CN110183457A - 一种阿塞那平及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿塞那平及其制备方法，包含以下步骤：将阿塞那平粗品溶解于有机溶剂，冷却至0℃～10℃；静置结晶10～15小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将滤饼在0℃～5℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥；将步骤所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在‑5℃～0℃条件下静置结晶10～12小时，抽滤后收集滤饼，在温度35℃～50℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24～36小时；将步所得的干燥品溶解到乙醇中，在0℃～5℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到阿塞那平。

Description

一种阿塞那平及其制备方法
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，特指一种阿塞那平及其制备方法。
背景技术
阿塞那平(Asenapine)，化学名称为反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯，具有CNS-抑制剂活性，抗组胺及抗5-羟色胺等活性，临床使用的是其马来酸盐。马来酸阿塞那平(又称阿塞那平马来酸盐)可制成舌下或口腔给药的药物制剂(参见国际申请专利WO/23600)，临床上适用于成年人精神分裂、狂躁症或与Ι型双向情感障碍混合发作等精神疾病的紧急治疗，商品名为Saphris。马来酸阿塞那平在临床上的广泛研究与应用，使该药物的大规模合成成为必要。
然而现有的工业化生产，纯度低，产率低等问题，急需开发一种新的阿塞那平纯化方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种阿塞那平及其制备方法以提高阿塞那平的纯度。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种阿塞那平及其制备方法，包含以下步骤：
一、将阿塞那平粗品溶解于有机溶剂，冷却至0℃～10℃；静置结晶10～15小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将干燥后的滤饼在0℃～5℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥；
二、将步骤一所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在-5℃～0℃条件下静置结晶10～12小时，抽滤后收集滤饼，在温度35℃～50℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24～36小时；
三、将步骤二所得的干燥品溶解到乙醇中，在0℃～5℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到阿塞那平。
本发明进一步设置为：所述步骤1中的有机物为石油醚、乙醚、DMF、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
本发明进一步设置为：步骤一阿塞那平粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计为1.5∶4～6；步骤二所述有机溶剂为甲醇、异丙醇或异丁醇。
本发明进一步设置为：步骤二所述有机溶剂与水的体积比为3∶1。
本发明进一步设置为：步骤二用乙醇再重结晶的温度为5℃～10℃。
步骤一中干燥后的滤饼在淋洗器中进行冷水淋洗；所述的淋洗器包括带弧形淋洗室的淋洗器本体；在所述的淋洗室内设置有由设置在淋洗器本体外侧的电机带动旋转的旋转轴，且淋洗室内设置有喷嘴及排水槽，并在旋转轴上设置有六个按圆周均匀分布的安置器；安置器用于放置滤饼，且所述的安置器上设置有防止滤饼漏出的滤网。淋洗器上带有供给喷水冷却水的冷却水进管。
安置器在旋转轴的带动下在淋洗室内旋转，从而使得各个安置器上放置的滤饼能够充分与冷水接触淋洗，从而确保淋洗的效果。且六个安置腔能确保淋洗的量，从而确保了淋洗的效率。
所述的安置器包括带矩形安置腔的下安置部、相适配与安置腔的上安置板及连接下安置部与旋转轴的若干组支撑筋；安置腔的底部设置有第一矩形槽，在上安置板上设置有与第一矩形槽对应的第二矩形槽，第一矩形槽及第二矩形槽上设置均设置有滤网；并在所述的安置腔的四个角设置有垫高部，垫高部上设置有螺纹孔，在上安置板四个角设置有相适配与螺纹孔的连接孔，上安置板由螺栓固定在下安置部的垫高部上。
安置腔用与放置滤饼，上安置板用于盖住安置腔，使安置器在旋转过程中滤饼不会掉落，且垫高部的设置使得能对上安置板起支撑作用，从而对滤饼提供放置的空间。支撑筋的设置及能起到支撑下安置部的作用，也能便于冷却水的下落。
在淋洗室内设置有若干按圆周均匀分布的凸出部，每个凸出部上均匀分布有若干喷嘴；所述淋洗室内的排水槽包括设置在淋洗室底部的第一排水槽、及分别设置在淋洗室两侧且均与第一排水槽相连接的弧形的第二排水槽；淋洗器上设置有与第一排水槽相通的排水管。
两侧的第二排水槽能及时将残留在凸出部上的水排到第一排水槽内；第一排水槽能够及时得将冷却的水排出淋洗器。
附图说明
图1是本发明中用到的淋洗器的结构示意图；
图2是本发明中用到的淋洗器的局部剖示图；
图3是本发明中用到的淋洗器的局部结构示意图；
图4是本发明中淋洗器的下安置部的结构示意图；
图5是本发明中淋洗器的上安置板的结构示意图；
附图中标记及相应的部件名称：1-淋洗器本体、2-淋洗室、3-旋转轴、4-喷嘴、5-滤网、6-安置腔、7-下安置部、8-上安置板、9-支撑筋、10-第一矩形槽、11-第二矩形槽、13-垫高部、14-凸出部、15-第一排水槽、16-第二排水槽。
具体实施方式
实施例一
将45g阿塞那平粗品溶解于120ml的乙酸乙酯，冷却至0℃；静置结晶10小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将滤饼在0℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥得41.8g干燥品；
将所得的干燥品溶解于水与甲醇比是3：1的200ml的混合溶液中，在0℃条件下静置结晶10，抽滤后收集滤饼，在温度35℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24小时；
将所得的干燥品溶解到乙醇中，在0℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到39g目标阿塞那平。HPLC检测纯度为90.93％
实施例二
将45g阿塞那平粗品溶解于150ml的乙酸乙酯，冷却至0℃；静置结晶10小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将滤饼在0℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥得42.1g干燥品；
将所得的干燥品溶解于水与甲醇比是3：1的200ml的混合溶液中，在0℃条件下静置结晶12小时，抽滤后收集滤饼，在温度50℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24小时；
将所得的干燥品溶解到乙醇中，在5℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到39.5g目标阿塞那平。HPLC检测纯度为92.64％。
实施例三
将45g阿塞那平粗品溶解于180ml的乙酸乙酯，冷却至0℃；静置结晶10小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将滤饼在0℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥得40.1g干燥品；
将所得的干燥品溶解于水与甲醇比是3：1的200ml的混合溶液中，在0℃条件下静置结晶12小时，抽滤后收集滤饼，在温度40℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24小时；
将所得的干燥品溶解到乙醇中，在3℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到38.9g目标阿塞那平。HPLC检测纯度为91.51％。
实施例四
将45g阿塞那平粗品溶解于200ml的乙酸乙酯，冷却至0℃；静置结晶10小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将滤饼在0℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥得39.5g干燥品；
将所得的干燥品溶解于水与甲醇比是3：1的200ml的混合溶液中，在0℃条件下静置结晶12小时，抽滤后收集滤饼，在温度40℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24小时；
将所得的干燥品溶解到乙醇中，在3℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到41.7g目标阿塞那平。HPLC检测纯度为94.3％。
步骤一中干燥后的滤饼在淋洗器中进行冷水淋洗；所述的淋洗器包括带弧形淋洗室2的淋洗器本体1；在所述的淋洗室2内设置有由设置在淋洗器本体1外侧的电机带动旋转的旋转轴3，且淋洗室2内设置有喷嘴4及排水槽，并在旋转轴3上设置有六个按圆周均匀分布的安置器；安置器用于放置滤饼，且所述的安置器上设置有防止滤饼漏出的滤网5。淋洗器上带有供给喷水冷却水的冷却水进管。
安置器在旋转轴3的带动下在淋洗室2内旋转，从而使得各个安置器上放置的滤饼能够充分与冷水接触淋洗，从而确保淋洗的效果。且六个安置腔6能确保淋洗的量，从而确保了淋洗的效率。
所述的安置器包括带矩形安置腔6的下安置部7、相适配与安置腔6的上安置板8及连接下安置部7与旋转轴3的若干组支撑筋9；安置腔6的底部设置有第一矩形槽10，在上安置板8上设置有与第一矩形槽10对应的第二矩形槽11，第一矩形槽10及第二矩形槽11上设置均设置有滤网5；并在所述的安置腔6的四个角设置有垫高部13，垫高部13上设置有螺纹孔，在上安置板8四个角设置有相适配与螺纹孔的连接孔，上安置板8由螺栓固定在下安置部7的垫高部13上。
安置腔6用与放置滤饼，上安置板8用于盖住安置腔6，使安置器在旋转过程中滤饼不会掉落，且垫高部13的设置使得能对上安置板8起支撑作用，从而对滤饼提供放置的空间。支撑筋9的设置及能起到支撑下安置部7的作用，也能便于冷却水的下落。
在淋洗室2内设置有若干按圆周均匀分布的凸出部14，每个凸出部14上均匀分布有若干喷嘴4；所述淋洗室2内的排水槽包括设置在淋洗室2底部的第一排水槽15、及分别设置在淋洗室2两侧且均与第一排水槽15相连接的弧形的第二排水槽16；淋洗器上设置有与第一排水槽15相通的排水管。
两侧的第二排水槽16能及时将残留在凸出部14上的水排到第一排水槽15内；第一排水槽15能够及时得将冷却的水排出淋洗器。
上述实施例仅为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿塞那平及其制备方法，包含以下步骤：
一、将阿塞那平粗品溶解于有机溶剂，冷却至0℃～10℃；静置结晶10～15小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；再将干燥后的滤饼在0℃～5℃的冷水淋洗，抽滤后收集滤饼并通过无水硫酸钠干燥；
二、将步骤一所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在-5℃～0℃条件下静置结晶10～12小时，抽滤后收集滤饼，在温度35℃～50℃、真空度大于0.6MPa的条件下干燥24～36小时；
三、将步骤二、所得的干燥品溶解到乙醇中，在0℃～5℃加入马来酸盐，沉淀出白色固体，恒温下用乙醇再重结晶，抽滤后即得到阿塞那平。
2.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机物为石油醚、乙醚、DMF、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述一种阿塞那平及其制备方法，其特征在于:步骤(1)阿塞那平粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计为1.5∶4～6；步骤(2)所述有机溶剂为甲醇、异丙醇或异丁醇。
4.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法，其特征在于:步骤(2)所述有机溶剂与水的体积比为3∶1。
5.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法,其特征在于:步骤(2)用乙醇再重结晶的温度为5℃～10℃。
6.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法,其特征在于:所述的步骤一中干燥后的滤饼在淋洗器中进行冷水淋洗；所述的淋洗器包括带弧形淋洗室(2)的淋洗器本体(1)；在所述的淋洗室(2)内设置有由设置在淋洗器本体(1)外侧的电机带动旋转的旋转轴(3)，且淋洗室(2)内设置有喷嘴(4)及排水槽，并在旋转轴(3)上设置有六个按圆周均匀分布的安置器；安置器用于放置滤饼，且所述的安置器上设置有防止滤饼漏出的滤网(5)。
7.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法,其特征在于:所述的安置器包括带矩形安置腔(6)的下安置部(7)、相适配与安置腔(6)的上安置板(8)及连接下安置部(7)与旋转轴(3)的若干组支撑筋(9)；安置腔(6)的底部设置有第一矩形槽(10)，在上安置板(8)上设置有与第一矩形槽(10)对应的第二矩形槽(11)，第一矩形槽(10)及第二矩形槽(11)上设置均设置有滤网(5)；并在所述的安置腔(6)的四个角设置有垫高部(13)，垫高部(13)上设置有螺纹孔，在上安置板(8)四个角设置有相适配与螺纹孔的连接孔，上安置板(8)由螺栓固定在下安置部(7)的垫高部(13)上。
8.根据权利要求1一种阿塞那平及其制备方法,其特征在于:在淋洗室(2)内设置有若干按圆周均匀分布的凸出部(14)，每个凸出部(14)上均匀分布有若干喷嘴(4)；所述淋洗室(2)内的排水槽包括设置在淋洗室(2)底部的第一排水槽(15)、及分别设置在淋洗室(2)两侧且均与第一排水槽(15)相连接的弧形的第二排水槽(16)。
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