CN103788164A - 一种氟维司群的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟维司群的制备方法，本发明的制备方法是将氟维司群中间体(式II)与S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应以接入五氟戊基硫基，视需要，还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。本发明原料制备方便，且后处理相对容易，提高了目标产物的收率，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体而言涉及抗癌药物氟维司群的制备方法。
背景技术
氟维司群(Faslodex、ICI182780、ZD182780、ZD9238、ZM182780)是一种雌激素受体拮抗剂，其化学名为(7α，17β)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，CAS号为129453-61-8，具有如下的结构式。
氟维司群
2002年，氟维司群获美国FDA批准由阿斯利康上市，商品名为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗，肌注一月一次，每次250mg。研究发现，高剂量的氟维司群比250mg剂量可以显著延长疾病的进展。
氟维司群分子由两部分组成：甾族骨架以及连接于该骨架7-位的长侧链。氟维司群的合成难度较大，为此现有技术中研究了多种合成路线。US4659516的第四栏介绍了制备氟维司群的一般工艺路线，实施例部分只公开了五氟取代的硫醇钠作为反应物来延长7位的侧链。
本发明在现有技术的基础上进行了改进和优化，提供了一种新的制备方法，提高了目标产物的收率，且后处理相对容易，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供一种氟维司群的制备方法，包括：
在溶剂和碱的存在下，式II化合物与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物。
其中R为羟基保护基，所述的羟基保护基包括酰基。在本发明的一个优选实施方案中，R为乙酰基。
所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，优选为乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或几种，较优选为乙腈、乙醇、水中的一种或几种，最优选为乙醇、乙腈中的一种或两种。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。所述的碱与式II化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.5～5∶1，较优选2～3∶1，最优选为3∶1。
其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比为1～2∶1，优选1～1.5∶1，更优选1～1.2∶1，最优选为1～1.05∶1。
在本发明的一个实施方案中，在加热的条件下进行反应。本发明的一个优选的实施方案中，反应温度为50℃～溶剂的回流温度。
本发明提供的氟维司群的制备方法，任选地还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。
在本发明的一个优选的实施方案中，还提供了一种制备氟维司群的方法，包括：
化合物式II-1在溶剂和碱的存在下，与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应生成式IV-1化合物。
所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，优选为乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或几种，较优选为乙腈、乙醇、水中的一种或几种，最优选为乙醇、乙腈的一种或两种。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。所述的碱与式II-1化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.5～5∶1，较优选2～3∶1，最优选为3∶1。
其中，式III化合物与式II-1化合物的摩尔比为1～2∶1，优选1～1.5∶1，更优选1～1.2∶1，最优选为1～1.05∶1。
在本发明的一个实施方案中，在加热的条件下进行反应。本发明的一个优选的实施方案中，反应温度为50℃～溶剂的回流温度。
本发明提供的氟维司群的制备方法，任选地还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。
本发明的一个优选的实施方案中，还提供了一种氟维司群的制备方法，包括：
i)式II化合物在溶剂和碱的存在下，与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物；
ii)脱除羟基的保护基团，得到式V化合物；和
iii)氧化硫醚为亚砜，生成氟维司群。
其中R为羟基保护基，所述的羟基保护基包括酰基。在本发明的一个优选实施方案中，R为乙酰基。
所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，优选为乙腈、乙醇、丙醇、异丙醇、水中的一种或几种，较优选为乙腈、乙醇、水中的一种或几种，最优选为乙醇、乙腈中的一种或两种。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两种。所述的碱与式II化合物的摩尔比为1～10∶1，优选1.5～5∶1，较优选2～3∶1，最优选为3∶1。
其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比为1～2∶1，优选1～1.5∶1，更优选1～1.2∶1，最优选为1～1.05∶1。
在本发明的一个实施方案中，在加热的条件下进行反应。本发明的一个优选的实施方案中，反应温度为50℃～溶剂的回流温度。
本发明中，式II化合物的制备方法，可参照现有文献中公开的方法来制备，也可以按照实施例的方法制备得到。
本发明中，所述的步骤ii)中，可用常规方法除去保护基团，例如Protective Groups inOrganic Synthesis中介绍的方法，例如通过水解，优选用碱金属氢氧化物进行的碱水解，可获得相应的羟基化合物。在一个优选的实施方案中，通过氢氧化钠水溶液进行水解。
其中步骤iii)硫醚氧化为亚砜时，可按照本领域的已知技术进行氧化，例如使用本领域已知的将硫醚氧化为亚砜的任何试剂，包括过氧化氢、过酸(例如高碘酸盐或3-氯代过苯甲酸或过氧乙酸)，通常在尽量温和的条件下氧化。在一个优选的实施方案中，使用30％的过氧化氢水溶液进行反应。
上述制备方法中，其中步骤ii)与步骤iii)不分先后，本领域技术人员可以理解的是，任选地包括先经步骤ii)，然后步骤iii)生成氟维司群；或者先经步骤iii)，然后步骤ii)生成氟维司群，都在本发明保护的范围内。
本发明的制备方法简单，环境友好，后处理相对容易，提高了目标产物的收率，降低了生产成本，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明保护范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。
实施例1 式II-1化合物的制备
实施例1-1 9-溴壬醇叔丁基二甲基硅醚的制备
将223克9-溴壬醇、205克咪唑以及1升二氯甲烷加入3升三口瓶中，氮气保护搅拌。于-15℃左右开始滴加178克叔丁基二甲基氯化硅(200毫升二氯甲烷溶解)，1h滴加完，保温反应24小时，室温反应24小时。反应结束后水洗6次，每次1000毫升，之后饱和氯化钠水洗2次。有机相100℃浓缩得302克的标题化合物，为浅黄色粘稠状液体。
实施例1-2 9-溴壬醇叔丁基二甲基硅醚格式试剂的制备
氮气保护下向干燥过的3升三口瓶中加入36克金属镁屑以及2升无水四氢呋喃搅拌下加入一粒碘，溶液颜色变为黄棕色开启升温装置，于60℃下加入上述实施例1-1的浅黄色粘稠状液体，边滴加边回流，加完后继续回流反应16h反应结束后放置备用。
实施例1-3
开启降温装置，氮气保护下向干燥过的5升三口瓶中加入314克脱氢诺龙醋酸酯、27克氯化亚铜及3升无水四氢呋喃，搅拌。降温到-35℃左右开始滴加实施例1-2的格氏试剂，4小时左右加完，保温反应5小时。反应结束后放到室温搅拌10分钟，15分钟内加入乙酸250克，将反应液加入到15升乙酸乙酯、3升水中搅拌10分钟静置20分钟后分液，有机相再用饱和氯化铵水洗，5升每次，至水层无色，有机相加300克无水硫酸镁干燥10分钟。滤除干燥剂，浓缩得浅黄色油状物产品358克。加6公斤200-300目硅胶用石油醚(沸点：60-90摄氏度)装柱，用石油醚/乙酸乙酯＝15/1(v/v)洗脱，产品出现后，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(v/v)洗脱，收集产品后浓缩得188克产物。
实施例1-4
实施例1-3的产物用4.5升甲醇溶解，加入300毫升5％的盐酸，10℃反应1小时。加入饱和碳酸氢钠1.5升，50℃蒸去甲醇，乙酸乙酯3升溶解后，盐水洗3次，2升/次，70℃减压蒸去溶剂。
将上步产物配置成二氯甲烷溶液4升，加入三乙胺500克混合后，冷却到0℃，滴加甲磺酰氯150克，加完室温反应1小时，加入水4升，用醋酸调至中性，分液，有机相用5升饱和盐水洗一次，分液后用硫酸镁干燥，50℃浓缩得到产品。
将上步产物配置成乙腈溶液2000毫升，溴化锂87克、溴化铜336克溶于2000毫升乙腈中，室温加入到磺酸酯中，反应2小时，硫脲152克溶解于2升水中，搅拌下加入到反应液中，搅拌15分钟，过滤后分液，有机相减压蒸去溶剂，得到产物。
实施例2 S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐的制备
五氟戊醇17.8克、二氯甲烷200mL、三乙胺31克冰水冷却下混合，加入甲磺酰氯12.6克。反应5小时，加入水萃取多次，每次200毫升，至有机相成弱碱性，减压，60℃蒸干得到油状物约26.5克。加入500毫升乙酸乙酯、7.8克硫脲，加热回流24h，浓缩蒸去溶剂。100毫升乙酸乙酯打浆混悬24小时，过滤，200mL冷乙酸乙酯洗涤一次，干燥得到27.5克白色的标题化合物。
实施例3 化合物IV-1的制备
室温下，向含有1摩尔式II-1化合物中加入5升溶剂溶解，加入3摩尔的碱，1.2摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应(或是80℃下反应)，薄层层析(TLC，乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶3)监控反应的完成及杂质情况(视需要，HPLC监测原料反应情况)，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水5升萃取，有机相用饱和食盐水5升萃取一次，蒸干得到产品。可通过柱层析进一步精制(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶5为洗脱剂)，得到标题化合物。
表1
注：A--表示反应完成，即TLC监测显示原料基本消失或90％以上的原料参与反应；B--表示反应不完全，即50％以下的原料参与反应；所有的百分数表示目标产物的收率。
实施例4 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的2升乙腈溶液中，加入1摩尔的碳酸钾，1.2摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品575克，收率90％。
实施例5 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升乙醇溶液中，加入3摩尔的碳酸钠，1.05摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应7小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品592克，收率94％。
实施例6 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升乙醇溶液中，加入2摩尔的三乙胺，1.2摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品585克，收率92％。
实施例7 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升甲醇溶液中，加入5摩尔的碳酸钾，1.5摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品602克，收率95％。
实施例8 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的2升异丙醇溶液中，加入10摩尔的碳酸钾，2摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品600克，收率95％。
实施例9 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升乙腈水溶液(体积比10∶1)中，加入2摩尔的碳酸钾，1摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品590克，收率93％。
实施例10 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升甲醇水溶液(体积比为6∶1)中，加入5摩尔的碳酸钠，1.2摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到产品605克，收率96％。
实施例11 化合物IV-1的制备
室温下向含有535克式II-1化合物的5升丁醇溶液中，加入3摩尔的三乙胺，1.05摩尔的S-五氟戊基异硫脲甲磺酸盐，搅拌回流反应10小时，反应完成后，加入乙酸乙酯12升、水4升萃取，有机相用盐水5升萃取一次，蒸干得到标题化合物580克，收率92％。
实施例12 化合物V-1的制备
632克化合物IV-1，甲醇1.5升，50％氢氧化钠水溶液200克搅拌室温反应2小时，加入碎冰2公斤，搅拌，加入乙酸150克，减压50摄氏度蒸去大部分甲醇，加入乙酸乙酯7.5升，搅拌15分钟后分液，有机相用饱和盐水2升洗3次，5升每次。有机相蒸去溶剂后得到标题化合物。
实施例13 氟维司群的制备
实施例12的化合物加入3升乙酸乙酯溶解，加入醋酸270克，30％双氧水340克，于25℃搅拌反应8h，冷却下缓慢加入15％的亚硫酸钠水3升，加入50％的氢氧化钠水溶液调节pH＝7，加入乙酸乙酯3升，分液，饱和盐水洗涤3次，3升每次；硫酸钠干燥后，减压蒸去乙酸乙酯，留下体积约为3升，于5℃下析出固体。过滤，45℃真空干燥，6L乙酸乙酯重结晶一次得到氟维司群白色结晶580克。
Claims (10)
1.一种氟维司群的制备方法，包括：
在溶剂和碱的存在下，式II化合物与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物。
2.权利要求1的制备方法，其中R为乙酰基。
3.权利要求1或2的制备方法，任选地还包括ii)脱除羟基的保护基团和/或iii)氧化硫醚为亚砜。
4.权利要求1-3中任一所述的制备方法，其中所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种。
5.权利要求4中的制备方法，其中溶剂为乙腈、乙醇、水中的一种或几种。
6.权利要求1-5中任一所述的制备方法，其中碱与式II化合物的摩尔比为1～10∶1。
7.一种氟维司群的制备方法，包括：
i)化合物式II在溶剂和碱的存在下，与式III化合物S-(4，4，5，5，5-五氟戊基)异硫脲甲磺酸盐反应，生成式IV化合物；
ii)脱除羟基的保护基团，得到式V化合物；和
iii)氧化硫醚为亚砜，生成氟维司群。
8.权利要求7的制备方法，其中R为乙酰基。
9.权利要求7或8的制备方法，其中所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水中的一种或几种，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种。
10.权利要求7～9中任一所述的制备方法，其中溶剂为乙腈、乙醇、水中的一种或几种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140514 |