JP2013047248A - インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体 - Google Patents

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Abstract

【課題】インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体の提供。
【解決手段】有用なインテグラーゼ阻害作用を有する４−オキソキノロン化合物の調製に使用可能な合成中間体式３の化合物を２，４−ジメトキシ−５−ブロモ安息香酸より調整し、さらに、酸存在下のトリエチルシランによる還元、増炭エステル化、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるエナミン化、アミン交換を経て環化により４−オキソキノロン化合物とする。
Figure 2013047248

【選択図】なし

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２００６年９月１２日に出願された米国仮特許出願番号６０／８４４，０２０号、および２００７年３月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／９０５，３６５号からの優先権を主張する。
（発明の背景）
特許文献１は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な４−オキソキノロン化合物をいくつか提供する。これらの化合物は、抗ＨＩＶ薬として有用であることが報告されている。
特許文献１は、それら４−オキソキノロン化合物の１つである６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の具体的な結晶形態をいくつか提供する。それらの具体的な結晶形態は、上記化合物の他の物理的形態と比較して優れた物理的および化学的安定性を有することが報告されている。
現在、特許文献１および特許文献２において報告される４−オキソキノロン化合物を調製するための改良された方法が必要とされている。特に、より簡単もしくは安価で実施されるか、収率が高いか、または有毒もしくは高価な試薬の使用を必要としない新規な合成法が必要とされている。
国際公開第２００４／０４６１１５号パンフレット 国際公開第２００５／１１３５０８号パンフレット
（発明の要旨）
本発明は、特許文献１および特許文献２において報告される４−オキソキノロン化合物の調製に有用である新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。
それゆえ、１つの実施形態では、本発明は、式３の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式５ａの化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式３の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を調製する方法であって、対応する式２の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を式３の化合物またはその塩に変換する工程を含む方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式９の化合物：
Figure 2013047248
 （ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を調製する方法であって、対応する式８の化合物：
Figure 2013047248
 を環化する工程を含む方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式１５の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式１５ａの化合物：
Figure 2013047248
 を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式１６の化合物：
Figure 2013047248
 を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式１５の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を調製する方法であって、対応する式１４の化合物：
Figure 2013047248
 を式１５の化合物またはその塩に変換する工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に開示する４−オキソキノン化合物の調製に有用な他の合成プロセスおよび合成中間体も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式３の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩。
（項目２）
式５ａの化合物：
Figure 2013047248
またはその塩。
（項目３）
式３の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を調製するための方法であって、対応する式２の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を該式３の化合物またはその塩に変換する工程を包含する、方法。
（項目４）
前記式２の化合物は、該式２の化合物をメタル化して有機金属化合物を得て、該有機金属化合物を３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドと接触させることにより前記式３の化合物に変換される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記有機金属化合物はオルガノ−リチウム化合物である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記オルガノ−リチウム化合物は、式２の化合物をジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、アルキルリチウム化合物で処理することにより形成される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記オルガノ−リチウム化合物は、式２の化合物をジブチルマグネシウムまたはブチルエチルマグネシウムで処理した後、アルキルリチウム化合物で処理することにより形成される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記アルキルリチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムである、項目６または７に記載の方法。
（項目９）
前記式２の化合物を、前記ジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、約−５０±５０℃の温度で、前記アルキルリチウム化合物を用いて処理する、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記式２の化合物を、前記ジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、約−２０±２０℃の温度で、前記アルキルリチウム化合物を用いて処理する、項目６に記載の方法。
（項目１１）
２，４−ジメトキシ安息香酸を臭素化することにより前記式２の化合物またはその塩を調製する工程をさらに包含する、項目３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記２，４−ジメトキシ安息香酸は、酸の存在下において臭素で処理することにより臭素化される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記式３の化合物またはその塩を式４の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩に変換する工程をさらに包含する、項目３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記式３の化合物は、酸の存在下においてシラン還元剤で処理することにより前記式４の化合物に変換される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記シラン還元剤はトリエチルシランであり、前記酸はトリフルオロ酢酸である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記式４の化合物またはその塩を式５’の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩に変換する工程であって、Ｒ ｃ は脱離基である、工程をさらに包含する、項目１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ ｃ は、ハロまたは１−イミダゾリルである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記式５’の化合物は式５ａの化合物：
Figure 2013047248
である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記式４の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式５ａの化合物に変換される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記式５’の化合物またはその塩を式６の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩に変換する工程であって、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、工程をさらに包含する、項目１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記式５’の化合物は、対応するマロン酸モノアルキル塩で処理することにより前記式６の化合物に変換される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒはエチルである、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記式５’の化合物は、マロン酸モノエチルカリウムで処理することにより前記式６の化合物に変換される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記式６の化合物またはその塩を式７の化合物：
Figure 2013047248
に変換する工程であって、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、各々独立して、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルである、工程をさらに包含する、項目２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記式６の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式７の化合物に変換される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドジメチルアセタールを用いた処理は、酢酸の存在下において約１００±５０℃の温度で行われる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記式７の化合物を式８の化合物：
Figure 2013047248
に変換する工程をさらに包含する、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記式７の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールで処理することにより前記式８の化合物に変換される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記式８の化合物を式９の化合物：
Figure 2013047248
に変換する工程をさらに包含する、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記式８の化合物は、塩化カリウムおよびＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式９の化合物に変換される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記式９の化合物を式１０の化合物：
Figure 2013047248
に変換する工程をさらに包含する、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記式９の化合物は、塩基で処理することにより前記式１０の化合物に変換される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記式９の化合物は、水酸化カリウム水溶液をイソプロピルアルコール水溶液中で処理することにより前記式１０の化合物に変換される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式９の化合物：
Figure 2013047248
を調製するための方法であって、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、対応する式８の化合物：
Figure 2013047248
を環化する工程を包含する、方法。
（項目３５）
前記式８の化合物は、塩化カリウムおよびＮ，Ｏビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより環化される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記式９の化合物を式１０の化合物：
Figure 2013047248
に変換する工程をさらに包含する、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記式９の化合物は、塩基で処理することにより前記式１０の化合物に変換される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記式９の化合物は、水酸化カリウム水溶液をイソプロピルアルコール水溶液中で処理することにより前記式１０の化合物に変換される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
対応する式７の化合物：
Figure 2013047248
を前記式８の化合物に変換することにより該式８の化合物を調製する工程であって、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、各々独立して、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルであり、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、工程をさらに包含する、項目３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記式７の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールで処理することにより前記式８の化合物に変換される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
対応する式６の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を前記式７の化合物に変換することにより該式７の化合物を調製する工程であって、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキルである、工程をさらに包含する、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
前記式６の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式７の化合物に変換される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミドジメチルアセタールを用いた処理は、酢酸の存在下において約１００±５０℃の温度で行われる、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
式５’の化合物：
Figure 2013047248
を前記式６の化合物に変換することにより該式６の化合物を調製する工程であって、Ｒｃは脱離基である、工程をさらに包含する、項目４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。（項目４５）
前記式５’の化合物は、前記対応するマロン酸モノアルキル塩で処理することにより前記式６の化合物に変換される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記マロン酸モノアルキル塩はマロン酸モノエチル塩である、項目４５に記載の方法。（項目４７）
前記式５’の化合物は、マロン酸モノエチルカリウムで処理することにより前記式６の化合物に変換される、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
式４の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を前記式５’の化合物に変換することにより該式５’の化合物を調製する工程をさらに包含する、項目４４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記式５’の化合物は式５ａの化合物：
Figure 2013047248
であり、前記式４の化合物またはその塩は、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより該式５ａの化合物に変換される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
式３の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を前記式４の化合物に変換することにより該式４の化合物またはその塩を調製する工程をさらに包含する、項目４８または４９に記載の方法。
（項目５１）
前記式３の化合物またはその塩は、酸の存在下においてシラン還元剤で処理することにより前記式４の化合物またはその塩に変換される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記シラン還元剤はトリエチルシランであり、前記酸はトリフルオロ酢酸である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記式４の化合物またはその塩は、式２の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩から有機金属化合物を形成し、該有機金属化合物を化合物１１：
Figure 2013047248
（ここで、Ｒ ｙ は適切な脱離基である）と反応させて該式４の化合物を得ることにより調製される、項目４８または４９に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ ｙ は、トリフラート、メシラート、トシラート、またはブロシラートである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記式１０の化合物を含む溶液に種晶を加えることにより該式１０の化合物を結晶化する工程をさらに包含する、項目３１〜３３および３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記種晶は、Ｘ線粉末回折計で測定した６．５６、１３．２０、１９．８６、２０．８４、２１．２２、および２５．２２の回折角２θ（°）に特徴的な回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記種晶は、Ｘ線粉末回折計で測定した８．５４、１４．０２、１５．６８、１７．０６、１７．２４、２４．１６、および２５．７４の回折角２θ（°）に特徴的な回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記種晶は、約１６２．１±５．０℃の推定開始温度を有する、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記種晶は、約７０％以上の結晶純度を有する、項目５５または５７に記載の方法。
（項目６０）
前記式１０の化合物を含む医薬製剤または単位用量剤形を調製する工程をさらに包含する、項目３１〜３３および３６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記式１０の化合物および該化合物を治療に用いるための使用説明書を含むキットを準備する工程をさらに包含する、項目３１〜３３および３６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
式２の化合物：
Figure 2013047248
を有機金属試薬で処理することにより調製される塩。
（項目６３）
前記有機金属試薬は、ジアルキルマグネシウム、ジアルキル亜鉛、ハロゲン化アルキルマグネシウム、トリアルキルアルミニウム、または金属水素化物試薬である、項目６２に記載の塩。
（項目６４）
前記有機金属試薬は、ジブチルマグネシウムまたはブチルエチルマグネシウムである、項目６３に記載の塩。
（項目６５）
前記有機金属試薬はブチルエチルマグネシウム−ブタノール付加物である、項目６３に記載の塩。
（項目６６）
項目６２〜６５のいずれか一項に記載の塩をアルキルリチウム試薬で処理することにより調製されるオルガノリチウム化合物。
（項目６７）
化合物１３：
Figure 2013047248
またはその塩。
（項目６８）
化合物１０：
Figure 2013047248
またはその塩、および化合物１３：
Figure 2013047248
またはその塩を含む、組成物。
（項目６９）
化合物９ａ：
Figure 2013047248
またはその塩、および化合物１２：
Figure 2013047248
またはその塩を含む、組成物。
（項目７０）
式１５の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩。
（項目７１）
式１５ａの化合物：
Figure 2013047248
（項目７２）
式１６の化合物：
Figure 2013047248
（項目７３）
式１５の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩を調製する方法であって、対応する式１４の化合物：
Figure 2013047248
を該式１５の化合物またはその塩に変換する工程を包含する、方法。
（項目７４）
前記式１４の化合物は、該式１４の化合物をメタル化し、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドで処理して該式１５の化合物またはその塩を得ることにより該式１５の化合物またはその塩に変換される、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記式１４の化合物は、塩化イソプロピルマグネシウムで処理することによりメタル化される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記式１５の化合物またはその塩を式３の化合物：
Figure 2013047248
またはその塩に変換する工程をさらに包含する、項目７３に記載の方法。
（詳細な説明）
特に断りのない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキルは直鎖および分岐鎖状の両方の基を示すが、プロピル等の個々の基に言及する場合には、直鎖状の基のみを含み、イソプロピル等の分岐鎖状の異性体については具体的に言及するものとする。
キラル中心を有する化合物が光学活性体およびラセミ体として存在し、単離され得ることを当業者は理解する。多形性を示す化合物も存在する。本発明が本明細書に記載の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を調製するプロセスを含むことは言うまでもなく、光学活性体の調製法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割によるもの、光学活性出発原料からの合成によるもの、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によるもの）は当該分野では周知である。
基、置換基、および範囲について下記に示す具体的または好適な値は、例示のみを目的としており、当該基および置換基に対する他の規定値または他の規定範囲内の値を除外するものではない。
具体的には、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルとすることができる。
Ｒａの具体的な値はメチルである。
Ｒｂの具体的な値はメチルである。
Ｒｃの具体的な値は１−イミダゾリルである。
Ｒの具体的な値はエチルである。
１つの実施形態では、本発明は、式３の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を調製する方法であって、対応する式２の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩を式３の化合物またはその塩に変換する工程を含む方法を提供する。下記で説明するように、この反応は、化合物２と極性非プロトン溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）とを合わせ、その混合液を室温未満（例えば、約−２０℃）まで冷却することにより好都合に行うことができる。
Figure 2013047248
 この混合液を第１の有機金属試薬（例えば、ジアルキルマグネシウム、ジアルキル亜鉛、ハロゲン化アルキルマグネシウム、トリアルキルアルミニウム、または金属水素化物試薬）で処理してカルボン酸塩を形成することができる。例えば、この混合液を約０．５当量のジブチルマグネシウムもしくはブチルエチルマグネシウム、または約１当量のブチルエチルマグネシウム−ブタノール付加物で処理して化合物Ａとすることができる。その生成混合液を第２の有機金属試薬（例えば、ハロゲン化アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウム）と合わせて有機金属化合物（化合物Ｂ１またはＢ２）を形成することができる。典型的には、これを低温で行って金属／ハロゲン交換を起こす。例えば、その生成混合液を約１．２〜２．２当量のアルキルリチウム（例えば、約１．８当量のｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）と約−５０±５０℃で合わせてオルガノ−リチウム化合物（化合物Ｂ１）とすることができる。本発明の１つの実施形態では、金属／ハロゲン交換反応を約−２０±２０℃の温度で実施することができる。金属／ハロゲン交換反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。反応が終了すると、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（約１．３当量）を加えることができる。この付加反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。化合物３は、任意の適切な技術（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）で単離することができる。この方法により、あらゆる汚染問題および他の試薬（例えば、パラジウム試薬等の遷移金属）の使用に関連する損失が回避される。
本発明の１つの実施形態では、式２の化合物またはその塩は、２，４−ジメトキシ安息香酸を臭素化することにより調製される。この反応は、標準的な臭素化条件を用いて実施することができる。
本発明の１つの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、式４の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩に変換される。約１〜５ヒドリド当量のシラン還元剤（例えば、フェニルジメチルシラン、ポリメチルヒドロシロキサン、もしくはクロロジメチルシラン、またはトリエチルシラン等のトリアルキルシラン）を適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）または酢酸）と合わせる。この反応は、約１．２〜２．０ヒドリド当量のトリエチルシランおよび約５〜１０当量のトリフルオロ酢酸を用いることによって好都合に実施することができる。この混合液に化合物３またはその塩を加える。化合物３またはその塩は、この混合液に低温（例えば、約０±１０℃）で好都合に加えることができる。この反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。反応が終了すると、化合物４またはその塩を任意の適切な技術（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）を用いて単離することができる。化合物４またはその塩は、トリフルオロ酢酸を適切な溶媒中の化合物３に加え、引き続きシラン還元剤を加えて化合物４とすることにより調製することもできる。
あるいは、化合物４またはその塩は、対応する有機金属化合物を化合物２から形成し、その有機金属化合物と化合物１１：
Figure 2013047248
 （Ｒｙは適切な脱離基（例えば、トリフラート、メシラート、トシラート、またはブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）等）である）とを反応させることにより調製することができる。
本発明の他の実施形態では、式４の化合物またはその塩を式５’の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩（ここで、Ｒｃは脱離基である）に変換する。化合物４のカルボン酸官能基は、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中において適切な試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル、または１，１’−カルボニルジイミダゾール）で処理することにより、活性種（例えば、酸塩化物またはアシルイミダゾリド（化合物５’））に変換することができる。続いて式５’の化合物を式６の化合物に変換することができる場合には、任意の適切な脱離基Ｒｃを上記分子に組み込むことができる。この反応は、テトラヒドロフラン中で約１当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて好都合に実施することができる。
本発明の他の実施形態では、式５’の化合物またはその塩を式６の化合物：
Figure 2013047248
 またはその塩（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）に変換することができる。例えば、式５’の化合物と約１〜５当量のマロン酸モノアルキル塩および約１〜５当量のマグネシウム塩とを適切な溶媒中で合わせることができる。好都合には、式５’の化合物と約１．７当量のマロン酸モノエチルカリウムおよび約１．５当量の塩化マグネシウムとを合わせることができる。適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはイミダゾール）をその反応物に加えることができる。この反応は、高温（例えば、約１００±５０℃）で好都合に行い、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で終了を監視することができる。反応が終了すると、任意の適切な技術（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）を用いて化合物６を単離することができる。
本発明の他の実施形態では、式６の化合物またはその塩を対応する式７の化合物：
Figure 2013047248
 （ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）に変換することができる。化合物６は、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）またはトリアルキルオルトギ酸エステル等のホルマート基ドナーで処理することにより、化合物７等の活性アルキリデン類似体に変換することができる。この反応は、高温（例えば、約１００±５０℃）で実施することができる。この反応は、酸触媒（例えば、アルカン酸、安息香酸、スルホン酸、または鉱酸等）を加えて促進してもよい。約５００ｐｐｍ〜１％の酢酸を好都合に用いることができる。この反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。化合物７は、単離するかまたは後述するように直接用いて式８の化合物を調製することができる。
本発明の他の実施形態では、式７の化合物を対応する式８の化合物：
Figure 2013047248
 （ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）に変換することができる。化合物７と（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（Ｓ−バリノール、約１．１当量）とを合わせて化合物８とすることができる。この反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。式８の化合物は、単離するかまたは後述するように直接用いて式９の化合物を調製することができる。他の実施形態では、本発明は、式９の化合物：
Figure 2013047248
 （ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）を調製する方法であって、対応する式８の化合物：
Figure 2013047248
 を環化する工程を含む方法を提供する。化合物８は、シリル化試薬（例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、またはヘキサメチルジシラザン））で処理することにより環化して化合物９とすることができる。この反応は、極性非プロトン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ν−メチルピロリジノン、またはアセトニトリル）中で行うことができる。塩（例えば、塩化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、または塩化マグネシウム）を加えて反応を促進することができる。典型的には、約０．５当量の塩化カリウム等の塩を加える。この反応は、必要に応じて高温（例えば、約１００±２０℃の温度）で行って反応時間を都合に合わせるようにしてもよい。この反応の進捗は、任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。後処理時には、酸を用いて、シリル化試薬と化合物８のアルコール部分との反応により形成されるあらゆるシリルエーテルを加水分解することができる。典型的な酸としては、鉱酸、スルホン酸、またはアルカン酸が挙げられる。使用可能な１つの具体的な酸としては、塩酸水溶液がある。加水分解が終了すると、化合物９を任意の適切な方法（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）で単離することができる。上記の変換では、シリル化試薬（ｓｉｌａｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）は、アルコールを一時的に保護した後取り除かれる。これにより保護および脱保護工程を別々にする必要がなくなり、変換の効率が上がる。
本発明の他の実施形態では、式９の化合物を式１０の化合物：
Figure 2013047248
 に変換する。化合物９は、適切な塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム）で処理することにより化合物１０に変換することができる。例えば、約１．３当量の水酸化カリウムを好都合に用いることができる。この反応は、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、もしくはイソプロパノール、またはそれらの混合液等、任意の適切な溶媒中で行ってもよい。この溶媒には水を含めることもできる。イソプロパノールと水の混合液を好都合に用いることができる。この反応の進捗は任意の適切な技術（例えば、ＨＰＬＣ）で監視することができる。最初に形成したカルボン酸塩は、酸（例えば、塩酸または酢酸）で処理することにより中和することができる。例えば、約１．５当量の酢酸を好都合に用いることができる。中和した後、化合物１０を任意の適切な技術（例えば、クロマトグラフィまたは結晶化）を用いて単離することができる。
本発明の他の実施形態では、式１０の化合物は、式１０の化合物を含む溶液に種晶を加えることにより結晶化することができる。国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の具体的な結晶形をいくつか提供する。国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号の記載内容全てを本明細書中において参考として援用する（特に、当該公報の１２〜６２ページを参照）。この公報では、それらの具体的な結晶形をＣｒｙｓｔａｌ
Ｆｏｒｍ ＩＩおよびＣｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍ ＩＩＩとして特定している。Ｃｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍ ＩＩは、Ｘ線粉末回折計で測定した６．５６、１３．２０、１９．８６、２０．８４、２１．２２、および２５．２２の回折角２θ（°）に特徴的な回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する。Ｃｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍ ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折計で測定した８．５４、１４．０２、１５．６８、１７．０６、１７．２４、２４．１６、および２５．７４の回折角２θ（°）に特徴的な回折ピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する。国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号はまた、推定開始温度が約１６２．１℃である６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の結晶形の調製方法、および約７０％以上の結晶純度を有する種晶の調製方法も記載している。従って、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸の種晶を、任意選択的に、国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号に記載のとおりに調製することができる。有利には、下記のスキームＩに示すプロセスにより、さらに精製を行うことなく（例えば、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍ ＩＩ等、他の多形の前形成、または他のなんらかの形態の前精製を行うことなく）直接結晶化してＣｒｙｓｔａｌ Ｆｏｒｍ ＩＩＩとすることができる化合物１０の粗製混合液を提供する（下記実施例６参照）。
本明細書中で特定した化合物が安定した酸性塩または塩基性塩を形成するために十分な塩基性または酸性を有する場合には、本発明はそのような化合物の塩も提供する。そのような塩は、例えば、そのような化合物を精製するための中間体として有用であり得る。有用な塩の例としては、酸で形成した有機酸付加塩（例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩）が挙げられる。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む適切な無機塩も形成可能である。
当該分野で周知の標準的な手順（例えば、アミン等の十分な塩基性を有する化合物と、陰イオンを生じる適切な酸との反応）を用いて塩を得ることができる。例えば、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム）塩も作ることができる。
以下、本発明を下記の非限定的な実施例を用いて説明する。式１０のインテグラーゼ阻害剤は、下記のスキーム１に示すように調製することができる。
スキーム１
Figure 2013047248
（実施例１）
化合物３の調製
化合物２（１０ｇ）を１９２ｍＬのＴＨＦと合わせ、−２０℃まで冷却した。この混合液を、温度を−２０℃に維持しながら１Ｍのジブチルマグネシウムのヘプタン溶液２１ｍＬおよび２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１９．２ｍＬで続けて処理した。３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（７．３ｇ）を加え、その混合液を０℃まで温めた。その温度のまま２時間後にその反応物に２Ｍの塩酸５５ｍＬを加えてクエンチした。これらの相を分離し、有機相を酢酸エチル９２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液９２ｍＬで洗浄した。この有機相を濃縮し、その生成物にヘプタン２００ｍＬを加えて沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物を空気乾燥させて化合物３を得た：
Figure 2013047248
 あるいは、化合物３は以下のように調製することができる。
化合物２（２０ｇ）をＴＨＦ３００ｍＬと合わせ、−２０℃まで冷却した。この混合液を、温度を−２０℃に維持しながらブチルエチルマグネシウム−ブタノール付加物（ＢＥＭ−Ｂ）ヘプタン溶液７５．９３ｇｍＬおよび２８ｗｔ％のｔ−ブチルリチウムヘプタン溶液３５．０８ｇで続けて処理した。３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１５．８０ｇ）を加え、その混合液を０℃まで温めた。その温度のまま２時間後にその反応物に２Ｍの塩酸を加えてクエンチした。これらの相を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その生成物にＭＴＢＥを加えて沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物を空気乾燥させて化合物３（１８．００ｇ；６９．１％収率）を得た：
Figure 2013047248
 化合物３は、下記のスキームに示すように調製することもできる。
Figure 2013047248
 化合物１４（１０ｇ）をＴＨＦ２８ｍＬおよびビスジメチルアミノエチルエーテル９ｍＬと合わせ、０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２．０７ＭのＴＨＦ溶液２２．９ｍＬ）を加え、その混合液を室温まで一晩かけて温めた。さらに塩化イソプロピルマグネシウム（５ｍＬ）を加えて変換を促進させた後、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．４ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間かき混ぜた後、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体の１４ｗｔ％ＴＨＦ溶液３８．６ｇを加えた。周囲温度で一晩かき混ぜた後、ＣＯ２ガスを反応混合液に入れ泡立てた。変換が終了すると、その反応物を２Ｍ塩酸でｐＨ＜３にしてクエンチした。これらの相を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出した。合合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機相を濃縮し、その生成物にＭＴＢＥを加えて沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物を空気乾燥させて化合物３を得た：
Figure 2013047248
 化合物３は、以下のスキームに示すように調製することもできる。

Figure 2013047248
 （実施例２）
化合物４の調製
トリエチルシラン（６．８３ｇ）を、氷浴で予冷したトリフルオロ酢酸（３３．１３ｇ）に加えた。その混合液に、温度を１５℃未満に保ちながら化合物３（１０ｇ）を加えた。２時間かき混ぜた後、ＭＴＢＥを加えてその生成物を沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物をＭＴＢＥでさらに洗浄した。乾燥後、９．１２ｇの化合物４を単離した：
Figure 2013047248
 あるいは、化合物４は、以下のように調製することができる。
トリエチルシラン（７．５０ｇ）を、氷浴で予冷したトリフルオロ酢酸（４９．０２ｇ）に加えた。その混合液に、温度を１５℃未満に保ちながら化合物３（１４．６５ｇ）を加えた。１時間かき混ぜた後、１７．６３ｇのナトリウム酢酸塩のメタノール溶液１４７ｍＬを加えた。その混合液を加熱して３時間還流させた後０℃まで冷却した。そのスラリーをろ過し、その生成物をメタノールでさらに洗浄した。乾燥後、１２．３ｇの化合物４（８９．７％収率）を単離した：
Figure 2013047248
 （実施例３）
化合物５ａの調製
イミダゾール（０．４２ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．４９ｇ）をＴＨＦ３０ｍＬ中において周囲温度でスラリーにした。化合物４（１０ｇ）を一度に加え、その混合液をＨＰＬＣで反応が終了するまで周囲温度でかき混ぜた。その生成スラリーをろ過し、その固体をＭＴＢＥで洗浄した。これらの固体を乾燥させて化合物５ａを得た：
Figure 2013047248
 （実施例４）
化合物６ａの調製
イミダゾール（０．４２ｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．４９ｇ）をＴＨＦ３０ｍＬ中において周囲温度でスラリーにした。化合物５ａ（１０ｇ）を一度に加え、その混合液を周囲温度で４時間かき混ぜて化合物５ａのスラリーを形成した。別のフラスコにおいて８．９１ｇのマロン酸モノエチルカリウムをＴＨＦ４０ｍＬ中でスラリーにした。塩化マグネシウム（４．４０ｇ）を加え、その生成スラリーを５５℃まで９０分間温めた。その化合物５ａのスラリーを塩化マグネシウム／マロン酸モノエチルカリウム混合液に移し、５５℃で一晩かき混ぜた。次いで、その混合液を室温まで冷却し、２８ｗｔ％Ｈ３ＰＯ４水溶液８０ｍＬを滴下して加え、クエンチした。これらの相を分離し、その有機相をＮａＨＳＯ４、ＫＨＣＯ３、およびＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した。この有機相を油状に濃縮した後、エタノールで同時蒸発させた。その生成固体をエタノール３０ｍＬおよび水６ｍＬに溶解させた。化合物６ａを冷却により結晶化した。この固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗浄した。乾燥後、化合物６ａを得た：
Figure 2013047248
 あるいは、化合物６ａは、以下のように調製することができる。
カルボニルジイミダゾール（１０．９９ｇ）をＴＨＦ６０ｍＬ中において周囲温度でスラリーにした。化合物４（２０ｇ）を一度に加え、その混合液を周囲温度で３０分間かき混ぜて化合物５ａのスラリーを形成した。別のフラスコにおいて１５．７２ｇのマロン酸モノエチルカリウムをＴＨＦ１００ｍＬ中でスラリーにした。塩化マグネシウム（６．４５ｇ）を加え、その生成スラリーを５５℃まで５時間温めた。その化合物５ａのスラリーを塩化マグネシウム／マロン酸モノエチルカリウム混合液に移し、５５℃で一晩かき混ぜた。次いで、その混合液を室温まで冷却し、２８ｗｔ％Ｈ３ＰＯ４水溶液１２０ｍＬ上でクエンチした。これらの相を分離し、その有機相をＫＨＣＯ３およびＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した。この有機相を油状に濃縮した後、エタノールで同時蒸発した。その生成固体をエタノール１００ｍＬおよび水１２ｍＬに溶解した。化合物６ａを冷却により結晶化した。この固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗浄した。乾燥後、２１．７４ｇの化合物６ａ（８９％収率）を得た：
Figure 2013047248
 （実施例５）
化合物９ａの調製
化合物６ａ（２０ｇ）を６．６ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、６６ｇのトルエン、および０．０８ｇの氷酢酸とともにかき混ぜた。その混合液を９０℃まで４時間温めた。次いで、この混合液を周囲温度まで冷却し、５．８ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを加えた。その混合液を周囲温度で１時間かき混ぜた後、濃い油に濃縮した。ジメチルホルムアミド（３６ｇ）、塩化カリウム（１．８ｇ）、およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２９．６ｇ）を加え、この混合液を９０℃まで１時間温めた。その混合液を室温まで冷却し、２００ｇのジクロロメタンで希釈した。希塩酸塩酸（ｄｉｌｕｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（４４ｇ、約１Ｎ）を加え、この混合液を周囲温度で２０分間かき混ぜた。これらの相を分離し、その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、および水で続けて洗浄した。その溶媒をアセトニトリルに交換し、その容積を１６０ｍＬに調節した。この混合液を透明になるまで加熱し、少し冷却し、種晶を加え、冷却して化合物９ａを結晶化した。この生成物をろ過により単離し、冷アセトニトリルでさらに洗浄した。真空乾燥を行い化合物９ａを得た：
Figure 2013047248
 あるいは、化合物９ａは、以下のように調製することができる。
化合物６ａ（５０ｇ）を１７．５ｇのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、９０ｇのＤＭＦ、および０．２ｇの氷酢酸とともにかき混ぜた。この混合液を６５℃まで３時間温めた。次いで、その混合液を周囲温度まで冷却し、１４．５ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、および２５ｇのトルエンを加えた。この混合液を周囲温度で一晩かき混ぜた後、蒸留により濃縮した。塩化カリウム（４．５ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０．２ｇ）を加え、その混合液を９０℃まで２時間温めた。この混合液を室温まで冷却し、２５０ｇのジクロロメタンで希釈した。希塩酸塩酸（ｄｉｌｕｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（約１Ｎを１１０ｇ）を加え、その混合液を周囲温度で３０分間かき混ぜた。これらの相を分離し、その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、および水で続けて洗浄した。この溶媒を蒸留によりアセトニトリルに交換した。この混合液を透明になるまで加熱し、少し冷却し、種晶を加え、冷却して化合物９ａを結晶化した。その生成物をろ過により単離し、冷アセトニトリルでさらに洗浄した。真空乾燥を行い４８．７ｇ（８１％収率）の化合物９ａを得た：
Figure 2013047248
 （実施例６）
化合物１０の調製
化合物９ａ（６．０２ｇ）をイソプロパノール３６ｍＬおよび水２４ｍＬ中においてスラリーにした。水酸化カリウム水溶液（２．０４ｇの４５ｗｔ％溶液）を加え、この混合液を４０℃まで温めた。３時間後、１．１３ｇの氷酢酸を加え、その混合液に１０ｍｇの化合物１０を種晶として加えた。この混合液を氷浴内で２時間冷却し、その固体をろ過により単離した。この塊をイソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させて化合物１０とした：
Figure 2013047248
 （実施例７）
化合物１３の調製
上記実施例５で説明した化合物７ａから化合物９ａへの変換により第２の生成物が生じたが、これは、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール試薬中に（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノールが存在することにより生じたと思われる。下記に示すように、化合物１３を独立して合成し第２の生成物を特定した。
Figure 2013047248
 上記実施例６の化合物１０の調製と同様の手順を用いて化合物１３を化合物１２から調製した。上述した後処理の後、その生成物をアニソール内で抽出した。溶媒を取り除いた後、所望する生成物を発泡体として単離した：
Figure 2013047248
 中間化合物１２を以下のように調製した。
ａ． （Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノールを用いた以外は化合物９ａの調製と同様の手順を用いて化合物１２を化合物６ａから調製した。最終アセトニトリル溶液を濃縮乾固した後、所望する生成物を発泡体として単離した：
Figure 2013047248
 国際特許出願公報ＷＯ２００４／０４６１１５号に記載されるように、化合物１３はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である。それゆえ、本発明は、化合物１３またはその塩、ならびに化合物１３またはその塩を調製する方法も提供する。本発明はまた、化合物１０もしくはその塩および化合物１３もしくはその塩を含む組成物、ならびに化合物９ａもしくはその塩および化合物１２もしくはその塩を含む組成物も提供する。そのような組成物は、国際特許出願公報ＷＯ２００４／０４６１１５号に記載されるインテグラーゼ阻害剤の調製に有用である。
あるいは、１ｋｇの出発原料に基づく下記の例示的な実施例８〜１２に記載するように、化合物１０を化合物２から調製することができる。
（実施例８）
式３の化合物の調製
Figure 2013047248
 化合物２を無水テトラヒドロフランと組み合わせ、温めて溶液または薄いスラリーを形成する。この混合液を−２０〜−３０℃まで冷却し、ブチルエチルマグネシウムのヘプタン溶液に加える。別の反応炉においてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を冷（−２０〜−３０℃）テトラヒドロフランと組み合わせる。この混合液を−２０〜−３０℃に保ちながら、化合物２／ブチルエチルマグネシウム（ｂｕｔｙｌｅｔｈｙｌｍａｎｇｅｓｉｕｍ）スラリーをｎ−ブチルリチウム溶液に移す。このリチウム／ハロゲン交換反応の終了をＨＰＬＣで監視する。終了すると、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を加える。１時間後、この混合液を０℃まで温め、反応の終了をＨＰＬＣで監視する。終了すると、その反応物を塩酸水溶液でｐＨを１〜３にしてクエンチする。これらの相を分離し、その水相を酢酸エチルで２回抽出する。組み合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて１８〜２５℃で乾燥させる。硫酸ナトリウムをろ過により取り除いた後、その溶媒をＭＴＢＥに交換し、その生成スラリーを０℃まで冷却する。その生成物をろ過により単離し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、４０℃以下で乾燥させて化合物３を得る。
Figure 2013047248
 １． １．００ｋｇの化合物２および８．７ｋｇのＴＨＦを反応炉（１）に入れる。
２． その混合液を４５〜５０℃まで温めて全ての固体を溶解させるか、または反応炉の底から重い固体がなくなり薄い均一なスラリーを形成するまで４５〜５０℃で温める。
３． 反応炉（１）の内容物を−２０〜−３０℃まで冷却する。
４． ＢｕＥｔＭｇ（１５ｗ／ｗ％ヘプタン溶液）（約１．８ｋｇ；０．６当量）を反応炉（１）に入れる（添加時の反応混合液の温度は−２０℃未満に維持する）。
５． 別の反応炉（２）に２．６ｋｇのＴＨＦを入れ、−２０〜−３０℃まで冷却する。６． 反応炉（２）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液）（１．９ｋｇ、１．８当量）を入れる（添加時の温度は−２０℃未満に維持する）。
７． 反応炉（１）の内容物を反応炉（２）に移す（添加時の温度は−２０℃未満に維持する）。
８． 反応炉（３）に０．５ｋｇのＴＨＦを入れ、−２０〜−３０℃まで冷却する。
９． 反応炉（３）の内容物を反応炉（１）に移した後、順洗して反応炉（２）に移す。１０． 反応炉の内容物を合わせてから概ね１５分後に、その反応混合液から試料を採取し、ＨＰＬＣで分析してリチウム／ハロゲン交換の終了を判定する。（典型的には、１〜８％の化合物２が残留する。化合物２の量が８％よりも多い場合、さらにｎ−ＢｕＬｉを入れる前に、少なくとも３０分後に再度反応物から試料を採取する）。
１１． 適切な容器内で０．７９ｋｇのアルデヒドと０．７９ｋｇのＴＨＦとを合わせる。
１２． 容器の内容物を反応炉に入れる。添加時の反応混合液の温度を−２０℃未満に維持する。
１３． 反応混合液を−２０℃で１時間撹拌した後、０℃まで温める。
１４． ２ＭのＨＣｌ（約３．８ｋｇ）でｐＨ調節を行いｐＨを１〜３にして反応混合液をクエンチする。
１５． 相を分離する。
１６． ２．３ｋｇのＥｔＯＡｃで水相を抽出する。
１７． ２．３ｋｇのＥｔＯＡｃで水相を抽出する。
１８． 水相を捨てる。
１９． 有機相を合わせ、２ｋｇのＮａ２ＳＯ４で少なくとも１時間乾燥させる。Ｎａ２ＳＯ４を加える前に有機相の温度を２０〜２５℃にしておく。
２０． スラリーをろ過してＮａ２ＳＯ４を取り除く。
２１． 合わせた有機相を真空蒸留により約１．５Ｌに濃縮する（薄いスラリーを形成する）。
２２． ２．８ｋｇのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）をスラリーに入れる。
２３． 混合液を約１．５Ｌに濃縮する。
２４． ２．８ｋｇのＭＴＢＥをスラリーに入れる。
２５． 混合液を約１．５Ｌに濃縮する。
２６． １．９ｋｇのＭＴＢＥをスラリーに入れる。
２７． スラリーを約０℃まで冷却し、化合物３をろ過により単離する。
２８． 約０℃に予冷した１．９ｋｇのＭＴＢＥを用いて蒸留槽に順洗する。
２９． その塊を粒状固体が得られるまで脱液する。必要に応じて６倍量のトルエンとＨＯＡｃ（８５：１５）を用いて再度スラリーにして化合物３の純度を上げる。
３０． その湿った塊を真空下において＜４０℃で乾燥させる。
（実施例９）
式４の化合物の調製
Figure 2013047248
 化合物３をトリフルオロ酢酸と合わせ、かき混ぜて溶液を形成する。その溶液を−３〜３℃まで冷却し、温度を１５℃以下に維持しながらトリエチルシランを加える。この反応の終了をＨＰＬＣで監視する。終了したら、ＭＴＢＥを加えて化合物４を沈殿させ、この混合液を０℃まで冷却する。その生成物をろ過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、６０℃以下で乾燥させて化合物４を得る。
Figure 2013047248
 １． １．００ｋｇの化合物３を１．７ｋｇのＴＦＡに溶解させる。
２． 反応混合液を−３〜３℃まで冷却する。
３． ０．４ｋｇのトリエチルシランを反応混合液に入れる。この添加時の反応混合液の温度は１５℃未満に維持する。
４． トリエチルシランを添加してから３０分後に反応混合液から試料を採取し、ＨＰＬＣで分析を行い、化合物３から化合物４への変換の終了を確認する。
５． ４．０ｋｇのＭＴＢＥを反応混合液に入れる（添加時の混合液の温度を１５℃未満に維持する）。
６． 混合液を０℃まで冷却し、少なくとも３０分間撹拌する。
７． 化合物４をろ過により単離し、１．６ｋｇのＭＴＢＥを用いて反応槽に順洗する。８． 得られた化合物４を真空下において＜６０℃で乾燥させる。
注記：４倍量のアセトンを用いて再度スラリーにすることで化合物４の純度を上げてもよい。そのスラリーを４０℃まで２時間温め、１８〜２５℃まで１２時間冷却した後、ろ過し、１倍量のアセトンで２度洗浄する。
（実施例１０）
式６ａの化合物の調製
Figure 2013047248
 カルボニルジイミダゾールおよびイミダゾールを無水テトラヒドロフランと合わせる。化合物４をこの混合液に加えて化合物５ａを形成し、その反応をＨＰＬＣで監視する。別の反応炉においてマロン酸モノエチルカリウムをテトラヒドロフランと合わせた後、温度を３０℃以下に維持しながら無水塩化マグネシウムを加える。その生成スラリーを５０℃まで温め、少なくとも２時間静置した後、化合物５ａ混合液を加える。この反応をＨＰＬＣで監視する。化合物５ａの形成が終了すると、その混合液を１８〜２５℃まで冷却し、リン酸水溶液に加えてクエンチする。この有機相を重硫酸ナトリウム溶液、塩水溶液、重炭酸カリウム溶液、および塩水溶液で洗浄した後、研磨ろ過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒ）する。この溶媒を無水エタノールに交換する。水を加え、その混合液を温めて固体を溶解し、約４０℃まで冷却し、化合物６ａを種晶として加え、０〜５℃まで冷却する。その生成物をろ過し、冷エタノール水溶液で洗浄し、４０℃以下で乾燥させて化合物６ａを得る。
Figure 2013047248
 手順
１． ０．５５ｋｇのＣＤＩおよび０．０４２ｋｇのイミダゾールを反応炉１に入れる。２． ２．６７ｋｇのＴＨＦを反応炉１に入れ、撹拌してスラリーを形成する。
３． １．００ｋｇの化合物４を少量ずつ反応炉１に入れ、ＣＯ２オフガスを抑える。この添加は吸熱を伴う。
４． ０．８９ｋｇのＫＥＭを反応炉２に入れる。
５． ４．４５ｋｇのＴＨＦを反応炉２に入れ、撹拌してスラリーを形成する。
６． ０．４４ｋｇのＭｇＣｌ２を反応炉２に入れる（少量ずつ入れて発熱を抑える）。７． 反応炉２の内容物を５０℃まで温め、その温度で少なくとも２時間撹拌する。
８． 反応炉１の内容物を反応炉２に移す。非常に早く移すと混合液が一時的に濃くなる。
９． 反応炉２の内容物を少なくとも１２時間、５０℃で撹拌する。
１０． スラリーを周囲温度まで冷却する。
１１． 反応混合液を７．０ｋｇの２８ｗｔ％Ｈ３ＰＯ４水溶液（２．３ｋｇの８５ｗｔ％Ｈ３ＰＯ４を４．７ｋｇのＨ２Ｏに溶解させたもの）上に移すことにより反応物をクエンチする。この添加は発熱を伴う。水層の最終的なｐＨは１〜２とする。
１２． 有機（上）相を１．２ｋｇの２０ｗｔ％ＮａＨＳＯ４水溶液（０．２４ｋｇのＮａＨＳＯ４を０．９６ｋｇのＨ２Ｏに溶解させたもの）で洗浄する。水層の最終的なｐＨは１〜２とする。
１３． 有機（上）相を１．２ｋｇの２０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（０．２４ｋｇのＮａＣｌを０．９６ｋｇのＨ２Ｏに溶解させたもの）で洗浄する。
１４． 有機（上）相を５．０ｋｇの１０ｗｔ％ＫＨＣＯ３水溶液（０．５０ｋｇのＫＨＣＯ３を４．５ｋｇのＨ２Ｏに溶解させたもの）で洗浄する。水層の最終的なｐＨは８〜１０とする。
１５． 有機（上）相を１．２ｋｇの２０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（０．２４ｋｇのＮａＣｌを０．９６ｋｇのＨ２Ｏに溶解させたもの）で洗浄する。水層の最終的なｐＨは７〜９とする。
１６． 有機相を濃縮し、その溶媒をＥｔＯＨに交換する。
１７． 濃度を約３．５Ｌ／ｋｇ入力に調節する。
１８． ０．６倍量の水を入れる。
１９． ７０〜８０℃まで温めて澄明液を形成する。
２０． ４０℃まで冷却し、０．１ｗｔ％の化合物６を種晶として加える。
２１． ゆっくりと５℃まで冷却する。
２２． 少なくとも２時間静置する。
２３． その塊をろ過し、１．３５ｋｇの容量のＥｔＯＨとＨ２Ｏ（５０：５０）（１．２ｋｇのＥｔＯＨと１．５ｋｇのＨ２Ｏを合わせたもの）で２回洗浄する。
２４． その塊を５０℃未満で乾燥させる。
（実施例１１）
式９ａの化合物の調製
Figure 2013047248
 化合物６ａをトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、および氷酢酸と合わせた後、１００℃まで温める。この反応をＨＰＬＣで監視する。化合物７ａの形成が終了したら、この混合液を１８〜２５℃まで冷却した後、（Ｓ）−（＋）−バリノールを加える。この反応をＨＰＬＣで監視する。化合物８ａの形成が終了したら、この混合液を濃縮する。その残留物をジメチルホルムアミド、塩化カリウム、およびＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドと合わせ、１００℃まで温める。この反応をＨＰＬＣで監視する。終了したら、その混合液を冷却し、ジクロロメタンを加える。塩化水素酸水溶液を加えて化合物９ａを脱シリル化する。この反応をＴＬＣで監視する。終了したら、その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、および水で洗浄する。この溶媒をアセトニトリルと交換し、その混合液を温める。この混合液に種晶を加え、冷却して化合物９ａを結晶化する。この生成物をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、４０℃以下で乾燥させて化合物９ａを得る。
Figure 2013047248
 １． 反応炉１に１．００ｋｇの化合物６ａを入れる。
２． ０．３３ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１当量）、０．００１ｋｇの氷酢酸、および３．３ｋｇのトルエンを反応炉１に入れる。
３． 混合液を約１００℃まで温める（この操作時にＭｅＯＨが蒸留する場合があることに留意されたい）。
４． １時間後、ＨＰＬＣで反応が終了とされる（約２％の化合物６ａが残留することは明らかである）１。
５． 反応炉１内の混合液を１８〜２５℃まで冷却する。
６． ０．２９ｋｇの（Ｓ）−（＋）−バリノール（１．１当量）を１．０ｋｇのトルエンに溶解させたものを反応炉１に入れ、周囲温度で撹拌を続ける。
７． １時間後、ＨＰＬＣで反応が終了とされる（＜１％の化合物６ａ）。
８． 反応炉１の内容物を約２Ｌ／ｋｇに濃縮する。
９． １．８ｋｇのＤＭＦ、０．０９ｋｇの塩化カリウム（０．５当量）、および１．１３ｋｇのＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２．２当量）を反応炉１に入れる。
１０． 反応炉１内の混合液を約１００℃まで温める。
１１． 反応を約１時間で終了する（〜５％の化合物８ａが残留する）。
１２． 反応炉１の内容物を１８〜２５℃まで冷却する。
１３． １０ｋｇのＤＣＭを反応炉１に入れる。
１４． １ＮのＨＣｌ水溶液２．０ｋｇを混合液の温度を＜３５℃に維持しながら約１５分かけて反応炉１に入れる。
１５． 混合液を少なくとも１０分間撹拌して化合物８ａを脱シリル化する。脱シリル化の進捗をＴＬＣで監視する。２
１６． 相を分離する。
１７． 有機相を４．０ｋｇの水で洗浄する。
１８． 有機相を４．０ｋｇの５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。
１９． 有機相を４．０ｋｇの水で洗浄する。
２０． 蒸留により有機相を約１．５Ｌ／ｋｇの化合物６ａに濃縮する。
２１． 溶媒を蒸留によりＡＣＮに交換し、スラリーを形成する。約８Ｌ／ｋｇの化合物６ａとなるように最終的な容量を調節する。
２２． 混合液を加熱して還流させ、固体を再度溶解させる。
２３． 溶液を７５℃まで冷却し、化合物９ａの種晶を入れる。
２４． 混合液を少なくとも２時間かけて０℃まで冷却し、その温度で少なくとも１時間静置する。
２５． 化合物９ａをろ過により単離し、湿った塊を１．６ｋｇの冷ＡＣＮで洗浄する。２６． 液状塊を真空下において＜４０℃で乾燥させる。
注記：
１． ＨＰＬＣにおける残留化合物６ａの分析値（ＡＮ）はベースラインアーチファクトにより誇張される。この工程のＨＰＬＣは、化合物８ａに対してわずか２％の化合物６ａしか示していない。試薬をより多く添加し、反応時間を延ばしても、典型的には、化合物６ａの観測される強度はそれ以上低減されないことが実験により実証されている。
２． ＴＬＣ法：
溶離溶媒：１００％酢酸エチル、
シリル化化合物９ａ（Ｒｆ：０．８５）、化合物９ａ（Ｒｆ：０．５０）。
（実施例１２）
式１０の化合物の調製
Figure 2013047248
 化合物９ａをイソプロピルアルコール水溶液と合わせ、３０〜４０℃まで温める。水酸化カリウム水溶液を加え、その反応をＨＰＬＣで監視する。終了したら、氷酢酸を加え、その混合液を６０〜７０℃まで温める。この溶液を熱ろ過し、５５〜６５℃まで冷却する。その溶液に種晶を加え（国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号参照）、０℃まで冷却する。その生成物をろ過により単離し、冷イソプロピルアルコール水溶液で洗浄し、５０℃以下で乾燥させて化合物１０を得る。
Figure 2013047248
 １． １．００ｋｇの化合物９ａを反応炉１に入れる。
２． ４．７ｋｇのイソプロピルアルコールおよび４．０ｋｇの水を反応炉１に入れる。３． ０．３４ｋｇの４５％ＫＯＨ水溶液を反応炉１に入れる。
４． 反応炉１内の混合液を３０〜４０℃まで温める。
５． 加水分解が終了したら、０．１９ｋｇの氷酢酸を加える。
６． 混合液を６０〜７０℃まで温め、溶液を反応炉２に研磨ろ過する。
７． 反応炉２内の混合液を５５〜６５℃まで冷却する。
８． ０．２８倍量の、イソプロピルアルコールと水（６：４）中のスラリーとしての化合物１０（国際特許出願公報ＷＯ２００５／１１３５０８号参照）を種晶としてに加える。
９． 混合液を少なくとも２時間かけて１８〜２５℃まで冷却し、撹拌してスラリーを形成する。
１０． 混合液を０℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌する。
１１． 化合物１０をろ過により単離し、その塊を３×１Ｓの冷イソプロピルアルコール：水（６：４）溶液で洗浄する。
１２． 単離した固体を真空下において＜５０℃で乾燥させる。
（実施例１３）
化合物１５の調製
Figure 2013047248
 ビスジメチルアミノエチルエーテル（２．８４ｇ）をＴＨＦ４２ｍＬに溶解し、氷浴で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液８．９ｍＬ）と、その後に続けて化合物１４（５ｇ、ＴＨＦ５ｍＬに溶解したもの）をゆっくりと加えた。この混合液を周囲温度まで温め、一晩かき混ぜた。次に、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド２．１ｍＬを加えた。約１時間かき混ぜた後、その混合液を２ＮのＨＣｌでクエンチし、ｐＨ約７にした。その生成物を酢酸エチル内に抽出し、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶媒をヘプタンに交換し、生成物を沈殿させ、ヘプタン：ＭＴＢＥ（４：１）の混合液を加えてスラリーを形成した。ろ過後、その固体をトルエン中でスラリーにし、ろ過、真空乾燥を行い化合物１５を得た：
Figure 2013047248
 （実施例１４）
化合物１５ａの調製
Figure 2013047248
 化合物１４（５ｇ）、塩化イソプロピルマグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液８．９ｍＬ）およびＴＨＦ（５６ｍＬ）を周囲温度で合わせた後、５０℃まで約５時間温めた。周囲温度まで冷却し、一晩かき混ぜた後、３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド２．１ｍＬを滴下して加え、スラリーを形成した。一晩かき混ぜた後、その固体をろ過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄して化合物１５ａを得た。
（実施例１５）
化合物１６の調製
Figure 2013047248
 トリエチルシラン（１．２ｍＬ）を、氷浴で予冷したトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）に加えた。温度を５℃未満に保ちながら、化合物１５（１．４６６ｇ）をこの混合液に加えた。約２時間かき混ぜた後、氷を加えてこの反応物をクエンチした。その生成物をＤＣＭで抽出し、その有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し１．３４１ｇの化合物１６とした：
Figure 2013047248
 本明細書中において参考として援用した全ての公報、特許、および特許文書は、参考として個別に援用したものとする。本発明について、各種の具体的および好適な実施形態ならびに技術に関して説明した。しかしながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく多数の変更および修正が可能であることは言うまでもない。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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