CN103980336A

CN103980336A - 一种新的氟维司群的合成方法

Info

Publication number: CN103980336A
Application number: CN201410214814.5A
Authority: CN
Inventors: 刘文娟; 莫岚
Original assignee: Tianjin Fu Yin Biotechnology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Fu Yin biotechnology Development Co., Ltd
Priority date: 2014-05-21
Filing date: 2014-05-21
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-05-21
Also published as: CN103980336B

Abstract

本发明公开了一种新的氟维司群的合成方法，它是以中间体X和五氟戊醇作为起始原料作为起始原料，通过四步反应得到氟维司群，此路线不需要柱色谱纯化，终产品粗品只需要重结晶即可拿到符合药典标准的氟维司群，总收率达到50-60%，且原料都是工业化产品，易得，质量容易控制。

Description

一种新的氟维司群的合成方法

技术领域

本发明属于药物有机化学合成技术领域，涉及一种治疗绝经后晚期乳腺癌的药物氟维司群的新的合成方法。

背景技术

氟维司群（Fulvestrant），分子式为C₃₂H₄₇F₅O₃S,化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇。

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年被欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，使得乳腺癌的绝经后妇女看到了福音。鉴于氟维司群较大量的需求和昂贵的价格，这造成很大一部分人无力承担，无法得到很好的治疗。因此，目前寻找既能降低氟维司群的成本、又容易工业化的合成路线就成了人们去努力的方向。

专利US4659516首先提出了一条包括氟维司群在内的一系列抗雌激素活性的甾族衍生物的合成路线（Scheme 1），此路线是以中间体X和4,4,5,5,5-五氟戊醇作为起始原料，通过六步简单的描述了它的合成过程，并且都需要进行柱色谱纯化。

Scheme 1：

WO2006015081提出了一条以类似中间体Y和4,4,5,5,5-五氟戊醇为起始原料的改进了的路线（Scheme 2），此路线考虑到4,4,5,5,5-五氟戊硫醇作为一个对空气敏感的化合物，单独纯化出来比较难，直接省掉单独合成五氟戊硫醇的步骤，把合成路线缩短成了五步。虽然路线减少了一步，但每步还必须通过柱色谱分离，大大增加了氟维司群工业化生产的难度。

Scheme 2：

对于一个需要工业化项目来说，较短的步骤、容易的纯化方法、较高的反应纯度和收率都是降低项目成本的最基本要求。现有技术虽然已经提供了从中间体X或Y制备氟维司群的合成方法，但路线还是比较长，并且需要柱色谱纯化，这不仅提高了工业化生产的难度，还无形中增加了项目成本。

发明内容

为了克服上述问题，本发明提供了一条新的步骤短，不需要柱色谱纯化，并且产率较高的路线。

本发明的技术方案如下：

一种氟维司群的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）在非质子性溶剂的碱性条件下，将五氟戊醇与磺酰氯在-10-30℃反应，生成五氟戊醇磺酸酯，其中五氟戊醇：磺酰氯的摩尔比为1: 1.05-1.15；或者非质子性溶剂中，将五氟戊醇与氢卤酸或氯化亚砜反应，生成卤代的五氟戊烷烃，其中五氟戊醇：氢卤酸的摩尔比为1：2 -2.5，五氟戊醇：氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5；

（2）在溶剂存在的条件下，将化合物II与硫脲在70-120℃反应，生成化合物III；其中化合物II与硫脲的摩尔比:1：0.9-1.1；

（3）在强碱条件下，化合物III与中间体X在极性溶剂和水的混合溶剂中在25-120℃反应，合成化合物IV；其中化合物III：中间体X：碱的摩尔比为1：0.9-1.1：4-15；

（4）化合物IV在极性溶剂中与氧化剂在0-40℃反应，合成氟维司群；其中化合物IV与氧化剂的摩尔比为1:2.2-2.5。

其中步骤（1）的非质子性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；所述的碱性条件选至但不限于以下化合物：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉类；所述的磺酰氯选至以下一种：甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述的氢卤酸选至以下一种：盐酸、氢溴酸或氢碘酸。

步骤（2）的溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水；

步骤（3）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；强碱条件指的是：氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤（4）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水；所述的氧化剂选至以下化合物的一种：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾。

本发明更加详细的制备方法如下：

一种氟维司群的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）当R=磺酸基时，在非质子性溶剂的碱性条件下，将五氟戊醇与磺酰氯或氢卤酸或氯化亚砜在-10-30℃反应，成五氟戊醇磺酸酯；其中五氟戊醇：磺酰氯的摩尔比为1: 1.05-1.15；所述的非质子性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；优选二氯甲烷、甲苯；

所述的碱性条件选至但不限于以下化合物：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉类；优选三乙胺、二异丙基乙胺；所述的磺酰氯选至以下一种：甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；当R=Cl、Br、I时，在非质子性溶剂中，将五氟戊醇与氢卤酸或氯化亚砜反应，生成卤代的五氟戊烷烃；其中五氟戊醇：氢卤酸的摩尔比为1：2 -2.5；五氟戊醇：氯化亚砜的摩尔比为1：1.0-1.5；

所述的非质子性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；优选甲苯、1，2-二氯乙烷；所述的氢卤酸选至以下一种：盐酸、氢溴酸或氢碘酸。

（2）在溶剂存在的条件下，将化合物II与硫脲在70-120℃反应，生成化合物III；其中化合物II与硫脲的摩尔比为1：0.9-1.1；

步骤（2）的溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，2-二氯乙烷、水；优选甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯；

步骤（3）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；优选甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺；强碱条件指的是：氢氧化钠或氢氧化钾。

（4）化合物IV在极性溶剂中与氧化剂在0-40℃反应，合成氟维司群；其中化合物IV与氧化剂的摩尔比为1:2.2-2.5；步骤（4）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水；优选甲醇、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯；

所述的氧化剂选至以下化合物：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾优选双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠；

本发明的合成路线如下：

R是磺酸基、Cl、Br或I。

本发明公开的氟维司群的合成方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：

（1）从中间体X和4,4,5,5,5-五氟戊醇开始只需要四步，路线比以往路线短；

（2）此路线每步都不需要通过柱色谱纯化，终产品粗品只需通过重结晶即可拿到符合药典的氟维司群；

（3）此路线收率较高，通过四步拿到符合药典的氟维司群产率可达到50-60%。

具体实施方式：

以下的实施例便于更好地理解本发明，但本发明并不限定于以下实例。其中的1，9-壬二醇、脱氢诺龙醋酸酯等化工试剂均有市售。

实施例 1：

中间体X的制备：

（1）将工业级的1，9-壬二醇1 kg加热融化，用水洗三遍，拿到673 g含1，8-辛二醇0.057%的1，9-壬二醇；

（2）将1,9-壬二醇（1 kg）加到甲苯（20 L）,搅拌下加入氢溴酸（40%，2.5 L），加热回流（内温90-100℃）24 hrs。停止加热，冷却至40℃，加入乙酸乙酯（4L）和冷水（4L），搅拌分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得1.6 kg粗品，加入正己烷4.8 L，搅拌加热溶解，冷却析晶，得到1.1 kg 9-溴-1-壬醇。

（3）将9-溴-1-壬醇（1.1 kg）、N,N-二甲基甲酰胺（2.86 L）、咪唑（363 g）加到10 L的反应瓶中，冰浴下加入二甲基叔丁基氯硅烷（772 g），温度低于20℃，反应1小时，依次加入水（5 L)、甲苯（1 L），搅拌，分液，水相用甲苯（1 L）萃取，混合有机相，有机相用水（1L）洗涤，用无水硫酸钠干燥，在80℃下减压旋干，得到1.56 kg产品，直接用于下步反应。

（4）将镁屑（138 g）、碘（7 g）放入反应釜中，放入无水四氢呋喃（3.2 L），化合物3（320 g），抽真空置换氮气，将反应加热至40℃引发，接着加入无水四氢呋喃（4.8 L），滴加化合物3（1.29 kg），滴加完毕，继续回流1 h，降温直接用于下边的反应。

将脱氢诺龙醋酸酯（1 kg）、四氢呋喃（6 L）、氯化亚铜（158.4 g）放到反应釜中，抽真空置换氮气，冷却至-30℃，慢慢滴加上边制备的格式试剂，滴加完毕，氮气保护下加入醋酸和抗氧化剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（150 g），在室温搅拌30分钟，加入氯化铵（1 kg）和氨水（25%，1.5 kg）的水溶液（7.3 L），继续搅拌2小时，静置分液，有机相用氯化铵（500 g）的水溶液（3.7 L）洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品（2.1 kg，7α:β=7.5:1）过柱，得到1.28 kg含1.6%副产物7β的化合物4。

（5）将化合物4（1 kg）溶到甲醇（10 L）中，冰浴下滴加2N盐酸水溶液（1.74 L）,滴加完反应1小时，慢慢加入氨水（25%，160 mL）的水溶液（480 mL）,减压浓缩掉甲醇，加入二氯甲烷（10 L），分液，二氯甲烷相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得1 kg化合物5粗品，直接用于下步反应。

（6）将上步化合物5（1 kg）粗品溶到二氯甲烷（10 L）中，冰浴下加入三乙胺（535 g），之后滴加甲基磺酰氯(300 g),滴加完全，反应1小时，用水洗涤，洗掉过量三乙胺，用无水硫酸钠干燥，旋干得909 g化合物6粗品，直接用于下步反应。

（7）将化合物6（500 g）溶到乙腈（2.5 L）中，室温下滴加溴化銅（482 g）和溴化锂（129 g）的乙腈（2.5 L）溶液，温度不超过30℃，滴加完全，再反应1小时，把反应液慢慢倒入10℃下的硫脲（270 g）的水（2.96 L）和甲苯（1.84 L）溶液中，冷却至0℃，加入碳酸氢钠（496 g），调pH值约为7，搅拌1小时，过滤，滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干过柱得到376 g化合物X。

实施例2

（1）将4，4，5，5，5-五氟戊醇（10 g）和二氯甲烷（100 mL）加到反应瓶中，加入三乙胺（11.3 g），冰浴下滴加甲基磺酰氯（6.72 g），滴加完毕，恢复室温反应2小时。用水洗去过量三乙胺和甲基磺酰氯，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到14.14 g化合物II。

（2）将4，4，5，5，5-五氟戊醇（10 g）和甲苯（80 mL）、氢溴酸（40%, 26 mL）依次加入反应瓶中，加热至回流，反应24小时，冷却至室温，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，直接用于下步反应。

（3）将4，4，5，5，5-五氟戊醇（10 g）和1,2-二氯甲烷（80 mL）依次加入反应瓶中，冰浴下滴加氯化亚砜（6.7 g）,滴加完毕，加热至30℃，反应24小时，冷却至室温，冰浴下滴加水（5 mL）淬灭反应，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，直接用于下步反应。

实施例3：

（1）将化合物II（20g）溶于N,N-二甲基甲酰胺（200 mL），加入硫脲（6.6g），加热回流过夜，冷却至室温,直接投入下步反应。

（2）将化合物II的甲苯溶液加到反应瓶中，依次加入甲醇（20 mL）、硫脲（3.84 g），加热回流过夜，冷却至室温，用水（100 mL）萃取，水相直接用于下步反应。

（3）将化合物II的1,2-二氯甲烷溶液加到反应瓶中，依次加入甲醇（20 mL）、硫脲（3.84 g），加热回流过夜，冷却至室温，用水（100 mL）萃取，水相直接用于下步反应。

实施例4：

（1）将化合物X（10.7 g）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（50 mL）加到化合物3的N,N-二甲基甲酰胺溶液（0.4 mol/L, 50 mL）中，加入50%氢氧化钠的水溶液（4.8 mL），25℃下反应48 h，用异己烷（50 mL）洗涤，用冰醋酸调PH值至7，加入100 mL水，用乙酸乙酯（60 mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得11.7 g化合物IV，直接投入下步反应。

（2）把化合物X（9.6 g）的甲醇溶液（50 ml）加到化合物3的水和甲醇的混合溶液（0.5 mol/L, 40 mL）中，加入50%氢氧化钠的水溶液（4.8 mL），加热至回流，反应24小时。冷却至室温，，用异己烷（50 mL）洗涤，用冰醋酸调PH值至7，旋去甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得10.0 g化合物IV，直接投入下步反应。

（3）把化合物X（9.6 g）的甲醇溶液（50 ml）加到化合物3的水和甲醇的混合溶液（0.5 mol/L, 40 mL）中，加入50%氢氧化钠的水溶液（12 mL），加热至回流，反应3小时。冷却至室温，，用异己烷（50 mL）洗涤，用冰醋酸调PH值至7，旋去甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得9.6 g化合物IV，直接投入下步反应。

实施例5：

（1）把化合物IV（10 g）和甲醇（100 mL）依次加入到反应瓶中，冰浴下慢慢滴加高碘酸钠（7.98 g）的水溶液（15 ml）,之后恢复室温反应24小时，加入五水硫代硫酸钠（9.2 g）的水溶液（40 mL）淬灭过量高碘酸钠，减压浓缩除掉甲醇，加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）溶解，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到9.5 g粗品化合物6，化合物6通过用乙酸乙酯多次重结晶拿到氟维司群6.7g。从中间体X到拿到合格氟维司群产率约为60%。

（2）把化合物IV（10 g）和1，2-二氯乙烷（100 mL）依次加入到反应瓶中，加入间氯过氧苯甲酸（85%，8.6 g），加热至40℃，反应3小时，冷却至室温，加入五水硫代硫酸钠（10.0 g）的水溶液（40 mL）淬灭过量间氯过氧苯甲酸，加入碳酸氢钠，调PH值约为8，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩至干，得到9.0 g粗品氟维司群，粗品氟维司群通过用乙酸乙酯多次重结晶得到氟维司群5.6g。从中间体X到拿到合格氟维司群产率约为50%。

HPLC: 99.85%, 其它杂质均小于0.1%。

Isomer A：isomer B=46.4：53.5

分子式：C₃₂H₄₇F₅O₃S

核磁共振和质谱如下：

¹HNMR（CDCl₃，400 M）：δ=0.782（s,3H）, 1.009-1.069(m,1H), 1.231-1.517(m,19H), 1.573-1.663(m, 2H), 1.717-1.794(m, 3H), 1.883-1.922(m, 1H), 2.078-2.355(m, 7H), 2.595-2.882(m, 6H), 3.716-3.770(dd, J1=8.0 Hz, J2=5.6 Hz, 1H)), 6.559-6.564(d, J=2.0Hz, 1H), 6.617-6.651(dt, J1=8.4Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.121-7.142(d, J=8.4 Hz, 1H).

MS：607.3 [M+H⁺]；629.3 [M+Na⁺]；645.1 [M+K⁺]。

Claims

1.一种氟维司群的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：

2.权利要求1所述的氟维司群的合成方法，其中步骤（1）的非质子性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；所述的碱性条件选至但不限于以下化合物：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉类；所述的磺酰氯选至以下一种：甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述的氢卤酸选至以下一种：盐酸、氢溴酸或氢碘酸。

3.权利要求1所述的氟维司群的合成方法，其中步骤（2）的溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水。

4.权利要求1所述的氟维司群的合成方法，其中步骤（3）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；强碱指的是：氢氧化钠或氢氧化钾。

5.权利要求1所述的氟维司群的合成方法，其中步骤（4）的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水；所述的氧化剂选至以下化合物的一种：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾。