CN103480000A - 治疗用组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括方法、组合物、和试剂盒，可用于通过给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐,与阿扎那韦或其药学可接受的盐、以及任选地与抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐治疗病毒感染。

Description

治疗用组合物和方法
本申请是中国专利申请号200880022816.7（PCT/US2008/068339），申请日2008年6月26日，发明名称“治疗用组合物和方法”的分案申请。
背景技术
包括化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(该化合物)在内的一系列4-氧代喹啉类已经被确定为抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药。参见2003年11月20日提交的美国专利申请序列号10/492,833，其作为美国专利申请公开第2005/0239819公开。具体地，该化合物已经被描述为具有针对HIV的整合酶蛋白质的抑制活性。出处同前。HIV属于逆转录病毒家族，并是获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的致病因子。因此，减少体内的病毒负载、病毒基因组、或HIV复制的药物对于AIDS的治疗或预防可能是有效的。
治疗费用和不希望有的副作用的可能性二者都可能随着需要的药物剂量的增加而增加。因此，需要使用减小剂量的该化合物的可用于实现可接受的抗病毒效果的方法和组合物。
发明内容
已经确定的是，在与或者不与利托那韦共同给予的情况下，在该化合物与阿扎那韦(ATV)一起给予时，人对化合物的系统暴露有所改善。发现与阿扎那韦一起给予的300mg剂量的该化合物具有与利托那韦共同给药的300mg该化合物剂量相当的系统暴露。另外，发现与利托那韦加强的阿扎那韦一起给予的85mg剂量的该化合物具有与单独给予的150mg剂量的该化合物相当的系统暴露。
因此，在一个实施方案中，本发明提供治疗人的病毒感染的方法，包括对人给予1)6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；和2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。在本发明的一个实施方案中，所述方法另外包括对人给予抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，包括1)6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；和3)药学可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗人的病毒感染，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗人的病毒感染，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐、和抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐、以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物在对人给药之后可用于改善6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的药代动力学。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，包括：(1)6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐一起给予的处方信息。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，包括：(1)包括6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的单位剂型；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐一起给予的处方信息。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐和抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于制备人用药物的用途，所述药物在对人给药之后可用于使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐与抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐的组合用于制备人用药物的用途，所述药物在对人给药之后可以使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
在一个实施方案中，本发明提供6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于人的病毒感染的预防性处理和治疗性处理的用途。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，用于人的病毒感染的预防性处理或治疗性处理，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，用于人的病毒感染的预防性处理或治疗性处理，包括该化合物或其药学可接受的盐和抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐、以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐，其在对人给药之后用于改善6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的药代动力学。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐和抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐，其在对人给药之后可使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
在一个实施方案中，本发明提供抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐与抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐的组合，其在对人给药之后可以使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
在一个实施方案中，本发明提供6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐，用于人的病毒感染的预防性处理和治疗性处理。
在一个实施方案中，本发明提供抗病毒药，包括组合起来的(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐和(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供抗病毒药，包括(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供抗病毒药，包括组合起来的(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；和(c)抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供抗病毒药，包括化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供阿扎那韦或其药学可接受的盐与利托那韦或其药学可接受的盐组合用于制备药物的用途，所述药物在对人给药之后可用于改善6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的药代动力学。
发明详述
如本文中使用的，术语“共同给予”是指两种或更多种药物彼此在24小时的时间段内给药，例如作为临床治疗方案的一部分。在其它实施方案中，“共同给予”是指彼此在2小时的时间段内给药。在其它实施方案中，“共同给予”是指彼此在30分钟的时间段内给药。在其它实施方案中，“共同给予”是指彼此在15分钟的时间段内给药。在其它实施方案中，“共同给予”是指同时给药，作为单独的制剂的一部分或作为通过相同或不同途径给予的多种制剂。
术语“单位剂型”是指适合用于人类患者的单一剂量的物理上分离的单元，例如胶囊、片剂、或溶液，每个单元包含计算用于产生治疗效果的预定量的一种或多种活性成分，以及至少一种药学可接受的稀释剂或载体或其组合。
如果需要，该化合物的有效日剂量可以任选地为单位剂型在一天中以适当间隔作为分别给予的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给予。
血流中的该化合物浓度可以作为血浆浓度(例如，ng/mL)来测量。用于确定血浆浓度的药代动力学参数包括但不限于最大表观血浆浓度（observed plasma concentration）(Cmax)、在剂量间隔结尾时的表观血浆浓度或“谷”浓度(Ctau或Cmin)、从时间零点直到最后一个可以计量的时间点的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC0-最后)、从时间零点到无穷大的AUC(AUC0-inf)、剂量间隔时间内的AUC(AUCtau)、给药后达到最大表观血浆浓度的时间(tmax)、和该化合物在血浆中的半衰期(t1/2)。
根据本发明的方法，该化合物与食物一起给药也可能增加该化合物的吸收。该化合物的吸收可以通过在该化合物给药之后随时间达到的血流浓度来测量。将该化合物与食物一起给药引起的吸收增加还可以通过将该化合物的Cmax和/或AUC与在没有食物的情况下给予该化合物时的数值相比较的增加来证明。典型地，将蛋白酶抑制剂与食物一起给予。
本发明还提供治疗或预防疾病、病症、和病况的方法。疾病、病症、或病况的实例包括但不限于反转录病毒感染或与逆转录病毒感染有关的疾病、病症、或病况。反转录病毒是RNA病毒，通常分类为α反转录病毒、β反转录病毒、δ反转录病毒、ε反转录病毒、γ反转录病毒、慢病毒属、和泡沫病毒家族。反转录病毒的实例包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、人嗜T-淋巴细胞病毒(HTLV)、鲁斯肉瘤病毒(RSV)、和禽类白血病病毒。一般说来，反转录病毒基因组的三个基因编码的成熟病毒的蛋白质：gag(群特异抗原)基因，其编码病毒的中心和结构蛋白质；pol(聚合酶)基因，其编码病毒的酶，包括逆转录酶、蛋白酶、和整合酶；和env(外壳)基因，其编码反转录病毒表面蛋白质。
反转录病毒附着于宿主细胞并且通过将尤其是RNA和pol产物的复合物释放到宿主细胞中而侵入宿主细胞。然后逆转录酶从病毒RNA产生双链DNA。双链DNA进入到宿主细胞的细胞核中并通过病毒整合酶整合到宿主细胞基因组中。在整合的病毒DNA被宿主细胞聚合酶转化为mRNA并且在病毒蛋白酶的作用下产生病毒形成所需的蛋白质时由整合的DNA形成初生病毒。病毒颗粒经过出芽并且被从宿主细胞释放，以形成成熟病毒。
所述活性剂可以以任何常规的方式对人给予。尽管活性剂有可能作为原始的化合物给予，但是优选将它们作为药物组合物给予。“包括该化合物的药物组合物”是指包括该化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体或稀释剂和任选的其它治疗剂和/或组分的药物组合物。所述盐、载体、或稀释剂应该在与其它成分相容并且对其接受者无害的意义上是可接受的。用于口服给药的载体或稀释剂的实例包括玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、微晶纤维素、硬脂酸、聚维酮、交聚维酮、磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素(例如，低取代的羟丙基纤维素)、羟基丙基甲基纤维素(例如羟基丙基甲基纤维素2910)、和十二烷基硫酸钠。
所述药物组合物可以通过任何适合的方法制备，例如在药剂学领域中公知的那些方法，例如，诸如在Gennaro等人，Remington'sPharmaceutical Sciences(18th ed.,Mack Publishing Co.,1990)中，特别是在Part8:Pharmaceutical Preparations and theirManufacture中描述的那些方法。这种方法包括使该化合物与载体或稀释剂和任选的一种或多种辅助成分结合在一起的步骤。这种辅助成分包括本领域中常规的那些，例如填充剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂(例如，抗菌防腐剂)、助悬剂、增稠剂、乳化剂、和/或润湿剂。
所述药物组合物可以提供药物(例如，该化合物)随时间段的控制释放、缓慢释放、或持续释放。药物(例如，该化合物)的控制释放、缓慢释放、或持续释放可以使药物在人的血流中保持比常规制剂更长的时间段。药物组合物包括但不限于包衣片、丸剂、溶液、粉末、和胶囊，以及该化合物在介质(所述介质不溶解于生理学流体)中的分散体，或者其中在药物组合物由于机械、化学或酶活性的作用而分解之后发生治疗用化合物的释放。
本发明的药物组合物可以是例如药丸、胶囊、溶液、粉末、或片剂的形式，各自包含预定量的该化合物。在本发明的实施方案中，药物组合物为片剂形式，包括该化合物和在本文中的实施例中所用和描述的片剂组分。
对于口服给药，细粉末或颗粒可以包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并且可以存在于例如水中或糖浆中、作为干燥状态存在于胶囊或小药囊中、或者存在于非水溶液或悬浮液中(其中可以包括助悬剂)，或者存在于片剂中(其中可以包括粘合剂和润滑剂)。
在作为液体溶液或悬浮液形式给予时，所述制剂可以包含该化合物和净化水。液体溶液或悬浮液中的可选组分包括适合的甜味剂、调味剂、防腐剂(例如，抗菌防腐剂)、缓冲剂、溶剂、及其混合物。制剂的组分可以起不止一种的作用。例如，适合的缓冲剂还可以起调味剂以及甜味剂的作用。
适合的甜味剂包括例如糖精钠、蔗糖、和甘露醇。可以使用两种或更多种甜味剂的混合物。甜味剂或其混合物典型地以总组合物的约0.001重量%-约70重量%的量存在。可以在药物组合物中存在有适合的调味剂，以提供樱桃口味、棉花糖口味、或其它适合的口味，以使药物组合物更容易被人摄食。调味剂或其混合物典型地以总组合物的约0.0001重量%-约5重量%的量存在。
适合的防腐剂包括例如羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、和苯扎氯铵（benzalkoniyum chloride）。可以使用两种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物典型地以总组合物的约0.0001重量%-约2重量%的量存在。
适合的缓冲剂包括例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾、和各种其它的酸和盐。可以使用两种或更多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物典型地以总组合物的约0.001重量%-约4重量%的量存在。
用于液体溶液或悬浮液的适合的溶剂包括例如山梨糖醇、甘油、丙二醇、和水。可以使用两种或更多种溶剂的混合物。溶剂或溶剂系统典型地以总组合物的约1重量%-约90重量%的量存在。
药物组合物可以与佐剂共同给予。例如，可以将非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚（n-hexadecylpolyethylene ether）与药物组合物一起给予或掺入药物组合物中，以便人为地提高肠壁的渗透性。还可以将酶抑制剂与药物组合物一起给予或者掺入在药物组合物中。
化合物
在本发明的一个实施方案中，给予85±10mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予85±5mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予85±2mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予150±25mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予150±10mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予175±25mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予175±10mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予170±25mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予170±10mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予300±50mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予300±20mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，给予300±10mg剂量的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
抑制UGT途径或UGT代谢的化合物
通过结合反应(葡萄苷酸化)进行的基于尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶(UDP-葡糖醛酸基转移酶,UGT)的2期代谢代表了内源性分子和外源给予的分子(包括许多药物)的许多重要的初级或次级代谢途径之一。葡萄苷酸化反应导致被代谢的药物的水溶性增加，促进其被身体消除。尽管通过UGT途径发生的药物-药物相互作用不那么常见，并且典型地具有比基于细胞色素P450的相互作用更小的量度，但是这个途径的抑制可以导致受到这种代谢途径影响的分子的药代动力学发生临床上有意义的改变。这种途径的抑制可以导致对药物的系统暴露增加，所述药物可以增强效力和/或增加不良事件。这种途径的诱导可以导致较低的暴露，其可能损害所涉及的药物的效力。
许多化合物已经表现出抑制人的UGT活性。这些包括天然产品(类黄酮)、脂肪酸、甾类、苯二氮杂
Figure BDA00003534298200121
类、和非甾类抗炎药。参见例如Grancharov,K.等人,Pharmacology and Therapeutics,2001,89,171-186；Kiang,T.K.L.等人,Pharmacology and Therapeutics,2005,106,97-132；Williams,J.A.等人,Drug Metabolism andDisposition,2004,32,1201-1208；和国际专利申请公开号WO/2003/055494。
阻断UGT活性并且可用于本发明方法的一个特异性药物是阿扎那韦(1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-2,5-双-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔-亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮杂己烷（axahexane）或其药学可接受的盐)，其在美国专利5,849,911和6,087,783有所讨论。在以下实施例中使用市售的Reyataz(硫酸阿扎那韦)(2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸,3-12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-((-4-(2-吡啶基)苯基)甲基),二甲酯,(3S,8S,9S,12S),硫酸盐(1:1)(盐)。
根据本发明，可以使用的阿扎那韦的具体剂量是400±150mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的阿扎那韦的具体剂量是400±100mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的阿扎那韦的具体剂量是300±100mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的阿扎那韦的具体剂量是300±10mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。
抑制UGT途径或UGT代谢的某些化合物还可能抑制细胞色素P-450。因此，术语“抑制UGT途径或UGT代谢的化合物”包括这种化合物。
抑制细胞色素P-450的化合物
如本文中使用的，“抑制细胞色素P-450的化合物”包括减少化合物1被细胞色素P450代谢的化合物，特别是减少化合物1被细胞色素P4503A代谢。因此，该术语包括细胞色素P450的抑制剂，以及细胞色素P450的底物和减少化合物1被细胞色素P450代谢的其它化合物。许多这种化合物是已知的，参见例如http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm；和国际专利申请公开号WO2008/010921。
代表性的化合物包括西咪替丁、氟喹诺酮类、氟伏沙明、噻氯匹定、塞替派、噻氯匹定、吉非贝齐、孟鲁司特、氟西汀、氟伏沙明、酮康唑、兰索拉唑、奥美拉唑、噻氯匹定、胺碘酮、氟康唑、异烟肼、胺碘酮、安非他酮、氯苯那敏、西咪替丁、氯米帕明、度洛西汀、氟西汀、氟哌啶醇、美沙酮、米贝拉地尔、帕罗西汀、奎尼丁、利托那韦、双硫仑、茚地那韦、奈非那韦、胺碘酮、西咪替丁、克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、氟伏沙明、伊曲康唑、酮康唑、米贝拉地尔、奈法唑酮（nefazodone）、醋竹桃霉素、和维拉帕米。
可用于本发明方法的细胞色素P-450的特定的亚组包括酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、萘发扎酮（nefazadone）、红霉素和利托那韦、和它们的药学可接受的盐。
可用于本发明方法的细胞色素P-450抑制剂的另一个特定的亚组包括HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、和利托那韦。
阻断细胞色素P-450活性并且可以用于本发明方法的一个特定的药物是利托那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的利托那韦的具体剂量是100±50mg的利托那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的利托那韦的具体剂量是100±25mg的利托那韦或其药学可接受的盐。根据本发明，可以使用的利托那韦的具体剂量是100±10mg的利托那韦或其药学可接受的盐。
阻断细胞色素P-450活性并且可用于本发明方法的其它特定药物是在国际专利申请公开号WO2008/010921中报告的那些。在本发明的一个特定的实施方案中，抑制细胞色素P-450的化合物是下式的化合物：
Figure BDA00003534298200141
或其药学可接受的盐。
本发明的特定实施方案
在一个实施方案中，本发明包括将约85mg(例如±10mg、5mg、或2mg)的该化合物与阿扎那韦和利托那韦一起给予，以实现与和利托那韦一起给予的150mg剂量的该化合物相当的系统暴露。
在一个实施方案中，本发明包括将约175mg(例如±25mg或10mg)的该化合物与阿扎那韦或其药学可接受的盐、任选地与利托那韦或其药学可接受的盐一起给予。
在一个实施方案中，本发明包括将约170mg(例如±25mg或10mg)的该化合物与阿扎那韦或其药学可接受的盐、任选地与利托那韦或其药学可接受的盐一起给予。
在一个实施方案中，本发明包括给予约300mg(例如±150mg、100mg、50mg、或10mg)的阿扎那韦或其药学可接受的盐和任选的利托那韦或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，包括：(1)包括85mg±10mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的单位剂型；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物(例如阿扎那韦)或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐一起给予的处方信息。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，包括：(1)包括170mg±25mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的单位剂型；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物(例如阿扎那韦)或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐一起给予的处方信息。
在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，包括：(1)包括175mg±25mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的单位剂型；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物(例如阿扎那韦)或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐一起给予的处方信息。
下面参考以下非限制实施例描述本发明。
实施例
实施例1.阿扎那韦/r和该化合物之间的药代动力学相互作用
测定了将阿扎那韦/r(ATV/r)与该化合物共同给药的效果。这项研究评价了共同给予的该化合物和ATV/r的安全性和稳态的药代动力学。
方法
将健康的受试者随机分组，按照六个程序之一接受单独的该化合物QD、单独的ATV/r(300/100mg QD)、和该化合物+ATV/r QD，持续十四天。研究1中的化合物剂量是200mg，研究2中为150mg(参考)和85mg。关于几何学平均比值(GMR)(共同给药:单独给药)的90%置信区间(CI)的无PK变化范围分别为：该化合物为70-143%，ATV为70-125%，在由其它药物引起暴露降低30%的情况下，不推荐进行剂量调节。
结果
在研究1中33/61的受试者完成了研究，在研究2中，19/30的受试者完成了研究，中途退出主要是由于已知的ATV不良事件。药代动力学结果如下：
Figure BDA00003534298200161
a试验和参考都是200mg
b试验为85mg，参考为150mg
在与ATV/r共同给药时，该化合物暴露提高，可能是除了对CYP3A的抑制作用之外还抑制UGT1A1/3代谢。
结合得自研究1使用阿扎那韦所观察到的药物-药物相互作用数据，在WinNonlin(Pharsight Corporation,Mountain View,CA,USA)中使用房室模型通过将多个剂量建模来选择降低的该化合物剂量。需要考虑的事项是，使用药代动力学(生物)等效性比较(PharsightCorporation,Mountain View,CA,USA)在接受阿扎那韦和未接受阿扎那韦的患者中实现相当的化合物暴露。需要考虑的事项还包括使具有(低或高)暴露的极端逸出值的个体数最小化。随后在临床研究中验证这个模型，所述临床研究确定了这个剂量降低导致在将该降低的剂量与阿扎那韦/r共同给予时，该化合物具有相当的Cmax和AUC。由于这种相互作用表示了对波谷(Ctau)浓度的更显著的影响，这个较低的剂量持续提供高的波谷浓度，同时限制了对该化合物不必要的高系统暴露。因此，预期85mg和150的该化合物与阿扎那韦/r提供与没有阿扎那韦存在下的150mg和300mg利托那韦加强的剂量相似的系统暴露(AUC)。在与200mg该化合物一起给予时，ATV暴露适当地降低，但是与降低的85mg剂量一起给予时其不受影响。因此，可以将剂量降低约40-60%的该化合物与阿扎那韦一起给予而保持相当的暴露。
结论
可以将降低剂量的该化合物(例如85±10mg)与阿扎那韦和利托那韦一起给予，以实现与该化合物仅与利托那韦一起给予时的较高剂量相似的系统暴露。认为阿扎那韦通过阻断该化合物的UGT1A1/3代谢途径而改善该化合物的药代动力学。
进行了相似的研究来确定五种不同的蛋白酶抑制剂对该化合物的药代动力学的影响。这些研究采用了不同的利托那韦剂量(100mgQD-200mg BID)。在所试验的五种蛋白酶抑制剂中，发现三种对该化合物的药代动力学没有影响。五种中只有两种(包括阿扎那韦)对该化合物的药代动力学具有改善的影响。
实施例2.阿扎那韦/和该化合物之间的药代动力学相互作用
测定了将阿扎那韦(ATV)与该化合物共同给药的效果。这项研究评价了共同给予的该化合物和ATV的安全性和稳态的药代动力学。
背景
Elvitegravir(EVG)是一种主要通过CYP3A和葡萄苷酸化代谢的HIV整合酶抑制剂，其在与低剂量的基于有效机制的CYP3A抑制剂利托那韦共同给予(EVG/r)时表现出显著较高的系统水平(加强)。这项研究探究了阿扎那韦(ATV)加强EVG的血浆暴露的能力，其中阿扎那韦(ATV)是另一种强的但是不那么有效力的CYP3A抑制剂，其也抑制UGT介导的代谢。
方法
健康受试者以随机交叉的方式接受EVG/r300/100mg或EVG/ATV300/400mg，分别持续10天，最后一个剂量与CYP3A探针底物咪达唑仑(口服糖浆，5mg)共同给予并进行药代动力学(PK)采样。使用1)80-125%(用于建立相当的加强)或2)60-167%(用于建立PK参数AUCtau、Cmax、和Ctau不劣于2期和计划的3期研究中所观察到的那些的EVG暴露)的90%置信区间(CI)范围评价Elvitegravir暴露(与ATV一起给药对比与RTV一起给药)。还测定了ATV、咪达唑仑、和利托那韦的药代动力学，用于描述统计学。
结果
招募的18名受试者有15名完成了研究，2名受试者由于不良事件(AE)中途退出，其分别是由于皮疹(接受EVG/ATV)和肌酸酐磷酸激酶升高(接受EVG/r)。未观察到4级AE或严重的AE。对于PK分析组(n=14，有一个逸出值)，在EVG Cmax、AUCtau、Ctau方面的几何平均比值(90%CI)(EVG/ATV对EVG/r)为108(99,119)、107(95.6,119)、89.9(71.4,113)，并且中值EVG T1/2是5.2小时对6.3小时。咪达唑仑的Cmax、AUC0-最后、和AUCinf的对应数值是98.8(89.6,109)、91.8(83.3,101)、和89.5(80.7,99.3)，这表明在与EVG共同给予时ATV400和RTV100mg具有相似的CYP3A影响。与ATV对UGT1A1的抑制作用一致，GS-9200(EVG的UGT1A1/3-介导的葡糖苷酸代谢物)的平均AUCtau在与EVG/ATV一起给药时比与EVG/r一起给药时降低37%。平均(%CV)的阿扎那韦的AUCtau和Ctau分别是16300(29.5%)ng·hr/ml和74.5(45.7%)ng/ml，都低于历史数据。
结论
每天一次的阿扎那韦能够通过与利托那韦相似的对CYP3A介导的代谢的抑制作用加强EVG。
实施例3.6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的制剂的代表性实例
表1.200mg片剂
组分 作用 每片的量
化合物 药物 200.0mg
甘露醇USP 稀释剂 107.6mg
胶体二氧化硅NF 助流剂 25.0mg
十二烷基硫酸钠NF 表面活性剂 10.0mg
交聚维酮NF 崩解剂 25.0mg
羟丙甲纤维素2910USP 粘合剂 20.0mg
净化水*1USP 粘合剂 -
交联羧甲纤维素钠NF 崩解剂 100.0mg
硬脂酸镁NF 润滑剂 2.4mg
总的片剂重量 490.0mg
*1净化水在加工过程中被除去。
首先使用气流粉碎机将该化合物微粒化。将经过微粒化的化合物在聚乙烯(PE)袋中与甘露醇、交聚维酮、和胶体二氧化硅混合，然后通过500μm筛三次。分别通过搅拌将羟丙甲纤维素2910溶解于净化水中并加入十二烷基硫酸钠并且使其溶解。将甘露醇/交聚维酮/胶体二氧化硅/化合物混合物置于流化床制粒机中并使用羟丙甲纤维素/十二烷基硫酸钠溶液造粒。在造粒之后，将润湿的颗粒在同一制粒机中干燥。使干燥的颗粒通过500μm筛。
然后将过筛的颗粒在混合器中与交联羧甲纤维素钠混合并向混合器加入硬脂酸镁并混合。使用旋转压片机将颗粒压制为片剂。
表2.85mg片剂
组分 作用 每片的量
化合物 药物 85.0mg
乳糖一水合物NF 稀释剂 6.2mg
微晶纤维素NF 稀释剂 67.1mg
十二烷基硫酸钠NF 表面活性剂 6.4mg
交联羧甲纤维素钠NF 崩解剂 19.1mg
羟丙基纤维素NF 粘合剂 4.2mg
净化水*1USP 粘合剂 -
微晶纤维素NF 稀释剂 17.0mg
交联羧甲纤维素钠NF 崩解剂 6.4mg
硬脂酸镁NF 润滑剂 1.1mg
总的片剂重量 212.5mg
*1净化水在加工过程中被除去。
首先使用气流粉碎机将该化合物微粒化。将微粒化的化合物在流化床制粒机中与乳糖一水合物、微晶纤维素、和交联羧甲纤维素钠混合。分别通过搅拌将羟丙基纤维素溶解于净化水中并加入十二烷基硫酸钠并且使其溶解。使用羟丙基纤维素/十二烷基硫酸钠溶液将乳糖一水合物/微晶纤维素/交联羧甲纤维素钠/化合物混合物在流化床制粒机中造粒。在造粒之后，将润湿的颗粒在同一制粒机中干燥。使干燥的颗粒通过500μm筛。
然后将过筛的颗粒在混合器中与微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合并向混合器加入硬脂酸镁并混合。使用旋转压片机将颗粒压制为片剂。
实施例4.6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物)的制剂的代表性实例
Figure BDA00003534298200211
本文中引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请、和专利)都被全文并入本文作为参考。
在描述本发明(包括权利要求)的情况中，在使用术语“一”、“一个”和“该”和类似的指示时，应该理解为既涵盖单数又涵盖复数的形式，除非本文中另有陈述或与上下文明显抵触。除非另作说明，术语“包括”、“具有”、“包含”和“包含”应该理解为开放性的术语(即，意思是“包括但不限于”)。除非本文中另有陈述，本文中对数值范围的描述只是意在用作分别描述落入该范围内的每个单个数值的速写方法，并且每个单个数值都被并入本说明书中，如同被分别列举那样。除非本文中另有陈述或与上下文明显抵触，本文中描述的所有方法都可以以任何适合的顺序进行。除非另有说明，本文中使用的任何和所有实施例、或示例性语言(例如，“诸如”)只是意在更好地阐述本发明，并不对本发明的范围进行限制。不应将说明书中的任何描述看作是表明对于实践本发明来说不可缺少的任何未要求保护的要素。
本说明书范围内的实施方案提供了本发明实施方案的示例，不应将其理解为限制本发明的范围。本领域技术人员知道，所要求保护的本发明包括许多其它实施方案，并且意在认为说明书和实施例只是示例性的，本发明的真正的范围和主旨由权利要求来表示。

Claims (56)

1.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐和抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于预防性处理或治疗性处理人的病毒感染的用途。
2.权利要求1的用途，其中对人给予85±10mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的用途，其中对人给予150±25mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
4.权利要求1的用途，其中对人给予300±50mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中共同给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的用途，其中给予包括6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐的单个剂型。
7.权利要求1-6中任一项的用途，另外包括对人给予抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
8.权利要求7的用途，其中共同给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
9.权利要求7的用途，其中给予包括6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐的单个剂型。
10.权利要求7的用途，其中共同给予抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
11.权利要求7的用途，其中给予包括抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐的单个剂型。
12.权利要求1-11中任一项的用途，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是类黄酮、脂肪酸、类固醇、苯二氮杂
Figure FDA00003534298100021
类、非甾类抗炎药、或阿扎那韦、或其药学可接受的盐。
13.权利要求1-11中任一项的用途，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是阿扎那韦或其药学可接受的盐。
14.权利要求13的用途，其中给予300±150mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。
15.权利要求7-14中任一项的用途，其中抑制细胞色素P-450的化合物选自酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、萘法唑酮、红霉素和利托那韦、以及其药学可接受的盐。
16.权利要求7-14中任一项的用途，其中抑制细胞色素P-450的化合物是下式的化合物：
或其药学可接受的盐。
17.权利要求7-14中任一项的用途，其中抑制细胞色素P-450的化合物是利托那韦或其药学可接受的盐。
18.权利要求17的用途，其中对人给予100±50mg的利托那韦或其药学可接受的盐。
19.权利要求1-18中任一项的用途，其中病毒是人类免疫缺陷病毒(HIV)。
20.一种组合物，包括6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；以及药学可接受的载体或稀释剂。
21.权利要求20的组合物，包括85±10mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
22.权利要求20的组合物，包括175±25mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
23.权利要求20-22中任一项的组合物，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是类黄酮、脂肪酸、类固醇、苯二氮杂类、非甾类抗炎药、或阿扎那韦、或它们的药学可接受的盐。
24.权利要求20-22中任一项的组合物，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是阿扎那韦或其药学可接受的盐。
25.权利要求24的组合物，其包括300±150mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。
26.权利要求20-25中任一项的组合物，另外包括抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
27.权利要求26的组合物，其中抑制细胞色素P-450的化合物选自酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、萘法扎酮（nefazadone）、红霉素和利托那韦、以及其药学可接受的盐。
28.权利要求26的组合物，其中抑制细胞色素P-450的化合物是利托那韦或其药学可接受的盐。
29.权利要求28的组合物，其包括100±50mg的利托那韦或其药学可接受的盐。
30.权利要求26的组合物，其中抑制细胞色素P-450的化合物是下式的化合物：
Figure FDA00003534298100051
或其药学可接受的盐。
31.试剂盒，包括：(1)6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；(2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐；(3)一个或多个容器；和(4)关于给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐的处方信息。
32.权利要求31的试剂盒，包括85±10mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
33.权利要求31的试剂盒，包括175±25mg的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐。
34.权利要求31的试剂盒，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是类黄酮、脂肪酸、类固醇、苯二氮杂
Figure FDA00003534298100062
类、非甾类抗炎药、或阿扎那韦、或其药学可接受的盐。
35.权利要求31的试剂盒，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是阿扎那韦或其药学可接受的盐。
36.权利要求35的试剂盒，其包括400±150mg的阿扎那韦或其药学可接受的盐。
37.权利要求31-36中任一项的试剂盒，另外包括抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
38.权利要求37的试剂盒，其中抑制细胞色素P-450的化合物选自酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、萘法扎酮、红霉素和利托那韦、以及其药学可接受的盐。
39.权利要求37的试剂盒，其中抑制细胞色素P-450的化合物是利托那韦或其药学可接受的盐。
40.权利要求39的试剂盒，其包括100±50mg的利托那韦或其药学可接受的盐。
41.权利要求37的试剂盒，其中抑制细胞色素P-450的化合物是下式的化合物：
或其药学可接受的盐。
42.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗人的病毒感染，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
43.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于治疗人的病毒感染，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
44.抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物在对人给药之后可用于改善6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的药代动力学。
45.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
46.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于抑制人的反转录病毒整合酶的活性，包括对人给予该化合物或其药学可接受的盐抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐以及抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
47.抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐用于制备人用药物的用途，所述药物在对人给药之后可用于使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
48.抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐与抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐的化合物的组合用于制备人用药物的用途，所述药物在对人给药之后可以使6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐的剂量降低约40-60%。
49.权利要求42-49中任一项的用途，其中抑制UGT途径或UGT代谢的化合物是阿扎那韦或其药学可接受的盐。
50.治疗人的病毒感染的方法，包括对人给予1)6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐；和2)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
51.一种抗病毒药，包括组合起来的(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐和(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐。
52.一种抗病毒药，包括(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
53.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
54.抗病毒药，包括组合起来的(a)化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐、(b)抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐和(c)抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐。
55.抗病毒药，包括化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐和抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
56.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学可接受的盐，其与抑制UGT途径或UGT代谢的化合物或其药学可接受的盐和抑制细胞色素P-450的化合物或其药学可接受的盐组合使用。
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