CN117069569A - 一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用动态管式反应器由3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛制备2‑氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛的方法，属于药物中间体合成技术领域，本发明以3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛为原料，与次氯酸钠反应得到2‑氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛，具体合成工艺是以醇溶液为溶剂，将3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛固体加入到反应器，同时次氯酸钠溶液由进料泵泵入到动态管式反应器中搅拌反应，结束后将得到的反应液通入到硫酸的醇溶液中反应得到2‑氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛溶液，再经过后处理得到2‑氯‑3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛产品。该方法操作简便，反应条件控制精准，反应时间短，反应选择性好，产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法。
背景技术
2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛被广泛用于香料、医药等领域，是一种非常重要的化工原料和医药中间体，广泛应用于抗菌消炎类药物的合成，有很高的研究和利用价值。2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛是合成头孢地尔的关键起始原料，经过去甲基化反应、对甲氧基苄氯保护二羟基反应、醛基氧化成苯甲酸反应、甲基磺酰氯进行磺酸酐化与伯胺化合物酰胺化连续反应得到头孢地尔的关键中间体。
2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，又名2-氯代异香兰素，英文名称：2-Chloro-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde，分子式：C8H7ClO3，分子量：186.59，熔点：204-208℃，沸点：291℃(760mmHg)，折射率：1.602，CAS登录号：37687-57-3，化学结构式如下所示：
目前合成该中间体的具体工艺路线如下：
方法一：
文献Burger Journal of the American Chemical Society中提到由2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛经去甲基化后得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，将BBr3在0℃条件下加入到2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛的DCM溶液中，反应3h后，得到化合物2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
该反应条件温和，BBr3参与反应后生成CH3Br，由于CH3Br的沸点很低，可以直接减压除去，反应体系用10％的NaOH水溶液水解，再用稀HCl酸化，最后用有机溶剂将去甲基化产物萃取分液，得到目标产物。但BBr3价格昂贵，且空气中会有大量白色烟雾(HBr)产生，污染环境，不利于实验室操作，而且后处理会产生大量硼的络合物，这样会导致分液分离比较困难。
方法二：
专利JP WO2016035847中介绍了将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶于溶剂，滴加NaClO溶液搅拌反应3-4h后，将反应液加入稀HCl溶液和MeOH的混合液中，搅拌反应1.5-3h，得到该中间体。纯度57.3％，收率86.1％。
文献Chemoselective Zinc/HCl Reduction of Halogenatedβ-Nitrostyrenes:Synthesis of Halogenated Dopamine Analogues中讲述在冰水浴条件下，将SO2Cl2滴加到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与适量冰醋酸混合的溶液中，搅拌反应2h后减压过滤，用冷乙酸多次洗涤滤饼，真空干燥，得到白色固体，将该固体溶解在沸腾的EtOH中重结晶，得到蓬松的白色针状物固体。反应产率85％。
此工艺路线的产率较高，但是存在着如下缺陷：
(1)反应温度较低，一般需要在-15～-5℃条件下进行，而反应过程中放热剧烈，温度不易控制；
(2)反应时间长。
传统工艺是在釜式反应器中进行的，反应温度控制不精确，反应的搅拌程度不均匀，生成的2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在反应釜中不能及时分离出来，继续与次氯酸钠反应，生成其它位置的氯代产物杂质，因此，急需开发一种选择性好、收率好、纯度高、适合大规模工业化生产的制备工艺。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法。本发明以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，与次氯酸钠反应得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，具体合成工艺是以醇溶液为溶剂，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体加入到反应器，同时次氯酸钠溶液由进料泵泵入到动态管式反应器中搅拌反应，结束后将得到的反应液通入到硫酸的醇溶液中得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶液，再经过后处理得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛产品。
所述动态管式反应器的反应停留时间为5～15min，反应温度为-15～-5℃，反应压力为0.2～0.5kpa。优选的反应停留时间为8～10min，反应温度为-10～-7℃。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醇溶剂与硫酸的醇溶液中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，优选为甲醇。所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与醇的摩尔比为1：3～5，优选为1：4，硫酸与醇的摩尔比为1：2～5，优选为1：3。
所述2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶液优选经搅拌、析晶、抽滤得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛纯品。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛优选固体进料，避免其难溶解过程，与溶剂在反应器中混合，同时进料次氯酸钠溶液反应。
所述通入动态管式反应器的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0，优选的为1：1.2～1.5。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为3～15g/min，优选5～10g/min，甲醇的体积流量为10～40ml/min，优选15～25ml/min，次氯酸钠的体积流量为20～60ml/min，优选30～40ml/min。
本发明具有如下优势：
(1)原料可以直接固体进料，并且可以连续进料，减少工艺流程，提高效率。
(2)反应选择性好，产品收率高，收率96％，纯度98％，通过设置合理的反应条件以及采用合适的反应设备实现反应物的快速有效反应，精确控制停留时间与反应温度，提升反应转化率和选择性，有效避免副反应发生。
(3)显著提升反应时间，将原先3～4个小时的反应时间降低到8～10min，显著提升反应效率，提升单位时间内产品的产出量。
具体实施方式
本发明采用的动态管式反应器为山东微井化工科技有限公司动态管式反应器，其混合反应模块的材质为316L、哈氏合金、锆，持液量500ml，动态管式反应器的液体物料进料方式为柱塞泵驱动连续进料。反应器本身包括反应单元，稳压换热单元，控制单元。实际应用过程中，还需要协同物料控制系统，温度控制系统，气体控制系统，物料收集背压系统。
实施例1
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为5g/min，甲醇的体积流量为20ml/min，次氯酸钠的体积流量为40ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.5。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-10℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料。其中动态管式反应器反应温度为-10℃，停留时间10min，反应压力为0.3KPa。
(4)10min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率99％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为3：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率96％，纯度99.2％。
实施例2
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为5g/min，甲醇的体积流量为20ml/min，次氯酸钠的体积流量为35ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.3。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-10℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料。其中动态管式反应器反应温度为-5℃，停留时间7min，反应压力为0.4KPa。
(4)7min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率100％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为3：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率94％，纯度99.1％。
实施例3
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为5g/min，甲醇的体积流量为30ml/min，次氯酸钠的体积流量为50ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.2。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-10℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料,其中动态管式反应器反应温度为-10℃，停留时间10min，反应压力为0.3KPa。
(4)10min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率100％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为4：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率95.2％，纯度99.3％。
实施例4
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为5g/min，甲醇的体积流量为20ml/min，次氯酸钠的体积流量为53ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：2。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-10℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料。其中动态管式反应器反应温度为-15℃，停留时间15min，反应压力为0.5KPa。
(4)15min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率99％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为5：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率93.8％，纯度99.3％。
实施例5
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为3.3g/min，甲醇的体积流量为13.3ml/min，次氯酸钠的体积流量为21.3ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.2。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-10℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料。其中动态管式反应器反应温度为-10℃，停留时间15min，反应压力为0.3KPa。
(4)15min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率99％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸的摩尔比为3：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率93.2％，纯度98.7％。
实施例6
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在固体进料口进料，甲醇和次氯酸钠由柱塞泵进料，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为5g/min，甲醇的体积流量为20ml/min，次氯酸钠的体积流量为32ml/min。其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.8。
(2)设置好温控一体机的温度值，反应温度设为-3℃进行预冷。反应器转速为200rpm。开启冷媒进口管路的流量调节阀，开始调节管道温度，待设备温度降至设定值后先用甲醇溶液对管道进行冲洗，在下出口排出洗涤液。
(3)装置内各区预冷完成后，开启甲醇溶液泵1min，注意观察反应器内温度的变化，待温度稳定在设定值时加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体，同时开启次氯酸钠溶液泵，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠按所述比例进料。其中动态管式反应器反应温度为-3℃，停留时间12min，反应压力为0.3KPa。
(4)12min后出口取反应液进行液相测试，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛转化率99.5％。
(5)取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸的摩尔比为3：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率95.4％，纯度98.9％。
对比实施例1
将50g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛加入到1L的三口烧瓶中，用200ml甲醇作溶剂，室温搅拌20min。体系降温到-10℃后滴加NaClO溶液，温度维持在-10℃，滴加时间为130min，滴加完后稳定搅拌1小时。反应完毕将体系加热至42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为3：1)，搅拌1～2小时，抽滤得到白色固体，收率62.3％，纯度87.3％。
对比实施例2
(1)向反应釜中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和甲醇，并缓慢用泵向反应釜内加入次氯酸钠，其中次氯酸钠浓度为8％，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1：1.8，反应釜内温度设为-13℃，停留时间为2h，保持反应釜压力为0.3kpa，取出反应液500ml加热到42℃，转移到甲醇与硫酸的混合溶液中(甲醇与硫酸摩尔比为3：1)，搅拌1小时，抽滤得到白色固体，收率57.5％，纯度82.8％。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (6)
1.一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，所述方法以醇溶液为溶剂，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛固体与次氯酸钠溶液加入到动态管式反应器中反应，结束后将得到的反应液通入到硫酸的醇溶液后处理得到2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，所述动态管式反应器的反应停留时间为5～15min，反应温度为-15～-5℃，反应压力为0.2～0.5kpa。
3.根据权利要求1所述的一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醇溶液与硫酸的醇溶液中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，所述3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与醇的摩尔比为1：3～5，硫酸与醇的摩尔比为1：2～5。
4.根据权利要求1所述的一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，所述后处理工艺为搅拌、析晶、过滤。
5.根据权利要求1所述的一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，通入动态管式反应器的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛与次氯酸钠的摩尔比为1:1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的一种采用动态管式反应器制备2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的方法，其特征在于，3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的质量流量为3～15g/min，甲醇的体积流量为10～40mL/min，次氯酸钠的体积流量为20～60mL/min。
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2023
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