CN106661052B - 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 - Google Patents
头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106661052B CN106661052B CN201580047736.7A CN201580047736A CN106661052B CN 106661052 B CN106661052 B CN 106661052B CN 201580047736 A CN201580047736 A CN 201580047736A CN 106661052 B CN106661052 B CN 106661052B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tert
- methoxybenzyl
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- -1 cephem compound Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 76
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCMDGBKHKZSJL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile sulfuric acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.S(O)(O)(=O)=O.C(C)#N IJCMDGBKHKZSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1 VAYTZRYEBVHVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013462 industrial intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001028 reflection method Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供式(IV)所示的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物、或它们的晶体、它们的制造方法、以及使用了式(IV)的有用的头孢烯化合物的新型的制造方法。(下述式(IV)中，R1为氨基的保护基团；R2及R3各自独立地为羧基的保护基团。)
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法。
背景技术
专利文献1中记载了下述内容：下式所示的具有儿茶酚基的头孢菌素衍生物(以下称为化合物(I))具有广泛的抗菌谱、特别是对产生β-内酰胺酶的细菌显示出强抗菌活性，因此作为感染症的治疗和/或预防剂而有用。
[化学式1]
另外，在其实施例12中公开了以下化合物(以下称为化合物(IA))。
[化学式2]
关于化合物(IA)，虽未记载了其具体的合成法，但可基于以下所示的常规合成法或类似化合物的具体的合成法而合成。
在专利文献1中，作为化合物(I)的常规合成法，记载了以下的线路图。
[化学式3]
专利文献1中虽公开了相当于上述化合物(IX)的化合物9，但头孢烯母核1位的亚砜基以消旋体记载，并没有关于R体或S体的旋光物的记载。
[化学式4]
另外，在专利文献2～4及6中虽公开了化合物：
[化学式5]
及其合成法，但所有1位的亚砜基均是以消旋体记载，没有关于旋光物的记载。
此外，在专利文献4及7中，虽公开了式：
[化学式6]
所示的S体的化合物，但均不是晶体，更加没有关于晶体的记载。另外，专利文献4中虽然有上述S体的化合物的制造方法的记载，但并未记载本发明的制法。更加没有关于S体及其优点的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/050468号
专利文献2：国际公开第2011/125966号
专利文献3：国际公开第2011/125967号
专利文献4：国际公开第2013/052568号
专利文献5：欧州专利公报416410号
专利文献6：欧州专利公报409164号
专利文献7：国际公开第2014/069649号
发明内容
发明要解决的问题
要求开发出化合物(IA)等头孢菌素衍生物的工业上有效的制造方法。并且，需要开发出对此有用的中间体及其制造方法。
解决问题的方法
本发明人等鉴于上述课题而进行了深入研究，结果发现，特别是在头孢烯母核的1位的亚砜S体的制法、3位侧链形成、及该亚砜S体的还原等中，通过对反应条件进行各种探讨，可以实现反应的选择性、收率的提高、连续化反应或在室温附近的反应、以及基于结晶(晶体化)的纯化等，进而发现了以下的发明。
(项目1)
式(IV)所示的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物的晶体。
[化学式7]
(式中，R1为氨基的保护基团；R2及R3各自独立地为羧基的保护基团。)
(项目2)
项目1所述的晶体，其中，R1为叔丁氧基羰基，R2为叔丁基，R3为对甲氧基苄基。
(项目3)
项目2所述的甲醇合物的晶体，其在粉末X射线衍射光谱中，具有选自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°中的至少3个峰。
(项目4)
项目2所述的无溶剂合物的晶体，其在粉末X射线衍射光谱中，具有选自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°中的至少3个峰。
(项目5)
化合物(IV)、其可药用盐、或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下工序：
(第2工序)
使式(V)所示的化合物与过酸在溶剂中反应而得到式(IV)所示的化合物的工序(其中，溶剂仅为二氯甲烷的情况除外)，
[化学式8]
(式中，R1为氨基的保护基团；R2及R3各自独立地为羧基的保护基团。)
[化学式9]
(式中，R1、R2及R3与上述同义)。
(项目6)
项目5所述的制造方法，其中，该过酸为过氧乙酸。
(项目7)
式(IV)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物、或它们的晶体的制造方法，其包括连续地进行以下工序：
(第1工序)
使式(VI)所示的化合物与式(VII)所示的化合物反应而得到式(V)所示的化合物的工序，
[化学式10]
(式中，R3为羧基的保护基团)
[化学式11]
(式中，各符号与上述同义)
[化学式12]
(式中，各符号与上述同义)；以及
(第2工序)
使式(V)所示的化合物与过酸反应而得到化合物(IV)的工序，
[化学式13]
(式中，各定义与上述同义)。
(项目8)
化合物(III)、其可药用盐、或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下工序：
(第3工序)
使式(IV)所示的化合物与式(X)在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到式(III)所示的化合物的工序。
[化学式14]
(式中，各符号与上述同义)
[化学式15]
(式中，R4及R5各自独立地为羟基的保护基团。)
[化学式16]
(式中，X-为抗衡离子，其它符号与上述同义)。
(项目9)
化合物(II)、其可药用盐、或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下工序：
(第4工序)
将式(III)所示的化合物还原而得到式(II)所示的化合物的工序。
[化学式17]
(式中，各符号与上述同义)
[化学式18]
(式中，各符号与上述同义)
(项目10)
化合物(IA)、其可药用盐、或它们的溶剂合物的制造方法，其包括连续地进行以下工序：
(第4工序)
将式(III)所示的化合物还原而得到式(II)所示的化合物的工序，
[化学式19]
(式中，各符号与上述同义)
[化学式20]
(式中，各符号与上述同义)；以及
(第5工序)
将式(II)所示的化合物脱保护而得到式(IA)所示的化合物的工序，
[化学式21]
(项目11)
项目10所述的化合物(IA)、其可药用盐或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下工序：
(第3工序)使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到化合物(III)的工序；
(第4工序)将化合物(III)还原而得到化合物(II)的工序；及
(第5工序)将化合物(II)进行脱保护而得到化合物(IA)的工序。
(项目12)
项目10所述的化合物(IA)、其可药用盐或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下工序：
(第2工序)使化合物(V)与过酸反应而得到化合物(IV)的工序；
(第3工序)使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到化合物(III)的工序；
(第4工序)将化合物(III)还原而得到化合物(II)的工序；及
(第5工序)将化合物(II)进行脱保护而得到化合物(IA)的工序。
(项目13)
式(III)所示的化合物。
[化学式22]
(式中，各符号与上述同义)
(项目14)
式(II)所示的化合物。
[化学式23]
(式中，各定符号与上述同义)
(项目15)
项目1～4、13或14中任一项所述的化合物或其溶剂合物的晶体，其中，R1为叔丁氧基羰基。
(项目16)
项目5～12中任一项所述的制造方法，其中，R1为叔丁氧基羰基。
(项目17)
项目1～4、13或14中任一项所述的化合物或其溶剂合物的晶体，其中，R2为叔丁基。
(项目18)
项目5～12中任一项所述的制造方法，其中，R2为叔丁基。
(项目19)
项目1～4、13或14中任一项所述的化合物或其溶剂合物，其中，R3为对甲氧基苄基或二苯甲基。
(项目20)
项目5～12中任一项所述的制造方法，其中，R3为对甲氧基苄基或二苯甲基。
(项目21)
项目13或14所述的化合物，其中，R4及R5为对甲氧基苄基。
(项目22)
项目8～12中任一项所述的制造方法，其中，R4及R5为对甲氧基苄基。
发明的效果
根据本发明，可提供对于各种头孢菌素衍生物的工业制法有用的合成中间体及其制造方法。另外，通过使用这些合成中间体及其制造方法，特别是能够收率良好、简便、安全、且有效地制造化合物(IA)。
附图说明
[图1]示出了实施例3中得到的化合物(IV)的甲醇合物晶体的粉末X射线衍射光谱。横轴表示衍射角2θ(°)、纵轴表示强度(Count)。
[图2]示出了实施例3中得到的化合物(IV)的无溶剂合物晶体的粉末X射线衍射光谱。
具体实施方式
本发明的制造方法如以下线路图所示。
需要说明的是，在本说明书中，化合物与化合物的反应包括使其盐或它们的溶剂合物反应。另外，以下的反应也可以不伴随分离而“连续地进行工序”。所述“连续地进行工序”包括，不将通过先前工序的反应生成的化合物分离而进行后续工序。可列举例如：利用一锅(one pot)而进行2道工序。
[化学式24]
(式中，各符号与上述同义)
(第1’工序)
通过使甲磺酰氯与化合物(VII)根据需要在碱存在下反应，可得到化合物(VIII)。
作为碱，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用有机碱或无机碳酸盐等无机碱。可优选使用有机碱。可列举例如：三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯、1,8-双(二甲基氨基)萘、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉等。优选为三乙胺。
相对于化合物(VII)，使用约1～2摩尔当量的碱进行反应即可。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用例如选自酰胺类溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等)、腈类溶剂(例如：乙腈、丙腈等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亚砜等中的1种以上。优选为酰胺类溶剂，更优选为N,N-二甲基乙酰胺。
反应温度没有特殊限制，但通常为约-20～100度、优选为约-10～0度。
反应时间没有特殊限制，但通常为0.5～20小时、优选为约0.5～2小时。
相对于化合物(VII)，甲磺酰氯的使用比率优选为约1～5摩尔当量、更优选为约1～1.5摩尔当量。甲磺酰氯可以一次性添加，也可以通过滴加而添加。
所得化合物(VIII)也可以不经分离而用于后续工序。
(第1工序)
通过使化合物(VIII)与化合物(VI)根据需要在碱存在下反应，可得到化合物(V)。
该反应只要按照通常的酰胺化反应的条件进行即可。
作为碱，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用有机碱或无机碳酸盐等无机碱。可优选使用有机碱。可列举例如：三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯、1,8-双(二甲基氨基)萘、二异丙基乙胺、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉等。优选为N-甲基吗啉。
相对于化合物(VII)，使用约1～5摩尔当量的碱进行反应即可。优选为约1～2摩尔当量。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用例如选自酰胺类溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈类溶剂(例如：乙腈、丙腈等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亚砜等中的1种以上。优选为酰胺类溶剂、乙酸酯类溶剂或腈类溶剂，其中，优选为N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯或乙腈。更优选为N,N-二甲基乙酰胺和乙腈的混合溶剂。
反应温度没有特殊限制，但通常为约-20～100度、优选为约-10～0度。
反应时间没有特殊限制，但通常为0.5～20小时、优选为约0.5～2小时。
相对于化合物(VI)，化合物(VIII)的使用比率优选为约0.8～5摩尔当量、更优选为约0.8～1.5摩尔当量。
所得化合物(V)也可以不经分离而用于后续工序。
(第2工序)
通过使过酸与化合物(V)反应，可得到作为1-亚砜的S体的化合物(IV)。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用例如选自醇类溶剂(例如：甲醇、乙醇、异丙醇等)、酰胺类溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈类溶剂(例如：乙腈、丙腈等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亚砜、水等中的1种以上。溶剂可以根据需要而制成与水的双层溶剂或含水溶剂而使用。优选为卤素类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、或腈类溶剂及酰胺类溶剂的混合溶剂。更优选为二氯甲烷、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基乙酰胺。进一步优选为乙腈、或乙腈和N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂。该混合溶剂的比例(乙腈:N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)优选为5:1～5:5、更优选为5:4～5:5。使用乙腈作为溶剂的情况下，可使S体选择性提高。
反应温度没有特殊限制，但优选为约-80～10度、更优选为约-40～0度、进一步优选为约-10～0度。从S体的选择性方面出发，优选反应温度低者，例如，可以根据溶剂的选择而设定为工业上可控的温度(例如：约-10～0度)。
反应时间没有特殊限制，但优选为约0.5～10小时、更优选为约1～3小时。
作为过酸，可列举：间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物等。优选为过氧乙酸。另外，在加入过酸时，优选使过酸根据需要而溶解于溶剂中并进行滴加。通过进行滴加，可以在滴加的同时使过酸与化合物(V)反应，从而能够安全地控制反应热等，因此能够避免在大量制造时发生爆炸等危险。
相对于化合物(V)，过酸的使用比率优选为约1～2摩尔当量、更优选为约1～1.2摩尔当量。
为了提高反应效率、收率，也可以根据需要而添加过酸以外的添加剂。作为添加剂，可列举：硝酸、硫酸、3,5-二羟基苯甲酸、2-甲基-2-丁烯、间苯二酚、氨基磺酸等。作为优选的添加剂，可列举硫酸、3,5-二羟基苯甲酸等。
通过本反应，可选择性地使头孢烯骨架的1位转化为S体的亚砜。S体的转化率优选为约80％以上、更优选为85％以上、进一步优选为约90％以上、特别优选为约93％以上。以高比率的S体形式得到的化合物(IV)也可以不经分离而用于后续工序，但优选以盐、溶剂合物或它们的晶体的形式被分离。根据需要，可通过利用这样的结晶等方法进行纯化而得到非常高纯度的S体。
作为结晶方法(转变为过饱和状态的方法)，没有特殊限制，可列举例如：蒸发法(从晶析体系中蒸发晶析溶剂的方法)、冷却法(对晶析体系(或化合物(IV)溶液进行冷却的方法)、不良溶剂添加法(向晶析体系中添加化合物(IV)的不良溶剂的方法)、晶种添加法(向晶析体系中添加含有化合物(IV)的晶种的方法)等。
例如，可以在利用蒸发法(从包含化合物(IV)和晶析溶剂的晶析体系(或溶液)中蒸发出晶析溶剂而使其达到过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶的方法)、冷却法(将包含化合物(IV)和晶析溶剂的晶析体系(或溶液)冷却而使其达到过饱和状态，由该过饱和状态进行结晶的方法)等而得到晶种之后，通过向化合物(IV)溶解于晶析溶剂和/或酸的溶液中添加晶种而进行结晶的晶种添加法等来进行结晶。
作为晶析溶剂，可使用醇类溶剂(例如：甲醇、乙醇、异丙醇等)、或醇类溶剂与水的混合溶剂。优选为甲醇、乙醇、或它们与水的混合溶剂。也可以根据所使用的溶剂而得到对应的溶剂合物的晶体。对于所得溶剂合物，可以通过自然干燥、通风干燥或减压干燥而将其转变为无溶剂合物。干燥温度例如可以在室温～加温下、优选为20～60度。干燥时间例如可以为0.5～48小时、优选为0.5～24小时(例如，2～18小时)左右。1-亚砜的R体和S体在各种溶剂中的溶解度存在差异，因此，与R体相比，S体的情况下基于结晶等的1-亚砜的分离收率进一步提高。另外，与R体相比，S体的情况下保存稳定性等稳定性更高，因此可通过事先提高S体的纯度而将其制成中间体从而实现更长期地稳定地保存。另外，与S体的非晶体相比，S体的晶体的保存稳定性、着色稳定性等稳定性高，分解物的生成也能得到抑制。
进一步，在后续工序的反应中，相比于1-亚砜的R体，通过使用S体，可使化合物(III)的收率优选提高约10％以上。
由此，作为本发明的1-亚砜的S体的化合物(IV)的晶体作为工业上的中间体是非常有用的。
(第3工序)
通过使化合物(IV)与化合物(X)反应，可得到化合物(III)。化合物(III)也是1-亚砜的S体。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用选自酰胺类溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈类溶剂(例如：乙腈、丙腈等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)、二甲亚砜等中的1种以上。优选为酰胺类溶剂或醚类溶剂。其中，优选N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃，进一步优选N-甲基吡咯烷酮。
反应温度没有特殊限制，但通常为约0～100度、优选为约-5～15度。
反应时间没有特殊限制，但通常为约0.5～36小时、优选为约3～24小时。
本反应也可以根据需要而在卤化碱金属(例如，碘化碱金属(例如：NaI、KI等)、溴化碱金属(例如：NaBr、KBr等)等)的存在下进行。优选碘化碱金属。通过添加卤化碱金属，可使反应效率变得良好，因此能够削减反应时间及所使用的试剂、提高收率。
相对于化合物(IV)，卤化碱金属的使用比率优选为约1～5摩尔当量、更优选为约1～3摩尔当量。
本反应优选在硼酸或作为其衍生物的单取代硼酸(ボロン酸，Boronic acid)(:R-B(OH)2)；R为烷基、取代或未取代的碳环、取代或未取代的杂环等取代基)的存在下进行，由此可使收率提高例如约5％以上。
该碳环或杂环优选为3～10元环、更优选为5～6元环。该碳环或杂环可以为饱和环，也可以为不饱和环。作为该碳环或杂环的取代基，可列举：低级烷基(例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代低级烷基(例如：三氟甲基、氯甲基)、卤素(例如：氟、氯)、羟基、羧基、氨基、低级烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、氰基、硝基、氨磺酰基、亚氨基、羟基亚氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如：甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)、酰基(例如：乙酰基、苯甲酰基)。
相对于化合物(IV)，硼酸或取代硼酸的使用比率优选为约0.1～0.4摩尔当量、更优选为约0.1～0.3摩尔当量。
所得化合物(III)也可以不经分离而用于后续工序。
(第4工序)
通过将化合物(III)还原，可得到化合物(II)。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用选自酰胺类溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、腈类溶剂(例如：乙腈、丙腈等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)等中的1种以上。优选为酰胺类溶剂。其中，优选为N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，进一步优选为N-甲基吡咯烷酮。
反应温度没有特殊限制，但通常为约-40度～约30度、优选为约-10～10度。
反应时间没有特殊限制，但通常约1～10小时、优选为约1～5小时。
作为还原剂，可列举三氯化磷、三溴化磷、乙酰氯及碘化钠、硼氢化钠及碘等，但优选为三氯化磷或三溴化磷。还原剂优选根据需要溶解于溶剂中而进行滴加。通过进行滴加，可以在滴加的同时使过酸与化合物(III)反应，从而能够安全地控制反应热等，因此能够避免在大量制造时发生爆炸等危险。
(第5工序)
通过除去化合物(II)的各保护基团，可得到化合物(IA)、其可药用盐、或它们的溶剂合物。
该反应基于本领域技术人员周知的氨基、羟基或羧基的各脱保护反应的条件进行即可。对于各保护基团，可依次进行脱保护，但优选通过一锅反应不经分离工序而依次进行脱保护，或者，通过1个反应而除去全部保护基团即可。
作为反应溶剂，只要是使上述工序有效进行的那些则没有特殊限制。可使用选自乙酸酯类溶剂(例如：乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、己烷等)、醚类溶剂(例如：环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、苯甲醚等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿等)、酮类溶剂(例如：丙酮、甲乙酮等)等中的1种以上。作为溶剂，可以根据需要而使用与水的双层溶剂、含水溶剂。优选酮类溶剂和/或醚类溶剂。其中，优选苯甲醚、甲乙酮，进一步优选苯甲醚及甲乙酮的混合溶剂。
反应温度没有特殊限制，但通常为约-10～30度、优选为约10～20度。
反应时间没有特殊限制，但通常为约0.5～5小时、优选为约0.5～2小时。
作为脱保护试剂，可列举盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等。优选为硫酸。
作为可用于上述反应的保护基团(氨基保护基团、羟基保护基团、羧基保护基团等)，可列举例如记载于Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、JohnWiley&Sons Inc.(1991年)等中的保护基团。保护基团的导入及脱离可以利用有机合成化学中常用的方法(参见例如Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons Inc.(1991年))、或基于这些方法而进行。
对于包含所得化合物(IA)的反应液，按照本领域技术人员周知的方法进行后处理、纯化即可。优选地，也可以通过从包含化合物(IA)的洗脱液中根据需要而进行浓缩、结晶等而分离出酸加成盐(例如：盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、或它们的混合酸盐)，所述包含化合物(IA)的洗脱液是通过对包含化合物(IA)的粗产物使用流动相(例如，乙腈-水等，也可以根据需要而添加甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸)进行柱处理而得到的。该酸加成盐也可以是水合物等的晶体。另外，也可以利用盐交换反应将该酸加成盐转变为碱金属盐(例如：钠盐)。即，通过例如在含有化合物(IA)的酸加成盐或其水合物的溶液中加入氢氧化钠水溶液或碳酸氢钠等Na源，将pH调节为约5～6.5，并进行减压浓缩和/或冷冻干燥，可得到化合物(IA)的钠盐。
作为可药用盐，可列举例如：酸加成盐或金属盐等。作为酸加成盐的该酸，可列举例如：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或选自这些酸中的2种的混合酸等。作为金属盐，可列举例如：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
作为溶剂合物，可列举水合物、乙腈合物等。
作为氨基保护基团，可使用通常可被用于β-内酰胺系抗菌剂的领域的各种氨基保护基团。作为其具体例，可列举：叔丁基二甲基甲硅烷基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、二苯甲基、三苯甲基等。R1优选为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，更优选为叔丁氧基羰基。
作为羟基保护基团，可使用通常可被用于β-内酰胺系抗菌剂的领域的各种羟基保护基团。作为其具体例，可列举：苄基、对甲氧基苯基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲基碳酸酯基、异丁基碳酸酯基、苄基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基碳酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯酰甲基、四氢吡喃基、异戊二烯基等。R4、R5各自独立地为优选为对甲氧基苄基或异戊二烯基，更优选为对甲氧基苄基。
作为羧基保护基团，可使用通常可被用于β-内酰胺系抗菌剂的领域的各种羧基保护基团。作为其具体例，可列举：低级烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)、低级烷酰氧基(低级)烷基(例如：乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、己酰氧基甲基)、低级烷磺酰氧基(低级)烷基(例如：2-甲磺酰基乙基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(例如：2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)、低级烷氧基羰氧基(低级)烷基(例如：甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙基)、低级烯基(例如：乙烯基、烯丙基)、低级炔基(例如：乙炔基、丙炔基)、(取代)芳基(低级)烷基(例如：苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、双(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基苄基、4-羟基-3,5-二叔丁基苄基)、(取代)芳基(例如：苯基、对氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基)。R2、R3各自独立地优选为叔丁基、对甲氧基苄基、二苯甲基。更优选R2为叔丁基、R3为对甲氧基苄基、二苯甲基，进一步优选R3为对甲氧基苄基。
进一步，本发明提供R1＝叔丁氧基羰基、R2＝叔丁基、R3＝对甲氧基苄基的化合物(IV)的晶体。该晶体优选为甲醇合物、甲醇-水合物、水合物或无溶剂合物。该晶体优选显示如下所示的粉末X射线图谱。
具有选自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、25.6±0.2°及26.5±0.2°中的至少3个峰。
优选为选自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°中的至少3个峰。
显示上述图谱的晶体优选为甲醇合物。
或者，具有选自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°及33.1±0.2°中的至少3个峰。
优选为选自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°中的至少3个峰。
显示上述图谱的晶体优选为无溶剂合物。
以下，针对鉴定本发明的晶体的方法进行说明。
如无特殊说明，则本说明书中及权利要求书中记载的数值为大致的值。数值的变动由装置校准、装置误差、物质纯度、晶体尺寸、样品尺寸、其它因子引起。
一般而言，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)会产生±0.2°范围内的误差，因此，上述衍射角的值需要理解为也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，不只是在粉末X射线衍射中峰的衍射角完全一致的晶体、峰的衍射角在±0.2°左右的误差内一致的晶体也包括在本发明中。
已知一般情况下，在后述的表及图中显示的峰的绝对强度及相对强度会因众多因子、例如针对于X射线束晶体的选择性取向的效果、粗大粒子的影响、待分析物质的纯度或样品的结晶度而发生变动。另外，关于峰位置，也会基于样品高的变动而产生位移。进一步，在使用不同波长进行测定时，按照布拉格式(nλ＝2dsinθ)会得到不同的位移，但这样的通过使用另外的波长而得到的另外的XRPD图谱也包括在本发明的范围内。
本说明书中使用的特征衍射峰是从观察到的衍射图谱中选择的峰。在对多种晶体加以区别时，相比于峰的大小，能够在该晶体中观察到、而在其它晶体中不会观察到的峰在鉴定该晶体方面是更优选的特征峰。如果是这样的特征峰，即使是一个或两个峰也能够表征该晶体。
需要说明的是，在本说明书中，衍射峰可以是1个尖锐峰(单峰形)、也可以是1个平缓的峰(宽峰形)、还可以是2～5个左右的多重峰(双重峰形、三重峰形、四重峰形、五重峰形)等多重峰形)，但通常多为1个尖锐峰。
实施例
结合以下实施例对本发明进行更为详细的说明，但这些实施例并不限定本发明。关于数值(例如，量、温度等)，虽尽量地保证了准确性，但应考虑到一定的误差及偏差。如无特殊说明，则％为成分的重量％及组合物的总重量的重量％，当量表示成分的摩尔当量。压力为大气压或接近于大气压的压力。本说明书中使用的其它简称可如下所述地定义。
(代号)：
Boc：叔丁氧基羰基
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PMB：对甲氧基苄基
实施例中得到的NMR分析以300MHz或400MHz进行，使用DMSO-d6、CDCl3等进行了测定。
(粉末X射线衍射图谱的测定)
各实施例中得到的晶体的粉末X射线衍射测定按照记载于日本药典的一般试验法中的粉末X射线衍射测定法、在以下的测定条件下进行。需要说明的是，作为试样架，使用了铝板。2-Theta(2θ)值显示在38°附近的峰为铝的峰。
(装置)
Rigaku公司制RINT TTR III
(操作方法)
测定法：反射法、平行光束法
光源的种类：Cu管球
使用波长：CuKα射线
管电流：300mA
管电压：50Kv
X射线的入射角(2θ)：4°～40°
取样宽度：0.02°
扫描速度：5°/min
[实施例1]
<化合物4的合成>
[化学式25]
工序1：化合物10的合成
在氮气氛围中，将化合物9(25.0kg、164.3mol)溶解于甲醇(125L)，并冷却至-7℃。于-7℃花费2小时30分钟滴加次氯酸钠水溶液(11～12％)(135L、261.1mol)，并于-7℃进行了3小时搅拌。将反应液于40℃加入到硫酸水和甲醇的混合液中，进行1小时30分钟搅拌，过滤收集析出的固体，由此得到了未干的固体。对未干的固体利用甲醇-水进行重晶体，并进行干燥，由此得到了化合物10(46.0kg、含量57.3％、收率86.1％)。
工序2：化合物11的合成
在氮气氛围中，将化合物10(含量换算26.0kg、139.3mol)溶解于DMA(130L)，加入吡啶(30.9kg、391.2mol)，并加热至50℃。于53℃花费2小时滴加氯化铝(26.0kg、195.0mol)的苯甲醚(78L)溶液，并于53℃进行了2小时搅拌。在反应液中加入稀盐酸和四氢呋喃并进行萃取，利用四氢呋喃萃取水层。将有机层合并，并进行了减压浓缩。将分离的水层进行分液而除去，由此得到了化合物11(132.0kg、含量17.2％、收率94.4％)。
工序3：化合物12的合成
在氮气氛围中，在化合物11(含量换算12.0kg、69.5mol)中加入对甲氧基氯化苄(23.0kg、147.1mol)。将该溶液于40℃加入到碳酸钾(22.1kg、159.8mol)、碘化钠(0.516kg、3.4mol)、对甲氧基氯化苄(1.1kg、6.8mol)的DMF(47L)的悬浮液中，于40℃进行了2小时30分钟搅拌。冷却至20℃，加入水和四氢呋喃而进行萃取，利用四氢呋喃萃取水层。将有机层合并，利用食盐水洗涤2次之后，进行了减压浓缩。加入异丙醇，进行减压浓缩而使固体析出之后，冷却至5℃，进行过滤收集，由此得到了化合物12(25.0kg、收率86.9％)。
工序4：化合物13的合成
在氮气氛围中，将化合物12(32.0kg、77.5mol)溶解于DMF(320L)，于27℃加入磷酸二氢钠二水合物(3.0kg、19.3mol)和35％双氧水(9.1kg、93.9mol)。冷却至20℃，于20℃花费1小时45分钟滴加次氯酸钠(10.5kg、116.4mol)水溶液，进行了2小时25分钟搅拌。升温至30℃，加入水及稀盐酸，于30℃进行了1小时25分钟搅拌。过滤收集析出的固体，由此得到了化合物13(32.8kg、收率97.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.74(s,3H)3.78(s,3H)4.88(s,2H)5.17(s,2H)6.86(d,J＝8.59Hz,2H)6.99(m,J＝8.59Hz,2H)7.21-7.34(m,3H)7.44(m,J＝8.59Hz,2H)7.61(d,J＝8.59Hz,1H)13.00(br.s.,1H)
工序5：化合物4的合成
在氮气氛围中，将化合物13(32.0kg、74.6mol)悬浮于四氢呋喃(160L)，于27℃花费30分钟滴加三乙胺(12.2kg、120.2mol)并使其溶解。于-10℃花费4小时将该溶液滴加至甲磺酰氯(11.2kg、97.8mol)的四氢呋喃溶液，进行了20分钟搅拌。将该反应液于-5℃花费2小时滴加至化合物14(10.2kg、89.7mol)的四氢呋喃溶液，并进行了2小时搅拌。加入水而进行萃取，在有机层中加入丙酮(64L)之后，加入10％氢氧化钠水溶液(5.92kg)而使pH达到10.0。于30℃加入水而使固体析出之后，于30℃进行了75分钟搅拌。冷却至5℃，进行30分钟搅拌之后，过滤收集析出的固体，由此得到了化合物4(35.2kg、收率89.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.76(br.s.,4H)2.54(br.s.,4H)2.69(t,J＝6.06Hz,2H)3.54(q,J＝5.81Hz,2H)3.79(s,3H)3.82(s,3H)4.95(s,2H)5.07(s,2H)6.83(d,J＝7.83Hz,2H)6.92(dd,J＝8.46,4.67Hz,4H)7.34(d,J＝7.33Hz,4H)7.42(d,J＝8.59Hz,1H)
[实施例2]
第1工序
[化学式26]
工序1
在氮气氛围中，将化合物2(254.3g、592mmol)溶解于DMA(600mL)，并冷却至-5℃。加入甲磺酰氯(67.83g、592mmol)，于-5℃花费25分钟滴加三乙胺(59.92g、592mol)，并于-5℃进行了60分钟搅拌。将其加入至化合物1(200.0g、493mmol)的乙酸乙酯(1L)的悬浮液，于-5℃花费20分钟滴加N-甲基吗啉(99.83g、987mmol)，并于-5℃进行了60分钟搅拌。
将反应液加入至乙酸乙酯和稀盐酸的混合液而进行了萃取。对有机层利用水、碳酸氢钠水溶液、水进行洗涤之后，进行了减压浓缩。在所得残渣中加入正庚烷而使固体析出之后，进行过滤收集，由此得到了化合物6(373.1g、收率97.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(s,9H)1.53(s,9H)1.59(s,3H)1.62(s,3H)3.47(d,J＝18.19Hz,1H)3.64(d,J＝18.19Hz,1H)3.81(s,3H)4.45(d,J＝11.87Hz,1H)4.54(d,J＝11.87Hz,1H)5.05(d,J＝5.05Hz,1H)5.17-5.29(m,2H)6.00(dd,J＝8.84,5.05Hz,1H)6.90(d,J＝7.93Hz,2H)7.26-7.37(m,3H)8.21(d,J＝8.84Hz,1H)
[实施例3]
第2工序
<化合物3的无溶剂合物的晶种A合成>
[化学式27]
工序1：化合物3的无溶剂合物的晶种A合成
在氮气氛围中，将化合物6(120.00g、154mmol)溶解于二氯甲烷(600mL)，并冷却至-20℃。花费50分钟滴加39％过氧乙酸(29.99g、154mmol)，并于-20℃进行了30分钟搅拌。将反应液加入至亚硫酸氢钠水溶液而进行了萃取。对有机层利用水进行洗涤之后，进行了减压浓缩。在所得残渣中加入乙醇而使晶体析出之后，冷却至0℃，过滤收集晶体，并进行风干，由此得到了化合物3的无溶剂合物的晶种A(92.10g、收率75.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(s,9H)1.52(s,9H)1.58(d,J＝6.06Hz,6H)3.42(d,J＝18.69Hz,1H)3.78-3.86(m,4H)4.23(d,J＝12.63Hz,1H)4.58(d,J＝3.79Hz,1H)5.01(d,J＝12.38Hz,1H)5.21-5.32(m,2H)6.20(dd,J＝9.85,4.80Hz,1H)6.91(d,J＝8.59Hz,2H)7.25-7.30(m,1H)7.36(d,J＝8.59Hz,2H)7.88(d,J＝9.85Hz,1H)8.23-8.66(m,1H)
第1工序及第2工序
<化合物3的甲醇合物晶体及无溶剂合物晶体的合成>
[化学式28]
在氮气氛围中，将化合物2(5.83g、13.6mmol)溶解于DMA(15mL)，并冷却至-5℃。加入甲磺酰氯(1.70g、14.8mmol)，于-5℃花费90分钟滴加三乙胺(1.75g、17.3mmol)，并于-5℃进行了5分钟搅拌。将其加入至化合物1(5.00g、12.3mmol)的DMA(5mL)和乙腈(22.5mL)的悬浮液，于-5℃花费90分钟滴加N-甲基吗啉(2.50g、24.7mmol)，并于-5℃进行了30分钟搅拌。加入乙腈(2.5mL)、75％精硫酸(0.81g)、3,5-二羟基苯甲酸(0.50g)，于-5℃花费90分钟滴加39％过氧乙酸(2.41g、12.4mmol)，并于-5℃进行了30分钟搅拌。
将反应液加入至甲乙酮和亚硫酸氢钠及食盐的水溶液的混合液而进行了萃取。对有机层利用碳酸氢钠水溶液和氨水的混合液进行洗涤之后，利用食盐水进行了洗涤。对溶剂进行减压浓缩，在所得残渣中加入甲醇，并加入晶种A(5.1mg)，使晶体析出之后，加入甲醇-水，并冷却至-10℃，进行过滤收集，由此得到了化合物3的甲醇合物的晶体。将该晶体过夜风干,于50℃进行2小时减压干燥，由此得到了化合物3的无溶剂合物的晶体(8.34g、收率85％)。对于水分量，通过卡尔-费休法的容量滴定而进行了测定。其中，作为滴定剂，使用了三菱化学制AQUAMICRON(注册商标)滴定剂SS-Z3mg。
1H NMR(CDCl3)δ:1.36-1.48(m,9H)1.48-1.62(m,15H)3.42(d,J＝18.45Hz,1H)3.78-3.87(m,4H)4.23(d,J＝12.42Hz,1H)4.59(d,J＝4.77Hz,1H)5.01(d,J＝12.42Hz,1H)5.18-5.36(m,2H)6.20(dd,J＝9.72,4.83Hz,1H)6.91(m,J＝8.28Hz,2H)7.26-7.31(m,1H)7.36(m,J＝8.41Hz,2H)7.90(d,J＝9.79Hz,1H)8.47(br.s.,1H)
水分量(KF法):0.6131％
所得化合物3的甲醇合物晶体的粉末X射线衍射的结果如图1及表1所示。
[表1]
| 衍射角 |
| 2θ(°) |
| 4.3 |
| 8.1 |
| 8.5 |
| 10.9 |
| 12.7 |
| 13.8 |
| 14.5 |
| 16.2 |
| 17.6 |
| 18.0 |
| 18.3 |
| 18.8 |
| 19.7 |
| 21.2 |
| 24.7 |
| 25.1 |
| 25.6 |
| 26.5 |
| 29.1 |
| 33.2 |
| 34.4 |
显示特征衍射峰的衍射角2θ为4.3±0.2°、10.9±0.2°、12.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、25.6±0.2°及26.5±0.2°。优选为4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°。
所得化合物3的无溶剂合物的晶体的粉末X射线衍射的结果如图2及表2所示。
[表2]
| 衍射角 |
| 2θ(°) |
| 4.8 |
| 8.5 |
| 9.6 |
| 11.9 |
| 12.7 |
| 14.1 |
| 14.4 |
| 14.9 |
| 16.0 |
| 17.1 |
| 17.4 |
| 17.6 |
| 20.1 |
| 20.5 |
| 21.0 |
| 21.3 |
| 24.1 |
| 24.7 |
| 25.2 |
| 29.4 |
| 29.9 |
| 32.3 |
| 33.1 |
| 33.8 |
| 34.4 |
| 39.0 |
显示特征衍射峰的衍射角2θ为4.8±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、17.6±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°及33.1±0.2°。优选为4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9土0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°。
[实施例4]
第3工序
[化学式29]
工序1化合物7的合成
在氮气氛围中，将硼酸(46.0mg、0.75mmol)、碘化钠(1.13g、7.53mmol)溶解于NMP(6mL)，并冷却至0℃。加入化合物3(2.00g、2.51mmol)、化合物4(1.45g、2.76mmol)，于0℃进行6小时搅拌、并于7℃进行了17小时静置。
加入甲乙酮和亚硫酸氢钠水溶液的混合液中而进行了萃取。对有机层利用硫酸和5％食盐水的混合液洗涤2次之后，利用硫酸钠进行了干燥。减压蒸馏除去溶剂，对所得残渣利用ODS柱色谱(乙腈-硫酸)进行纯化，得到了化合物7(2.60g、收率73.2％)。
1H NMR(DMSO-D6)δ:1.38(s,9H)1.47(s,9H)1.48(s,3H)1.49(s,3H)1.91-2.07(m,4H)3.40-3.67(m,8H)3.75(s,3H)3.76(s,3H)3.77(s,3H)4.13(d,J＝20.01Hz,1H)4.33(d,J＝20.01Hz,1H)4.34(d,J＝12.00Hz,1H)4.71(d,J＝12.00Hz,1H)4.90(s,2H)5.17(s,2H)5.23(d,J＝4.00Hz,1H)5.28(d,J＝12.00Hz,1H)5.39(d,J＝12.00Hz,1H)6.16(dd,J＝8.00,4.00Hz,1H)6.86-6.99(m,6H)7.23-7.45(m,9H)8.65(d,J＝8.00Hz,1H)8.75(t,J＝4.00Hz,1H)11.81(br.s.,1H)
[实施例5]
工序1：晶种B的合成
按照国际公开第2010/050468号中记载的方法制备了化合物(IA)。在室温下利用超声波将化合物(IA)(100mg)溶解于1.0mol/L的对甲苯磺酸水溶液(2mL)，于4℃静置4日。过滤析出物，得到了晶种B(73mg)。利用显微镜确认其为针状晶体。
工序2：晶种C
在室温下、在超声波浴上将晶种B(50mg)溶解于6mol/L H2SO4(3mL)，于4℃静置2天。将析出的晶体性固体过滤之后，利用冰冷水进行洗涤，得到了晶种C(23mg)。
<化合物(IA)的合成>
[化学式30]
工序3：化合物3的合成
在氮气氛围中，将化合物2(35.0kg、81.42mol)溶解于DMA(90L)，并冷却至-5℃。加入甲磺酰氯(10.2kg、88.82mol)，于-5℃花费80分钟滴加三乙胺(10.5kg、103.63mmol)，并于-5℃进行了30分钟搅拌。将其加入至化合物1(30.00kg、74.02mol)的乙腈(120L)和DMA(30L)的悬浮液，于-5℃花费70分钟滴加N-甲基吗啉(15.0kg、148.04mmol)，并于-5℃进行了60分钟搅拌。加入乙腈(15L)、75％精硫酸(4.8kg)、3,5-二羟基苯甲酸(3.00kg)，于-5℃花费70分钟滴加过氧乙酸(39.8％)(14.14kg、74.02mol)，并于-5℃进行了140分钟搅拌。将反应液加入至甲乙酮和亚硫酸氢钠及食盐的水溶液的混合液而进行了萃取。对有机层利用碳酸氢钠水溶液和氨水的混合液进行洗涤之后，利用食盐水进行了洗涤。加入75％精硫酸，对溶剂进行减压浓缩，在所得残渣中加入甲醇，并加入晶种A(30g)，使晶体析出之后，加入甲醇-水，冷却至-10℃，进行过滤，并利用冷甲醇-水洗涤晶体，进行减压干燥，由此得到了化合物3(收量53.32kg、收率90.5％)((R):(S)＝1.30:95.73)。
工序4：化合物(IA)的合成
在氮气氛围中，将硼酸(0.4kg、6.78mol)溶解于NMP(50L)，加入碘化钠(10.2kg、67.80mol)，并冷却至0℃。加入化合物3(18.0kg、22.60mol)、化合物4(13.1kg、24.86mol)，并于0℃进行了6小时搅拌。升温至7℃，进行16小时搅拌之后，对反应液利用HPLC确认了化合物7的生成。向反应液中加入NMP(18L)，冷却至0℃之后，于0℃花费60分钟滴加三氯化磷(4.0kg、29.38mol)，于0℃进行3小时搅拌之后，对反应液利用HPLC确认了化合物8的生成。
在反应液中加入苯甲醚(36L)，将该液体加入至甲乙酮及亚硫酸氢钠水溶液的混合液并进行了萃取。对有机层利用硫酸和食盐水的混合液洗涤2次。加入苯甲醚(180L)，冷却至-5℃，并加入75％精硫酸(72.0kg)，于15℃进行90分钟搅拌之后，对反应液利用HPLC确认了化合物(IA)的生成。加入水(90L)和甲乙酮(54L)而进行了萃取。将水层利用甲基异丁基酮进行洗涤之后，通过使用了色谱分离用小粒径合成吸附剂(DIAION TMHP20SS)的反相柱色谱(乙腈-硫酸水溶液)进行了纯化。向所得洗脱液中加入75％精硫酸(33.3kg)和对甲苯磺酸一水合物(16.7kg)的水溶液之后，加入晶种C(180g)，使晶体析出。冷却至5℃，于5℃进行了10小时搅拌，并将析出的晶体过滤。将其晶体冷却至5℃，并利用硫酸水溶液进行洗涤，得到了化合物(IA)的对甲苯磺酸及硫酸的混合酸盐的水合物晶体(16.68kg、含量换算收率63.7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48(d,J＝6.02Hz,6H)1.80-2.20(m,5H)2.29(s,4H)3.21-3.85(m,9H)3.99(d,J＝17.07Hz,1H)4.29(d,J＝14.18Hz,1H)4.65(d,J＝14.18Hz,1H)5.32(d,J＝5.14Hz,1H)5.96(dd,J＝8.22,5.08Hz,1H)6.74-6.83(m,3H)7.11(m,J＝7.91Hz,2H)7.48(m,J＝8.03Hz,2H)8.47(t,J＝5.40Hz,1H)9.59(d,J＝8.28Hz,1H)10.12(Br s,1H)
利用卡尔-费休法进行了水分量测定。测定方法根据日本药典一般试验法水分(电量滴定)进行了试验。其中，作为阳极液，使用了三菱化学制AQUAMICRON(注册商标)AX，作为阴极液，使用了AQUAMICRON(注册商标)CXU。基于卡尔-费休法的水分测定会产生±0.3％范围内的误差，因此，水分含量的值需要理解为也包含±0.3％左右的范围内的数值。
所得晶体的对甲苯磺酸及硫酸的含量利用以下方法进行了定量。
(对甲苯磺酸含量测定方法)
工序1：试样溶液的制备
精确称取试样约40mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得20mL。
工序2：标准溶液的制备
在25℃/60％RH的环境中精确称取经过了恒湿化的对甲苯磺酸钠标准品约25mg，溶于试样稀释溶剂，准确地制得100mL。准确量取该液体5mL，加入试样稀释溶剂，准确地制得50mL。
上述的试样稀释溶剂使用了5mmol/L磷酸盐缓冲液:液相色谱用乙腈混液(9:1)。在此，磷酸盐缓冲液使用了水:0.05mol/L磷酸二氢钠试剂:0.05mol/L磷酸氢二钠试剂混液＝18:1:1(pH约7.1)。
工序3：测定及定量
对于上述试样溶液及标准溶液，在下述试验条件下通过液相色谱法进行测定，并利用自动积分法测定了对甲苯磺酸的峰面积。需要说明的是，脱水物换算是将从总量中除去水分含量的量作为100％进行计算而得到的值。
(试验条件)
色谱柱：Unison UK-C18,φ4.6×150mm,3μm,Imtakt制
柱温：35℃附近的恒定温度
流量：每分钟1.0mL(对甲苯磺酸的保持时间约7分钟)
检测器：紫外吸收光度计(测定波长:218nm)
流动相A：0.1％三氟乙酸溶液
流动相B：液相色谱用乙腈
梯度程序
使用以下计算式求出了试样中的对甲苯磺酸的含量。
MS：对甲苯磺酸钠标准品的秤取量(mg)
MT：试样的秤取量(mg)
P：对甲苯磺酸钠标准品的纯度(％)
WT：试样的水分(％)
AT：由试样溶液得到的对甲苯磺酸的峰面积
AS：由标准溶液得到的对甲苯磺酸的峰面积
172.20：对甲苯磺酸的分子量
194.18：对甲苯磺酸钠的分子量
1/4：稀释倍率
(硫酸含量测定方法)
工序1：标准溶液的制备
精确称取无水硫酸钠约50mg，溶于流动相，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得50mL。进一步，准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得20mL。
工序2：试样溶液的制备
精确称取试样约30mg，溶于流动相，准确地制得25mL。准确量取该液体2mL，加入流动相，准确地制得20mL。
工序3：测定及定量
对于上述试样溶液及标准溶液，在下述试验条件下通过液相色谱法(离子色谱法)进行测定，并利用自动积分法测定了硫酸离子的峰面积。
(试验条件)
色谱柱：Shim-pack IC-A3，φ4.6×150mm，5μm，岛津制作所
柱温：40℃附近的恒定温度
流量：每分钟1.2mL(硫酸离子的保持时间约15分钟)
检测器：电导检测器(非抑制方式)
流动相：Bis-Tris约0.67g、硼酸约3.09g、以及精确量取经过了粉碎的对羟基苯甲酸约1.11g并溶于水而准确地制得的1000mL溶液
使用以下计算式求出了试样中的硫酸的含量。
硫酸的量(％)＝MS/MT×100/(100-WT)×AT/AS×98.08/142.04×1/25×100
MS：无水硫酸钠的秤取量(mg)
MT：试样的秤取量(mg)
WT：试样的水分(％)
AS：由标准溶液得到的硫酸离子的峰面积
AT：由试样溶液得到的硫酸离子的峰面积
98.08：硫酸的分子量
142.04：无水硫酸钠的分子量
1/25：稀释倍率
(结果)
水分量(KF法)：13.3％
对甲苯磺酸：21.5±0.2％(以脱水物换算)
硫酸：4.9±0.1％(以脱水物换算)
[实施例6]
第4工序
[化学式31]
工序1化合物10的合成
在氮气氛围中，将化合物9(1.00g、0.76mmol)溶解于NMP(4mL)，冷却至0℃。花费1小时滴加三氯化磷(0.14g、1.02mol)，并于0℃进行了2小时搅拌。
加入至乙酸乙酯和氯化钠水溶液的混合液并进行了萃取。对有机层利用5％食盐、0.75％硫酸水洗涤2次之后，利用硫酸钠进行了干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到了化合物10(0.97g、收率98.2％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:1.38-1.42(m,9H)1.51(s,9H)1.57(s,3H)1.60(s,3H)1.92-2.04(m,4H)2.33-2.43(m,2H)2.84(s,2H)3.35-3.47(m,3H)3.76-3.80(m,7H)3.82(s,3H)3.87(d,J＝5.90Hz,2H)3.99(d,J＝17.94Hz,1H)4.61(d,J＝13.68Hz,1H)4.91(s,2H)4.95(d,J＝13.55Hz,1H)5.03(s,2H)5.14-5.21(m,1H)5.22-5.30(m,2H)5.95(dd,J＝8.60,5.21Hz,1H)6.81(d,J＝7.79Hz,2H)6.86-6.94(m,5H)7.27-7.38(m,8H)8.29(d,J＝8.66Hz,1H)8.70(s,1H)。
Claims (10)
1.式(IV)所示的化合物的甲醇合物的晶体，
式(IV)中，R1为叔丁氧基羰基，R2为叔丁基，R3为对甲氧基苄基，并且所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角(2θ):4.3±0.2°、10.9±0.2°、14.5±0.2°、18.3±0.2°及21.2±0.2°中的至少3个峰。
2.式(IV)所示的化合物的无溶剂合物的晶体，
式(IV)中，R1为叔丁氧基羰基，R2为叔丁基，R3为对甲氧基苄基，并且所述晶体在粉末X射线衍射光谱中具有选自衍射角(2θ):4.8±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°及20.5±0.2°中的至少3个峰。
3.式(IV)所示的化合物或其可药用盐的制造方法，其包括以下工序：
第2工序：使式(V)所示的化合物与过酸在溶剂中反应而得到式(IV)所示的化合物的工序，其中，该过酸为过氧乙酸，并且溶剂为乙腈或乙腈和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂，
式(V)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；
式(IV)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基。
4.式(IV)所示的化合物或其可药用盐的制造方法，其包括连续地进行以下工序：
第1工序：使式(VI)所示的化合物和式(VIII)所示的化合物反应而得到式(V)所示的化合物的工序，
式(VI)中，R3为对甲氧基苄基；
式(VIII)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；
式(V)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；
以及
第2工序：使式(V)所示的化合物与过酸反应而得到化合物(IV)的工序，
式(IV)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；
其中该过酸为过氧乙酸。
5.式(III)所示的化合物或其可药用盐的制造方法，其包括以下工序：
第3工序：使式(IV)所示的化合物与式(X)所示的化合物在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到式(III)所示的化合物的工序，
式(IV)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；
式(X)中，R4及R5为对甲氧基苄基；
式(III)中，X-为抗衡离子；R4及R5为对甲氧基苄基；R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基。
6.式(II)所示的化合物或其可药用盐的制造方法，其包括以下工序：
第4工序：将式(III)所示的化合物还原而得到式(II)所示的化合物的工序，
式(III)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；X-为抗衡离子；R4及R5为对甲氧基苄基；
式(II)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；X-为抗衡离子；R4及R5为对甲氧基苄基。
7.化合物(II)或其可药用盐的制造方法，其包括以下工序：
根据权利要求5所述的第3工序：使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到化合物(III)的工序；以及
根据权利要求6所述的第4工序：将化合物(III)还原而得到化合物(II)的工序。
8.化合物(II)或其可药用盐的制造方法，其包括以下工序：
根据权利要求3所述的第2工序：使化合物(V)与过酸反应而得到化合物(IV)的工序；
根据权利要求5所述的第3工序：使化合物(IV)和化合物(X)在硼酸或单取代硼酸存在下反应而得到化合物(III)的工序；以及
根据权利要求6所述的第4工序：将化合物(III)还原而得到化合物(II)的工序。
9.式(III)所示的化合物，
式(III)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；X-为抗衡离子；R4及R5为对甲氧基苄基。
10.式(II)所示的化合物，
式(II)中，R1为叔丁氧基羰基；R2为叔丁基；R3为对甲氧基苄基；X-为抗衡离子；R4及R5为对甲氧基苄基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014-180364 | 2014-09-04 | ||
| JP2014180364 | 2014-09-04 | ||
| PCT/JP2015/075042 WO2016035847A1 (ja) | 2014-09-04 | 2015-09-03 | セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106661052A CN106661052A (zh) | 2017-05-10 |
| CN106661052B true CN106661052B (zh) | 2021-05-11 |
Family
ID=55439904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580047736.7A Active CN106661052B (zh) | 2014-09-04 | 2015-09-03 | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6783497B2 (zh) |
| CN (1) | CN106661052B (zh) |
| WO (1) | WO2016035847A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202128708A (zh) | 2020-01-22 | 2021-08-01 | 大陸商上海森輝醫藥有限公司 | 頭孢類抗菌化合物及其在醫藥上的應用 |
| TW202220663A (zh) | 2020-07-28 | 2022-06-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 含有具有鄰苯二酚基之頭孢菌素類的凍結乾燥製劑及其製造方法 |
| TW202241913A (zh) | 2021-01-12 | 2022-11-01 | 大陸商上海森輝醫藥有限公司 | 一種頭孢類抗菌化合物及其製備方法 |
| CN113698365A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-26 | 成都大学 | 一种头孢地尔侧链的制备方法 |
| CN116903637A (zh) * | 2023-06-15 | 2023-10-20 | 湖北凌晟药业股份有限公司 | 一种头孢泊肟酯杂质j的制备方法及其应用 |
| CN117024377B (zh) * | 2023-08-15 | 2025-04-29 | 济南大学 | 一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法 |
| CN116969824B (zh) * | 2023-08-15 | 2025-04-18 | 济南大学 | 一种2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的制备方法 |
| CN117069569A (zh) * | 2023-08-17 | 2023-11-17 | 济南大学 | 一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法 |
| CN117088764A (zh) * | 2023-08-24 | 2023-11-21 | 济南大学 | 一种头孢地尔关键中间体的合成和后处理方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102203100A (zh) * | 2008-10-31 | 2011-09-28 | 盐野义制药株式会社 | 具有邻苯二酚基团的头孢菌素 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011125967A1 (ja) * | 2010-04-05 | 2011-10-13 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム化合物 |
| CN102918047A (zh) * | 2010-04-05 | 2013-02-06 | 盐野义制药株式会社 | 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物 |
| TWI547496B (zh) * | 2011-10-04 | 2016-09-01 | 葛蘭素集團公司 | 抗菌化合物 |
| KR20150076223A (ko) * | 2012-10-29 | 2015-07-06 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 2-알킬 세펨 화합물을 위한 중간체의 제조 방법 |
-
2015
- 2015-09-03 WO PCT/JP2015/075042 patent/WO2016035847A1/ja active Application Filing
- 2015-09-03 CN CN201580047736.7A patent/CN106661052B/zh active Active
- 2015-09-03 JP JP2016546689A patent/JP6783497B2/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102203100A (zh) * | 2008-10-31 | 2011-09-28 | 盐野义制药株式会社 | 具有邻苯二酚基团的头孢菌素 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A novel series of parenteral cephalosporins exhibiting potent activities against Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative pathogens: Synthesis and structure–activity relationships;Kenji Yamawaki，等;《Bioorg. Med. Chem.》;20070809;第15卷;第6719页Scheme 7-8，化合物34a * |
| Kenji Yamawaki，等.A novel series of parenteral cephalosporins exhibiting potent activities against Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative pathogens: Synthesis and structure–activity relationships.《Bioorg. Med. Chem.》.2007,第15卷第6719页Scheme 8.中化合物34a. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016035847A1 (ja) | 2016-03-10 |
| JP6783497B2 (ja) | 2020-11-11 |
| CN106661052A (zh) | 2017-05-10 |
| JPWO2016035847A1 (ja) | 2017-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106661052B (zh) | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 | |
| ES2536923T3 (es) | Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH | |
| TW202237575A (zh) | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛 之方法 | |
| US20090099366A1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| US8877931B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| US11465999B2 (en) | Process for preparing Alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US20180029998A1 (en) | Method for preparing prostacyclin receptor agonist | |
| WO2016199031A1 (en) | Process for preparation of apremilast and its intermediates | |
| WO2012026266A1 (ja) | メチレンジスルホネート化合物の製造方法 | |
| US9938297B2 (en) | Process for the synthesis of everolimus and intermediates thereof | |
| CN113039178A (zh) | 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成 | |
| TWI635093B (zh) | 用於製備抗ｈｉｖ藥劑的方法與中間物 | |
| JP2023062038A (ja) | ガドブトロールの製造方法 | |
| JP2005536558A (ja) | ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法 | |
| JP2022547990A (ja) | バルベナジンの合成のための方法 | |
| JP5019389B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製法およびその中間体結晶 | |
| JP2005502651A (ja) | 高純度セフロキシムアキセチルの製造方法 | |
| KR101525493B1 (ko) | 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법 | |
| JP7665386B2 (ja) | デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2018197256A (ja) | 置換チアゾリル酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態 | |
| JP5569397B2 (ja) | ２−ヒドロキシメチルモルホリン塩の製造方法 | |
| KR100911720B1 (ko) | 결정형 염산 사포그릴레이트의 제조방법 | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| JPWO2003066563A1 (ja) | 光学活性２−ハロゲノカルボン酸の製造法 | |
| CZ2009417A3 (cs) | Nový zpusob výroby 2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-6-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-benzimidazolu (ilaprazolu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |