CN103864802A - 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，以阿塞那平游离碱粗品和马来酸阿塞那平粗品作为起始原料，将阿塞那平游离碱粗品与有机酸反应成盐，或马来酸阿塞那平粗品经加碱解离成为阿塞那平游离碱后与有机酸反应成盐，得阿塞那平对苯甲磺酸盐，结晶、过滤，加碱解离成为阿塞那平游离碱，再与马来酸反应得到马来酸阿塞那平，结晶、过滤。本发明高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，工艺路线新颖、工艺条件温和、操作简单，无需多次重结晶操作，只需一次即能得到纯度≥99%的合格产品；同时，本发明制备方法还提高了反应收率，降低了生产成本，适合在工业生产中大规模应用，具有较好的实用价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及高纯度马来酸阿塞那平的制备方法。
背景技术
阿塞那平(Asenapine)，化学名称为反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯，具有CNS-抑制剂活性，抗组胺及抗5-羟色胺等活性，临床使用的是其马来酸盐。马来酸阿塞那平（又称阿塞那平马来酸盐）可制成舌下或口腔给药的药物制剂(参见国际申请专利WO/23600)，临床上适用于成年人精神分裂、狂躁症或与Ι型双向情感障碍混合发作等精神疾病的紧急治疗，商品名为Saphris。马来酸阿塞那平在临床上的广泛研究与应用，使该药物的大规模合成成为必要。
国内外对阿塞那平的合成已进行了大量研究，专利US4145434、EP1710241和文献Org.Proc.Res.&Dev.2008,12,196–201等都曾报道了合成阿塞那平的一般方法。但经研究发现，在合成阿塞那平的最后一步反应中，即在用阿塞那平游离碱与马来酸成盐，反应得到的产物纯度较低，需经多次重结晶才能得到纯度方面质量合格（纯度≥99%）或基本合格（纯度≥98%）的成品；对于纯度本身较低的阿塞那平游离碱粗品或含有较多异构体杂质的成品马来酸阿塞那平的返工，仅通过多次重结晶也不一定能得到在纯度方面质量合格的成品；因此，现有制备方法存在工艺繁琐、生产成本较高、制备的成品纯度交底等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的工艺繁琐、制备的成品纯度较低的缺陷，提供高纯度马来酸阿塞那平的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，包括以下步骤：
（a）以阿塞那平游离碱粗品和马来酸阿塞那平粗品作为起始原料，将阿塞那平游离碱粗品与有机酸反应成盐，或马来酸阿塞那平粗品经加碱解离成为阿塞那平游离碱后与有机酸反应成盐，得阿塞那平对苯甲磺酸盐，结晶、过滤；
（b）向步骤（a）得到的产物加碱，解离成为阿塞那平游离碱，再与马来酸反应得到马来酸阿塞那平，结晶、过滤。
本发明高纯度马来酸阿塞那平的制备方法中所述阿塞那平游离碱粗品，是指采用现有方法制备阿塞那平时得到的纯度不合格（纯度＜98%）的产物；所述马来酸阿塞那平粗品，是指采用现有方法制备马来酸阿塞那平时得到的纯度不合格（纯度＜98%）的产物。
上述制备方法中，所述有机酸为富马酸、对甲苯磺酸、苹果酸、枸橼酸或琥珀酸，优选对甲苯磺酸。
以对甲苯磺酸为例，本发明制备方法步骤（a）的化学反应原理如下：
上述步骤（a）中，所述起始原料与有机酸的摩尔比为1:（0.7—2），优选1:（0.9—1.5），进一步优选1:(1.1—1.3)。
上述步骤（a）中，起始原料与有机酸反应成盐的温度为10-90℃，优选30-60℃，进一步优选40-50℃。
上述步骤（a）所述起始原料与有机酸反应成盐所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、水中的任一种溶剂，或任两种或三种溶剂以任意比例混合的复合溶剂。
上述步骤（a）对马来酸阿塞那平粗品加碱解离时，所用的碱为无机碱。考虑到物料的易取得程度，所述无机碱优选氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，进一步优选氢氧化钠。
上述步骤（b）中，对步骤（a）得到的产物阿塞那平对苯甲磺酸盐加碱解离时，所用的碱为无机碱。考虑到物料的易取得程度，所述无机碱优选氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，进一步优选氢氧化钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，先用有机酸例如对甲苯磺酸与阿塞那平游离碱成盐，再加碱游离后与马来酸成盐，工艺路线新颖、工艺条件温和、操作简单，无需重复多次进行结晶操作，只需一次即能得到质量合格的成品马来酸阿塞那平，且本发明方法对于纯度较低的阿塞那平游离碱粗品或马来酸阿塞那平粗品，甚至对于成品马来酸阿塞那平中含有较多异构体杂质的返工也能顺利得到纯度在99%以上的纯度合格的产品；同时，本发明制备方法还提高了反应收率，降低了生产成本，可以在工业生产中大规模应用，具有较好的实用价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1从阿塞那平游离碱粗品为原料制备高纯度马来酸阿塞那平
（1）将1000mL无水乙醇加入到盛有318克阿塞那平游离碱粗品（C17H16ClNO，1mol，HPLC纯度约为90%)胶状物的梨形烧瓶中，温热（40-50℃）溶解后，再加入190克对甲苯磺酸（C7H8SO3，1.1mol)，待反应体系澄清后，停止加热并搅拌6-12h，析出大量白色固体，过滤，用少量冷乙醇（温度在0-10℃的乙醇）淋洗，50℃真空干燥8小时，得到阿塞那平对甲苯磺酸盐437克，收率95.4%；
（2）将上述阿塞那平对甲苯磺酸盐437克，加入到1L乙酸乙酯中，搅拌下缓慢加入10%（g/mL）氢氧化钠1L，继续搅拌0.5小时，溶液变澄清；分出有机相，水相用乙酸乙酯（500mL*2）萃取两次，合并有机相，水洗（1L*2）两次，食盐水（1L）洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩干溶剂，得到淡黄色胶状物（阿塞那平游离碱）273克；
（3）向步骤（2）得到的油状物直接加入1L无水乙醇，温热（40-50℃）搅拌溶解后，加入马来酸116克（C4H4O4，1mol），搅拌1小时后停止加热，继续搅拌1小时至室温；然后缓慢加入1L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体后继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇/甲基叔丁基醚混合溶液(体积比1/4，200mL)洗涤，50℃减压干燥6-12h。得到马来酸阿塞那平363g，总收率：90.3%，化学纯度大于99%（HPLC面积归一化法）。
1H-NMR(CDCl3-d1)：3.00(s,3H,CH3)，3.33（br,2H,COOH）,3.67-3.81(m,2H,CH)，3.85(m,2H,CH2)，3.99(m,2H,CH2)，6.01（s,2H，CH=CH）,6.75-7.78(m,7H,ArH)
实施例2从阿塞那平游离碱粗品为原料制备高纯度马来酸阿塞那平
（1）将1000mL无水乙醇加入到盛有301克阿塞那平游离碱粗品（C17H16ClNO，1mol，HPLC纯度约为95%)胶状物的梨形烧瓶中，温热（40-50℃）溶解后，再加入224克对甲苯磺酸（C7H8SO3，1.3mol)，待反应体系澄清后，停止加热并搅拌6-12h，析出大量白色固体，过滤，用少量冷乙醇淋洗，50℃真空干燥8小时，得到阿塞那平对甲苯磺酸盐440克，收率96.1%；
（2）将上述阿塞那平对甲苯磺酸盐440克，加入到1L乙酸乙酯中，搅拌下缓慢加入10%（g/mL）氢氧化钠1L，继续搅拌0.5小时，溶液变澄清；分出有机相，水相用乙酸乙酯（500mL*2）萃取两次，合并有机相，水洗（1L*2）两次，食盐水（1L）洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩干溶剂，得到淡黄色胶状物（阿塞那平游离碱）275克；
（3）向步骤（2）得到的油状物直接加入1L无水乙醇，温热（40-50℃）搅拌溶解后，加入马来酸116克（C4H4O4，1mol），搅拌1小时后停止加热，继续搅拌1小时至室温；然后缓慢加入1L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体后继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇/甲基叔丁基醚混合溶液(体积比1/4，200mL)洗涤，50℃减压干燥6-12h。得到马来酸阿塞那平369g，总收率：91.8%，化学纯度大于99%（HPLC面积归一化法）。
实施例3从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平
将生产中需要返工的不合格马来酸阿塞那平粗品447克（1mol，HPLC纯度约为90%），加入到乙酸乙酯（EA）中，用10%（g/mL）NaOH，调碱pH为10，乙酸乙酯萃取，合并有机相用水洗涤，无水MgSO4干燥，旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物260克；再按照实施例1中的方法，先用对甲苯磺酸（TsOH）成盐、结晶纯化，再用碱解离后与马来酸成盐，干燥后得到马来酸阿塞那平346克，总收率86.1%，纯度大于99%（HPLC面积归一化法）。
实施例4从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平
将需要返工的不合格马来酸阿塞那平473克（1mol，HPLC纯度约为85%，含约10%异构体杂质），加入到乙酸乙酯（EA）中，用10%（g/mL）KOH溶液，调碱pH等于10.5，EA萃取，合并有机相用水洗涤，无水MgSO4干燥，旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物263克；再按照实施例1中的方法，先用对甲苯磺酸（TsOH）成盐、结晶纯化，再用碱解离后与马来酸成盐，干燥后得到马来酸阿塞那平337克，总收率83.8%，纯度大于99%（HPLC面积归一化法）。
实施例5从马来酸阿塞那平粗品为原料纯化制备高纯度马来酸阿塞那平
（1）将需要返工的不合格马来酸阿塞那平491克（1mol，HPLC纯度约为80%），加入到乙酸乙酯（EA）中，用20%（g/mL）氨水，调碱pH等于10，EA萃取，合并有机相用水洗涤，无水MgSO4干燥，旋转蒸干溶剂得到阿塞那平油状物260克；
（2）将1000mL异丙醇加入到盛有步骤（1）得到的阿塞那平油状物胶状物中，温热（50-60℃）溶解后，再加入173克枸橼酸（C7H8SO3，0.9mol)，待反应体系澄清后，停止加热并搅拌8h，析出大量白色固体，过滤，用少量冷乙醇淋洗，50℃真空干燥8小时，得到阿塞那平枸橼酸盐432克，收率90.4%；
（3）将上述阿塞那平富枸橼酸盐432克，加入到1L乙酸乙酯中，搅拌下缓慢加入10%（g/mL）氢氧化钠1L，继续搅拌0.5小时，溶液变澄清；分出有机相，水相用乙酸乙酯（500mL*2）萃取两次，合并有机相，水洗（1L*2）两次，食盐水（1L）洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩干溶剂，得到淡黄色胶状物（阿塞那平游离碱）242克；
（4）向步骤（3）得到的油状物直接加入1L异丙醇，温热（45-55℃）搅拌溶解后，加入马来酸116克（C4H4O4，1mol），搅拌1小时后停止加热，继续搅拌1小时至室温；然后缓慢加入1L甲基叔丁基醚，析出大量白色固体后继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用异丙醇/甲基叔丁基醚混合溶液(体积比1/4，200mL)洗涤，50℃减压干燥6-12h。得到马来酸阿塞那平322g，总收率：80.1%，化学纯度大于99%（HPLC面积归一化法）。
对照试验例1以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿塞那平
取与实施例1相同且等量的阿塞那平游离碱粗品，按实施例1步骤（3）中的方法与马来酸成盐，结晶、过滤，干燥后得到马来酸阿塞那平357克，总收率为88.8%，纯度为92%；纯度未合格；
再重复采用与实施例1中相同的结晶操作进行重结晶，干燥后得到马来酸阿塞那平350克，总收率为87.1%，纯度93%，纯度不合格；
再重复采用与实施例1中相同的结晶操作进行重结晶，干燥后得到马来酸阿塞那平346克，总收率为86.1%，纯度为96%，纯度仍不合格。
对照试验例2以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿塞那平
取与实施例2相同且等量的阿塞那平游离碱粗品，按实施例2步骤（3）中的方法与马来酸成盐，结晶、过滤，干燥后得到马来酸阿塞那平362克，总收率为90%，纯度为97%；纯度不合格，再采用与实施例2相同的结晶操作进行重结晶，干燥后得到马来酸阿塞那平357克，总收率为88.8%，纯度为98.5%，纯度质量基本合格。
对照试验例3以阿塞那平游离碱粗品为原料采用重结晶方法纯化制备马来酸阿塞那平
取与实施例4相同且等量的阿塞那平游离碱粗品，按实施例4中的方法（即实施例1步骤（3）中的方法）与马来酸成盐，结晶、过滤，干燥后得到马来酸阿塞那平345克，总收率为85.8%，纯度为86%；纯度较低，纯度不合格；再采用与实施例4相同的结晶操作进行2次重结晶，干燥后得到马来酸阿塞那平322克，总收率为80%，纯度为93%；经过3次结晶操作，纯度仍不合格。
综上所述，通过上述结果对比可以看出，本发明提供的高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，无需繁冗的操作，与马来酸成盐后只需一次就可以得到纯度≥99%的合格品。
通过实施例1、4与对照试验例1、3可以看出，对于纯度较低的阿塞那平游离碱粗品或含有较多异构体杂质的马来酸阿塞那平粗品为起始原料，以现有通常采用的重结晶纯化方式，不仅操作繁琐且难以得到纯度合格的成品，而本发明制备方法具有操作简单、产物纯度高的优点，还提高了产物收率，适用于大规模工业生产。
Claims (10)
1.高纯度马来酸阿塞那平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）以阿塞那平游离碱粗品和马来酸阿塞那平粗品作为起始原料，将阿塞那平游离碱粗品与有机酸反应成盐，或马来酸阿塞那平粗品经加碱解离成为阿塞那平游离碱后与有机酸反应成盐，得阿塞那平对苯甲磺酸盐，结晶、过滤；
（b）向步骤（a）得到的产物加碱，解离成为阿塞那平游离碱，再与马来酸反应得到马来酸阿塞那平，结晶、过滤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为富马酸、对甲苯磺酸、苹果酸、枸橼酸或琥珀酸，优选对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中所述起始原料与有机酸的摩尔比为1:（0.7—2）。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中所述起始原料与有机酸的摩尔比为1:（0.9—1.5），优选1:(1.1—1.3)。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述起始原料与有机酸反应成盐的温度为10-90℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述起始原料与有机酸反应成盐的温度为30-60℃，优选40-50℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中所述起始原料与有机酸反应成盐所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、水中的任一种溶剂，或任两种或三种溶剂以任意比例混合的复合溶剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）对马来酸阿塞那平粗品加碱解离时，所用的碱为无机碱。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，对步骤（a）得到的产物阿塞那平对苯甲磺酸盐加碱解离时，所用的碱为无机碱，优选氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |