CN108125961B - 吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂
Description
(一)技术领域
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性,在医药领域有着广泛的应用,尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等,喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148;A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新型喹唑啉类化合物—吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂基喹唑啉类化合物的应用,该类化合物在一定剂量下对人早幼粒白血病细胞株HL-60具有很好的抑制效果;且该类化合物制备方法简便,易于操作,原料易得,且生产成本较低,适于工业化应用。
为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
优选地,所述药物为具有抑制人早幼粒白血病细胞株HL-60活性的药物。
此外,本发明提供一种式(Ⅰ)所示的吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法,所述的方法为:(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合,在有机溶剂A中,于碱性催化剂B的作用下,25~120℃进行反应(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v),优选40~100℃反应0.5~12h),反应完全后,将反应液分离纯化,制得式(Ⅳ)所示化合物;所述有机溶剂A选自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述的碱性催化剂B选自下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶);
(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中,于还原剂E作用下,在25~100℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选40~80℃反应0.5~12h),反应液过滤,滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥),制得式(Ⅴ)所示的化合物;所述有机溶剂D为下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述还原剂E为下列之一:铁粉/浓盐酸,铁粉/醋酸,钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼;所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合,所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合,所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物;
(3)将式(Ⅴ)所示化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐混合,在碱性催化剂F作用下,于有机溶剂G中,-10~50℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选-10~50℃反应3~12h),反应液经后处理A,制得式(Ⅵ)所示的化合物;所述的碱性催化剂F为下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠;所述有机溶剂G为下列之一:四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯;
(4)将式(Ⅵ)所示化合物与吗啉混合,在有机溶剂J中,于碱性催化剂K的作用下,25~120℃进行反应(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选40~100℃反应0.5~36h),反应完全后,将反应液经后处理B,制得式(Ⅰ)所示化合物;所述有机溶剂J选自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述的碱性催化剂K选自下列之一:吡啶、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、喹啉、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)。
进一步,步骤(1)中,所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8~1.2﹕1.0~8.0。
进一步,步骤(1)中,所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,本发明步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为:反应完全后,将反应液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂C将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅳ)所示的化合物;所述有机溶剂C为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
进一步,步骤(2)中,当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0~3.0﹕0.2~1.0。本发明中,浓盐酸质量浓度为36%~38%,醋酸采用冰醋酸。
进一步,步骤(2)中,当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1~0.5﹕1.0~3.0。本发明中适用的钯碳中钯的质量负载量为2~10%,优选5%,水合肼质量浓度为40~80%,优选80%。
进一步,步骤(2)中,所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,步骤(3)中,所述的式(Ⅴ)所示化合物与氯乙酰氯或氯乙酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0~8.0﹕1.0~3.0。
进一步,步骤(3)中,所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。
进一步,本发明具体推荐步骤(3)按照如下方法进行:于-10~10℃条件下,往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加氯乙酰氯或氯乙酸酐的有机溶剂G溶液,滴毕,-10~50℃反应3~12小时,所得反应液经后处理A得到式(Ⅵ)所示化合物;溶解氯乙酰氯或氯乙酸酐的有机溶剂体积用量对本发明没影响,所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。有机溶剂G的总用量是指溶解碱性催化剂F和式(Ⅴ)所示化合物的有机溶剂G与溶解氯乙酰氯或氯乙酸酐有机溶剂G的总体积。
进一步,本发明步骤(3)所述反应液分离纯化的方法为:反应完全后,将反应液过滤,滤液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂H将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅵ)所示的化合物;所述有机溶剂H为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂H用量以能够溶解残留物即可。
进一步,步骤(4)中,所述式(Ⅵ)所示化合物与吗啉、碱性催化剂K的投料物质的量之比为1.0﹕0.8~8.0﹕1.0~8.0。
进一步,步骤(4)中,所述有机溶剂J的用量以式(Ⅵ)所示化合物的质量计为10~60mL/g。
进一步,本发明步骤(4)中所述反应液后处理B的方法为:反应完全后,将反应液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂M将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂M为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂M用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述有机溶剂A、C、D、G、H、J和M均为有机溶剂,为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名,字母本身没有含义;所述催化剂B、还原剂E、催化剂F和催化剂K均为催化剂,为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名,字母本身没有含义;所述后处理A、后处理B均为后处理,为了便于区分不同步骤所用后处理不同而命名,字母本身没有含义。
本发明的有益效果主要体现在:提供了一种新型的喹唑啉类化合物—吗啉基乙酰氨基甲氧苯基苯并氮杂基喹唑啉类化合物(Ⅰ)在制备预防或治疗人白血病药物中的应用,该化合物对人早幼粒白血病细胞株HL-60具有显著的抑制活性。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明,以下的实施例是说明本发明的,而不是以任何方式限制本发明。
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.et al.J.Med.Chem.,1986,29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes,C.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980)的方法制备得到。
本发明实施例使用的钯碳(Pd/C)型号D5H5A,购于陕西瑞科新材料股份有限公司。
实施例1:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率85.1%,熔点164~166℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.32-3.38(m,1H),3.63(dt,J=3.4,15.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.82(s,6H),3.91(dd,J=8.1,14.3Hz,1H),4.03(td,J=4.1,11.7Hz,1H),4.15(d,J=11.5Hz,1H),4.72(dd,J=8.3,14.2Hz,1H),5.14(t,J=8.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.48(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:2917,2848,1616,1580,1510,1463,1355,1327,1249,1038,847。
实施例2:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.59克(4.57mmol)化合物(Ⅱ),1.67克(22.83mmol)二乙胺,60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应2小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率72.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例3:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.99克(5.72mmol)化合物(Ⅱ),0.58克(5.73mmol)三乙胺,60毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中,加热至60℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应8小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率77.2%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例4:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.20克(6.32mmol)化合物(Ⅱ),1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶,60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),反应12小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率80.2%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例5:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.79克(5.15mmol)化合物(Ⅱ),1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺,12毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中,加热至120℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应0.5小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入5.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率89.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例6:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol)化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,20毫升丙醇加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率78.3%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例7:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例1方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.40克(6.34mmol)甲酸铵,0.04克5%Pd/C,4.0毫升氯仿加入到反应瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),反应12小时,过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率98.2%,熔点122~126℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.40-3.48(m,2H),3.71(s,3H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.87-3.98(m,5H),4.45(dd,J=6.3,13.8Hz,1H),4.95(dd,J=6.5,9.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=2.5Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.15(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),8.50(s,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3368,3215,2932,2825,1628,1566,1512,1487,1353,1248,1036,834。
实施例8:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例2方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),1.20克(19.18mmol)80wt%水合肼,0.20克5%Pd/C,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应0.5小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率100.0%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例9:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例3方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.08克浓盐酸(质量浓度36~38%),0.40克铁粉,20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应8小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率94.1%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例10:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例4方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.40克醋酸,1.20克铁粉,20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至80℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应3小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率97.5%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例11:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.13克(1.64mmol)吡啶,3毫升四氢呋喃加入到反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加0.497克(4.40mmol)氯乙酰氯,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率95.6%,熔点255~258℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.26-3.33(m,1H),3.54(dt,J=3.7,15.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.81-3.82(m,7H),3.95-4.05(m,2H),4.28(s,2H),4.64(dd,J=8.2,14.4Hz,1H),5.24(t,J=8.8Hz,1H).6.64(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),7.53(dd,J=2.3,9.0Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.60(s,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3396,2998,2937,2835,1694,1557,1525,1510,1489,1463,1349,1249,1179,1036,840。
实施例12:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例8方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.04克(0.55mmol)二乙胺,10.0毫升氯仿加入到50毫升的反应瓶中,10℃搅拌条件下滴加0.07克(0.55mmol)氯乙酰氯和5.0毫升氯仿混合溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),10℃条件下反应8小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.26克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率83.4%,熔点255~258℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例13:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例9方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.111克(1.10mmol)三乙胺,10.0毫升乙酸乙酯加入到50毫升的反应瓶中,0℃搅拌条件下滴加0.14克(1.09mmol)氯乙酰氯和5.0毫升乙酸乙酯溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),25℃条件下反应6小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.30克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率70.5%,熔点255~258℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例14:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例10方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,5℃搅拌条件下滴加0.376克(2.20mmol)氯乙酸酐和7.0毫升甲苯的溶液,滴毕,加热至50℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),反应3小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率85.3%,熔点255~258℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例15:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.213克(1.65mmol)喹啉,15.0毫升苯加入到50毫升的反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加0.28克(2.19mmol)氯乙酰氯和5.0毫升苯的溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率82.1%,熔点255~258℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例16:氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.164克(1.10mmol)4-吡咯烷基吡啶,15.0毫升二氯甲烷加入到50毫升的反应瓶中,10℃搅拌条件下滴加00.14克(1.09mmol)氯乙酰氯和5.0毫升二氯甲烷溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),10℃条件下反应8小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅵ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅵ)所示的氯乙酰氨基喹唑啉黄色固体,收率90.2%,熔点255~258℃。1H NMR和IR同实施例11。
依次将实施例11方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和0.598克(6.86mmol)吗啉,3.626克(45.84mmol)吡啶,32.5毫升甲醇加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入1.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率65.4%,熔点122~125℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.65-2.72(m,4H),3.19(s,2H),3.30(m,1H),3.54(d,J=15.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.81-3.84(m,11H),3.99-4.01(m,2H),4.64(dd,J=8.2.14.2Hz,1H),5.27(t,J=8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.84(s,1H),9.29(s,1H)。HRMS-ESI m/z:618.2477[M+H]+。IR(KBr,cm-1)ν:2933,2833,1692,1609,1523,1568,1523,1488,1461,1348,1248,1116,1035,838。
依次将实施例12方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和0.398克(4.57mmol)吗啉,2.95克(22.84mmol)喹啉,80毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应2小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率61.6%,熔点122~125℃。1H NMR和IR同实施例17。
依次将实施例13方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和0.499克(5.73mmol)吗啉,0.58克(5.73mmol)三乙胺,80毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中,加热至60℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应8小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率57.7%,熔点122~125℃。1H NMR和IR同实施例17。
依次将实施例14方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和1.997克(22.92mmol)吗啉,1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶,60毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),反应36小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率71.3%,熔点122~125℃。1H NMR和IR同实施例17。
依次将实施例15方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和0.449克(5.15mmol)吗啉,1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺,33毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中,加热至120℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应0.5小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率55.2%,熔点122~125℃。1H NMR和IR同实施例17。
依次将实施例16方法制备的3.25克(5.73mmol)氯乙酰氨基喹唑啉(Ⅵ)和3.994克(45.84mmol)吗啉,3.626克(45.84mmol)吡啶,195毫升丙醇加入500毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入6.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的灰白色固体产物,收率75.7%,熔点122~125℃。1H NMR和IR同实施例17。
实施例23:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人早幼粒白血病细胞株HL-60。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第2代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表1所示:
表1.化合物(Ⅰ)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将氯乙酰氯分别用3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(b)和(c)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60抑制效果均不明显,化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表2所示:
表2.化合物(b)和(c)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它2个结构类似的化合物(b)和(c)对人早幼粒白血病细胞株HL-60生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人早幼粒白血病细胞株HL-60生长的抑制作用显著,明显优于化合物(b)和(c)。
(3)根据实施例17,将吗啉分别用3,4-二甲苯胺、3,4-二甲氧基苯胺或二正丙胺代替,其他操作同实施例17,分别合成了喹唑啉类化合物(d)、(e)和(f),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(d)、(e)和(f)进行了人早幼粒白血病细胞株HL-60生物活性测试,结果表明喹唑啉类化合物(d)、(e)和(f)对人早幼粒白血病细胞株HL-60的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表3所示:
表3.化合物(d)、(e)和(f)对癌细胞株HL-60生长的抑制作用
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