24 시간이다.

단계 14

화합물 (XVI)은 알데히드, 아민 및 화합물 (XV)을 반응시켜 얻는다. 반응은 바람직하게는 산의 존재하에서 실시한다.

알데히드는 일반적으로 화학식 R⁵C(=O)H (여기서 R⁵는 수소 또는 저급 알킬임)에 의하여 나타낸다.

알데히드로는 알데히드 등가물, 예컨대 셀프-중합체(self-polymer) (예, 파라포름알데히드, 파르알데히드, 트리옥산), 수화물, 헤미아세탈, 아세탈 등을 들 수 있다.

아민으로는 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 아미노산 및 그의 염 (예, 염산염, 황산염)을 들 수 있으며, 2급 아민 (예, 디메틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸-p-아니시딘, 모르폴린, 피롤리딘) 또는 아미노산 (예, L-프롤린, D-프롤린, N-메틸글리신)이 바람직하다.

알데히드 및 아민을 반응시켜 얻은 이민은 알데히드 및 아민에 대한 대체물로서 사용될 수 있다.

산으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산을 들 수 있다.

산은 화합물 (XV) 1 몰에 대하여 일반적으로 약 0.5 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 20 몰의 양으로 사용된다.

반응 용매로는 예를 들어 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물, 및 이들 용매 중 2종 이상으로부터 선택된 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 또는 에테르 (예, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르)를 사용한다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 약 -20℃ 내지 70℃ 범위내이다.

단계 15

화합물 (XVI)을 환원제 (예, 보란-에테르 착물, 수소화붕소나트륨, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 수소화리튬 알루미늄, 디이소부틸알루미늄 하이드리드)와 반응시켜 화합물 (II)을 얻는다.

환원제의 바람직한 예로는 수소화붕소나트륨 또는 보란-THF 착물이다. 환원제는 화합물 (XVI) 1 몰에 대하여 바람직하게는 약 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰의 양으로 사용된다.

반응 용매로는 예를 들어 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 산 (예, 염산, 알킬카르복실산 (예, 아세트산, 프로피온산), 포름산, 트리플루오로아세트산, 히드록시 산 (예, 시트르산, 타르타르산), 디카르복실산 (예, 옥살산, 말레산), 술폰산 (예, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산)), 디메틸술폭시드, 물 및 그의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -80℃ 내지 0℃ 범위내이다.

화합물 (II)은 H₂ 기체하에서 화합물 (XVI)을 금속 촉매와 수소화 반응시켜 얻을 수 있다.

금속 촉매로는 로듐 금속, 탄소상 팔라듐, 산화백금 등을 들 수 있다.

반응 용매로는 예를 들어 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예, MeCN, 프로피오니트릴), 산 (예, 염산, 아세트산, 포름산), 디메틸술폭시드, 물 및 그의 혼합 용매를 들 수 있다.

상기 반응에 사용되는 보호기, 예컨대 아미노-보호기, 히드록시-보호기 등으로는 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] 등에 기재된 보호기를 들 수 있다. 보호기의 도입 및 제거를 위한 방법은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, written by T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991))] 등에 기재된 방법)이다. 게다가, 각각의 치환기에 포함된 작용기는 상기 제조 방법 이외에 공지의 방법 (예, 문헌 [Comprehensive Organic Transformations, written by R. C. Larock (1989)] 등)에 의하여 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물 일부는 새로운 유도체를 생성하는 합성 중간체로서 사용될 수 있다. 각각의 상기 제조 방법에서 생성된 중간체 및 원하는 화합물은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 정제 방법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정화, 임의의 유형의 크로마토그래피 등에 의하여 분리 및 정제될 수 있다. 게다가, 중간체는 임의의 정제 없이 그 다음 반응으로 처리될 수 있다.

상기-언급된 탈보호 반응은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴 또는 그의 혼합 용매 중에서 루이스 산 (예, AlCl₃, SnCl₄, TiCl₄), 양성자 산 (예, HCl, HBr, H₂SO₄, HCOOH) 등을 사용하여 실시된다.

얻은 화합물은 추가로 화학적으로 변성되어 4-카르복실산, 그의 에스테르, 7-아실 타입 화합물, 3-메틸 측쇄에서 4급 암모늄 기를 갖는 세펨 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한 각종 세펨 화합물을 얻을 수 있다.

다른 의미로 명시되지 않는다면, 모든 출발 물질은 통상의 공급자로부터 얻거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성하였다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 온도는 ℃ (섭씨)로 나타낸다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 모든 반응은 상온에서 실시하였다.

모든 용매는 최고의 이용 가능한 순도를 가지며, 모든 반응은 필요할 경우 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N₂) 대기 중에서 무수 조건하에서 실시한다.

¹H NMR (또한 이하 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Brucker) 아반스(AVANCE)-400 분광계로 기록하였다. CDCl₃은 듀테리오클로로포름이고, d6-DMSO는 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, D₂O는 산화중수소이며, CD₃OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 백만부당 부 (ppm, 8 단위)로 나타낸다. 커플링 상수는 헤르츠 단위 (㎐)이다. 분할 패턴은 뚜렷한 다중도를 기재하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), br (넓음)으로 지정한다.

질량 스펙트럼은 워터스 오픈 아키택쳐 시스템(Waters Open Architecture System)，UPLC SQD MS 분석 시스템으로 실시하였다. 화합물은 역상 칼럼, 예를 들어 엑스브리지(Xbridge)-C18, 썬파이어(Sunfire)-C18, 써모 아쿠아실(Thermo Aquasil)/아쿠아실(Aquasil) C18, 액퀴티(Acquity) HPLC C18, 액퀴티 UPLC BEH C18, 심-팩(Shim-pack) XR-ODS, 낮은 비율의 산 개질제, 예컨대 0.1% 포름산을 사용한 아세토니트릴 및 물 구배를 사용한 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold)를 사용하여 분석하였다.

분석 HPLC는 코스모실(COSMOSIL) 충전된 칼럼 (5C18-AR-II)을 사용하고 그리고 0.05% 또는 0.1% TFA 개질제 (각각의 용매에 첨가함)를 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 용리시키는 가변 파장 UV 검출을 사용한 시마즈(Shimadzu) 시스템 (10A-VP 시리즈 또는 20A 시리즈)을 사용하여 실시하였다.

분말 X선 회절 측정에 대한 조건은 CuKa 선, 1.54 Å (단색화장치), 튜브 전압 30 ㎸, 튜브 전류 10 ㎃이다.

다른 의미로 명시하지 않는다면, 플래쉬 크로마토그래피는 1회용 레디-셉(Redi-Sep) 플래쉬 칼럼 (나타낸 바와 같이 정상 또는 역상 정지 상)을 사용한 텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne Isco Combiflash) RF, 및 254 ㎚에서 UV 파장을 사용한 검출기로 실시하였다. 스티렌 흡착제 수지, 다이아이온(DIAION)™ HP20SS를 세팔로스포린 유사체의 후처리 및 정제에 사용하였으며, 하기 실시예에서 HP20SS 수지로서 간단히 지칭한다.

실시예

이하, 본 발명을 보다 상세하게 기재하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것으로 이해한다.

각각의 약어의 의미는 하기 기재한 바와 같다.

Ac: 아세틸

Allooc: 알릴옥시카르보닐

BH: 벤즈히드릴

Boc: tert-부톡시카르보닐

Bn: 벤질

DCM: 디클로로메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

Et: 에틸

EtOAc: 에틸 아세테이트

Eq.: 몰 당량

i-Pr: 이소프로필

mCPBA: m-클로로퍼옥시벤조산

Me: 메틸

Ms: 메탄술포닐

ODS: 옥타데실실릴

PMB: 파라-메톡시벤질

Py: 피리딘

r.t.: 실온

TBS: tert-부틸디메틸실릴

t-Bu: tert-부틸

tem: 온도

TFA: 트리플루오로아세트산

V: 출발 물질 중량 (g)당 용매 부피 (㎖)

실시예 1: 화합물 VII-1의 합성

(1) 화합물 IX-1 → 화합물 X-1 → 화합물 XI-1

-10℃에서 디클로로메탄 (450 ㎖) 중의 문헌 [Tetrahedron Letter, 37, 1971-1974 (1996)]에서의 합성에 의하여 합성한 화합물 IX-1 (50 g, 97 mmol)의 예비냉각시킨 용액에 퍼아세트산 (19.82 g, 102 mmol, 37 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 물 (200 ㎖) 중의 중아황산나트륨 (12.1 g, 116 mmol)의 용액을 첨가하였다. 물 (150 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 (250 ㎖), 염화나트륨의 10% 수용액 (250 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (150 ㎖)으로 연속적으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물에 디메틸포름아미드 (200 ㎖)를 첨가한 후, 용액을 농축시켜 조 화합물 (X-1)을 얻고, 이를 디메틸포름아미드 (30 ㎖)가 있는 반응 병에 넣은 후, 용액에 포름알데히드 (15.7 g, 194 mmol, 37 중량%) 및 디메틸아민 염산염 (7.89 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 빙조 내에서 냉각시켰다. 혼합물에 물 (250 ㎖)을 8 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 물질을 여과에 의하여 수집하고, 물 (250 ㎖) 및 에탄올 (250 ㎖)로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 3 일 동안 건조시켜 화합물 XI-1 (48.5 g, 92%)을 얻었다.

(2) 화합물 XI-1 → 화합물 VI-1 → 화합물 I-2

빙조 내에서 1,4-디옥산 (175 ㎖) 및 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 화합물 XI-1 (25.0 g, 45.9 mmol)의 예비-냉각된 현탁액에 디클로로메탄 (15 ㎖)을 갖는 아연 (15.01 g, 230 mmol)을 첨가하였다. 빙조 내의 혼합물에 진한 염산 (19.1 ㎖, 230 mmol, 12 M)을 45 분에 걸쳐 적가한 후, 디클로로메탄 (10 ㎖)으로 세척하였다. 혼합물을 빙조 내에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고, 디클로로메탄 (300 ㎖)으로 세척하였다. 여과물을 물 (500 ㎖) 및 물 (125 ㎖)로 연속 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (75 ㎖)으로 연속 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 화합물 VI-1을 얻고, 이를 1,4-디옥산 (75 ㎖)으로 용해시켜 디클로로메탄을 제거한 후, 빙조 내에서 냉각시켰다. 혼합물에 1,4-디옥산 중의 염산 (23.0 ㎖, 4M)을 첨가한 후, 빙조 내에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 이소프로필 에테르 (122 ㎖)를 첨가하고, 빙조 내에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 물질을 여과에 의하여 수집하고, 이소프로필 에테르로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 밤새 건조시켜 화합물 I-2 (15.3 g, 58%)를 얻었다.

(3) 화합물 I-2 → 화합물 II-1

빙조 내에서 디클로로메탄 (500 ㎖) 중의 화합물 I-2 (50.0 g, 94 mmol)의 예비-냉각된 현탁액에 퍼아세트산 (18.4 g, 94 mmol, 39 중량%)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 빙조 내에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (250 ㎖) 중의 중아황산나트륨 (11.8 g, 113 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 물 (250 ㎖)을 추가로 첨가하였다. 유기층을 물 (500 ㎖) 및 염화나트륨의 10% 수용액 (500 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 연속 추출하였다. (250 ㎖, 100 ㎖)를 2회 첨가하여 용매를 아세토니트릴로 대체하면서 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류 현탁액 (약 250 ㎖)에 아세토니트릴 (612 ㎖) 및 물 (150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 아세트산나트륨의 10% 수용액 (100 ㎖)을 첨가한 후, pH는 6.29를 나타냈다. pH를 1.5 시간 동안 모니터하면서 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 mol/ℓ 염산 (24.5 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 불용물을 여과에 의하여 수집하고, 물 (200 ㎖) 및 아세토니트릴 (150 ㎖)로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 3 일에 걸쳐 건조시켜 화합물 II-1 (32.6 g, 66%)을 얻었다.

(4) 화합물 II-1 → 화합물 III-1

-40℃에서 교반하면서 디메틸포름아미드 (240 ㎖) 중의 화합물 II-1 (30.0 g, 57.4 mmol)의 예비-냉각된 현탁액에 삼염화인 (23.6 g, 172 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -35℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 디클로로메탄 (300 ㎖) 및 물 (300 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 물 (300 ㎖) 및 염화나트륨의 10% 수용액 (300 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (90 ㎖)으로 연속 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 약 150 ㎖로 농축시켰다. 잔류 현탁액에 2-프로판올 (180 ㎖)을 첨가한 후, 현탁액을 약 150 ㎖로 다시 농축시켰다. 잔류물에 2-프로판올 (14 ㎖) 및 디이소프로필 에테르 (120 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의하여 수집하고, 공기 하에서 3 일 동안 건조시켜 화합물 III-1 (20.8 g, 71%)을 얻었다.

(5) 화합물 III-1 → 화합물 VII-1

-5℃에서 교반하면서 디클로로메탄 (90 ㎖) 중의 오염화인 (8.21 g, 39.4 mmol)의 예비-냉각된 현탁액에 피리딘 (3.43 g, 43.4 mmol) 및 화합물 III-1 (10.0 g, 19.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙조 내의 예비냉각된 메탄올 (25 ㎖)에 부은 후, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (40 ㎖)으로 연속 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (3.75 g, 19.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (60 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류 현탁액에 에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 교반한 후, 빙조 내에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 공기 순환을 통하여 건조시켜 화합물 VII-1 (7.30 g, 63%)을 얻었다.

실시예 2: 화합물 II-2의 합성

(1): 화합물 VI-2 → 화합물 I-3

1,4-디옥산 (200 ㎖) 중의 화합물 VI-2 (26.47 g, 51.2 mmol)의 용액에 염산 (에틸 아세테이트 중의 4 mol/ℓ, 25.6 ㎖, 102 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의하여 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전된 물질을 여과에 의하여 수집하고, 고 진공하에서 건조시켜 화합물 I-3 (21.11 g, 75%)을 고체로서 얻었다.

(2) 화합물 VI-2 → 화합물 I-3 →화합물 II-2, 화합물 XII-1

1,4-디옥산 (800 ㎖) 중의 화합물 VI-2 (94.58 g, 183 mmol)의 용액에 염산 (에틸 아세테이트 중의 4 mol/ℓ, 92.1 ㎖, 366 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의하여 제거하여 화합물 I-3을 함유하는 조물질을 발포체로서 얻었다. -50℃에서 교반하면서 디클로로메탄 (400 ㎖) 중의 잔류 발포체의 용액에 디클로로메탄 (600 ㎖) 중의 mCPBA (63.2 g, 238 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물 (1000 ㎖) 중의 중아황산나트륨 (23.9 g, 183 mmol) 및 중탄산나트륨 (10 g)의 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 침전된 물질을 "여과"에 의하여 수집하고, 고 진공하에서 건조시켜 화합물 II-2 (18.51 g, 18%)를 고체로서 얻었다.

상기 "여과"후의 모액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 화합물 II-2 및 화합물 XII-1의 혼합물 (0.35 대 0.65의 비) (혼합물로서 34.2 g, 33%)을 얻었다.

(3) 화합물 XII-1의 화합물 II-2로의 이성질체화

빙조 내에서 교반하면서 아세톤 (0.5 ㎖) 중의 화합물 II-2 및 화합물 XII-1의 혼합물 (50 ㎎, 0.35 대 0.65의 비, 0.088 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.061 ㎖, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.030 ㎖, 0.53 mmol)으로 켄칭시킨 후 불용물을 여과로 수집하였다. 수집된 고체를 고 진공하에서 건조시켜 화합물 II-2 및 화합물 XII-1의 혼합물 (30 ㎎, 8.8 대 1.0의 비)을 얻었다.

실시예 3: 화합물 II-8의 합성

(1) 화합물 XX-1 → 화합물 XVII-1

250 ㎖의 DMA 중의 티오펜-2-아세트산 (7.82 g, 55.0 mmol)의 냉각된 (-10℃) 용액에 트리에틸아민 (7.62 ㎖, 55.0 mmol)에 이어서 MsCl (4.29 ㎖, 55.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 15 분 후, 이 혼합물에 화합물 XX-1 (22.6 g, 50.0 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (7.62 ㎖, 55.0 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물에 부은 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 18.0 g의 화합물 XVII-1 (67%)을 제공하였다.

(2) 화합물 XVII-1 → 화합물 XV-1

디클로로메탄 중의 화합물 XVII-2 (17.9 g, 33.2 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 65% mCPBA (9.70 g, 36.5 mmol)를 첨가하였다. -40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 50 ㎖의 10% 중아황산나트륨 수용액에 의하여 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 15.8 g의 화합물 XV-1 (86%)을 얻었다.

(3) 화합물 XV-1 → 화합물 XVI-1

디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 L-프롤린 (1.24 g, 10.8 mmol)의 슬러리에 아세트산 (1.03 ㎖, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액에 화합물 XV-1 (1.00 g, 1.80 mmol)에 이어서 가열에 의하여 파라포름알데히드 (0.811 g, 27.0 mmol)로부터 생성된 포름알데히드 기체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, H₂O를 혼합물에 첨가한 후, 유기 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, H₂O 및 MeOH로 세척하여 819 ㎎의 화합물 XVI-1 (80%)을 얻었다.

(4) 화합물 XVI-1 → 화합물 II-2

MeOH (40 ㎖) 중의 수소화붕소나트륨 (40.0 ㎎, 1.06 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 30 ㎖의 THF 중의 화합물 XVI-1 (500 ㎎, 0.882 mmol)의 용액을 -35℃에서 적가하였다 (화합물 XVI-1을 THF 중에 60℃에서 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다). 혼합물을 -40℃에서 20 분 동안 교반한 후, TFA (0.163 ㎖, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 용액을 H₂O 및 EtOAc로 희석한 후, 유기 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, H₂O, EtOAc 및 MeOH에 의하여 세척하여 416 ㎎의 화합물 II-2 (83%)를 얻었다. C-2 위치의 입체화학은 NOE 실험에 의하여 확인하였으며, ¹H NMR에 의하여 2-α:2-β의 비가 23:1로 나타났다.

실시예 4: 화합물 XVI -1의 합성

디클로로메탄 (1 ㎖) 중의 화합물 4a (153 ㎎, 1.203 mmol; 문헌 [J. Org . Chem. 2003, 68, 2652-2667])의 슬러리에 화합물 XV-1 (100 ㎎, 0.18 mmol), 아세트산 무수물 (0.238 ㎖, 2.52 mmol) 및 아세트산 (0.082 ㎖, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O를 혼합물에 첨가한 후, 유기 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, H₂O 및 MeOH에 의하여 세척하여 30.4 ㎎의 화합물 XVI-1 (30%)을 얻었다.

화합물 XVI-1은 또한 하기 표 1에 제시된 반응 조건에 의하여 얻었다.

<표 1>

실시예 5: 화합물 XV -1의 합성

(1) 화합물 XVII-3 → 화합물 XVIII-1

피리딘 (180 ㎖) 중의 화합물 XVII-3 (39.6 g, 100 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 아세트산 무수물 (18.9 ㎖, 200 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후, 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하고, EtOAc에 의하여 세척하여 33.7 g의 화합물 XVIII-1 (71%)을 얻었다.

(2) 화합물 XVIII-1 → 화합물 XVIII-2

EtOAc (150 ㎖) 중의 화합물 XVIII-1 (14.3 g, 30.0 mmol)의 현탁액에 교반하면서 2 mmol/ℓ 염산 수용액 (30.0 ㎖, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 생성된 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수에 의하여 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중에 용해시켰다. 그후, 이 용액에 테트라히드로푸란 중의 디페닐 디아조메탄 (6.41 g, 33.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 완료될 때, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가한 후, 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 디이소프로필 에테르에 의하여 세척하여 16.6 g의 화합물 XVIII-2 (99%)를 얻었다.

(3) 화합물 XVIII-2 → 화합물 XVIII-3

테트라히드로푸란 (150 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 중의 화합물 XVIII-2 (5.00 g, 8.89 mmol)의 용액에 10 mmol/ℓ 황산 수용액 (17.7 ㎖, 178 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하여 3.01 g의 화합물 XVIII-3 (65.1%)을 얻었다. 모액을 농축시키고, 크로마토그래피하여 화합물 XVIII-3의 제2의 수확물 (354 ㎎, 7.6%)을 제공하였다. 총 수율은 3.35 g (73%)의 화합물 XVIII-3이었다.

(4) 화합물 XVIII-3 → 화합물 XVIIII-4

디클로로메탄 (30.0 ㎖) 중의 오염화인 (2.65 g, 12.7 mmol)의 냉각된 (-20℃) 슬러리에 피리딘 (1.03 ㎖, 12.7 mmol)에 이어서 화합물 XVIII-3 (3.01 g, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 -20℃에서 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하여 1.11 g의 화합물 XVIII-4 (36%)를 얻었다. 모액을 농축시키고, 크로마토그래피하여 화합물 XVIII-4의 제2의 수확물 (492 ㎎, 16%)을 제공하였다. 총 수율은 1.6 g의 XVIII-4 (51%)이었다.

(5) 화합물 XVIII-4 → 화합물 XV-1

디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 화합물 XVIII-4 (1.00 g, 1.86 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 65% mCPBA (0.591 g, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 -40℃에서 교반한 후, 혼합물을 10% 중아황산나트륨 수용액에 의하여 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그랴피에 의하여 정제하여 798 ㎎ g의 화합물 XV-1 (78%)을 얻었다.

실시예 6: 화합물 III-2의 합성

(1) 화합물 XV-2 → 화합물 XVI-2

디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 L-프롤린 (867 ㎎, 7.53 mmol)의 슬러리에 아세트산 (0.718 ㎖, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액에 화합물 XV-2 (1.00 g, 1.26 mmol)에 이어서 가열에 의하여 파라포름알데히드 (0.566 g, 18.8 mmol)로부터 생성된 포름알데히드 기체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O를 혼합물에 첨가한 후, 유기 용매를 증발에 의하여 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 635 ㎎의 화합물 XVI-2 (25%의 화합물 XV-2 함유)를 얻었다.

(2) 화합물 XVI-2 → 화합물 II-3

MeOH (9 ㎖) 중의 수소화붕소나트륨 (35.7 ㎎, 0.943 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 6 ㎖의 THF 중의 화합물 XVI-2 (635 ㎎, 0.786 mmol)의 용액을 -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 15 분 동안 교반한 후, TFA (0.145 ㎖, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 용액을 H₂O 및 EtOAc로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 436 ㎎의 화합물 II-3 (2 단계에서 68%)을 얻었다.

(3) 화합물 II-3 → 화합물 III-2

DMF (4 ㎖) 중의 화합물 II-3 (395 ㎎, 0.487 mmol)의 냉각된 (-40℃) 용액에 삼염화인 (0.047 ㎖, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 삼염화인 (0.047 ㎖, 0.536 mmol)을 다시 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 -40℃에서 교반한 후, 혼합물을 H₂O 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다.

잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 326 ㎎의 화합물 III-2 (84%)를 얻었다.

실시예 7: 화합물 III-2의 합성

(1) 화합물 XV-2 → 화합물 XVI-2 (시드 결정으로서)

N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (0.57 g, 18.8 mmol)의 슬러리에 디이소프로필아민 (2.68 ㎖, 18.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2.90 ㎖, 37.7 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 (17.5 ㎖) 중의 화합물 XV-2 (5.00 g, 6.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 농축시켰다. 잔류물에 2-프로판올 (25 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 50℃에서 0.5 시간 동안 교반하여 화합물 XVI-2 (2.50 g, 49%)를 시드 결정으로서 얻었다.

(2) 화합물 XV-2 → 화합물 XVI-2

N,N-디메틸아세트아미드 (90 ㎖) 중의 파라포름알데히드 (3.39 g, 113 mmol) 및 디이소프로필아민 (16.1 ㎖, 113 mmol)의 용액을 60℃에서 10 분 동안 교반한 후, 빙조 내에서 냉각시켰다. 용액에 트리플루오로아세트산 (17.4 ㎖, 226 mmol) 및 화합물 XV-2 (30.0 g, 37.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 (30 ㎖)로 세척하였다. 혼합물의 용액에 아세토니트릴 (120 ㎖), 물 (90 ㎖) 및 화합물 XVI-2의 상기 (1)에서 얻은 시드 결정 (30 ㎎)을 실온에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세토니트릴 (150 ㎖) 및 물 (150 ㎖)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 빙조 내에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 물질을 여과에 의하여 수집하고, 물 (36 ㎖) 및 아세토니트릴 (54 ㎖)로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 64 시간 동안 건조시켜 화합물 XVI-2 (19.99 g, 65.6%)를 결정으로서 얻었다.

mp：169－171℃

(3) 화합물 XVI-2 → 화합물 II-3

-12℃에서 교반하면서 메탄올 (50 ㎖), 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 아세트산 (3.71 g, 61.9 mmol) 중의 화합물 XVI-2 (5.00 g, 6.19 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 수소화붕소나트륨 (0.24 g, 6.34 mmol)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 염화나트륨 10% 수용액 (75 ㎖), 75% 황산 (1.50 g) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 10% 수용액 (50 ㎖)으로 세척한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 화합물 II-3을 얻었다. 조 화합물 II-3을 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 농축시켜 정제된 무정형 화합물 II-3 (4.41 g, 88.0%)을 얻었다.

(4) 화합물 II-3의 결정화

톨루엔 (6 ㎖) 및 n-헵탄 (3 ㎖) 중의 무정형 화합물 II-3 (1.31 g, 1.62 mmol)의 용액을 25℃에서 63 시간 동안 유지하였다. 생성된 침전물을 여과에 의하여 수집하였다. 고체를 공기 하에서 3 시간 동안 건조시켜 화합물 II-3 (1.07 g, 81.7%)을 결정으로서 얻었다.

mp：122－123℃

(5) 화합물 II-3 → 화합물 III-2

N,N-디메틸아세트아미드 (10.5 ㎖) 중의 화합물 II-3 (3.0 g, 3.70 mmol)의 용액에 삼브롬화인 (1.10 g, 4.07 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 염화나트륨 10% 수용액 (30 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (33 ㎖)를 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 10% 수용액 (30 ㎖)으로 세척한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 농축시켜 조 화합물 III-2를 얻었다. 조 화합물 III-2를 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 농축시켜 정제된 무정형 화합물 III-2 (2.76 g, 94%)를 얻었다.

(6) 화합물 III-2의 결정화 (시드 결정으로서)

무정형 화합물 III-2를 에틸 아세테이트 (3V)로 실온에서 용해시켰다. 용액에 n-헵탄 (6V)을 첨가하고, 5℃에서 약 1 시간 동안 유지하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 화합물 III-2를 시드 결정으로서 얻었다.

(7) 화합물 III-2의 결정화

25℃에서 교반하면서 n-헵탄 (12.9 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (6.0 ㎖) 중의 무정형 화합물 III-2 (2.0 g)의 용액에 화합물 III-2의 상기 (5)에서 얻은 시드 결정 (10 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 5.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 물질을 여과에 의하여 수집하고, 헵탄 (4 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (1 ㎖)로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 1 시간 동안 건조시켜 화합물 III-2 (1.66 g, 83%)를 결정으로서 얻었다.

mp：122－124℃

실시예 8: 화합물 VII-2의 합성

(1) 화합물 XVII-4 → 화합물 XV-3

DMA (200 ㎖) 중의 화합물 XVII-4 (17.4 g, 30.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 39% 퍼아세트산 (5.69 ㎖, 33.0 mmol)을 첨가하였다.

1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 50 ㎖의 10% 중아황산나트륨 수용액에 의하여 켄칭시켰다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물 및 이소프로판올로 세척하여 17.4 g의 화합물 XV-3 (98%)을 얻었다.

(2) 화합물 XV-3 → 화합물 XVI-3

DMF (170 ㎖) 중의 화합물 XV-3 (17 g, 28.6 mmol)의 용액에 디메틸아민 염산염 (2.33 g, 28.6 mmol) 및 36% 내지 38% 포르말린 (4.26 ㎖, 57.2 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 물에 부은 후, 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하여 13.2 g의 화합물 XVI-3 (76%)을 얻었다.

(3) 화합물 XVI-3 → 화합물 II-4

실시예 3의 (4)에서와 동일한 방식으로 화합물 XVI-3 (12.5 g, 20.6 mmol)을 사용하여 화합물 II-4를 합성하였다.

수득량: 9.4 g (75%)

(4) 화합물 II-4 → 화합물 III-3

실시예 6의 (3)과 동일한 방식으로 화합물 II-4 (9.39 g, 15.4 mmol)를 사용하여 화합물 III-3을 합성하였다.

수득량: 9.4 g (정량적)

(5) 화합물 III-3 → 화합물 VII-2

디클로로메탄 (60.0 ㎖) 중의 오염화인 (4.01 g, 19.2 mmol)의 냉각된 (-20℃) 슬러리에 피리딘 (1.67 ㎖, 21.2 mmol)에 이어서 화합물 III-3 (5.7 g, 9.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 후, MeOH (23.4 ㎖, 577 mmol)를 이 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이 혼합물에 EtOAc 중의 4 mmol/ℓ HCl (3.61 ㎖)을 첨가한 후, 이 용액을 진공하에서 농축시켜 화합물 VII-2를 얻었다.

실시예 9: 화합물 VII-4의 합성

(1) 화합물 VIII-1 → 화합물 VIII-2

MeOH (100 ㎖) 중의 화합물 VIII-1 (54.5 g, 200 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (69.3 ㎖, 500 mmol)을 15 분 동안 -30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물에 2-페닐아세틸 클로라이드 (31.7 ㎖, 240 mmol)를 20 분 동안 -30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15 분 동안 교반한 후, 2N-HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H₂O 및 염수로 연속 세척한 후, 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 화합물 VIII-2 (56.3 g, 72%)를 얻었다.

(2) 화합물 VIII-2 → 화합물 IX-2

THF (150 ㎖) 중의 화합물 VIII-2 (19.5 g, 50 mmol)의 용액에 THF (50 ㎖) 중의 디페닐디아조메탄 (69.3 ㎖, 500 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 THF 및 i-Pr₂O를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 IX-2 (27.6 g, 99%)를 얻었다.

(3) 화합물 IX-2 → 화합물 XV-4

CH₂Cl₂ (200 ㎖) 중의 화합물 IX-2 (27.5 g, 49.5 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (50 ㎖) 중의 m-클로로퍼벤조산 (13.1 g, 49.5 mmol, 65 중량%)의 용액을 20 분 동안 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H₂O (100 ㎖) 및 i-Pr₂O 중의 Na₂S₂O₃ (2.35 g, 14.8 mmol)의 용액 및 H₂O (100 ㎖) 중의 NaHCO₃ (6.23 g, 74.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 XV-4 (27.7 g, 98%)를 얻었다.

(4) 화합물 XV-4 → 화합물 XVI-4

DMF (150 ㎖) 중의 화합물 XV-4 (27.68 g, 48.3 mmol) 및 디메틸아민 염산염 (3.94 g, 48.3 mmol)의 용액에 37%-포르말린 (7.2 ㎖, 97 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H₂O, THF 및 i-Pr₂O (THF:i-Pr₂O=1:2)를 부어 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 고체를 THF 중에 용해시켰다. THF 용액에 MgSO₄ 및 활성탄을 첨가하였다. 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 증발시켜 화합물 XVI-4 (23.01 g, 81%)를 얻었다.

(5) 화합물 XVI-4 → 화합물 II'-5 및 화합물 II-5

MeOH (330 ㎖) 중의 NaBH₄ (1.03 g, 27.2 mmol)의 용액에 THF (330 ㎖) 중의 화합물 XVI-4 (13.3 g, 22.7 mmol)의 용액 (화합물 5를 60℃에서 THF 중에 용해시킨 후, 실온으로 냉각시킴)을 20 분 동안 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 TFA (4.19 ㎖, 54.4 mmol)를 첨가하고, 감압하에 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 II-5 (9.92 g, 75%)를 얻었다.

화합물 II-5:화합물 II'-5 = 27.8:1 (HPLC 분석)

화합물 II-5는 또한 하기 조건하에서 화합물 XVI-4로부터 얻었다.

<표 2>

비 및 전환율은 NMR에 의하여 구하였다.

(6) 화합물 II-5 → 화합물 III-4

DMF (80 ㎖) 중의 화합물 II-5 (10.6 g, 18.1 mmol)의 용액에 PBr₃ (3.41 ㎖, 36.2 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 20 분 동안 교반하고, H₂O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H₂O 및 염수로 연속 세척한 후, 건조시켰다. EtOAc 용액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 i-Pr₂O를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 III-4 (9.08 g, 88%)를 얻었다.

(7) 화합물 III-4 → 화합물 VII-3

CH₂Cl₂ (90 ㎖) 중의 오염화인 (4.92 g, 23.6 mmol)의 현탁액에 피리딘 (2.17 ㎖, 26.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 화합물 III-4 (8.99 g, 25.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH (40 ㎖)를 한번에 -50℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H₂O를 첨가하고, CH₂Cl₂ 층을 분리하였다. CH₂Cl₂ 층을 H₂O 및 NaHCO₃ 수용액으로 연속 세척한 후, 건조시켰다. 용액에 4M/L-HCl/EtOAc (5.9 ㎖, 23.6 mmol)을 첨가하고, 감압하에 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 VII-3 (6.62 g, 85%)을 얻었다.

(8) 화합물 VII-3 → 화합물 VII-4

CH₂Cl₂ (30 ㎖) 중의 화합물 VII-3 (6.43 g, 13.2 mmol) 및 아니솔 (4.31 ㎖, 39.4 mmol)의 용액에 TFA (30 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc 및 H₂O를 첨가하였다. 용액의 pH를 20% Na₂CO₃ 수용액에 의하여 -0.3으로부터 4로 조절하여 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하여 화합물 VII-4 (3.85 g, 102%)를 얻었다.

실시예 10: 화합물 VII-6의 합성

(1) 화합물 XIX-1 → 화합물 XIX-2 → 화합물 XVII-5

THF (30 ㎖) 중의 화합물 XIX-1 (EP114729) (1.43 g, 2.34 mmol) 및 산화칼슘 (394 ㎎, 7.0 mmol)의 용액에 1M/L-Cl₂/CCl₄ (3.93 ㎖, 3.93 mmol)를 여러번으로 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 조 화합물 XIX-2 (1.68 g)를 얻었다. DMF (15 ㎖) 중의 조 화합물 XIX-2 (1.49g)의 용액에 1M/L-NH₃/MeOH (4.15 ㎖, 4.15 mmol)를 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 묽은 염산을 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H₂O 및 염수로 연속 세척한 후, 건조시켰다. EtOAc 용액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 EtOAc 및 i-Pr₂O를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 화합물 XVII-5 (637 ㎎, 61%)를 얻었다.

(2) 화합물 XVII-5 → 화합물 XV-5

실시예 9의 (3)과 동일한 방식으로 화합물 XVII-5 (12.55 g, 25 mmol)를 사용하여 화합물 XV-5 (11.2 g, 86%)를 합성하였다.

(3) 화합물 XV-5 → 화합물 XVI-5

디옥산 (50 ㎖) 중의 화합물 XV-5 (5.19 g, 10 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (3.0 g, 100 mmol) 및 TFA (2.31 ㎖, 30 mmol) 및 디이소프로필아민 (2.85 ㎖, 20 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄을 첨가한 후, 여과하였다. 여과물에 MeOH를 첨가하여 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의하여 수집하였다. 고체에 H₂O를 첨가하고, EtOAc 및 THF의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O 및 염수로 연속 세척한 후, 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 화합물 XVI-5 (3.11 g, 59%)를 얻었다.

(4) 화합물 XVI-5 → 화합물 II-6

MeOH (10 ㎖) 중의 NaBH₄ (45 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 THF (330 ㎖) 중의 화합물 XVI-5 (531 ㎎, 1 mmol)의 용액 (화합물 XVI-5를 THF 중에 60℃에서 용해시킨 후, 실온으로 냉각시킴)을 15 분 동안 -40℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 -40℃에서 교반하고, 2N-HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 H₂O 및 염수로 연속 세척한 후, 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 화합물 II-6 (512 g, 96%)을 얻었다.

2β:2α=25:1 (NMR)

실시예 11: 화합물 III-5의 합성

(1) 화합물 XV-6 → 화합물 XVI-6

N,N-디메틸아세트아미드 (14.1 ℓ) 중의 화합물 XV-6 (940 g, 1.85 mol)의 현탁액에 파라포름알데히드 (278 g, 9.26 mol, 5 eq), 트리플루오로아세트산 (428 ㎖, 5.56 mol, 3 eq) 및 디이소프로필아민 (264 ㎖, 1.85 mol, 1 eq)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 65-68℃에서 교반하였으며, 혼합물은 서서히 용액이 되었다. 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20-25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (2.82 ℓ)을 10 분 동안 적가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (1.88 ℓ)을 5 분 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물 (1.88 ℓ) 및 메탄올 (2.82 ℓ)로 각각 세척하였다. 얻은 결정을 공기 하에서 건조시켜 화합물 XVI-6 (499 g, 51.9% 수율)을 얻었다.

(2) 화합물 XVI-6 → 화합물 II-7 및 화합물 II'-7

화합물 XVI-6 (408 g, 0.786 mol)을 65℃에서 N-메틸피롤리돈 (4.08 ℓ)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 냉각시켰다. 메탄올 (8.16 ℓ)에 수소화붕소나트륨 (17.8 g, 0.472 mol, 0.6 eq)을 -50℃에서 첨가하였다. 수소화붕소나트륨 및 메탄올의 혼합물에 화합물 XVI-6을 함유하는 N-메틸피롤리돈 용액을 70 분 동안 -50 내지 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 이러한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 (145 ㎖, 1.89 mol, 2.4 eq)에 이어서 물 (2.04 ℓ)을 6 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 물 (1.02 ℓ) 및 에탄올 (1.22 ℓ)로 각각 세척하였다. 얻은 고체를 공기 하에서 건조시켜 화합물 II-7 및 화합물 II'-7 (376 g, 92.4% 수율)의 혼합물을 얻었다. ¹H-NMR은 II-7:II'-7 = 13.7:1을 나타냈다.

(3) 화합물 II-7 → 화합물 III-5

N,N-디메틸포름아미드 (4.50 ℓ) 중의 화합물 II-7 및 화합물 II'-7의 혼합물 (900 g, 1.74 mol)의 현탁액에 삼염화인 (228 ㎖, 2.61 mol, 1.5 eq)을 35 분 동안 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 서서히 용액이 되었다. -30 내지 -35℃에서 70 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (9.00 ℓ) 및 빙냉 물 (9.00 ℓ)의 교반된 혼합물에 부었다. 유기층을 물 (9.00 ℓ) 및 염화나트륨 10% 수용액 (5.40 ℓ)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2.70 ℓ)으로 연속 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2.18 ㎏의 갈색 고체를 얻었다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (2.70 ℓ)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 35℃에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액에 디이소프로필 에테르 (2.70 ℓ)를 첨가하고, 35℃에서 30 분 동안 그리고 실온에서 75 분 동안 교반하였다. 현탁액을 5℃에서 밤새 방치하였다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르 (1/1, 3.60 ℓ)로 세척하였다. 고체를 공기 하에서 건조시켜 화합물 III-5 (605 g, 69.4%)를 얻었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 II>

상기 식에서,
R^5A는 저급 알킬이고;
Y는 이탈기이고;
L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;
P²는 카르복시-보호기이다.
<화학식 I>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 염기와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 II>

상기 식에서,
R^5A는 저급 알킬이고;
Y는 이탈기이고;
L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;
P²는 카르복시-보호기이다.
<화학식 IV>

상기 식에서,
파상선은 결합이 α-배위 및 β-배위의 혼합이라는 것을 의미하고;
기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 얻고, 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 이성질체화시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 II>

상기 식에서,
R^5A는 저급 알킬이고;
Y는 이탈기이고;
L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;
P²는 카르복시-보호기이다.
<화학식 I>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 V>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
알데히드, 아민 및 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 XVI>

상기 식에서,
R⁵는 수소 또는 저급 알킬이고;
기타 기호는 상기 정의된 바와 같고;
파상선은 결합이 시스 또는 트랜스 배위 또는 그의 혼합이라는 것을 의미하되, 단, "-L-Y"는 -CH₂-O-C(=O)-CH₃이 아니다.
<화학식 XV>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XVI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 III>

상기 식에서,
R^5A는 저급 알킬이고;
Y는 이탈기이고;
L은 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;
P²는 카르복시-보호기이다.
<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
제6항에 있어서, 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로부터의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
제5항에 있어서, 알데히드, 아민 및 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는 방법에 의해 얻은 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염으로부터의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 XVI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 XV>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R^5A가 메틸인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH₂-인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 단일 결합인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로겐인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, P¹이 아실인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, P²가 임의로 치환된 아르알킬인 방법.
하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 산과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 I-1>

상기 식에서,
R^5A는 저급 알킬이고;
Y는 이탈기이고;
P¹은 아실 또는 아미노-보호기이고;
P²는 카르복시-보호기이다.
<화학식 VI>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
제6항에 따른 방법에 의해 얻은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 VII>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 IV>

상기 식에서,
파상선은 결합이 α-배위 및 β-배위의 혼합이라는 것을 의미하고;
기타 기호는 상기 정의된 바와 같되,
1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및
2) L이 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, Y가 아세틸인 것을 제외한다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 II>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,
1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및
2) L이 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, Y가 아세틸인 것을 제외한다.
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 III>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,
1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및
2) L이 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, Y가 아세틸인 것을 제외한다.
하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 VII>

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같되,
1) L이 단일 결합이고, Y가 할로겐인 것; 및
2) L이 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, Y가 아세틸인 것을 제외한다.
하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 XVI>

상기 식에서,
L은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고;
Y는 할로겐이고;
R⁵는 수소이고;
파상선은 결합이 시스 또는 트랜스 배위 또는 그의 혼합이라는 것을 의미하고;
기타 기호는 상기 정의된 바와 같다.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시이고; L이 단일 결합이고; R^5A가 메틸인 화합물.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로겐이고; L이 -CH₂-이고; R^5A가 메틸인 화합물.
2-α-메틸-세펨 화합물을 염기와 반응시키는 것을 포함하는, 2-α-알킬-세펨 화합물을 2-β-알킬-세펨 화합물로 전환시키는 방법.
하기 화학식 XVI-2의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.
<화학식 XVI-2>
제25항에 있어서, 회절각 (2θ) = 5.3±0.2°, 7.0±0.2°, 10.2±0.2°, 14.7±0.2°, 15.8±0.2°, 17.4±0.2°, 21.1±0.2° 및 21.3±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.
하기 화학식 II-3의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.
<화학식 II-3>
제27항에 있어서, 회절각 (2θ) = 5.7±0.2°, 7.8±0.2°, 11.3±0.2°, 14.5±0.2°, 20.8±0.2° 및 21.6±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.
하기 화학식 III-2의 화합물 또는 그의 용매화물의 결정.
<화학식 III-2>
제29항에 있어서, 회절각 (2θ) = 4.8±0.2°, 7.7±0.2°, 8.1±0.2°, 9.1±0.2°, 9.6±0.2°, 11.4±0.2°, 14.9±0.2°, 16.9±0.2°, 19.3±0.2° 및 20.2±0.2°에서 주요 피크를 나타내는 분말 X선 회절에서의 회절 패턴을 갖는 결정.