JP5769763B2 - 治療用組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(本化合物)を包含する一連の4−オキソキノリンは、抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV)剤として同定されている。米国特許出願公開番号2005/0239819(特許文献1)として公開された2003年11月20日出願の米国特許出願第10/492,833号を参照されたい。具体的に、本化合物は、HIVのインテグラーゼタンパク質に対して阻害活性を有していると記載されている。同文献。HIVは、レトロウイルスファミリーに属し、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因因子である。したがって、体内でHIVのウイルス量、ウイルスゲノム、または複製を低減する薬剤は、AIDSの治療または予防に有効であると考えられる。
(項目1)
ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩およびUGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
(項目2)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩85±10mgが上記ヒトに投与される、項目1に記載の使用。
(項目3)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩150±25mgが上記ヒトに投与される、項目1に記載の使用。
(項目4)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩300±50mgが上記ヒトに投与される、項目1に記載の使用。
(項目5)
上記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびUGT経路もしくはUGT代謝を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目1から4のいずれか一項に記載の使用。
(項目6)
上記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびUGT経路もしくはUGT代謝を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目1から4のいずれか一項に記載の使用。
(項目7)
シトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩を上記ヒトに投与することをさらに含む、項目1から6のいずれか一項に記載の使用。
(項目8)
上記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目7に記載の使用。
(項目9)
上記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目7に記載の使用。
(項目10)
UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目7に記載の使用。
(項目11)
UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する上記化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目7に記載の使用。
(項目12)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、フラボノイド、脂肪酸、ステロイド、ベンゾジアゼピン、非ステロイド性抗炎症薬、もしくはアタザナビル、または薬学的に許容できるそれらの塩である、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
(項目13)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩である、項目1から11のいずれか一項に記載の使用。
(項目14)
アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩300±150mgが投与される、項目13に記載の使用。
(項目15)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ネファザドン、エリスロマイシンおよびリトナビル、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、項目7から14のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、下式の化合物:
または薬学的に許容できるその塩である、項目7から14のいずれか一項に記載の使用。(項目17)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である、項目7から14のいずれか一項に記載の使用。
(項目18)
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩100±50mgが上記ヒトに投与される、項目17に記載の使用。
(項目19)
上記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、項目1から18のいずれか一項に記載の使用。
(項目20)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩;および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む組成物。
(項目21)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩85±10mgを含む、項目20に記載の組成物。
(項目22)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩175±25mgを含む、項目20に記載の組成物。
(項目23)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、フラボノイド、脂肪酸、ステロイド、ベンゾジアゼピン、非ステロイド性抗炎症薬、もしくはアタザナビル、または薬学的に許容できるそれらの塩である、項目20から22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩である、項目20から22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩300±150mgを含む、項目24に記載の組成物。
(項目26)
シトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩をさらに含む、項目20から25のいずれか一項に記載の組成物。
(項目27)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ネファザドン、エリスロマイシンおよびリトナビル、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、項目26に記載の組成物。
(項目28)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である、項目26に記載の組成物。
(項目29)
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩100±50mgを含む、項目28に記載の組成物。
(項目30)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、下式の化合物:
または薬学的に許容できるその塩である、項目26に記載の組成物。
(項目31)
(1)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩、(2)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩、(3)1つまたは複数の容器、および(4)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する該化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキット。
(項目32)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩85±10mgを含む、項目31に記載のキット。
(項目33)
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩175±25mgを含む、項目31に記載のキット。
(項目34)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、フラボノイド、脂肪酸、ステロイド、ベンゾジアゼピン、非ステロイド性抗炎症薬、もしくはアタザナビル、または薬学的に許容できるそれらの塩である、項目31に記載のキット。
(項目35)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩である、項目31に記載のキット。
(項目36)
アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩400±150mgを含む、項目35に記載のキット。
(項目37)
シトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩をさらに含む、項目31から36のいずれか一項に記載のキット。
(項目38)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ネファザドン、エリスロマイシンおよびリトナビル、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択される、項目37に記載のキット。
(項目39)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である、項目37に記載のキット。
(項目40)
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩100±50mgを含む、項目39に記載のキット。
(項目41)
シトクロムP−450を阻害する上記化合物が、下式の化合物:
または薬学的に許容できるその塩である、項目37に記載のキット。
(項目42)
ヒトにおいてウイルス感染を治療するための医薬品を製造するための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、該化合物または薬学的に許容できるその塩を該ヒトに投与することを含む使用。
(項目43)
ヒトにおいてウイルス感染を治療するための医薬品を製造するための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、およびシトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、該化合物または薬学的に許容できるその塩を該ヒトに投与することを含む使用。
(項目44)
ヒトへの投与後に、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩の薬物動態を改善するのに有用な医薬品を調製するための、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
(項目45)
ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬品を製造するための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、該化合物または薬学的に許容できるその塩を該ヒトに投与することを含む使用。
(項目46)
ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬品を製造するための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、およびシトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、該化合物または薬学的に許容できるその塩を該ヒトに投与することを含む使用。
(項目47)
ヒトへの投与後に、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩の投与量を約40〜60%低減するのに有用な該ヒト用の医薬品を調製するための、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
(項目48)
ヒトへの投与後に、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩の投与量を約40〜60%低減するのに有用な該ヒト用の医薬品を調製するための、シトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩との組合せの、UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
(項目49)
UGT経路またはUGT代謝を阻害する上記化合物が、アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩である、項目42から49のいずれか一項に記載の使用。
(項目50)
1)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および2)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩をヒトに投与することを含む該ヒトにおいてウイルス感染を治療する方法。
(項目51)
組合せで、(a)化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩および(b)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む1つまたは複数の抗ウイルス剤。
(項目52)
(b)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、(a)化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む1つまたは複数の抗ウイルス剤。
(項目53)
UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩。
(項目54)
組合せで、(a)化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;(b)UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩;および(c)シトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む1つまたは複数の抗ウイルス剤。
(項目55)
UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む1つまたは複数の抗ウイルス剤。
(項目56)
UGT経路もしくはUGT代謝を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムP−450を阻害する化合物、または薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩。
(発明の概要)
ヒトにおける本化合物への全身的暴露は、本化合物が、リトナビルの共投与の有無に関わらず、アタザナビル(ATV)と一緒に投与された場合に改善することが判明した。アタザナビルと一緒に投与される本化合物の300mgの投与量は、リトナビルと共投与した時の本化合物の300mg投与量に等しい全身的暴露を有することが分かった。さらに、リトナビルでブーストしたアタザナビルと一緒に投与される本化合物の85mgの投与量は、本化合物単独の150mg投与量に等しい全身的暴露を有することが分かった。
本明細書で使用する「共投与する」(co−administer)という用語は、例えば、臨床的治療レジメンの一部として、互いに24時間以内の2つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに2時間以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに30分以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに15分以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、単一製剤の一部または同じかまたは異なる経路により投与される複数の製剤のどちらかとして同時の投与を指す。
Sciences (第18版、Mack Publishing Co., 1990年)、特にPart 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufactureに記載されているものなどの方法により調製することができる。そのような方法は、本化合物を、担体または希釈剤、場合により、1つまたは複数の副成分と結び付けるステップを包含する。そのよう副成分は、充填剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味料、保存剤(例えば、抗菌性保存剤)、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、および/または湿潤剤などの当技術分野における従来のものを包含する。
本発明の一実施形態において、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の85±10mgの投与量が投与される。
ウリジン5’−ジホスホ−グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP−グルクロノシルトランスフェラーゼ、UGT)をベースとする、抱合反応(グルクロン酸化)を介する第2相代謝は、多くの薬物を包含する内因的および外因的に投与された分子にとっての多くの重要な一次または二次代謝経路のうちの1つを代表している。グルクロン酸化反応は、身体によるその排出を容易にする代謝された薬物の水溶性を高める。UGT経路を介する薬物−薬物相互作用は、あまり一般的でなく、典型的には、シトクロムP450をベースとする相互作用よりも小さい規模であるが、この経路の阻害は、この代謝経路の影響を受けやすい分子の薬物動態の臨床的に意味のある変化をもたらすことがある。この経路の阻害は、効力および/または有害事象を増す可能性がある薬物への全身的暴露の増加をもたらすことがある。この経路の低減は、関心のある薬物の有効性を損なうことがある低めの暴露をもたらす可能性がある。
本明細書で使用する「シトクロムP−450を阻害する化合物」は、シトクロムP450による化合物1の代謝、特に、シトクロムP450 3Aによる化合物1の代謝を減少させる化合物を包含する。したがって、この用語は、シトクロムP450の阻害剤、ならびにシトクロムP450の基質およびシトクロムP450による化合物1の代謝を減少させる他の化合物を包含する。多くのそのような化合物が知られており、例えば、http://medicine.inpui.edu/flockhart/table.htm;および国際特許出願公開番号WO2008/010921を参照されたい。
一実施形態において、本発明は、リトナビルと一緒に投与された場合の本化合物の150mg投与量に等しい全身的暴露を達成するために、アタザナビルおよびリトナビルと一緒に本化合物約85mg(例えば、±10mg、5mg、または2mg)を投与することを含む。
アタザナビル/rと本化合物の間の薬物動態学的相互作用
アタザナビル/r(ATV/r)と本化合物の共投与の効果を決定した。この試験は、共投与された本化合物およびATV/rの安全性および定常状態薬物動態を評価した。
健常被験者は、6系列のうちの1つに従うように無作為化され、各々14日にわたって本化合物QD単独、ATV/r単独(300/100mgQD)および本化合物+ATV/rQDを服用した。本化合物投与量は、試験1における200mgならびに試験2における150mg(基準)および85mgとした。幾何平均比(GMR)(共投与:単独)に関する90%信頼区間(CI)についてのPK変動境界の欠如は、他の薬物による30%低い暴露に対して投与量調整が推奨されないため、本化合物については70〜143%およびATVについては70〜125%とした。
試験1では33/61および試験2では19/30の被験者が各試験を終了し、中止は、大部分が、知られているATV有害事象のためであった。薬物動態学的結果は以下の通りであった。
本化合物の低減投与量(例えば、85±10mg)をアタザナビルおよびリトナビルと一緒に投与し、本化合物がリトナビルのみと一緒に投与される場合のより高い投与量に匹敵する全身的暴露を達成することができる。アタザナビルは、本化合物のUGT1A1/3代謝経路をブロックすることにより本化合物の薬物動態学的暴露を改善すると考えられる。
アタザナビルと本化合物の間の薬物動態学的相互作用
アタザナビル(ATV)と本化合物の共投与の効果を決定した。この試験は、共投与された本化合物およびATVの安全性および定常状態の薬物動態を評価した。
主にCYP3Aおよびグルクロン酸化を介して代謝されるHIVインテグラーゼ阻害剤であるエルビテグラビル(EVG)は、低投与量の強力な作用機序に基づいたCYP3A阻害剤リトナビルと共投与された場合に、実質的により高い全身的レベル(ブースティング)を示す(EVG/r)。この試験は、EVGの血漿暴露をブーストするために、UGT仲介性代謝をも阻害する別の強いがあまり強力ではないCYP3A阻害剤であるアタザナビル(ATV)の能力を検討した。
健常被験者は、各々10日にわたって無作為化クロスオーバー様式でEVG/r300/100mgまたはEVG/ATV300/400mgを服用し、最終投与は、CYP3Aプローブ基質であるミダゾラム(経口シロップ;5mg)と共投与し、薬物動態学的(PK)サンプリングを行った。エルビテグラビル暴露(ATV対RTVと一緒に投与された)を、PKパラメーターAUCtau、Cmax、およびCtauについて、1)等しいブースティングを確立するための80〜125%または2)第2相試験で実測され第3相試験で計画されたものに比べて劣っていないEVG暴露を確立するための60〜167%の90%信頼区間(CI)限界を使用して評価した。ATV、ミダゾラム、およびリトナビルの薬物動態も、記述統計学のために決定した。
18名の組み入れた被験者のうちの15名が試験を終了し、発疹(EVG/ATVを服用した)およびクレアチニンホスホキナーゼの上昇(EVG/rを服用した)による各1名の2名の被験者が有害事象(AE)のために中止した。グレード4のAEも重症のAEも観察されなかった。PK解析対象集団(analysis set)(1名の外れ値のためn=14)について、EVGのCmax、AUCtau、Ctauについての幾何平均比(90%CI)(EVG/ATV対EVG/r)は、108(99、119)、107(95.6、119)、89.9(71.4、113)であり、EVG T1/2中央値は、5.2時間対6.3時間であった。ミダゾラムのCmax、AUC0〜last、およびAUCinfついての対応する値は、98.8(89.6、109)、91.8(83.3、101)、および89.5(80.7、99.3)であり、EVGと共投与された場合のATV400およびRTV100mgの類似したCYP3A効果を示唆した。ATVによるUGT1A1の阻害と合致して、EVGのUGT1A1/3仲介性グルクロニド代謝物であるGS−9200の平均AUCtauは、EVG/rに対してEVG/ATV投与で37%低かった。平均(%CV)アタザナビルAUCtauおよびCtauは、それぞれ16300(29.5%)ng・hr/mlおよび74.5(45.7%)ng/mlであり、履歴データよりも低かった。
1日1回のアタザナビルは、リトナビルによるものに類似するCYP3A仲介性代謝の阻害を介してEVGをブーストする可能性を有している。
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の製剤の代表例
6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(本化合物)の製剤の代表例
Claims (28)
- ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および1日当たり100±50mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、薬物。
- 前記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項1に記載の薬物。
- 前記薬物が、前記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項1に記載の薬物。
- 前記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物。
- 前記薬物が、前記6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物。
- 前記アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物。
- 前記薬物が、前記アタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物。
- ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および下式の化合物:
- 1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;1日当たり100±50mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための組成物。
- 1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;下式の化合物:
- (1)1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、(2)1日当たり400±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、(3)1日当たり100±50mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩;(4)1つまたは複数の容器、および(5)該アタザナビルまたは該薬学的に許容できるその塩および該リトナビルまたは該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するためのキット。
- (1)1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、(2)1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、(3)下式の化合物:
または該薬学的に許容できるその塩および該アタザナビルまたは該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するためのキット。 - ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を治療するための医薬品を製造するための、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、該医薬品は、1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
- ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を治療するための医薬品を製造するための、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、該医薬品は、1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、および1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
- 1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための医薬品を調製するための、1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
- ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬品を製造するための、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、該医薬品は、1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
- ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬品を製造するための、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の使用であって、該医薬品は、1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、および1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
- 1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための医薬品を調製するための、1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
- 1日当たり150±25mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための医薬品を調製するための、1日当たり100±50mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せの、1日当たり300±150mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
- 組合せで、(a)1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩および(b)1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための1つまたは複数の抗ウイルス剤。
- (b)1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、(a)1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための1つまたは複数の抗ウイルス剤。
- 1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための組成物。
- 組合せで、(a)1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;(b)1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および(c)1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための1つまたは複数の抗ウイルス剤。
- 1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための1つまたは複数の抗ウイルス剤。
- 1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための組成物。
- ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、薬物。
- 1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩;および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するための組成物。
- (1)1日当たり150mgの6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩;(2)1日当たり300mgのアタザナビルまたは薬学的に許容できるその塩;(3)1日当たり100mgのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩;(4)1つまたは複数の容器;および(5)該アタザナビルまたは該薬学的に許容できるその塩および該リトナビルまたは該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染を処置するためのキット。
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