CN107033210B - 一种氟维司群及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氟维司群及中间体的制备,包括利用新的异硫脲磺酸盐制备氟维司群的方法。其路线简短,操作简单,原料易得,条件温和,整体反应时间大大缩短,降低了生产成本,总产率高,且在3,17位羟基没有引入保护基,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体而言涉及抗癌药物氟维司群及中间体的制备方法。
背景技术
氟维司群(Faslodex、ICI182780、ZD182780、ZD9238、ZM182780)是一种雌激素受体拮 抗剂,其化学名为(7α,17β)-7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1,3,5(10)- 三烯-3,17-二醇,CAS号为129453-61-8,具有如下的结构式:
2002年,氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市,商品名为Faslodex,用于抗雌激 素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。
氟维司群分子由两部分组成:甾族骨架以及连接于该骨架7-位的长侧链。氟维司群的合 成难度较大,为此现有技术中研究了多种合成路线。其中专利申请WO2009013310、CN103980336A、CN103788164A等公开了利用异硫脲磺酸盐制备氟维司群的方法,其中异硫脲磺酸盐的制备存在产率不高、反应温度高、时间长且不完全、后处理操作复杂等缺点,异硫脲磺酸盐制备氟维司群硫醚的反应需要加热或时间较长,在氟维司群的3,17位需要引入保 护基,后续脱去保护基,增加了反应步骤。
本发明在现有技术的基础上进行了改进和优化,提供了一种新的制备方法,路线简短, 目标产物的收率高,反应时间大大缩短,条件温和,所得化合物液相纯度高,降低了生产成 本,适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供一种氟维司群的制备方法,其特征在于按如下的步骤进行:
(1)在溶剂和碱的存在下,式V化合物与式IV化合物反应,生成式VI化合物,
(2)氧化化合物VI得氟维司群,
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基,X为氯、溴、碘、-OMs、-OTs。
上述步骤(1)中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种 或几种的混合,优选为氢氧化钠。
上述步骤(1)中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合,优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述步骤(2)中,所述氧化反应在溶剂和氧化剂的存在下进行,所述氧化剂选自双氧水、 过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种或几种的混合,优选为双氧水; 所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、 二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的一种或几种的混合,优选为乙酸乙 酯。
可选的,本发明的一种氟维司群的制备方法,还包括如下的步骤:
(a)在非质子性溶剂和碱存在下,式I化合物与式II化合物反应,生成式III化合物,
(b)在溶剂存在下,将式III化合物与硫脲反应,生成式IV化合物,
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
上述步骤(a)中,所述非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种 或几种的混合,优选为二氯甲烷;
上述步骤(a)中,所述碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉中的一种或几种的混合,优选为三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合。
上述步骤(b)中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合,优选为乙醇。
作为本发明的一种实施方式,以上制备方法中,R为硝基。
作为本发明的一种实施方式,以上制备方法中,X为溴。
本发明包括中间体化合物III:
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基,优选为硝基。
本发明还包括中间体化合物IV:
其中R为硝基、氰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基,优选为硝基。
本发明氟维司群的合成路线简短,利用新的异硫脲磺酸盐制备氟维司群硫醚,且3,17 位羟基没有引入保护基,操作简单,原料易得,条件温和,整体反应时间大大缩短,降低了 生产成本,放大实验中反应稳定,总产率高,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例,其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们 不应被认为是对本发明保护范围的限制,而只是本发明的示例性说明和典型代表。
色谱柱:Waters SunFire C18(5μm,4.6*250mm)
溶剂:样品用甲醇溶解;流动相A为10mmol/L磷酸二氢钾水溶液(磷酸调pH3.5),流动相B为乙腈。
实施例1
将化合物I(5.3g,30mmol)、三乙胺(6.3mL,45mmol)、4-二甲氨基吡啶(73mg,0.60mmol)溶于50mL二氯甲烷。降温至-10℃,分批加入化合物II-1(6.6g,30mmol)。加毕,1 小时后反应结束,加入5%的酒石酸水溶液(100mL)猝灭反应,有机层分别用饱和碳酸氢 钠水溶液(50mLx2)和饱和氯化钠水溶液(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。过滤得 有机层,减压蒸干即得浅灰白色化合物III-1(9.2g),产率为84%,液相纯度95.4%。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ:8.48–8.39(m,2H),8.17–8.09(m,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),2.21–2.09(m, 2H),2.07–2.00(m,2H).
实施例2
将化合物I(53g,300mmol)、三乙胺(63mL,450mmol)、4-二甲氨基吡啶(733mg,6.0mmol)溶于500mL二氯甲烷。降温至-10℃,分批加入化合物II-1(66g,300mmol)。加毕, 1小时后反应结束,加入5%的酒石酸水溶液(1L)猝灭反应,有机层分别用饱和碳酸氢钠(500mLx2)和饱和氯化钠水溶液(500mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层, 减压蒸干得到的固体用异丙醚(800mL)重结晶得白色固体化合物III-1(88.7g),产率为81%,液相纯度100%。
实施例3
将化合物I(30g,168mmol)、三乙胺(35.7mL,253mmol)、4-二甲氨基吡啶(415mg,3.4 mmol)溶于450mL二氯甲烷。降温至-10℃,分批加入化合物II-1(37.2g,168mmol)。加毕, 1小时后反应结束,加入5%的酒石酸水溶液(500mL)猝灭反应,有机层分别用饱和碳酸氢 钠水溶液(400mLx2)和饱和氯化钠水溶液(400mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。过滤得有机层,减压蒸干得到的固体用异丙醚(800L)重结晶得白色固体化合物III-1(52g), 产率为85%,液相纯度100%。
实施例4
将化合物III-1(50g,138mmol)、硫脲(10.5g,138mmol)溶于280mL乙醇,65℃条件下反应6小时,TLC监测,反应体系中的化合物III-1消失。冷至室温,减压浓缩得浅黄色固体。乙酸乙酯(400mL)重结晶得白色固体化合物IV-1(53.4g),产率为88%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:9.10(s,2H),8.96(s,2H),8.22(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),3.23(t,J=7.0Hz,2H),2.41–2.22(m,2H),1.94–1.78(m,2H).
实施例5
将化合物V-1(10.0g,20.9mmol)、化合物IV-1(9.2g,20.9mmol)溶于80mL N,N二甲基甲酰胺,室温条件下,搅拌至澄清。将40%的氢氧化钠水溶液(2.5g氢氧化钠溶于6.3mL纯化水)慢慢滴加至反应瓶中,约5分钟滴毕,5小时后反应完毕,用乙酸调节体系呈弱酸性,加入乙酸乙酯(300mL)。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200mLx1)和饱和食盐 水溶液(200mLx3)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤得有机层,减压旋蒸得浅黄色粘稠液体(12.8 g)。柱层析:54g 200-300目硅胶装柱,石油醚/乙酸乙酯=5:1洗脱,得化合物VI(11.5g), 产率为93%,液相纯度96.7%。
实施例6
氟维司群的制备:
将化合物VI(11.0g,18.6mmol)溶于乙酸乙酯(88mL),加入乙酸(5.6g,93.1mmol),搅拌溶清。将30%双氧水(6.3g,55.9mmol)慢慢滴加至反应瓶中。加毕,过夜反应完毕后,慢慢加入亚硫酸钠水溶液(11.7g亚硫酸钠溶于20mL水)猝灭反应,有机层分别用饱和碳 酸氢钠水溶液(100mLx1)和饱和食盐水溶液(100mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥过夜。过 滤得有机层,减压浓缩得浅黄色粗产物氟维司群(11.0g)。粗产物用乙酸乙酯(22mL)重结 晶得白色氟维司群(9.3g),产率为82%,液相纯度98.9%。
Claims (17)
1.一种氟维司群的制备方法,其特征在于按如下的步骤进行:
(1)在溶剂和碱的存在下,式V化合物与式IV化合物反应,生成式VI化合物,
(2)氧化化合物VI得氟维司群,
其中R为硝基,X为氯、溴、碘、-OMs、-OTs。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述碱选自氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征是,所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求1所述的制备方法,步骤(2)中,所述氧化反应在溶剂和氧化剂的存在下进行,所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种或几种的混合;所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、水中的一种或几种的混合。
7.如权利要求6所述的制备方法,步骤(2)中,所述氧化剂选自双氧水。
8.如权利要求6所述的制备方法,步骤(2)中,所述溶剂选自乙酸乙酯。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法,其特征是,还包括如下的步骤:
(a)在非质子性溶剂和碱存在下,式I化合物与式II化合物反应,生成式III化合物,
(b)在溶剂存在下,将式III化合物与硫脲反应,生成式IV化合物,
其中R为硝基。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征是,步骤(a)中,所述非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种或几种的混合;所述碱选自三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉中的一种或几种的混合。
11.如权利要求10所述的制备方法,其特征是,步骤(a)中,所述非质子性溶剂选自二氯甲烷。
12.如权利要求10所述的制备方法,其特征是,步骤(a)中,所述碱选自三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合。
13.如权利要求9所述的制备方法,其特征是,步骤(b)中,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合。
14.如权利要求13所述的制备方法,其特征是,步骤(b)中,所述溶剂选自乙醇。
15.如权利要求1所述的制备方法,其特征是,X为溴。
16.中间体化合物III:
其中R为硝基。
17.中间体化合物IV:
其中R为硝基。
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